cardiolosdfefgía insuficiencia cardíaca crónica

8/18/2019 Cardiolosdfefgía Insuficiencia Cardíaca Crónica

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Compilado, Mayo 2007Especialmente para Lekar

Actualizado, Marzo 2007


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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna

Prólogo a la 1ra Edición

Este libro ha sido pensado como una revisión bibliográfica sobre la Insuficiencia CardíacaCrónica. Está destinado exclusivamente a cardiólogos interesados en nuevos conceptos odefiniciones, que quieran aventurarse en los intrincados mecanismos que gobiernan el

síndrome. Hay un ordenamiento y un objetivo, cual es estructurar la discusión del tema deforma tal que el tratamiento de la enfermedad en los últimos capítulos muestre basarse enlos procesos involucrados descriptos en los iniciales. No han intervenido sub-especialistas,

justamente para circunscribirme a una visión puramente clínica o deductiva, lógicamenteapoyada en una muy amplia consulta bibliográfica. Quizás en otro emprendimiento sobre eltema habré de buscar la participación de fisiólogos, genetistas, ecocardiografistas, gamma-camaristas, farmacólogos, cirujanos, etc. para así desarrollar el tema en toda su extensión.Por ahora me quedo con esta revisión, que ha sido muy trabajosa y que tiene la única virtudde mantener un mismo pensamiento y estilo literario, una uniformidad de criterio, y una casiabsoluta falta de repeticiones en el texto, salvo en pequeñas introducciones en algunoscapítulos. Por allí pueden aparecer lagunas, que son aspectos que escapan a mi formación.Observen por ejemplo que si bien menciono la Ecocardiografía, no me detengo ni analizo sumetodología, sino simplemente su aporte clínico, o sea aquello que en mi práctica diaria

obtengo de cada procedimiento realizado por especializados.En la selección de artículos y publicaciones ha influenciado mi formación clínica, y cierta

inclinación hacia aspectos de Fisiopatología Cardiovascular. Creo que el libro muestra cómoveo yo a la insuficiencia cardíaca, a través de la lente de más de cuarenta años de ejercicioprofesional activo permanentemente ligado a la enseñanza. He escrito sobre lo que he leído,valorado, estudiado y seleccionado, separando la paja del trigo. Refleja especialmente misvivencias como cardiólogo con sus pacientes, los resúmenes temáticos que fui elaborando yconservando a través del tiempo, los registros de mis clases de Cardiología de Post-Grado, yla utilidad de una base de datos adecuada.

En definitiva mi intención ha sido la de aportar un elemento de revisión y recopilaciónbibliográficas, susceptible de ser renovado periódicamente, para incorporación de nuevainformación. He contado con el invalorable y fundamental apoyo de la Federación Argentina

de Cardiología para este emprendimiento. Este libro puede ser el punto de partida de otraspublicaciones del mismo tipo de la Editorial de la FAC, que vayan a ocupar un merecido lugaren las bibliotecas de los cardiólogos argentinos.

Dr. Fernando de la SernaProfesor Asociado de Cardiología. Facultad de Medicina de Tucumán


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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 1 : EPIDEMIOLOGÍA DE LA IC Actualización a Julio 2006.

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CAPITULO 1

INSUFICIENCIA CARDIACA

- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS - ...................................................................................................... 1 Prevalencia e Incidencia .......................................................................................................................... 1 Etiología:................................................................................................................................................... 5 Causas desencadenantes: ................................................................................................. 7Pronóstico............................................................................................................................................... 10 Bibliografía..................................................................................................................... 11

- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS -

La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad con formas agudas y crónicas que puede

evolucionar lentamente desde una disfunción ventricular izquierda asintomática a un estado de marca

discapacidad.

Las limitaciones funcionales que va

imponiendo repercuten desfavorablemente

sobre la capacidad productiva de los

afectados, añadiéndose ese efecto a los

costos del manejo de los pacientes. Hay

marcada perturbación de la calidad de vida.

Es decir que desde el punto de vista de la

salud pública la enfermedad provoca cargas económicas de hospitalizaciónes reiteradas y atención

médica, a lo que debe agregarse la falta de producción. El creciente número de casos ha obligado en

muchos centros del extranjero y de nuestro país a la habilitación de unidades especializados en IC,

capacitadas para el mejor estudio y

tratamiento del síndrome.

Prevalencia e Incidencia

La IC es actualmente un gran problema de salud cuya prevalencia se ha dicho que va aumentando

en proporciones epidémicas[1]

como consecuencia del mayor promedio etario de supervivencia

Tabla 1-I (A). Framingham: Cohorte Original:Distribución Edad-Sexo

Inicio (1948) Edad 29-39 40-

4950-62 Totales

Hombres 835 779 722 2336Mujeres 1042 962 869 2873

Tabla 1-I (B). FraminghamFebrero 1998

Edad 70-79 80-89 90-99 + 100 Total

Hombres 75 243 34 1 353

Mujeres 124 500 114 4 742


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poblacional y del crecimiento demográfico; también influyen la precocidad de los diagnóstico, las

medidas de prevención y la mejorada eficacia de los tratamientos (tanto médicos como quirúrgicos).

Los conocimientos fundamentales sobre la epidemiología de la IC se apoyan fuertemente en losresultados del estudio Framingham, sobre una cohorte integrada por miembros de esa comunidad, y

seguida a través de los años, desde 1948. El estudio, que reclutó 5.209 participantes, fue dirigido

inicialmente por el Nacional Heart Institute, pero luego pasó a ser comandado por el National Heart

and Lung Blood Institute (NHLBI). (Tabla 1-I)

En el estudio de 4.537 residentes de la comunidad del Olmsted County de Minnesota por el

Rochester Epidemiologic Project[2]

se llegó a la conclusión que la IC es una enfermedad del "muy

viejo" (very elderly).

Puede decirse entonces que los pacientes con IC integran una población especial en continuo

crecimiento, y que hay – en la última década – un significativo aumento en esa de prevalencia ymorbimortalidad[3]. Sin embargo, en una reciente publicación del Rochester Epidemiologic Project se

señala que la frecuencia porcentual de presentación de nuevos casos de IC no se ha incrementado ,

saliendo al cruce de la afirmación que dice que el aumento va adquiriendo proporciones epidémicas[4].

Si ha aumentado la supervivencia después del diagnóstico de IC.

En los EEUU la incidencia es de 1 a 3 casos por 1.000 (pacientes/año), significando que

aparecen aproximadamente 550.000 nuevos casos/año, mientras que la prevalencia va del 2% al 6%

con un promedio de 2,6%[5-8]

. En el mencionado estudio epidemiológico Rochester [4] la incidencia fue

de 3,78 por 1.000 en el hombre y de 2,89 por 1.000 en la mujer. En el 2002 Heart and Stroke

Statistical Update de la American Heart Association[5] se señala que la prevalencia de la IC va

aumentando con la edad, yendo de menos de 1% para menores de 50 años de edad, a 5% para los

entre 50 y 70 años de edad, y del 10% para mayores de 70 años.

La incidencia y la prevalencia aumentan con la edad. En el estudio Framingham la incidencia se

dobla por cada sucesiva década de vida, siendo el ascenso más pronunciado en la mujer que en el

hombre[9]. La incidencia anual en el hombre aumenta de 2/1.000 a los 35-64 años a 12/1.000 a los 65-

94 años. La posibilidad de desarrollar IC es de aproximadamente el 20% en mayores de 40 años.

