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2019 ASCO会议胃癌进展

朱晓东

Caring for Every Patient, Learning from Every

Patient

主要内容

Ø 进展期胃癌的围手术期治疗− 印戒细胞癌辅助化疗VS围手术期化疗（ PRODIGE 19， Abs4019 PD）

Ø 胃癌根治术后的治疗策略− D2术后的辅助放化疗研究（ARTIST-2， Abs4001 Oral ）

Ø 转移性胃癌的姑息化疗− 弥漫型和混合型胃癌（Abs4017 Oral）

− 年老体弱患者策略研究（ Abs 4006 Oral）

Ø 胃癌的免疫治疗− Keynote-059 长期随访数据（Abs4009 PD）

− Keynote-062研究（Abs4007 LBA）

Ø 小结

进展期胃癌的围手术期治疗---印戒细胞癌辅助化疗VS围手术期化疗

Abs4019：Adjuvant chemotherapy versus perioperative chemotherapy (CTx) for

resectable gastric signet ring cell (SRC) gastric cancer: Amulticenter, randomized

phase II study (PRODIGE 19).

印戒细胞癌辅助化疗VS围手术期化疗

2019-ASCO-ABS 4019胃癌辅助治疗

Presented By Yoon-Koo Kang at 2019 ASCO Annual Meeting

2019-ASCO-ABS 4019

• 胃印戒细胞癌发病率逐年升高；

• 对化疗不敏感，不能确定采用新辅助化疗推迟

外科手术是否获益；

研究背景及目的

手术+辅助化疗 vs 围手术期化疗带来足够的生存获益？

A retrospective study: Comparison of treatment outcomes perioperative chemotherapy vs primary surgery for resectable gastric SRC carcinoma

2019-ASCO-ABS 4019回顾性研究

Messager M, et al. Ann Surg 2011

围手术期化疗较先手术未能带来生存获益；围手术化疗为独立不良生存预后因子之一

Prodige 19 trial design


2019-ASCO-ABS 4019研究设计

IB-III期胃印戒细胞癌（CT扫描+超声内镜+腔镜）

围手术期化疗围手术期化疗

手术：完全手术切除

≤1mm辅助化疗

分层因素1:1• 肿瘤分期• 肿瘤位置• PS评分• 中心

随机分组

两组患者均接受6周期化疗，表柔比星，顺铂、5-FU或卡培他滨（ECF/ECX）

1:1

主要研究终点：2年OS（OS2）目标（H1）：OS2＞26%

手术：完全手术切除

≤1mm

II期研究 N=40

N=43


2019-ASCO-ABS 4019研究结果

11/12-09/16，27家中心共计83例患者入选

中位年龄61岁（32-80岁）；男性59% ；ECOG PS 0-1：99%

DFS (ITT人群) OS (ITT人群)

研究结果2年OS 先化疗VS先手术 60% vs 53.5%中位OS 先化疗VS先手术 39个月 vs 28个月HR 0.71(95%CI :0.40-2.64)

Yoon-Koo Kang at 2019 ASCO Annual Meeting2019 ASCO-GI #110

2019-ASCO-ABS 4019重要研究回顾

PCT vs. S12.8 vs. 14.0 monthsP = 0.043


2019-ASCO-ABS 4019研究结论

p IB期-III期胃印戒细胞癌先期手术或围手术期化疗，两组2年OS

均超过26%，试验组达预先设定的研究终点

p 两组治疗模式值得在III期试验中进一步评估

思考p 印戒细胞癌诊断标准的差异，各试验间采用的标准不统一

p FLOT支持印戒细胞癌患者围手术治疗

p JCOG 0501结果阴性（62%为皮革胃）

p 对于印戒细胞癌，尽管有些研究结果有异议，但围手术期化疗策略

的证据级别高，在不能确定这些患者不获益前仍可采用

胃癌根治术后的治疗策略--- D2术后化疗对比辅助放化疗研究

ARTIST 2: Interim results of a phase III trial involving adjuvant chemotherapy and/or chemoradiotherapy after D2-gastrectomy in stage II/III gastric cancer (GC)

