capÍtulo formulaciÓn de unidades … · y en los métodos analíticos utilizados para evaluar la...

CAPÍTULO

FORMULACIÓN DE UNIDADES

NUTRIENTES PARENTERALES

A . Albert Marí

N. V. Jiménez Torres

La administración de Unidades Nutrientes Parentexales (UNP), formuladas como

mezclas de macronutrientes y micronutrientres contenidas en un envase único, constitu-ye lo que se denomina mezclas ternarias, mezclas "todo en uno" o mezclas "tres en

uno". Su utilización en pacientes subsidiarios de nutrición parenteral, ingresados o noingresados en los hospitales,' lenta t últiples ventajas respecto a la administración

separada de nutrientes . ' Ahor ,bien, estas mezclas ternarias son químicamente com-

plejas, por cuanto están constituidas por más de 50 especies diferentes, con alto poten-cial de interacción entre si y su entor3e, oxígeno, temperatura y luz), durante

su elaboración, administración al pacient

conservación . Estas circunstancias exigen

controlar el elevado riesgo de inest áil

t incompatibilidad, siempre de resultados

negativos en el paciente.En 1994 la Food and Drug Administration (FDA) y la Sociedad Americana de Far-

macéuticos de Hospital (ASHP), emitieron unas alertas en relación con la detección deprecipitados de fosfato de calcio en mezclas deRtttrición parenteral asociados a dos ca-

sos de distrés respiratorio y muerte en otros dos pacientes . ' Estos hechos han abierto un

470

MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIÓN ARTIFICIAL

debate dentro de esta Sociedad, aún no resuelto, sobre los riesgos y beneficios de la ad-ministración de lípidos conjuntamente con el resto de los nutrientes . 5' 6'' En cualquier

caso, ha servido para insistir en la importancia de desarrollar unas buenas prácticas deelaboración de las UNP a fin de garantizar la seguridad y efectividad de esta terapéutica.

Por tanto, la estabilidad y compatibilidad de las mezclas nutrientes, es una de las respon-sabilidades más importantes de los farmacéuticos, que debe asumirse como un aspectomás del cuidado al paciente . 8 '9

Los estudios sobre nutrición parenteral no forman parte, en general, del curriculum

del farmacéutico a nivel de pregrado. Además, la información que proveen los labora-

torios fabricantes sobre estos aspectos es, con frecuencia, limitada 10 y los estudios

publicados no siempre son extrapolables a la práctica individual de cada servicio de

farmacia.9 Por otro lado, la ausencia de uniformidad en la elección de parámetros clave

y en los métodos analíticos utilizados para evaluar la estabilidad y compatibilidad denutrientes, se traduce en diversidad de resultados, condiciones idóneas de conservación

y tiempo de caducidad de las UNP. Las soluciones a este problema, propias de cada

equipo de nutrición parenteral, requieren el diseño de formulaciones y su validación,con estudios fisicoquímicos y microbiológicos científicamente correctos . Además,

estos equipos multidisciplinares de nutrición deben promover la utilización de proto-colos, la educación y entrenamiento de los mismos para la monitorización de efectos

adversos en los pacientes y el control de calidad de las unidades nutrientes elaboradas.

1. ESTABILIDAD Y COMPATIBILIDAD DE MACRONUTRIENTES Y MI-CRONUTRIENTES EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

Los principales factores determinantes de la viabilidad clínica de la mezclas terna-rias hacen referencia a la estabilidad de las emulsiones lipídicas, al riesgo de precipita-

ción de sales fosfatocálcicas y a la estabilidad de las vitaminas.

I .1 . Aminoácidos

Las disoluciones aminoacídicas contienen aproximadamente 20 aminoácidos ca-racterizados por su punto isoeléctrico (pI) y su pka que, en función del pH de la mez-cla final, determinan el porcentaje de su forma fónica y su capacidad tampón. Los

aminoácidos (AA) destacan por su efecto protector en la unidad nutriente parenteral alprevenir la inestabilidad de las emulsiones lipídicas y la precipitación del calcio y

oligoelementos . Además, por su capacidad tampón, amortiguan las soluciones de bajo

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTR/ENTES PARENTERALES

47l

pH reduciendo su efecto desestabilizador sobre la emulsión lipídica . Presentan acción

tensoactiva y tienen capacidad hidrófila por lo que se adsorben sobre la superficie delglóbulo lipídico, por otra parte los aminoácidos básicos (arginina, histidina y lisina) al

presentar un pl superior al pH habitual de la unidad nutriente, están cargados positi-vamente e interaccionan con la carga negativa de los fosfolípidos, ambos efectos po-

tencian el efecto de barrera mecánica del emulsificante . 2 Asimismo, estos aminoácidos

compiten con los cationes divalentes y trivalentes por los lugares de unión de los fos-folípidos, a la vez que actúan como quelantes de éstos, ambos mecanismos disminu-

yen el efecto inestabilizante de los cationes . Todas estas acciones dependen del pHfinal de la UNP y de la concentración y proporción de aminoácidos básicos y ácidos en

la mezcla resultante.Los aminoácidos también presentan problemas de degradación o incompatibilidad

al mezclarlos con otros nutrientes . Así, la exposición a la luz provoca reacciones de

fotólisis," la riboflavina puede acelerar la fotodegradación de metionina, prolina, trip-

tófano y tiroxina. 12 El oxígeno oxida a los aminoácidos, los envases EVA y PVC sonpermeables al oxígeno, por tanto el tiempo de almacenamiento influye negativamente

en las reacciones de óxido-reducción . '3 El bisulfito sódico, antioxidante que incorpo-ran todavía algunas disoluciones de aminoácidos, puede reaccionar con el triptófano

produciendo su degradación . La reacción de Maillard o reacción del grupo amino del

aminoácido con el aldehído de la glucosa, es tiempo dependiente, así pues después de

unas semanas de la mezcla de aminoácidos con glucosa se origina una mezcla de pro-ductos poliméricos que confieren coloración amarilla o marrón oscuro a la unidad nu-

triente . Esta reacción se acelera a temperatura elevada . A valores de pH inferiores a 4,

situación infrecuente en las UNP, se produce la hidrólisis de prolina e histidina . '4 Final-

mente, la presencia de cobre en la mezcla puede dar lugar un precipitado de sulfuro de

cobre (CuS), al reaccionar con el grupo sulthidrilo de la cisteína . "