El Framingham señala una prevalencia de 8/1.000 a los 50-59 a, que aumenta a 66/1.000 a los

80-89 a. La prevalencia en los afro-americanos es 25% mayor que en los caucásicos. Esta cifras

no incluyen a la DVIA: sólo el 50% de los participantes con DVI es sintomático.

En el Olmsted County de 123 p con F.ey =


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Kannel WB.[11).Según el estudio Framingham se diagnostican en cada año 550.000 nuevos casos de

IC en USA [7].

Estos datos son algo mayores que los encontrados en Europa donde se estima que la prevalenciaestá entre el 0,4 y el 2% siendo 74 años la edad media de la población con IC. La mortalidad por IC,

ajustada estadísticamente a la edad, aparentemente está aumentando en comparación con otras

enfermedades cardiovasculares. Este aumento probablemente se debe al crecimiento

proporcionalmente preponderante de la población añosa [10].

Pero en comunidades menores de Estados Unidos, como en el caso de Olmstead County[11] u

otras[12,13], la prevalencia es del 6-7 %, y creciente en individuos mayores de 65 años , tanto así que

Hoes y col. la llaman “epidemia de IC”[14]. La misma prevalencia del 6-7 % ha sido observada en

poblaciones urbanas[15].

En el estudio Rotterdam se encontró una prevalencia del 3,9%, sin diferencias por sexo[16]

.En una población de 151.000 pacientes atendidos por 80 médicos en Hillingdon, West London[17],

se encontró una incidencia de IC de 0,02 casos/1000/año para los con 25-34 años de edad; 0,2 para

35-44 años, 1,2 para 55-64, 3,0 para 65-74, 7,4 para 75-84 y 11,6 para >84 años. La etiología

predominante fue la enfermedad coronaria (EC) representando el 36% (pero coexistiendo con HTA

en el 51%), seguida por la Hipertensión arterial (HTA) como primaria en el 31% y valvulopatías en el

7%. La etiología fue desconocida en el 34% y de ellos el 60% presentaron miocardiopatía dilatada. Se

presentó Fibrilación auricular en el 31% de los casos.

En los EEUU la IC es la patología causante de 875.000 egresos hospitalarios anuales (0,3%), y de

aproximadamente 200.000 muertes anuales[18]

. Extrapolando esos datos a nuestro país tendríamos

aproximadamente 100.000 egresos hospitalarios y 25.000 muertes, por año. Fig. 1-2.

La supervivencia promedio de los pacientes con IC es de 3,2 años en el hombre y 5,4 años en la

mujer, y las tasas de supervivencia a 5 y 10 años son de 35% y 15% para el hombre y 53% y 29%

para la mujer. Estas estadísticas no toman en cuenta los fallecimientos en los primeros 90 días de

diagnosticada la enfermedad o sea que las cifras de supervivencia son aún menores. En un estudio de

2.445 pacientes de ambos sexos con IC, se encontró una edad media en los hombres de 77,3 años y

de 79,8 años en las mujeres (p=0.0001) [19]. Las mujeres, aparte de mayor edad, tuvieron un índice de

masa corporal por debajo de 20, e historia de HTA. Los hombres tuvieron mas frecuentemente historia

de infarto de miocardio, de revascularización coronaria, y de EPOC.

En los pacientes de Clase IV (NYHA) del estudio CONSENSUS[20]

la tasa de mortalidad al año fue

del 52% mientras que con tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina

(IECA) mostró una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%

respectivamente. En el V-HeFT II[21]

y el en SOLVD[22]

, en pacientes de Clase II, la tasa de muerte fue

9% y 12% respectivamente (entre el 50 y el 60% de los casos la muerte es súbita). Los casos de IC

avanzada constituyen el 5-10% del total de los pacientes con la enfermedad, tienen mayor mortalidad

a corto plazo, y significan grandes gastos económicos[23]

.


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Estas estimaciones han cambiado actualmente con la aplicación de la nueva clasificación en

Estadios de la IC establecida por la Fuerza de Tareas sobre Guías Prácticas del American College of

Cardiology y la American Heart Association (constituidos en Comité para revisar las Guías del año1995 para la Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboración con la

International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure Society of

America)que hace énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[24].. Ver Tabla 1-II

Obsérvese que el Estadio A se refiere a pacientes con alto riesgo de padecer el síndrome, que el

Estadio B corresponde a la Disfunción ventricular izquierda asintomática, y que el Estadio C engloba a

las cuatro clases funcionales de la NYHA

Tabla 1-II. Evaluación de la IC, según AHA y ACC

Estadios. Descripción Ejemplos

A. Pacientes en alto riego de presentar IC dadala presencia de condiciones fuertementeasociadas con su desarrollo. Esos pacientes notienen anormalidades estructurales ofuncionales identificables del pericardio,miocardio o valvulares y nunca han tenidosignos o síntomas de IC.

Hipertensión arterial; enfermedad coronaria;diabetes mellitas; historia de terapéutica condrogas cardiotóxicas o de abuso de alcohol;antecedentes de fiebre reumática:antecedentes familiares de miocardiopatía

B. Pacientes que han desarrollado enfermedadcardiaca estructural fuertemente asociada conla presencia de IC pero que nunca hanmostrado signos o síntomas de IC

Hipertrofia ventricular izquierda o fibrosis;dilatación ventricular izquierda o menorcontractilidad; valvulopatía asintomática;infarto de miocardio previo

C. Pacientes que presentan actualmente ohan presentado previamente signos osíntomas de IC asociados con enfermedadestructural cardiaca subyacente

Disnea o fatiga por disfunción ventricularizquierda sistólica; pacientesasintomáticos que están bajo tratamientopor síntomas previos de IC

D. Pacientes con enfermedad cardiacaestructural avanzada y marcados síntomas enreposo de IC pese a terapia máxima y querequieren intervenciones especializadas

Pacientes que son frecuentementehospitalizados por IC o que no pueden serdados de alta de su internación conseguridad; pacientes internados a la esperade trasplante; pacientes en su domiciliorecibiendo aporte continuo intravenoso paraalivio sintomático o que están apoyados porun implemento mecánico de asistencia

circulatoria; pacientes internados en uncentro de internación especializado de IC

…..De acuerdo a esta conceptuación, los que integran el Estadio B representan a la Disfunción

Ventricular Izquierda Asintomática. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA) I-III,

y algunos que fueron IV y luego mejoraron pasando a clase III. Los del estadio D son evidentemente

casos de IC avanzada o sea definitivamente clase IV


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Etiología:

Con respecto a causas etiológicas se observa actualmente el aumento porcentual de la incidencia

de la cardiopatía isquémica, y la disminución del predominio que en años anteriores tenían la

hipertensión arterial y las valvulopatías .

Las causas mas comunes de IC en USA son[25]

: a) Enfermedad aterosclerótica de las arterias

coronarias ; b) Hipertensión arterial (HTA); c) Miocardiopatía dilatada idiopática; d) Valvulopatías y e)

Cardiopatías congénitas en el adulto.

La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste habitualmente

con la HTA[8]

. En el estudio Framingham la combinación de EC con HTA representa el 40% de las

causas de IC y aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA;se encontraron diferencias entre hombre y mujer

observándose que en general la combinación de

EC con HTA fue la causa de la IC en el 40% de los

casos tanto en la mujer como en el hombre,

mientras que la HTA aislada lo fue en el 30% en el

hombre y en el 37% en la mujer, y la EC aislada en

el 19% en el hombre y en el 7% en la mujer; otras

enfermedades fueron causa en el 11% en el

hombre y 15% en la mujer [8]. Hubo mayor

prevalencia de IC por HTA en la mujer mientras que en el hombre predominó como causa la

enfermedad isquémica. No hubieron diferencias por sexo o en la presencia de diabetes, ACV e

insuficiencia renal. . Las mujeres mostraron un 20% de menor riesgo de muerte que los hombres.