Presented By Se Hoon Park at 2019 ASCO Annual Meeting

D2术后辅助化疗/放化疗

2019-ASCO-ABS 4001胃癌辅助治疗

研究设计

患者基线情况

ARTIST 2 Adverse Events


2019-ASCO-ABS 4001

不良反应

各组不良反应无明显差别，总体耐受性良好可控

研究结果

ARTIST 2 Primary Endpoint



主要研究终点DFS

ARTIST 2 Subgroup Analysis of DFS



不同方案DFS比较

ARTIST 2 Subgroup Analysis of DFS



不同亚组DFS比较


2019-ASCO-ABS 4001

p 在接受根治性D2切除术的II/III期淋巴结阳性胃癌患者中，与

S-1单药相比，辅助SOX或SOXRT可显著延长DFS。

p 辅助S-1、SOX及SOXRT均可耐受

p 辅助放化疗无额外获益

研究结论

p S-1单药辅助治疗较联合化疗，或放化疗相对比较弱

p ARTIST2研究提示D2术后，SOXRT较SOX无额外获益，淋巴结阳性

不是放疗的决定因素

p D2术后辅助放疗价值，不需要放疗？根据手术、化疗方案选择放疗？

更精准的放疗？高危淋巴引流区？

思考

转移性胃癌姑息化疗的研究----弥漫型和混合型胃癌（Abs4017 Oral）

----年老体弱患者策略研究（ Abs 4006 Oral）

S-1 plus oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin as first-line treatment for advanced diffuse-type or mixed-type gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: A randomized, phase 3 trial <br />（SOX-GC trial）

Presented By Rui-hua Xu at 2019 ASCO Annual Meeting

S-1联合奥沙利铂（SOX）对比S-1联合顺铂（SP）一线治疗弥漫型或混合性晚期胃/胃食管交界处腺癌的

多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究结果


• 分层因素ü辅助化疗(是/否)ü转移灶数量（1个/多于一个）

• 中心：中国29家中心• 入组时间：2013年7月—2018年7月

研究设计

• 进展期弥漫型或混合型胃/胃食管结合部腺癌

• ECOG PS 0-2• 年龄18-75岁• 未经姑息化疗

首要研究终点：OS次要研究终点：PFS、TTF、ORR、安全性


ITT集

PP集

OS PFS

SOX:13.0月SP:11.8月P＜0.01

SOX:5.7月SP:4.9月P＜0.01

SOX:13.0月SP:11.9月P＜0.01

SOX:5.7月SP:5.0月P＜0.01

主要结果


森林图：OS的亚组分析

亚组分析与整体OS数据基本一致，ECOG ≥1的患者更能从SOX方案中得到获益

Results: AE


结果：安全性

• 在3级或以上的不良事件发生率上，SOX组的中性粒细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少性发热、贫血、恶心、呕吐、厌食的发生率均低于SP组