1 .2 . Emulsiones lipídicas

Los lípidos para administración intravenosa son emulsiones del tipo 0/W en las quela fase interna oleosa, aceite de soja o aceite de oliva, forma glóbulos dispersos en la

fase externa acuosa . El exceso de energía asociada a la superficie de los glóbulos da

lugar a un sistema termodinámicamente inestable, y en consecuencia los glóbulos de lafase interna tienden a agruparse con el tiempo, pudiendo, en situaciones extremas, dar

origen a una separación de fases .

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MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL

Figura 18.1 . Orientación de los fosfolípidas (figura izquierda) y representación de ladoble capa difusa electrostática en la superficie del glóbulo lipídico (figura derecha),adaptado de Barnett. 16

A fin de minimizar esta tendencia a la inestabilidad, a estos sistemas lipídicos se les

incorpora la lecitina de huevo corno agente emulsificante . El emulsificante actúa por dos

mecanismos 2' 17 : a) mecánico, por adsorción alrededor de cada partícula oleosa forman-do una película interfacial, de tal manera que la fracción lipófila está orientada hacia lafase oleosa y la fracción hidrófila hacia la fase acuosa (Figura 18 .1) . Esta organizaciónde los fosfolípidos disminuye la tensión interfacial, las fuerzas atractivas de Wan derWaals y además constituye una barrera elástica que previene la fusión de los glóbulos;

h) electrostático, los radicales del grupo fosfato y las bases nitrogenadas del emulsifi-cante están ionizados en función de su pka y del pH del medio . A pH entre 5,S-9 el gru-po fosfato confieren carga superficial negativa a los glóbulos lipídicos, que causarepulsión electrostática de los glóbulos entre sí . Alrededor de esta carga negativa existe

una capa de cationes y a continuación una capa difusa de aniones y cationes (Figura18 .1) que genera una carga neta, medible por el potencial Z o electrocinético, el cual sedefine como el existente entre la superficie del glóbulo lipídico y la disolución . Conpotenciales Z superiores a -15 mV las fuerzas repulsivas predominan sobre las fuerzas

desestahilizadoras atractivas, confiriendo estabilidad al sistema.Las principales causas de inestabilidad en las emulsiones lipídicas son interacciones

Aceite

cn,0=o

ciN, AguaCH̀

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FORMULACIÓN DE UNIDADES NU'TRIENTES PARENTERALES

473

fónicas y cambios de pH que modifican el potencial Z . 's El mecanismo de inestabilidad

se debe a alteraciones en la capa de fosfolípidos que conlleva tanto una menor protec-ción mecánica como una disminución de la repulsión electrostática.

Como consecuencia de ello, puede

EMULSIÓN LIYfDICA

ocurrir (Figura 18 .2) la agregación

de glóbulos o floculación, las partí-a ,. .eis.

=

culas están juntas pero no fusionadas

o

Cl

iCe

porque todavía existe la película deoo

<

(

emulsificante alrededor de los glór ,-()

bulos, y por tanto el proceso es re-versible mediante agitación. Estosagregados son de mayor tamaño y se

desplazan rápidamente a la superfi-ciecie de la emulsión lipídica formandouna crema sobrenadante . La rever-sibilidad no es posible en situaciones

de coalescencia, donde ocurre la

fusión de agregados por rotura de lapelícula interfacial del emulsificanteformándose glóbulos de diámetro

Figura 18 .2. Signos de inestabilidad de

mayor Finalmente puede darse la.,rotura de la emulsión, apareciendo

gotículas de aceite libre flotando en la superficie de la UNP. 2 Esta separación de lasfases de las emulsiones lipídicas es difícil que se produzca en las condiciones habi-

tuales de manejo de las unidades nutrientes "todo en uno" . Además, el volumen de la

fase dispersada no excede del 50% del volumen total de la emulsión . '9Los diámetros de los glóbulo lipídicos de las emulsiones lipídicas para nutrición

parenteral oscilan entre 0,4-1µm, situándose dentro del ámbito de tamaño fisiológico de

los quilomicrones . A mayor tamaño de partícula mayor tendencia a desplazarse a la

superficie de la emulsión y mayor probabilidad de fusión . En este sentido, en UNP "tres

en uno", las emulsiones lipídicas que contienen mezclas de LTC/MTC han demostradoser más estables que las que formadas únicamente por LTC, 2" y entre éstas últimas las

arml*se...f.upartuid«

:e:caafma

s

emulsiones lipídicas .