En el mundo desarrollado las causas etiológicas

de IC predominantes son la EC y la HTA, mientras

que en el mundo subdesarrollado la fiebre

reumática, las infecciones y las enfermedades de la

nutrición constituyen causas importantes; es por

eso que la enfermedad se presenta

predominantemente a mediana edad en los países

en desarrollo mientras que es un proceso de la

tercera edad en los desarrollados[26]. Una revisión

de 31 estudios indica que la HTA es la causa primaria de IC en sólo el 4% de los pacientes [27] mientras

que en pacientes hospitalizados es factor primario en el 15-17% [28]. Probablemente el tratamiento

efectivo de la HTA con disminución de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) da cuenta de su menor

frecuencia como factor causal[29]. La incidencia de enfermedad isquémica está aumentando en el

19%

40%

30%

11%

EC

EC+HTA

HTA

otras

Fig. 1-2. Etiología de la IC en el hombre[8] .

7%

40%

37%

16%

EC

EC+HTA

HTA

otras

Fig. 1-3. Etiología en la mujer


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mundo y por el hecho de que la edad promedio de supervivencia tambien aumenta, es de cajón que la

prevalencia de IC de origen isquémico habrá de crecer marcadamente en las próximas décadas[26]. De

allí que la prevención primaria y secundaria de la enfermedad miocárdica por isquemia - apuntando ala IC - vienen a ser objetivos trascendentes del mantenimiento y control de la salud pública.

McCall[30]

compara al estudio

Framingham[8]

con estudios mas recientes,

como el Registro SOLVD[31]

; en éste casi el

70% de los casos fueron de etiología

isquémica, y sólo 7% atribuibles a HTA.

Para Fox y col.[32] la EC es la causa del

52% (Intervalo de Confianza 95%: 43-61) de

incidencia de IC en la población menor de 75

años.

En el estudio Framingham se observó que

la edad promedio de iniciación de la

enfermedad fue 70 ±10,8 años mientras que

en el SOLVD fue 62 ±12 años (el 60% de los

pacientes fue mayor de 60 años); además en

el Framingham se detectó aumento

progresivo de la incidencia de IC

acompañando al envejecimiento. En el

hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a los 50-59 años, de 13/1.000 a los 70-79 años y de

27/1.000 a los 80-89 años. En el SOLVD el 80% de los pacientes eran de Clase I-II.

Es importante recordar que la IC es un síndrome clínico con manifestaciones proteiformes

resultantes de la interacción entre los factores etiológicos primarios y los secundarios representados

por complejos mecanismos hemodinámicos y neurohumorales[26]

. Estos últimos, en principio puestos

en juego como adaptación, van a convertirse con el tiempo en factores perjudiciales y potencialmente

nocivos.

En la Tabla 1-III puede verse como Poole-Wilson[33]

agrupa las causas de IC. Nosotros hemospreferido enlistar las muy distintas causas en un más amplio cuadro (Tabla1-IV)

ACTUALIZACIÓN 02/01/07Una excelente revisión de Weir y McMurray sobre epidemiología de IC y disfunción de VI luegode IAM llega a las siguientes conclusiones: el 30-45% de los pacientes con IAM desarrollan odesarrollarán IC, y el 25-60% presentan el daño miocárdico suficiente como para causardisfunción ventricular, en muchos casos asintomática, o sea el Estadio B de IC (Consenso

AHA/ ACC, y HFCS); los con disfunción ventricular desarrollarán IC en la mitad de los casos.Weir RAP, McMurray JJV.: Epidemiology of heart failure and left ventricular dysfunction alteracute myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep 2006;3:175-80

Tabla 1-III. Etiología de la IC – Según P. Poole-Wilson

a) Causas generales: Arritmias,

valvulopatías

pericardiopatías

cardiopatías congénitas y miocarditis

b) Enfermedades del miocardio

b.1 Enfermedad coronaria

b.2 miocardiopatíasb. 2.1 dilatada

b.2.1.1 específica

b.2.1.2 idiopática

b.2.2 hipertrófica

b.2.3 restrictiva

c) Hipertensión arterial

d) Drogas

d.1 bloqueantes beta

d.2 antagonistas cálcicos

d.3 drogas antiarrítmicas


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Causas desencadenantes:

Deben ser tenidas en cuenta las causas desencadenantes, asi como las condiciones o

circunstancias en que se encuentren los pacientes; en este último aspecto cobran importancia lasenfermedades concomitantes. McCall ha elaborado una lista de factores desencadenantes (Tabla 1-V)

Aparte McCall[30] destaca la importancia de ciertas condiciones que ocasionan aumento de la

demanda. De las mismas se destacan la anemia y las infecciones, procesos que incrementan las

demandas metabólicas periféricas. En un estudio de Silverberg y col.[34], en 142 pacientes, la

prevalencia de anemia – definida como Hb


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En una revisión de Komajda[35] se estudió la prevalencia de anemia en distintas poblaciones de

pacientes con IC, encontrándose un rango que fue desde el 9,9% en el estudio Val-HeFT hasta el

55,6% que hemos citado de Silverberg[34]. En este último estudio el 79,1% de los pacientes

diagnosticados como anémicos estaban en clase funcional IV (NYHA). Los pacientes con anemia

tienden a ser más añosos, de sexo femenino y a ser más fuertemente sintomáticos, tener mayor

incapacidad funcional y más altas tasas de internación, y registrar historia de diabetes, insuficiencia

renal e hipertensión arterial. Los factores asociados con anemia son: la edad (1% de aumento de

riesgo por año); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%); insuficiencia renal crónica (riesgo 3

veces mayor) e hipertensión arterial (riesgo 30% mayor). No está claro si el efecto perjudicial de la

anemia sobre la evolución se vincula a la coexistencia con insuficiencia renal, y más bien se piensa

que son concomitancias independientes[36].

Las arritmias constituyen otro factor desencadenante

importante. Las más comunes son la fibrilación y el

aleteo auricular, sobre todo la primera. En estos casos la

presencia de respuesta ventricular rápida añade una

fuerte carga hemodinámica y metabólica, por la

taquicardia con disminución de la duración de la diástole,

por la aparición o agravación de isquemia miocárdica, y

por la falta de contracción auricular quien normalmente

contribuye al llenado ventricular. Como corolario aparececongestión circulatoria pulmonar que puede ser

fuertemente sintomática. Cuando se presentan arritmias

ventriculares acompañando a la IC, el pronóstico de los

pacientes empeora grandemente.

Una de las complicaciones mas temidas, sobre todo

en pacientes que han estado obligados a guardar cama, es la embolia de pulmón, que cuando es

importante implica serio riesgo de muerte, al añadir una claudicación cardíaca aguda derecha (e

izquierda) a la cardiopatía preexistente.

El infarto de miocardio añade pérdida de miocitos y fibrosis reparativa, alteraciones funcionalescomo el atontamiento, arritmias auriculares y ventriculares, etc., que en el contexto general de

pacientes con IC previa son factores desencadenantes o complicaciones particularmente graves.

El estudio Framingham ha demostrado un aumento del riesgo de padecer IC en pacientes con

diabetes (DM). Comparando hombres y mujeres diabéticos con no diabéticos, la incidencia de IC fue

de 4 veces y 8 veces, respectivamente[37].