• 2级或以下的感觉神经病变发生率SOX组高于SP组，在3级或以上感觉神经病变两组无显著差异

结论

Ø 这是首个在特殊组织学分型的胃癌患者中比较SOX和SP两种方案疗效和安全性的三期临床研究

Ø 对比SP方案，SOX方案提高了OS，PFS和TTF

Ø SOX方案的耐受性优于SP方案

Ø 对于中国的进展期弥漫型和混合型胃/胃食管结合部癌患者，SOX应被推荐为一种一线标准治疗方案

Presented By Peter Hall at 2019 ASCO Annual Meeting

三期临床研究GO2 ：年老体弱进展期胃食管癌患者的化疗策略探索

2019 ASCO # 4006 口头报告


前瞻性，随机对照，多中心，开放标签，非劣效三期临床研究

入组标准不适合足剂量的三药化疗

随访一年，每9周进行一次影像学评估和PROMS

1、适合化疗的患者，双药最佳剂量？

2、不适合标准化疗的患者，BSC还是减量化疗？

研究设计

1、适合化疗的患者，双药最佳剂量？

研究设计

n 第一步：评价低剂量组和标准剂量组的疗效（非劣效）ü 首要研究终点：PFSü 次要研究终点：OS

n 第二步：评价低剂量组的患者体验ü 主要研究终点 Overall Treatment Utility（OTU）总体治疗疗效ü 其他研究终点：安全性，生存质量

n 第三步：探索最佳剂量与基线特征的相关关系ü 主要研究终点：OTUü 基线特征：年龄，PS评分，衰弱情况


Frailty assessment

衰弱评估模型



总体治疗疗效(OTU)评价


首要研究终点PFS，低剂量组非劣效于高剂量组

次要研究终点OS，低剂量组非劣效于高剂量组

结果：第一步 - 非劣效确认

Results step 2: the patient experience


总体治疗疗效(OTU) 生活质量（QoL）

结果：第二步 -患者体验


毒性治疗持续时间

结果：第二步 -患者体验


• 最佳剂量选择和年龄，PS评分和衰弱情况没有显著相关关系

第三步 –基线因子的影响-PFS和OS


总结

• 这是目前最大型的针对年老衰弱进展期胃食管癌患者的临床研究

• 60%剂量组疾病控制非劣效于标准剂量组（PFS和OS），患者治疗体验更好（OTU，不良反应，QoL）

• 亚组分析未找到影响化疗剂量选择的相关因素

2、不适合标准化疗的患者，BCS还是减量化疗？

• 低剂量化疗可以提高患者PFS，对比BSC未达到统计学差异。

• 低剂量化疗生存质量评分下降的更少（EQ5D）

结果：

PFS 生存质量

胃癌免疫治疗的研究----Keynote-059 长期随访（Abs4009 PD）

---- Keynote-062研究（Abs4007 LBA）

*Capecitabine was allowed instead of 5-FU only in Japan

ü 2015 ASCO 报道研究设计 ü 2016 ASCO&2016 ASCO GI 报道了队列2初步的安全性数据ü 2017 ASCO 报道队列1&2有效性和安全性的初步数据ü 2018 ESMO报道了队列1，2，3的有效性和安全性数据ü 2019 ASCO报道队列1，2&3长期随访数据

FDA基于2017年ASCO队列1的有效性数据，批准了帕博利珠单抗单药3线治疗适应症

三线及以上治疗

联合化疗一线治疗

单药一线治疗

队列2

队列1

队列3

2019 ASCO, #4009

KEYNOTE-059研究：II期3队列研究

KEYNOTE-059 ：帕博利珠单抗治疗已接受二线及以上化疗的胃/胃食管交界处癌（队列1）-长期更新

长期分析数据显示了PDL1+组的持久缓解

2019 ASCO, #4009

2019 ASCO # 4009 壁报讨论

KEYNOTE-059 ：帕博利珠单抗+/-化疗一线治疗胃/胃食管交界处癌（队列2和3）-长期更新

2019 ASCO, #4009

2019 ASCO # 4009 壁报讨论

摘要号 ICIs 化疗入组人数 ORR DCR

2017 ESMOAbs671P

纳武单抗 SOX 21 67% 86%

CAPOX 17 71% 82%

2017 ESMOAbs 4031

帕博利珠单抗顺铂+5-FU+/卡培他滨

35 60%（KN-056）

92%

2019 ASCOAbs4031

卡瑞利珠单抗 CAPOX 48（43例可评价）

65%（44%确认）

77%

2019 ASCOAbs4042

信迪力单抗 CAPOX 20 85%（2例CR）

100%

胃癌晚期一线化疗联合免疫治疗小样本研究

KEYNOTE-062 Study Design (NCT02494583)

Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting

2019 ASCO #LBA 4007 口头报告

帕博利珠单抗+/-化疗对比化疗一线治疗G/GEJ的III期研究

P vs C：OS非劣效性设计P+C vs C: OS优效性设计

Statistical Considerations


• 几个检验分α（0.004+0.0075+0.0125+0.001=0.025），每个都是独立检验，得到的结论也是独立的。• 这样设计的目的主要是为了在一定的人群基础上，得到更多确证性的结论；或者说为了得到很多结论，

使用最少的患者数• 第二排α =0，因为开始的时候没做分配，第一排的α取得阳性的时候，α按照箭头以同样的值传递到下一

排。

统计设计

KEYNOTE-062: P vs C

Pembro单药=化疗?


一线免疫治疗研究

主要研究终点OS，P组中位OS 10.6月，C组中位OS 11.1个月，HR 0.91（99.2% CI：0.69-1.18），研究达到既定的非劣效性终点（HR 1.2）

10.6月11.1月

17.4月10.8月

在CPS≥10的患者中，P组OS优于C组（17.4个月vs.10.8个月，HR 0.69，95% CI：0.49-0.97）


总生存时间：P vs C

CPS≥1 CPS≥10

Progression-Free Survival: P vs C

CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.0个月 vs 6.4个月，HR 1.66(1.37~2.01)；CPS≥10的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.9个月 vs 6.1个月，HR 1.10(0.79~1.51) Presented By Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting

无疾病进展时间：P vs C

CPS≥1 CPS≥10

Response Summary: P vs C

无论是在CPS≥1还是CPS≥10的人群中，P组的PFS及ORR均劣于C组。


缓解率汇总：P vs C

CPS≥1 CPS≥10

Treatment-Related AEs: P vs C (CPS ≥1)

不良反应方面，除免疫相关不良反应外，P组不良反应发生率明显低于C组。


治疗相关不良事件：P vs C（CPS≥1）

KEYNOTE-062: P+C vs C

1+1>2 ?