474


formulaciones que contienen aceite de oliva presentan mejor estabilidad física, con me-

nor porcentaje de glóbulos de tamaño superior a 1 µm y formación de crema sobrena-~

dante .`''22-

Glóbulos con tamaño superior a 5 µm de diámetro son capaces de obstruir los capila-

res venosos más pequeños y se han asociado con embolismo pulmonar, además un por-

centaje superior al 0,4% (peso grasa) de glóbulos que superan los 5 µm de diámetro se

correlaciona con inestabilidad física, con presencia de gotículas de grasa libre en la uni-

dad nutriente . 17 Los criterios de aceptabilidad clínica de la UNP son un porcentaje supe-

rior al 99% de glóbulos lipídicos inferiores a 1 µm y ningún glóbulo lipídico superior a 6

µm . 19

El pH determina el estado y grado de ionización del agente emulsificante, y por

tanto las cargas de los glóbulos lipídicos y el potencial Z . En el rango de pH de má-

xima estabilidad (pH : 5-10), los fosfolípidos están cargados negativamente con un

potencial Z aproximadamente de - 35 mV . A medida que disminuye el pH, la carga

eléctrica del emulsificante se neutraliza y desaparecen las fuerzas repulsivas . Así, a

pH próximo a 3 el potencial Zes cero y la repulsión electrostática mínima . 23La mezcla de la emulsión lipídica con los nutrientes, a excepción de los aminoáci-

dos que presentan efectos protectores, conlleva un efecto desestabilizador sobre la

misma, bien por adsorción a la superficie del emulsificante bien por producir modifi-caciones del pH . La disoluciones de glucosa presentan pH ácido y producen unadisminución del pH, sin embargo este efecto se minimiza por la capacidad tampón de

los aminoácidos . '" Los electrolitos y oligoelementos son desestabilizantes, al neutra-

lizar la carga superficial negativa de los glóbulos lipídicos . Cuanto mayor es la valen-

cia del catión, mayor es este efecto . Su cuantificación se realiza a través de la

ecuación X= a + 64b + 729c, donde X es el grado critico de agregación, definido co-mo la concentración de electrolitos requerida para agregar la emulsión ; siendo a, b y c

la concentración (mmol/L) de cationes mono, di y trivalentes respectivamente . Sinembargo, esta ecuación presenta bajo valor predictivo positivo de modo que X no se

correlaciona con inestabilidad física, 17 por tanto es de escasa utilidad práctica . Entre

los motivos aducidos entran el no recoger la influencia del pH, no permitir variacio-nes del potencial zeta, considerar la cantidad total de iones que están en disolución,mientras que realmente la complejación en la UNP disminuye las concentraciones li-

bres de iones, y sobreenfatizar el efecto de la valencia sobre la estabilidad de la vise

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PAREN'TERALES

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lipídica .'8 .'9 24 .25 Los aniones acetato y fosfato parecen tener efecto protector por su

capacidad tampón, 26 aunque existe controversia al respecto . La adición de medica-

mentos ácidos a la unidad nutriente o su administración en "Y", puede modificar elpH inestabilizando la emulsión lipídica . 27

Fuera del rango de temperatura establecido por el fabricante, existe una mayor

modificación del peso específico de las fases del sistema, de la viscosidad de las gra-sas y la estabilidad del emulsificante . '9 La esterilización por calor libera ácidos grasoslibres que resultan en disminución del pH, este efecto se ve aumentado por el tiempo

de conservación que favorece la hidrólisis lenta de los fosfolípidos . 28 El orden de

adición de lípidos en la UNP también es un factor a considerar . Así, la incorporación

de los lípidos al final del proceso de mezclado, incrementa la estabilidad al disminuir

el porcentaje de glóbulos lipídicos superiores a 4 .tm del 5% al 1% . 29 Además, evitaenmascarar la presencia de precipitados y facilita el control visual.

I .3 . Vitaminas

Entre los componentes menos estables de los incorporados a las UNP, las vitami-nas alcanzan el paradigma al degradarse la mayoría de forma importante más allá de

las primeras 24 horas tras su adición . Sin embargo, al revisar la estabilidad e incom-patibilidad para cada una de ellas existe gran variedad de datos de degradación, debidoa la multitud de factores que afectan su integridad fisicoquímica . Como norma gene-ral, su estabilidad se limita a 24 horas cuando se incorporan a las UNP . Los principa-les procesos de degradación de las vitaminas son la fotólisis, la adsorción al plástico

PVC y las reacciones redox.Cuando la degradación de una vitamina es por exposición a la luz o absorción al

material plástico, hay que considerar el tiempo y grado de exposición, las característicasde los envases y equipos de perfusión, así como el tiempo de almacenamiento y admi-nistración . La luz ultravioleta es la responsable de la fotólisis química de las vitaminas,

por tanto la luz solar produce fotodegradación en mayor medida que la artificial . Elretinol (vitamina A) es la vitamina más fotosensible, con pérdidas próximas al I00%~en pocas horas tras exposición a luz solar directa, seguida de riboflavina (vitamina B 2 )y fitoquinona (vitamina K 1 ), también se ha descrito fotodegradación en menor propor-

ción de piridoxina ."" 323"`'` Los oligoelemen(os se comportan como catalizadores dela fotodegradación de las vitaminas hidrosolubles pero no de las Iiposoluhles, '2 por elcontrario los lípidos actúan como protectores por su opacidad . '`3' La adsorción al

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PVC de la vitamina A depende del tipo de éster, así mientras el acetato de retinol seadsorbe al PVC, el palmitato no presenta esta interacción . 32