En la diabetes mellitus (DM) existe una miocardiopatía específica relacionada con afectación de la

microcirculación miocárdica, factores metabólicos y/o fibrosis miocárdica. La extensión del trastorno

metabólico se correlaciona con el riesgo de desarrollar IC. La diabetes predispone a IC, siendo

Tabla 1-V. Desencadenantes de IC [30]

FACTORES % pac.

Dietéticos 21,8

Drogas 6,9

HTA no controlada 43,6

Infecciones 11,9

Infarto de miocardio 5,9

Fibrilación/aleteo auricular 27,7

Factores ambientales 18,8Estrés emocional 6,9

Tratamiento inadecuado 16,8

Endocrinopatías 5

Embolia de pulmon ¿?


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también válido la inversa. En pacientes con IC internados participando en ensayos clínicos o registros

la prevalencia de DM va del 26 al 47%. La energética miocárdica descansa en estos casos en el

metabolismo de los ácidos grasos, y el aumento de éste va a provocar incremento del consumo deoxígeno miocárdico, favoreciendo la presentación de isquemia, disminución de función contráctil y

eventualmente arritmias. Las drogas usadas para el tratamiento de la diabetes pueden tener efectos

adversos en el caso de IC. La administración de insulina provoca mayor activación del SNS,

incrementa la resistencia vascular y la hipertrofia cardiaca y vascular, asi como la disfunción

endotelial. Las sulfonilureas interfieren con el acondicionamiento miocárdico por isquemia previa

dejando al mismo mas susceptible a la injuria; además pueden inducir incrementos de niveles de

insulina. y aumento de presentación de eventos cardiovasculares. Las biguanidas como el metformín

son drogas consideradas poco seguras en la IC por la eventual presentación de acidosis láctica,

hecho que se hace más evidente cuando existe insuficiencia renal. Las tiazolidinedionas como larosiglitazona tiene efctos beneficiosos sobre los lípídos, la presión arterial y la función endotelial, pero

provocan retención de líquidos y aumento de peso[38].

Los pacientes diabéticos muestran menos efectos favorables en el tratamiento de la IC con los

bloqueantes beta-adrenérgicos, que los pacientes sin diabetes, tal como surge del estudio de 6

ensayos controlados (ANZ, BEST, US Carvedilol, CIBIS-II, COPERNICUS y MERIT-HF)[39].

Enfermedades concomitantes:

Piña y Wald[40] definen como “Enfermedades concomitantes” a las condiciones patológicas o

impedimentos crónicos que coexisten en una persona con otra enfermedad (ver Tabla 1-VI)). Las

enfermedades concomitantes pueden a su vez interrelacionarse con la enfermedad de base y su

presencia puede influenciar y aumentar la mortalidad.

Las enfermedades concomitantes son más frecuentes cuanto más entrado en años sea el

paciente. Es asi que en hombre y mujer con una edad de 70 a 79 años existirán 2 o más

concomitancias en el 47% y en el 61%, respectivamente.

La mortalidad por enfermedad cardiaca es 10-30 veces mayor en pacientes en diálisis por

insuficiencia renal crónica (IRC) que en la población normal[41]

. Epidemiológicamente, luego de haceruna estratificación según la edad, se encuentra que la mortalidad CV es 5 veces mayor en los

pacientes con IRC que en la población general. Una alta tasa de casos fatales se ha visto en

pacientes dializados después de IM y en casos de IC. La mortalidad a 1 y 2 años es del 59 y 73%,

respectivamente, en dializados.

McAlister y col.[42] encontraron en una cohorte de 754 pacientes (estudio prospectivo) con IC que

el 16% tuvo clearance de creatinina =


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endotelial, mayor estrés oxidativo, resistencia a la insulina, hiperhomocistinemia, activación del SNS y

del SRA. Así estiman que el clearance de

creatinina puede ser considerado como unindicador de la capacidad funcional cardiaca.

La disfunción renal es un poderoso factor

independiente de riesgo de mortalidad en

pacientes con IC, como lo señala el estudio

APPROACH[43] (The Alberta Provincial Project for

Outcome Assessment in Coronary Heart Disease).

La función renal permanece normal o casi

normal en los pacientes con IC, aún hasta la última

etapa de su evolución, cuando no hay insuficienciarenal (IR) preexistente. La coexistencia de IR e IC

es común dado que ambos síndromes comparten

condiciones predisponentes, como la HTA,

enfermedad coronaria y diabetes mellitus. La

presencia de IR indica un peor pronóstico, y más

aún si se incrementa el deterioro funcional renal

durante el tratamiento[44].

En el estudio HERS se señala que la

insuficiencia renal, aun en formas leves

(clearance de creatinina 40-60 ml/min), es

premonitora de mortalidad entre mujeres con IC y función sistólica deprimida o

preservada[45]; es independiente de la presencia de diabetes, HTA u otros factores de riesgo.

Pronóstico

Es tratado en extenso en el Capítulo “Clínica de la Insuficiencia Cardiaca”. El pronóstico de la IC es

en general malo. En el estudio Framingham[6]

la supervivencia media fue de 1,7 años en el hombre y

3,2 años en la mujer desde el diagnóstico. Analizando a aquellos pacientes que había sobrevivido mas

allá de 90 días desde el inicio del síndrome la mortalidad en un año fue de 21% en el hombre y de

12% en la mujer. A 5 años la mortalidad en el hombre fue de 65% y en la mujer de 47% .

En el ensayo V-HeFT I[46]

(Veterans Administration - Heart Failure Trial), realizado en pacientes con

IC en su mayoría de clase II-III, la mortalidad en el grupo placebo (que recibía digital y diuréticos) a 1,

2, 3 y 4 años fue de 19,5%, 34,3%, 46,9% y 53,6% respectivamente. En el estudio SOLVD (Studies of

Left Ventricular Dysfunction)[12,22,31] la mortalidad a 1, 2 y 4 años fue de 15,6%, 26,8% y 39,7%

respectivamente en pacientes clase II-III que recibían digital y diuréticos y no enalapril.

Tabla 1-VI. Enfermedades concomitantes1. Miocárdicas

a. Anginab. Arritmiasc. Valvulopatíasd. Infarto de miocardio

2. Vascularesa. HTAb. Vasculopatías periféricasc. Enfermedad CV

3. Enfermedad pulmonar (EPOC)Hipertensión pulmonar crónica portromboembolismo

4. Endocrinopatíasa. Diabetes Mellitus (DM)b. DM con daño órgano blancoc. Otras

5. Insuficiencia renal crónica6. Trastornos neurológicos7. Hepatopatías8. Gastroenteropatías

a. Hemorragia GI, úlcera pépticab. Enteritis

9. Cáncer10. Miscelánea

a. Reumatológicas

b. Coagulopatías


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En pacientes en clase IV estudiados en el CONSENSUS [20] la mortalidad a 6 meses y a 1 año fue

de 44% y 52% respectivamente.

En el estudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargemement)

[47]

, sobre pacientes sobrevivientes deinfarto de miocardio con disfunción cardíaca asintomática la mortalidad a 3 años fue del 25%.

La edad es importante para el pronóstico[25,26,47]

. En el mencionado estudio SAVE[47]

la mortalidad a

3,5 años fue del 14,8% en menores de 55 años, y de 36,1% en mayores de 64 años.

La muerte se produce por IC progresiva con deterioro creciente de la función cardíaca, o

súbitamente, probablemente por arritmias ventriculares malignas, en proporciones similares.