Overall Survival: P+C vs C (CPS ≥1)

主要研究终点OS，在CPS≥1人群中，P+C组中位OS 12.5个月，C组中位OS 11.1个月，HR 0.85（95% CI：0.70-1.03），P=0.046，未达到优效性研究终点

在CPS≥10人群中，P+C组中位OS 12.3个月，C组中位OS 10.8个月，HR 0.85（95% CI：0.62-1.17），P=0.158，未达到优效性研究终点


总生存时间：P+C vs C

CPS≥1 CPS≥10

Progression-Free Survival: P+C vs C

CPS≥1人群中，P+C组中位PFS 6.9个月（5.7-7.3），C组中位PFS 6.4个月（5.7-7.0），HR 0.84（95% CI：0.70-1.02），P=0.039；CPS≥10人群中，P+C组中位PFS 5.7个月（5.5-8.2），C组中位PFS 6.1个月（5.3-6.9），HR 0.73（95% CI：0.53-1.00）


无疾病进展时间：P+C vs C

Response Summary: P+C vs C

无论是在CPS≥1还是CPS≥10的人群中，P+C组的ORR均优于C组。


缓解率汇总：P+C vs C

p在CPS≥1人群，帕博利珠单抗单药组OS非劣于化疗组；

p在CPS≥10人群，帕博利珠单抗单药组OS相比于单纯化疗组显

示出优势；帕博利珠单抗单药耐受性优于化疗；

p对于CPS≥1或CPS≥10人群,帕博利珠单抗联合化疗组相比于单

纯化疗组并未改善患OS

p 在CPS≥1人群，帕博利珠单抗联合化疗组相比于单纯化疗组并

未改善患者PFS。

小结

思考1 Pembro单药非劣效于化疗？

ORR(%) DOR(m) PFS(m) 12mPFS(％) OS(m) 12mOS(％) 24mOS(％)

CPS≥1 P 14.8 13.7 2.0 14 10.6 47 27

C 37.2 6.8 6.4 19 11.1 46 19

P+C 48.6 6.8 6.9 26 12.5 53 24

CPS≥10 P 25.0 19.3 2.9 21 17.4 57 39

C 37.8 6.8 6.1 16 10.8 47 22

P+C 52.8 8.3 5.7 31 12.3 51 28

• 好消息

Ø 相当比例的患者单纯免疫治疗即不劣于化疗了，而且这些患者和化疗获

益人群不完全交叉

• 坏消息：

Ø 没找到区分出分别适合化疗及免疫治疗的生物标志物

Ø 无论是CPS≥1或CPS≥10，Pembro单药组ORR和PFS均低于化疗

Ø Pembro的OS获益可能来自后线治疗？或先免疫后化疗的治疗模式？

思考2 化疗免疫联合1+1≈1

Ø 联合策略尚不成熟Ø 化疗的配伍：应具有较少的骨髓抑制作用，较强的免疫协同作用Ø 联合的顺序：先免疫还是先化疗？

Ø Biomarker精准不足Ø 胃癌具有高度异质性，单一使用CPS作为marker是否合适？Ø 其他marker：PD-L1，MSI-H，EBV，TMB，TILs?

Ø 研究设计过于复杂

小结

Ø 胃癌新辅助化疗的适应人群仍是一个值得探讨的问题

Ø ARTIST2显示，D2术后新辅助SOX/SOXRT较单药S-1提高生存，

淋巴结阳性不是放疗获益的标志

Ø 对弥漫型和混合型的G/GEJ腺癌，一线化疗SOX比SP方案更加有效

，且不良反应发生率更低

Ø 对于适合化疗的年老体弱G/GEJ腺癌，低强度化疗(60%)不劣于标准

化疗；对不耐受标准化疗者，低剂量化疗比BSC延长OS

Ø 胃癌一线化疗联合免疫治疗，可提高有效率，但并未改善OS；需要

更多证据精准筛选获益人群

谢谢关注！

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