Las más importantes causas de degradación química de vitaminas son la oxidacióndel ácido ascórbico y la reducción de la tiamina . El ácido ascórbico (vitamina C) es lamenos estable de todas las vitaminas, se degrada por reacción directa con el oxígenodisuelto en la unidad nutriente . El primer paso de esta reacción, que es reversible, con-

siste en la formación del ácido dehidroascórbico similar en actividad al ácido ascórbi-co; el estadio final de la degradación es el ácido oxálico, altamente reactivo con el ióncalcio, formando un precipitado insoluble de oxalato cálcio. 36 La cantidad de ascor-bato degradado se correlaciona con la cantidad de oxígeno presente, en este sentido lasbolsas multicapa, 100 veces menos permeables al 02 que las monocapa EVA, minimi-zan las pérdidas por oxidación . " La velocidad de esta reacción está gobernada por latemperatura y presencia de oligoelementos, fundamentalmente de cobre, cuya accióncatalítica se minimiza por el efecto complejante de la cisteína . 38 La tiamina o vitaminaB 1 es fácilmente degradable por reducción en presencia de bisulfito sódico antioxi-dante utilizado en disoluciones de aminoácidos, 30' 35 actualmente no está presente en lamayoría de infusiones de aminoácidos o bien se encuentra a concentraciones entre 1,5-6 mEq/L, dependiendo de presentaciones . Esta degradación depende de la concentra-ción de bisulfito, así concentraciones finales iguales o superiores a 3 mEq/L, producendegradación significativa de tiamina 35 y también de vitamina A. 30 Al aumentar el pH

por encima de 6,5 se produce la hidrólisis de la tiamina y se incrementa la pérdida devitamina C . El pH y la temperatura son factores determinantes en todos estos proce-sos .

El tocoferol y el ácido fólíco son relativamente estables frente a estos factores en laUNP .30' 35 Sobre otras vitaminas, como nicotinamida, pantotenol, cianocobalamina,biotina y ergocalciferol la información disponible no permite establecer recomenda-ciones.

1 . 4. Oligoelementos

Las UNP se formulan habitualmente con cobre (Cu +` ), cinc (Zn+2), manganeso(Mn+z) y cromo (Cr +3 ) . Los preparados de oligoelementos disponibles en España per-miten además suplementar selenio (Se +4 ), molibdeno (Mo+ '̀), hierro (Fe +3 ), iodo (1) yflúor (F") . Sin embargo, se necesita determinar los requerimientos óptimos de cada unode estos elementos traza, a fin de desarrollar soluciones de oligoelementos adaptadas

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALES

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las necesidades individuales, para no administrar dosis excesivas de algunos oligoele-mentos en pacientes con determinadas enfermedades . 39

La escasez de estudios fisicoquímicos para resolver los problemas de estabilidad ycompatibilidad de los oligoelementos en UNP, se explica porque las dosis mínimasdiarias requeridas se traducen en aportes bajos, que una vez incorporados a las UNPpresentan concentraciones muy inferiores a los límites de detección de las técnicasanalíticas de determinación disponibles . La contaminación por elementos traza durantela elaboración manual o con mezclador automatizado, contribuye mínimamente al

aporte de oligoelementos . 40 Sin embargo, la contaminación por zinc y cromo de lassoluciones de nutrientes, puede superar los aportes recomendados en pacientes pediá-tricos . 41

Los elementos traza u oligoelementos son susceptibles de participar en un ampliogrupo de procesos, entre ellos, cabe destacar la floculación con lípidos al tratarse ma-yoritariamente de cationes divalentes y trivalentes, la catalización de reacciones redoxde degradación de las vitaminas y la complejación con aminoácidos . En este últimoaspecto, en un estudio de simulación de equilibrio entre especies libre y complejadas,

el zinc, cobre y manganeso se encuentran casi en un 100% complejados con histidinao glicina, lo que minimizaría el riesgo de precipitación . 24 El pH presenta una influen-cia importante sobre la composición del complejo mayoritario formado con zinc.

En disolución acuosa, los olígoelementos manganeso, zinc, cromo, hierro y cobre

pueden precipitar como hidróxidos, carbonatos, sulfuros y fosfatos . La precipitaciónde oligoelementos con los fosfatos es la incompatibilidad más frecuente de los oligo-elementos en las UNP. En presencia de dosis en exceso de calcio y fosfato, se obtuvoun precipitado que contenía además de fosfato cálcico, fosfato de hierro en cantidadesimportantes, y fosfatos de zinc, cobre y manganeso . 4 2

La precipitación como hidróxidos es pH dependiente, por tratarse de cationes áci-dos, por lo que su estabilidad en disolución exige un medio ácido . Así, valores de pHsuperiores a 5,5 pueden producir precipitación como hidróxidos, ; que puede minimi-zarse si se formulan como sales de sulfato o complejos, en vez de cloruros . 44 La in-

compatibilidad con carbonatos y sulfuros, no es frecuente ya que el primero no sueleestar presente en las unidades nutrientes y la precipitación como sulfuro exige la de-gradación previa de la cisteína . Así, se ha descrito precipitación de CuS, tras reaccio-nar el cobre con grupos sulfhidrilos del aminoácido cisteína . j545 En este sentido, las

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formulaciones que contienen cisteina, baja concentración de glucosa y carga salinaelevada, presentan riesgo de formación de sulfuros metálicos insolubles, por precipita-

ción de cobre y zinc . 46 Sin embargo, en formulaciones pediátricas, con mayores reque-rimientos de cisteina al ser aminoácido esencial para niños menores de 1 año, no se ha

evidenciado precipitación visible de CuS, asimismo las pérdidas de ambos nutrientestras filtración son inferiores al 10%, en las 24 horas siguiente a la adición del aminoá-

cido . 47Las sales de selenio pueden reducirse a selenio elemental insoluble cuando se aña-

de ácido ascórbico a la unidad nutriente en cantidades suficientes para disminuir el

pH, 42 sin embargo en las concentraciones habitualmente usadas en la práctica clínica,esta incompatibilidad es poco probable si el pH se mantiene igual o superior a 5 . 48