Las cifras mencionadas son lo suficientemente demostrativas como para ver la importancia de esta

afección. Los estudios estadísticos coinciden en afirmar que a 5 años de la iniciación del cuadro sólo

sobrevive el 50% de los pacientes[48]

. Además y desde el punto de vista económico las internaciones

por agravamiento son muy frecuentes, significando altos costos de atención médica[23].

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo2: Fisiopatología general Actualización 2do. Semestre 2006

CAPITULO 2

INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES DE LAFISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

Nota del autor : En los siguientes capítulos de este Libro se desarrollarán secuencialmente los roles que

le cabe a cada uno de los distintos sistemas que intervienen en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca

(IC). En éste capítulo se hará, como Introducción, un bosquejo de las modificaciones fisiopatológicas que

ocurren en general. Este capítulo en su redacción es una actualización hasta fin del año 2004 sobre

fisiopatología de la IC pero como un vistazo general y parcial. Han habido importantes cambios que se irán

viendo en los sucesivos capítulos actualizados a Setiembre de 2006, pero que no han sido incorporadas en

éste, que debe ser considerado como un simple resumen.

La IC no es específicamente una enfermedad sino un complejo síndrome con manifestaciones

vinculadas con las diversas causas patologías causantes , con las perturbaciones funcionales

contráctiles y de llenado y con la forma y magnitud de los cambios hemodinámicos existentes. La

alteración funcional cardiaca genera una serie de mecanismos compensadores, quienes a su vez

implican cambios o exigencias que a la larga vienen a representar cargas nuevas o añadidas que

contribuyen a la progresión. El escenario es una alteración miocárdica que puede ser difusa o

segmentaria y que habitualmente se inicia sin síntomas o discapacidad[1]

.

Está claro que el síndrome comienza por una alteración orgánica/funcional que limita en alguna

forma las capacidades del corazón como bomba, sea para enviar sangre hacia la periferia en

cantidades adecuadas a las exigencias titulares o para recibir en tiempo y forma la sangre que le

llega del sector venoso. . Esto lleva a respuestas fisiopatológicas características (nerviosas,

hormonales, renales, y otras) y a síntomas y signos[2]

.

Aparecen entonces mecanismos compensadores como dilatación y/o hipertrofia ventricular

(HV) asociados a retención de líquidos, y redistribución de flujos regionales, vinculados a laactivación del Sistema Nervioso Simpático (SNS), del Sistema Renina Angiotensina (SRA), y a la

presencia de aldosterona, vasopresina (VP) y del Péptido Natriurético Atrial (PNA)[3]

. No está clara

cual es la secuencia de procesos fisiopatológicos que se van sucediendo.

Hay opiniones dispares sobre cuales son las alteraciones o mecanismos principales: por

ejemplo no se sabe si el manejo celular del calcio (y proteínas involucradas) y la apoptosis son aspectos

primarios o secundarios del proceso. De esta forma se expone a continuación un esquema que no

implica considerar que exista un orden de prelación estricto.


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I.- La disminución del VM genera - por vía de supresión de la inhibición que fisiológicamente

ejercen los barorreceptores- activación del simpático. Se observará entonces incremento de la

concentración plasmática de Nor-Adrenalina (N-A) - neurotransmisor del simpático - quien

produce vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica y

estimulación de la liberación renal de renina. Esta activación del SNS, y la subsecuentevasoconstricción, ha sido considerada el eje de la fisiopatología del síndrome. Sin embargo, en el

momento actual, se asigna trascendente participación a citoquinas y péptidos como la endotelina.

La hiperactividad simpática tiene las siguientes características: 1) es un fenómeno precoz en el

curso de la enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la

NYHA, sino también en clases I y II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y

muscular sin observarse cambios en la circulación cutánea; 3) se relaciona inversamente con el

volumen sistólico (VS) y 4) se acopla a disfunción de los barorreceptores (arteriales y

cardiopulmonares). Debe recordarse además que las catecolaminas ejercen efectos cardiotóxicos.

Fig. 2-1 y 2-2.

Al poco tiempo después de generarse hiperactividad simpática, se observa regulación hacia

abajo de los receptores adrenérgicos de membrana tipo β1 (β AR), mecanismo considerado en

general como protector del miocito, pero que implica una disminución importante de capacidad de

señalamiento necesaria para la función contráctil.

II.- La disminución de la presión arterial en la arteria aferente del glomérulo renal (y también la

disminución de concentración de Na+) activa al aparato yuxtaglomerular renal, produciendose

formación y liberación de renina en la mácula densa (el SNS también estimula la liberación de

renina). La renina actúa sobre el Angiotensinógeno - que es un tetradecapéptido de origen

hepático - formando Angiotensina I (decapéptido). Este decapéptido se va a transformar - por

acción de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) - en el octapéptido angiotensina II

(Ang II). Debe tenerse en cuenta que la ECA es al mismo tiempo la cininasa II, agente degradante

de la bradiquinina, es decir que aparte de convertir la Angiotensina en Ang II, inactiva la

bradiquinina. La Ang II cumple diversas funciones: 1) es vasoconstrictora, 2) Estimula la sed; 3)

Estimula la liberación de la Hormona antidiurética o Vasopresina (VP) - de importante acción

vasoconstrictora - por el hipotálamo; 4) Estimula la corteza suprarrenal, activando la liberación de

aldosterona; 5) Facilta la neurotransmisión sináptica (mecanismo de retroalimentación positiva con

el SNS); 6) Acción mitogénica. Fig. 2-3

Actualmente se admite la existencia de un sistema de

producción local de Ang II, existente en muy diversos tejidos.

Uno de ellos, de suma importancia, es el endotelio vascular.

Ver en detalle en Capítulo 4.

III.- La aldosterona - producto de la zona míneralocorticoide de la corteza suprarrenal - provoca

retención de Na+ y de H

2O. Este mecanismo se une a la acción de la VP, y a la sed, y tiene a

El SRA contribuye a lavasoconstricción y participamuy activamente en elrestablecimiento oincremento del volumen


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restablecer el nivel de volumen circulante. La VP aparte de vasoconstrictora es antidiurética,

contribuyendo a la retención de agua y sodio que produce la aldosterona. Es así que se logra

por la vasoconstricción y redistribución de flujos un mejor aprovechamiento del contenido

al achicar el continente y por otro lado un aumento del retorno venoso que intenta

compensar la hipovolemia.Hay receptores de aldosterona en el corazón, llamados Receptores Mineralocorticoides (RM)

que forman parte de una familia con los receptores glucocorticoides (RG) y los receptores

androgénicos (RA). Los RM han sido encontrados en epitelios tisulares (riñón, parótida y colon) y

tejidos no epiteliales como el cerebro y los vasos sanguíneos. Los RM se expresan en miocitos

cardiacos, CE y fibroblastos[5]

.

La Ang II es el estímulo mas poderoso para la síntesis de aldosterona, siendo sus efectos

mediados por el receptor AT1 localizado en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. También

contribuye a la secreción de aldosterona el cortisol a su vez modulado por ACTH

La aldosterona entre otras acciones interviene en el remodelado, participando en la producción

de fibrosis miocárdica a través de la estimulación de la producción de colágeno[6]

. Su liberación es

estimulada por la hiperkalemia. (Capítulo 4). Inhiben la síntesis de aldosterona el Péptido

Natriurético Atrial (PNA), la heparina que ocupa los receptores AT1 de la suprarrenal y la ouabaína

por acción sobre la Na+K

+ ATPasa.