1 . 5 . Electrolitos

Los requerimientos de electrolitos son variables en función de las necesidades in-dividuales, y generalmente no limitados por problemas de compatibilidad para sodio,

potasio, cloro y acetato . Estos dos aniones se deben ajustar, para no modificar el ba-

lance ácido/base, a una relación molar igual o próxima a la unidad . Por el contrario,

los cationes divalentes como magnesio y calcio, cuando se incorporan en cantidadessuficientes para cubrir los requerimientos diarios pueden causar problemas de preci-

pitación . 39 En este contexto, la principal amenaza de la compatibilidad de los electro-

litos en la UNP la representa la precipitación de calcio y fosfato.La problemática derivada de la incorporación de calcio y fosfato a las unidades

nutrientes parenterales ha merecido la atención de los expertos en nutrición parenteral.La precipitación de calcio-fosfato en las mezclas de nutrición parenteral es de impor-

tantes consecuencias clínicas para el paciente, 4 pero no es predecible por simples cál-

culos al depender de múltiples factores . 49

El ión fosfato es poliprótido, presenta varias constantes de disociación en soluciónacuosa, y las distintas sales que se forman con el calcio tienen diferente solubilidad

(Figura 18 .3) . La sal monobásica (fosfato dihidrógeno) es 60 veces más soluble que la

dibásica (fosfato monohidrógeno), y ésta es más que el ión fosfato . 50 El pKa rige la

especie fosfato en disolución para cada valor de pH .

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENT ERALES

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Figura 18 .3. Equilibrio químico de precipitación Calcio-Fosfato.

Los precipitados de calcio y fosfato pueden formarse tanto durante el proceso demezclado de los componentes de la UNP, como tras su elaboración durante el período

de almacenamiento . Desde el punto de vista fisicoquímico, cabe diferenciar dos

ciones a) precipitación inmediata, claramente visible durante el proceso de mez-

clado formándose un precipitado blanco, tloculante y amorfo cuya estructuracorresponde al fosfato cálcico (Ca 3 (PO 4)2), y h) precipitación mediada por el tiem-

po, que puede ser visible o no, ocurre por cristalización del fosfato dibásico cálcico

(CaHP0 4), aparecen cristales semitrasparentes y bien definidos, normalmente adheri-dos a los lados del contenedor, pero que también pueden formarse en la línea de perfu-

sión o en el catéter, obturándolo .' La precipitación del ión calcio con el ión fosfato

raramente es un proceso inmediato, habitualmente pueden pasar varias horas antes de

que sea visible ; así, la formación del precipitado cristalino puede requerir hasta 24 h . 49La precipitación entre calcio y fosfato, cuando ambos iones son incorporados a las

UNP, está mediada por factores que se pueden clasificar en directos e indirectos (Ta-

bla 18 .1) . Los primeros, el pH y la concentración de ambos iones, determinan cuanti-

Kal

Ka2

2 H 3PO4

1l2 H 2 POa-

rV

2 H+

2 Cae+ + 2 HPO42 2 CaHPO 4 (S) V(precipitado cristalino)

Ka3 r~

♦ 2 H +

Ca3(P04)2 (S)3 Ca e+ + 2 PO43-Al- (precipitado amorfo)

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MEZCLAS INTRAVENOSAS YNUTRICIÓNARTIFICIAL

tativamente el producto iónico . Los factores indirectos son aquellos que modifican enmayor o menor grado los anteriores.

Tabla 18 .1 . Factores que influyen en la precipitación del calcio yfosfato . 53

Factores directos Factores indirectospH

-

Concentración de calcioConcentración de fosfato

- PreparaciónFuente de calcioFuente de fosfato

- Concentración de magnesioAminoácidos: composición y concentración

- Orden de adición- Conservación

TemperaturaTiempo

- AdministraciónTemperatura ambiental y corporalVelocidad de perfusión

El pH es el factor más importante de cuantos influyen en la solubilidad de calcio y

fosfato, por cuanto define cualitativamente y cuantitativamente las especies fosfato endisolución. En consecuencia, regula la compatibilidad de cualquier sistema Ca-P deforma determinante . Por tanto, todos aquellos factores que condicionan el pH final dela mezcla van a influir en la precipitación . El pH ácido favorece la forma monobásicadel fosfato, más soluble. A pH=5,4 el 96% se encuentra como la forma monobásica,con menor riesgo de precipitación, mientras que a pH=7,4 la terma dibásica predomi-na . 50 La influencia del pH del medio en la precipitación Ca-P se refleja en el nomo-grama de la Figura 18.4, construido a partir de disoluciones específicas de nutrientes.Este nomograma ha sido validado en situaciones extremas como son las UNP neona-

tológicas cuya representación, en el nomograma, se describe mediante los diferentessímbolos que aparecen en la parte inferior del mismo . 54 Cuando el par de valores deconcentración de calcio y fosfato, se sitúa en o por encima de la curva de precipitacióndel pH correspondiente a la unidad nutriente, estos aportes resultaran en precipitación.

Como se observa la solubilidad Ca-P disminuye al aumentar el pH final de la mezcla,así a pH igual a 5 mayor concentración de calcio y fosfato se requiere para la precipi-tación .

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTE_'RALES

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Figura 18 .4. Nomograma de compatibilidad calcio-fosfato en función del pH. 53 .54

El segundo factor en importancia para la precipitación de ambos iones, es la con-

centración final de calcio fónico libre, que depende fundamentalmente del grado de

disociación de la sal de calcio empleada . Las sales inorgánicas (C1 2 Ca) están más di-

sociadas que las sales orgánicas (gluconato Ca) . Otro tanto ocurre con las sales de

fosfatos, entre las sales inorgánicas, el fosfato monobásico es de elección. Entre las

sales orgánicas el glicerofosfato sódico, no disociable, ha demostrado que es biodis-