Mano y col.[7]

han demostrado que los miocitos cardiacos poseen un receptor de aldosterona

acoplado a la fosfolipasa C en su membrana plasmática. Es a través de ese receptor que se

produce una señal apoptótica canalizada por la calcineurina mitocondrial y que es gatillada por

rápidos aumentos de la concentración de Ca++ intracelular.

IV.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrículo una más amplia distensión con

estiramiento mayor de las fibras miocárdicas, implicando aumento de la precarga. Hay aumento

efectivo de fuerza de contracción en relación directa con el aumento de longitud (ley de Starling).

El aumento del retorno venoso activa a receptores venosos cardiopulmonares y

mecanorreceptores ventriculares quienes tienden a inhibir la actividad simpática.

V.- El incremento de presión y volumen de las cavidades auriculares y ventriculares estimulan la

producción del PNA (Péptido Natriurético Atrial), cuya acción natriurética y vasodilatadora, va aoponerse al incremento de volumen y a la vasoconstricción

VI.- Se produce hipertrofia ventricular (HV) que implica tener más masa muscular para

sobrellevar mayores cargas. Implica cambios estructurales miocárdicos y geométricos de la

cámara, y mayores demandas energéticas. En los primeros estadios de IC la vasoconstricción y la

expansión de volumen son efectivas para lograr la compensación circulatoria. Pero se instaura una

dilatación ventricular que permite mantener el volumen sistólico, e inmediatamente comienza la

hipertrofia. Son factores que provocarán mayor estrés parietal y demanda de oxígeno, y que en su

evolución pueden llegar a dilatación progresiva. Se inserta allí una alteración vinculada al


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remodelado patológico, punto de partida de alteraciones de la función sistólica y/o diastólica. (Ver

Capítulos 6,7 y 8).

VI.- Función endotelial y estrés oxidativo: Es de gran trascendencia la función reguladora y

moderadora del. Numerosas sustancias vasodilatadoras y vasopresoras endoteliales participan

en la fisiopatología de la IC, tales como el óxido nítrico, la prostaciclina, la bradicinina,etc., dentrode las vasodilatadoras y el endotelín, tromboxano, serotonina, etc., entre las vasoconstrictoras. La

células endoteliales producen citoquinas, que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y

eventualmente de suma importancia[7]

. Las citoquinas proinflamatorias (Tumor Necrosis Factor,

Interleucinas 1 y 6) afectan la reactividad tisural e interfieren con la contractilidad miocárdica. La

presencia o exacerbación de estrés oxidativo genera modificaciones importantes en el

comportamiento funcional. Se ha formulado una hipótesis del estrés oxidativo como importante

participante en la fisiopatología de la IC que señala que la IC se caracteriza por estrés oxidativo

generalizado y también específicamente cardiaco. (Ver Capítulo 6).

VII.- El corazón aumenta su inotropismo por estimulación simpática y por el mayor estiramiento

miocítico por incremento del llenado ventricular. Si ha habido sobrecarga hemodinámica aguda

primero se dilata para enfrentar la distorsión hemodinámica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia

busca alcanzar mayor fuerza contráctil). Los mecanismos íntimos de la contractilidad miocárdica,

vinculados a la estimulación de receptores y activación de mensajeros, mas los vinculados con la

adecuada relajación, intervienen en la regulación.

VIII.- La entrada de Ca

++

en la célula, proveniente del compartimiento extracelular yfundamentalmente del Retículo Sarcoplásmico(RS), inicia la contracción y su recaptación por el

RS es necesaria para la relajación. La corriente iónica del Ca++

es el centro de los mecanismos

que intervienen en la contractilidad. En la IC se observa prolongación del “transient” de Ca++

y

aumento de su concentración diastólica, probablemente vinculado a trastornos de la bomba de

Ca++

(SERCA2)o a activación de su inhibidor, el fosfolamban. Ver Circ Res 2002;90:309

IX.- Por la hiperactividad simpática se presenta taquicardia, mecanismo aparentemente

compensador de un VM disminuido, pero potencialmente perjudicial por su mayor costo energético

y alteración hemodinámica vinculada al llenado ventricular. Un modelo experimental de IC es la

provocada por marcapaseo sostenido a alta frecuencia, de utilidad para el estudio de la

fisiopatología..

X.- La vasoconstricción (y por ende incremento de la resistencia periférica vascular sistémica)

iniciada por el SNS y apoyada por la Ang II y la vasopresina, genera mayor impedancia aórtica;

habrá así aumento de la poscarga.


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Un resumen conceptual del proceso cardíaco y los mecanismos puestos en juego para una

pretendida compensación se presenta en la Fig. 2-4

La Hipótesis neurohormonal

Como veremos la evolución y el pronóstico de la IC crónica están notoriamente influenciadospor la presencia de anormalidades neurohormonales, tal como lo ha expresado Packer al enunciar

su hipótesis fisiopatológica

[10]: "La IC progresa porque sistemas neurohormonales activados por la

injuria inicial al corazón ejercen un efecto perjudicial sobre la circulación. El efecto se presenta

porque la activación neurohormonal incrementa las anormalidades hemodinámicas de la IC o

porque tal activación ejerce un efecto tóxico directo sobre el miocardio". Packer analiza también la

teoría hemodinámica que dice que la IC progresa porque el estrés hemodinámico gatillado en el

inicio por la injuria al corazón ejerce un efecto perjudicial sobre la circulación; de esa forma

cualquier pérdida de miocardio viable se acompaña de aumento de la Presión de Fin de Diástole y

del Volumen de Fin de Diástole como forma de mantener el volumen sistólico cuando la Fracción

de Eyección está reducida. El aumento de las cargas cardíacas (pre- y post-) es un estrés

importante para estos pacientes en IC. Es decir que el mecanismo compensador implica mayores

cargas que en definitiva van a afectar adversamente la función cardíaca. Pero el aumento de las

cargas no explica la progresión de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presión

van causando alteraciones en la geometría del ventrículo - pretendidamente compensadoras - que

son integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo uno de sus componentes estructurales

la fibrosis y su consecuencia la progresiva disminución de la función ventricular [11]

.

En la hipótesis neurohormonal se piensa que la IC progresa porque sistemas

endógenos neurohormonales activados por la injuria inicial ejercen un efecto

perjudicial sobre la circulación (vasoconstricción y retención de sodio y agua).

La disminución del volumen minuto con activación del SNS - con intervención de los

barorreceptores - y del SRA llevan a la vasoconstricción y a la retención de líquidos con aumento

del retorno venoso. En IC se observaría como signo característico el trastorno del manejo del Na+,

con aumento de la reabsorción del ión en respuesta a la expansión de volumen a consecuencia

del aumento de ingesta de sal[12]

. La alteración del manejo renal del Na+

se asocia con retención

de Na+

, siendo esta una característica precoz de la IC. Hay un aumento de la reabsorción en el

túbulo proximal en respuesta a la expansión de volumen asociada con alta ingesta de sodio. Un

corto período de tratamiento con enalapril en baja dosis (tal que no altere la hemodinámica)

restituye el balance de Na+

y previene su retención. La activación del SNS y del SRA contribuyen a

la progresión de la IC, y cuando es en exceso se asocia con pronóstico desfavorable.

La activación o inactivacion local de los sistemas neurohumorales juega roles importantes en el

desarrollo de IC sistólica con agrandamiento ventricular izquierdo y disfunción sistólica. Hay


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activación del S.R.A y del sistema ET en la transición a IC sistólica en el IAM y en la enfermedad

cardíaca hipertensiva[13]

. También se activa el sistema PNA, quien desempeñaría un papel

protector [14]

. Diversos estudios muestran efectos beneficiosos de la regulación farmacológica de

estos sistemas neurohumorales. Las patogénesis diferentes se asocian con distintas regulaciones

neurohumorales[15]

.

Corolario:

Son entonces diversos los factores que intervienen en la fisiopatología de la IC[16]

, tales como la

sobrecarga hemodinámica ventricular, sea de presión o de volumen; la disminución sostenida de

la contractilidad, por alteración estructural o funcional o metabólica del músculo; la pérdida de

miocitos, con fibrosis reactiva o reparativa y restricción del llenado ventricular.

Si la disfunción es originada por isquemia se añaden otros factores, como es el remodelado en

infartados, la agravación de la isquemia, la presencia de aneurisma ventricular, la aparición de

insuficiencia mitral si hay afectación de músculos papilares o cambios geométricos ventriculares,

el aumento del estrés de pared del músculo no afectado y de la rigidez de cámara

ventricular [17]

.Fig. 2-5

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16. Yamamoto K, Masuyama T, Sakata Y, Doi R, Ono K, Mano T, Kondo H, Kuzuya T, Miwa T, Hori M : Local

neurohumoral regulation in the transition to isolated diastolic heart heart failure in hypertensive heart disease:

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432

17. Parmley WW. : Pathophysiology of Heart Failure. In Cardiology, Vol 3 Chapter 1. Edited by WW Parmley and K

Chatterjee. Lipincott Raven, Usa, 1997.


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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. CAPÍTULO 3. Sistema Nervioso Autónomo Actualización 2do. Semestre 2006.

CAPITULO 3

EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y

PARASIMPÁTICO. CATECOLAMINAS.BARORRECEPTORES

El Sistema Nervioso Autónomo (SNA).

La descripción de aspectos anatómicos y fisiológicos básicos del Sistema Autónomo está más

allá de los alcances de este libro. En este capítulo se estudiarán aspectos de la participación delSNA en la fisiopatología de la insuficiencia

cardiaca (IC).

Ha sido dicho en el Cap. 2

(Introducción a la Fisiopatología de la IC),

que la secuencia de modificaciones

fisiopatológicas puede ejemplificarse por

las adaptaciones observables cuando se

produce una caída del volumen minuto o

una hipovolemia. La disminución del VM

genera - por vía de supresión de la

inhibición que fisiológicamente ejercen los

barorreceptores (BR) - activación del

Sistema Nervioso Simpático (SNS), que

se pone de manifiesto por mayor

producción de su neurotransmisor, la Nor-

Adrenalina (N-A); es sinónimo Nor-

epinefrina. El simpático y el parasimpático(SNP) integran el Sistema Nervioso

Autónomo, que controla la función cardiovascular.

EL SNS es un importante regulador de la función cardiaca cuando hay mayor demanda

metabólica de los tejidos periféricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazón tiene abundante

inervación simpática que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es

sintetizada en las terminaciones nerviosas, siendo el producto final de una cascada a partir de

tirosina y luego dopamina. Queda almacenada en gránulos en la pre-sinápsis, protegida del poder

destructor de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sináptica. Solo una escasa

Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y postsinápticos


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cantidad de N-A es producida en la médula suprarrenal (quien produce fundamentalmente

adrenalina)[1-4]. Fig. 3-1 y 3-2

Ante un estímulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que

después de algunos pasos previos produce

AMPc, activando éste a la Proteín-Kinasa A, quefosforilando a canales de Ca++ de la membrana

célular (Ver mas adelante:”Catecolaminas y

receptores”) promueve la entrada de este ión en

la célula .

Puede decirse que el simpático da una señal

activadora para el miocardio, que es

contrabalanceada por la actividad vagal

muscarínica, que inhibe o atenúa el efecto

adrenérgico. En el SNP el neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la

acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del

corazón. El SNS también participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular.

En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activación simpática, la activación de

receptor muscarínico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con función

ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con

función ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimpático tiene efecto inhibidor sobre la

actividad simpática en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC [5] .

Las terminaciones simpáticas liberan además al Neuropéptido Y que interactúa con sus

receptores (Y1 a Y 5) , de los cuales varios se encuentran en el corazón y vasos sanguíneos[6].

Tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, mediado por la activación de la proteína Gai, y

vasoconstrictor al potenciar a los agonistas α1-adrenérgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia

miocítica y la angiogénesis, y estimula el apetito.

En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de

acción y reduce la duración en el potencial de acción de I (Ca-L), I(Na/Ca) e I (to), contribuyendo a la

reducción de la contracción[7]. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales

iónicos de los miocitos.

La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversosmecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de

permeabilidad del sarcolema y muerte miocítica. La mayoría de los investigadores estiman que

esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenérgicos. La estimulación crónica de los

receptores alfa-adrenérgicos provoca cambios en el fenotipo miocítico[8]. Los cambios de genes

fetales se asocian con cambios recíprocos en la expresión de genes adultos involucrados en la

homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .

Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activación

adrenérgica en la IC

* Vasoconstricción periférica arterial y venosa

* Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxígeno

* Activación del SRA

* Estimulación de producción de endotelina

* Retención de sodio y de agua

* Hipertrofia miocárdica y remodelación

* Taquicardia y otras arritmias

* Toxicidad miocárdica directa (sobrecarga de Ca++,

apoptosis).


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En el SOLVD [9] se ha demostrado la

presencia de aumento temprano (del 35%) de

la N-A en los casos de disfunción ventricular

izquierda (DVI) asintomática y se ha visto

además mayor tráfico adrenérgico hacia losmúsculos. Rundquist[10] ha demostrado que

en la IC hay un aumento de la actividad

adrenérgica cardiaca anterior al aumento de

actividad simpática en todo el organismo o en

el riñón, sugiriendo que la hiperactividad

adrenérgica cardiaca es la respuesta

neurohormonal más precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relación al grado de

discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen

neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado sináptico de N-A

juntamente con disminución de la recaptación, por lo cual la actividad adrenérgica incrementada

es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.

En la modulación central del tono simpático y regulación autonómica de la circulación periférica,

es fundamental el rol del transportador de Nor-epinefrina (NET). La casi totalidad de la remoción

de N-A cardiaca se produce a través del NET [11].

La activación del SNS genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y de la

contractilidad miocárdica y estimulación renal. Las concentraciones plasmáticas de N-A están

también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su

depuración metabólica[12].

Como hemos señalado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los

efectos adversos que la activación adrenérgica produce[12].. Cuadro 3-I

Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del Sistema Renina

Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y

gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el

incremento marcado tiene valor pronóstico.

Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en

la IC[1-4]

, se observa disminución de las respuestas

cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la

gran desorganización del sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad

cardíaca: la actividad vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no

funcionan adecuadamente; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor

acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay

disminución de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo.

Existe disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC

(VFC)[13]. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolución.

Figura 3-2. La N-A formada en la presinápsis pasa a la

hendidura sináptica dirigiéndose hacia sus receptores , beta-1y beta-2. El beta-2 presináptico favore la formación de N-A,

mientras que el alfa-2 presináptico la inhibe

La actividad simpática muscular secorrelaciona con el indice detrabajo sistólico, pero no secorrelaciona inversamente con la

Fracción de eyección (Fr.Ey.).


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En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and

Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas,

encontrándose que la reducción de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en

pacientes con IC[14].