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ponible y compatible en un amplio rango de pH 55 y resuelve el problema de la incom-patibilidad en pacientes con altos requerimientos Ca-P, así como en pacientes pediátri-cos neonatos de bajo peso . 56 Las sales de calcio y fosfatos pueden presentarse en otrasformas que favorezcan su solubilidad en las unidades nutrientes, por ejemplo forman-

do complejos con aminoácidos o bien unidas al emulsificante de la emulsión lipídica . 50Las disoluciones glucosadas y medicamentos ácidos, pueden provocar una dismi-

nución en el pH, lo cual favorecería la estabilidad de calcio y fosfato. Sin embargo, losfosfatos son tampones a pH entre 5-5,6 y amortiguan este efecto . La fuente de ami-noácidos utilizada es importante tanto por su composición, como por su concentraciónfinal en la mezcla nutriente . A valores medios de pH y concentración igual o superiora 2,5%, algunos aminoácidos actúan complejando los iones calcio y fosfato, favore-ciendo la compatibilidad . 57 En este sentido, un estudio simulado de complejación, ha

confirmado que el calcio y el magnesio se encuentran en más del 60% complejadospor la glicina, 24 si bien este proceso es pH dependiente . Las disoluciones de aminoáci-dos juegan otro papel importante que es su capacidad tampón frente al pH, en relacióndirecta con su composición. Las concentraciones de arginina, histidina y lisina, enforma catiónica a los valores de pH habituales de las UNP, determinan el valor de la

acidez titulable de las disoluciones de aminoácidos.El magnesio ejerce un efecto positivo al formar complejos más solubles y estables

con los iones fosfato, cuantitativamente más importantes que los de calcio . La magni-tud de este efecto se ve favorecida al aumentar el pH y cuando la relación molar deMg/Ca es inferior a 2 . 5" Respecto al orden de adición a la unidad nutriente, la incorpo-ración del magnesio tras el fosfato, disminuye la concentración de fosfato en soluciónsusceptible de reaccionar al adicionar el calcio, disminuyendo el riesgo de precipita-ción de sales fosfatocálcicas.

La temperatura elevada produce un desplazamiento de los valores pKa del ácido

fosfórico favoreciendo la sal dibásica y además aumenta el grado de disociación de lassales de calcio orgánicas, lo que incrementa el riesgo de formación de precipitados . Enel intervalo de 5-37°C existe una relación inversamente proporcional entre la tempe-ratura y la compatibilidad Ca-P . 5`9 El tiempo de envejecimiento favorece la formacióndel precipitado cristalino.

Finalmente, el calcio y el magnesio también puede reaccionar con el ión bicarbo-nato precipitando como carbonato cálcico y magnésico insoluble . Además la incorpo-


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ración de bicarbonato a la UNP acídica puede resultar en la formación de dióxido decarbono, por lo que se desaconseja.

II. ASPECTOS PRÁCTICOS EN LA METÓDICA DE ELABORACIÓN, CON-SERVACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PAREN-TERALES

De los apartados anteriores se deduce que el riesgo de incompatibilidad e inestabi-lidad de las unidades nutrientes parenterales es muy elevado, y puede derivarse en

morbilidad y mortalidad para los pacientes . La degradación de nutrientes siempre estápresente en un medio tan complejo químicamente como son las UNP, sin embargo,existe poca evidencia de que los problemas de estabilidad causen daño clínico a cortoplazo." El mayor riesgo deriva de la administración de macroprecipitados sólidoscomo CaHPO4, o líquidos como la administración de gotículas de grasa libre ."

Las recomendaciones para reducir el riesgo iatrogénico asociado a la NPT, de laFDA y ASHP del año 1994, 4 las del grupo de trabajo sobre aspectos farmacéuticos dela nutrición de la Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE) 63 y lasdirectrices recientemente elaboradas por la American Society of Parenteral and EnteralNutrition (ASPEN), " así como las publicadas por diversos autores, se resumen a con-tinuación.

II . 1 . Directrices en el diseño de Unidades Nutrientes Parenterales

Los errores de omisión o de dosificación, tanto por exceso como por defecto, denutrientes en formulaciones parenterales, exigen la validación de las UNP individuali-zadas y representan una de las responsabilidades principales del farmacéutico integra-do en un grupo activo y multidisciplinario de nutrición artificial :0 Es responsabilidaddel farmacéutico asegurar que la NPT se prepara, etiqueta, controla, almacena, dispen-sa, distribuye y administra adecuadamente.

La Tabla 18.2 informa de los criterios a aplicar para la validación farmacéutica deUNP.

La ASPEN39 a fin de evitar errores en el diseño recomienda desarrollar modelos deprescripción de formulaciones estándar, tanto para pacientes adultos como pediátricos(Figura 18 .5) . Estos modelos pueden ayudar al prescriptor a diseñar una formulación

completa, balanceada y físicamente compatible, que satisfaga los requerimientos nutri-cionales diarios de pacientes sin alteraciones orgánicas . No obstante, se recomienda

484


revisar la adecuación de los aportes en base a requerimientos clínicos normales de lapoblación a la que pertenezca el paciente, y valorar si una enfermedad o condición clíni-ca requiere una dosis fuera del ámbito estándar .61' 62

Tabla 18 .2 . Validación farmacéutica de Unidades Nutrientes Parenterales

a) Garantizar la compatibilidad de todos y cada uno de los componentes entresí y con los fármacos adicionados

b) Asegurar la estabilidad de todos y cada uno de los componentes entre sí ycon los fármacos adicionados

c) Confirmar que los aportes de macronutrientes y micronutrientes son com-patibles con los requerimientos establecidos para el grupo de población alque pertenece el paciente

d) Identificar cualquier omisión y/o cambio significativo en el aporte diario denutrientes y fármacos

e) Comprobar que la vía y sistemas de administración son acordes con el tipode nutrición parenteral formulada para el paciente