La anormalidad más precoz de losbarorreflejos es la reducción del alargamiento

del intervalo R-R del ECG, cuando se

producen elevaciones farmacológicas de la

presión arterial[4]. Puede además observarse

vasodilatación en vez de vasoconstricción en

vasos del antebrazo ante la prueba de

basculación con cabeza arriba (head-up tilt) y

falta de aumento de niveles de N-A, en caso

de reducción del volumen circulante central.

Esler y col.[15]

destaca tres jalones en la

historia de la investigación sobre la

participación del SNS en la IC: El primero fue

cuando se dijo que la concentración del

neurotransmisor N-A está disminuida en el

corazón insuficiente (se decía que había una

denervación cardíaca); el segundo cuando se

demostró que hay un aumento de laconcentración plasmática de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activación del

SNS. Y el tercero cuando se llegó a la conclusión que el pronóstico se correlaciona directamente

con la concentración plasmática de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores

concentraciones.

El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u órganos

con activación simpática aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida.

El aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración

plasmática, al aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional

no uniforme, con aumento en la descarga simpática neural central a algunos órganos y tejidos

pero no a otros. El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del

infllujo simpático a los músculos esqueléticos; esto en relación con la gravedad de la IC[16-21]

.

Puede decirse entonces que las respuestas simpáticas no son iguales en todas las regiones,

pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpáticos mientras otras no.

ACTUALIZACIÓN 28/12/06El Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en inglés NGF) pertenece a la familia de laneurotrofina y es fundamental en la diferenciación, supervivencia y actividad sináptica delSistema Nervioso Simpático cardiaco: la falta de este factor como ocurre en la diabetescausa una neuropatía sensorial. Ieda M, Kanazawa H, Ieda Y, Kimura K, et al.: Nerve growth

Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPAintermedia. Facilitación por la Ang II, inhibición por el

receptor muscarínico. La estimulación de α-2 presináptico

inhibe formación de N-A. La estimulación de α-1 genera

vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)


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factos is critical for cardiac sensory innervation and rescues neuropathy in diabetic hearts.Circulation 2006;114:2351-63

La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.[19]

,

destacan el efecto nocivo de esa

hiperactividad en pacientes con IC

severa y hacen hincapié en la

posibilidad de protección que podrían

ejercer los bloqueantes beta y los

supresores centrales del SNS. Es

muy probable que los grados

mayores de activación simpática

cardíaca que se observan en la IC

grave pueden ser una consecuencia

refleja de las presiones de llenadoelevadas

[20]. La distensión de ciertos

cardiorreceptores cardíacos puede provocar aumento del tono simpático cardíaco. La distensión

de la aurícula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a través de un

reflejo vagal-aferente simpático-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de

hipertensión pulmonar hay aumento de la actividad simpática a nivel muscular [21]

.

Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la

actividad del SNS (aSNS) son[21,22]

: 1) El SNS muscular, que ejerce una acción

simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del SNS muscular). 2) Los aumentos

de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática, residiendo esta acción en el SNC. 3)

La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el óxido nítrico (ON) que

actúa en el SNC inhibiendo la aSNS.

El mecanismo por el cual existe activación del SNS en la IC no está completamente

esclarecido; probablemente interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, y también

pueden ser importantes mecanismos vinculados a la producción de Angiotensina II y ON [22]. La

Ang II es estimulador del simpático en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el ON es

inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por

Goldsmith[23]

, aunque Clemson[24]

demostró facilitación de la liberación de N-A (en el antebrazohumano) por la Ang II.

En circunstancias de estrés sicológico agudo recurrente y/o crónico pareciera ocasionarse una

reacción inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y

ácidos grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra. La N-A y A comienzan el proceso

activando al NF-Κ B en los macrófagos, grasa visceral y células endoteliales, desencadenándo una

cascada que involucra la Reacción de Fase Aguda del sistema inmunológico y que va a terminar

en el síndrome metabólico con resistencia a la insulina[25]. La grasa recibe un rico aporte

sanguíneo y nervioso y contiene moléculas proinflamatorias tales como TNF alfa, interleucina-6,

leptina, resistina, adipocitoquinas y proteínas de fase aguda.

VV--HeFTHeFT II study: Relationship between plasmaII study: Relationship between plasma

norepinephrinenorepinephrine and mortalityand mortalityCumulative mortality (%)Cumulative mortality (%)

00 1818 3030 4242 6060

MonthsMonths

100100

8080

6060

4040

2020

00 66 1212 2424 3636 4848 5454

PNE >900 pg/mlPNE >900 pg/ml

PNE 600PNE 600 – –900 pg/ml900 pg/ml

PNE


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El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la

IC, favoreciendo la reducción del tono simpático[26].

La N-A está aumentada en la IC en función a la gravedad de la perturbación funcional[18,19]

; en

los estadios precoces, cuando sólo aparece disfunción ventricular con el ejercicio físico, se

observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el mismo.Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo guardando

siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaña

de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las

de los vasos periféricos ante estímulos alfa-adrenérgicos y menores las dependientes de la

sensibilidad de los beta-receptores miocárdicos. Cohn[27]

ha señalado que los pacientes con

niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmática tienen pobre pronóstico y expectativa de vida disminuida,

mientras que los que tienen


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sanguíneo), obteniéndose como respuesta vasodilatación en vez de vasoconstricción. Los

pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles infranormales de tráfico nervioso vagal

como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor

VFC.

Algunos estudios han mostrado mejorías hemodinámicas a través de la recuperación funcionalde los BR por medio de reducción de la pre y poscarga [36,37]

El control vagal de la actividad cardiaca está disminuido en la IC, según Bibevski y Dunlap [38].

Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicaría por trastornos en la rama

eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberación preganglionar de acetilcolina, trastornos

de la dinámica de degradación de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotínico de la neurona

postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulación hacia debajo de la acetil-colinesterasa en

la IC, con lo que se potenciarían los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglión

parasimpático es el sitio primario de

defectos de transducción de los impulsos

vagales en la IC.

Incompetencia cronotrópica

Hay incapacidad de incrementar

adecuadamente la FC (Incompetencia

cronotrópica) en el 30% de los pacientes

con IC crónica[29]

, pero son pocas las

diferencias entre quienes presentan esaalteración y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para

ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminución de respuesta cronotrópica en la IC

puede deberse a un aumento de la proteína G inhibitoria[29]

(ver más adelante), pero también a

disminución de los receptores β adrenérgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta

simpática, o a taquicardia de reposo[30]

. Una buena reserva cronotrópica compensa una

disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.

Disminución de la VFC

La VFC y la variabilidad de la presión arterial, y la actividad simpática se observan

predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz) [31]. La

variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las

perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control

nervioso central.

Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y

taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente

con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas

caracterizadas por activación neurohumoral[39].

Burger y Aaronson señalan que la reducción dela variabilidad de la FC puede estar asociada aaltos niveles séricos de N-A en pacientes con ICavanzada. En sus pacientes las mediciones demodulacion vagal no se asociaronsignificativamente con niveles de neurohormonas.En pacientes con IAM, SDANN (Desviaciónestándar de todos los intervalos RR medidos cada5 minutos) y SDNN (Desviación estándar de losintervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad por IC y daninformación pronóstica independiente. SDNN ySDANN se correlacionan con el estado clínico yhemodinámico del paciente.


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Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo,

aunque puede haber regulación hacia abajo de los receptores beta miocárdicos. La dilatación de

la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al

ejercicio[40].

El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de lainsuficiencia circulatoria

cardiolosdfefgía insuficiencia cardíaca crónica

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