La relación de macronutrientes, que puede mezclarse garantizando la integridad dela emulsión lipídica, no están todavía claramente definida . Se recomienda una con-

centración de final de aminoácidos mayor al 2,5% y una relación aminoácidos bási-cos/ácidos superior 1,5, ya que estas relaciones mejoran la estabilidad al potenciar elefecto tampón y quelante de los aminoácidos . En UNP de prematuros y/o neonatos, lasconcentraciones iniciales de aminoácidos pueden oscilar entre 0,5% a 1%, además elpequeño volumen y mayor concentración de electrolitos y glucosa, suponen un altoriesgo de inestabilidad y requieren mayor vigilancia . 63 Se recomienda una concentra-ción final de glucosa entre 10-23% . En neonatos y niños de menos de un año serecomienda emplear emulsiones lipídicas al 20%, ya que presentan más calorías porunidad de volumen y menor contenido de agente emulsificante por gramo de grasa,resultando en una concentración más fisiológica de lipoproteinas circulantes . 39


485

HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PFSETVALENCIA

N°

Apellidos

NombreServicio

Sección:

Dr . (I )__ H .C.

F .Nacimiento

_

Ubicación

Fecha:

SOLICITUD PREPARACIÓN UNIDAD NUTRIENTE PARENTERAL

DIAGNÓSTICO : Peso (Kg) :

NORMALIZADA

INDIVIDUALIZADANP-1 NP-II (h) (c) mL ANALITICA Fecha

Calorías totales (Kcal) 1300 2538 . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . .. . SANGRENitrógeno (g) 9,1 13,5 . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Proteínas totales . . . .. . .. . . . . . ..Aminoácidos 55 85,3 . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . .. . Albúmina . . . .. . . . . . . . . ..lípidos (g) 50 100 . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . .. . Osmolaridad . . . .. . . . . . . . . ..Glucosa (g) 150 300 . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . Urea . . . .. . .. . . . . . ..Cal . No protéicas/ N (Kcal/g) 120 163 . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . .. . Glucosa . . . .. . . . . . . . . ..Volumen MIL) 25(0) 2655 . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . Cl . . . .. . .. . . . . . ..Ac0 (mEq) 10(1 40 . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . Na ' . . . .. . .. . . . . . ..CI mEq) 115 153 . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . K' .. . .. . . . . . . . . ..K (niEq) 50 100 . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . Creatinina . . . .. . .. . . . . . ..Na (mEq) 104 148,4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . Triglicéridos . . . .. . .. . . . . . ..

Mg (ml:q) 10 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . Colesterol . . . .. . . . . . . . . ..Ca (mEq) 4,5 14,6 . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . GO'r . . . .. . . . . . . . . ..P Orinad) 30 28 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . GPT . . . .. . .. . . . . . ..E?TL (ml,) 10 10 ORINA . . . .. . .. . . . . . ..Insulina - Volumen/24hOsinolaridad (ul(>sm/1 .) 78 1 1140 (sniolaridad ,,,,,,,,,,,,PH _ 6 5,6 Urea

. .. . . . . .. . . . . . . . .. . .. . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . Glucosa . . . .. . . . . . . . . ... . . .. . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . Cl . . . .. . . . . . . . . ..

(a) indicar unidad nutriente ej : NP-I ; (h) cumplimentar por el médico ; (c) cumplimentar por el farmacéutico

NOTAS:

•

La composición de la unidad nutriente no se cambiará salvo nueva solicitud del médico.

El impreso original se adjuntará a la historia clínica y la copia se entregará a la UTIV del Servicio deFarmacia.

•

La prescripción de unidad nutriente individualizada aconseja comunicarse con el farmacéuticopreviamente a su preparación .

FECHA SOLICITUD : FECHA INICIO:

MÉDICO FARMACÉUTICO

(1) MÉDICO RESPONSABLE DHI, PACIENTE

Figura 18.5 . Modelo estandarizado para la solicitud de unidades nutrientes parente -rales .

486


En relación a los micronutrientes, si no se dispone de información sobre la estabi-lidad y compatibilidad de oligoelementos y vitaminas, se aconseja : 53

a) administrar de forma alternante (cada 48 horas) los oligoelementos y las vitaminas.

b) incorporar los oligoelementos de modo permanente a la nutrición y administrar las

vitaminas por vía IM o IV según sean liposolubles o hidrosolubles.

Respecto a los electrolitos, la SENPE propone utilizar como valor orientativo elgrado crítico de agregación, que proporciona una guía para predecir el efecto desesta-

bilizador de los cationes .' Cuando se requiera un anión alcalinizante y para evitar la

precipitación de calcio y magnesio, se recomienda utilizar acetato en vez de bicarbo-nato, por cuanto que presentan mol a mol el mismo poder alcalinizante . 39

Las dosis de calcio a aportar en las UNP no está claramente definida . Se puede

mantener un balance positivo de Ca +2 con la administración de 10-15 mEq (5-7,5

mmol) de calcio por día, raramente están indicados más de 20 mEq (10 mmol) de cal-cio diarios ; aportes superiores deben de ser cuestionados y revisados . '̀' Aportar fósfo-ro por debajo de las cantidades recomendadas puede conducir a un déficit del mismo,sin embargo, no ocurre así con el calcio para el que existe un preciso mecanismo re-

gulado por la hormona paratiroidea, que moviliza las reservas de calcio óseo paramantener las concentraciones en plasma dentro de la normalidad. Por tanto, propor-cionar menos calcio no tendrá repercusiones clínicas inmediatas, a menos que se tratede pacientes susceptibles, como mujeres postmenopáusicas o pacientes con insuficien-

cia cardíaca congestiva . De nuevo, especial problema plantean las UNP pediátricas,

donde los mayores requerimientos de Ca-P y el menor volumen, se traducen en con-centraciones altas próximas al límite de precipitación.

Ante la dificultad de predecir y controlar los múltiples factores de riesgo favorablesy desfavorables en la precipitación de calcio y fosfato, se recomienda construir perfi-

les de solubilidad y/o ecuaciones matemáticas que permiten calcular el aporte de cal-cio en función del aporte de fosfato o viceversa . La solubilidad del calcio y del fosfatose debe calcular sobre el volumen al cual son adicionados y no sobre el volumen final;además, hay que considerar los iones fosfato de la solución aminoacídica al calcular la

dosis de fosfato a añadir y la concentración final .`'

Si la cantidad de Ca+2 y fosfato de la UNP están próximas al límite de precipita-ción, se recomienda:a) utilizar sales orgánicas de calcio o fosfato . 49 '5' En nutriciones pediátricas se acon-

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTE.S PARENTERALES

487

seja el glicerofosfato sódico o la glucosa-l-fosfato, ya que sus límites de precipi-tación con calcio superan a las concentraciones habitualmente utilizadas en clíni-

ca . 63

b) administrar el calcio por otra vía, en este caso el calcio debe de diluirse conve-

nientemente y administrarse lentamente (<0,3 mmollminuto), para evitar reaccio-nes adversas graves . 4 '63 Sin embargo, en la administración en "Y" con la UNP, elriesgo de precipitación persiste porque la mezcla que contiene los fosfatos se en-cuentra en la línea de infusión con una solución con una alta concentración de

ca.'El pH final de la UNP debe oscilar entre 5-6 . Un pH acídico favorece la estabilidad

del calcio con el fosfato pero puede ser flebógeno, por el contrario el pH de máximaestabilidad de las emulsiones lipídicas es de 5-10, es necesario, por tanto, alcanzar un

equilibrio entre ambos factores . Se aconseja que el volumen final de la formulación

sea superior a 1500 mL, para garantizar concentraciones compatibles de los nutrien-tes . En general, no deben de adicionarse fármacos a la mezcla nutriente parenteral,salvo que su estabilidad esté bien documentada y existan razones claramente ventajo-

sas. ' Como norma, debería darse prioridad a la administración de medicamentos por

otra luz del catéter y, en segundo lugar, en "Y" . 6'

II . 2 . Directrices en la preparación de Unidades Nutrientes Parenterales

El primer paso de la preparación consiste en la revisión de la prescripción . Se re-

comienda comparar la prescripción actual con la prescripción previa, a fin de detectardesviaciones importantes que deben ser cuestionadas y clarificadas, como omisionesde nutrientes, modificaciones de dosis y/o de volumen u otro componente que alerte

de fluctuaciones extremas día-día . '`" En este sentido, pueden ser de utilidad, como

método de control y validación, programas informáticos para mezclas de nutriciónparenteral programados con alertas para indicar al farmacéutico cuando las dosis denutrientes se encuentran fuera del ámbito aceptado (Figura 18 .6).

Distintos laboratorios farmacéuticos disponen de programas para detectar posibles

incompatibilidades en la UNP a elaborar que permiten predecir la caducidad de lamezcla parenteral elaborada con sus productos, la compatibilidad de sus componentes,e incluso si la unidad nutriente diseñada no es estable informar de los motivos de

inestabilidad o incompatibilidad. En el futuro se prevé un desarrollo en la investiga-ción sobre características de estabilidad y seguridad de la nutrición parenteral . 's

488


Valores normales en neonatos : 3-4 mEq/kg

Safe practicas for parenteral nutrition (ormulations.JPEN 22 :49 .67,1998

Figura 18 .6. Alerta injórmatizada indicando dosis de nutrientes fuera del ám-bito terapéutico

La directrices prácticas recomendadas por la ASPEN consisten en revisar el conte-nido calórico, proteico, electrolítico, vitamínico de oligoelementos, así como el aportede fluidos y fármacos, para asegurar que se provee una formulación de nutrientescompleta y balanceada para la adecuada utilización y asimilación por el organismo.Así como, valorar la adecuación de la dosis (cualquier dosis fuera del ámbito normalno explicada por una condición o historia clínica del paciente, debe ser cuestionada yclarificada antes de la elaboración), y potencialidad de problemas de estabilidad ycompatibilidad para cada uno de los componentes de la UNP . 3

Para evitar la contaminación por oligoelementos de las soluciones de nutrientes, serecomienda almacenar los envases en posición vertical, para minimizar el contacto delas soluciones con tapones de caucho o vidrio, así como utilizar preferentemente pro-ductos recién elaborados y del mayor volumen posible y práctico .4' Además, para


489

prevenir degradación de nutrientes, por ejemplo la oxidación del triptófano, se reco-mienda mantener en sus embalajes originales hasta el momento de su utilización ."

Para evitar la cesión de plastificantes (dietil-hexil-ftalato), se aconseja utilizar bol-sas de plástico EVA, además por su menor permeabilidad al oxígeno presentan unaventaja adicional respecto al PVC . En mezclas que contengan vitaminas y oligoele-mentos son recomendables las bolsas multicapa, especialmente si se elaboran UNP alargo plazo que llevan incorporadas las vitaminas .'

El orden de elaboración es muy importante, tanto si se usan métodos automatizadoscomo manuales, es necesario definir el orden de mezclado, optimizar y validar la se-cuencia de elaboración para prevenir incompatibilidades potencialmente letales, a fin dedisponer de un método seguro y efectivo . `' En cualquier caso, se recomienda revisar labibliografía actual y seguir las instrucciones de los fabricantes de nutrientes y equipos demezclado automatizado . En este sentido, a no ser que se disponga de información fisico-química adecuada para asegurar la estabilidad, compatibilidad y seguridad de combina-

ciones con los distintos productos para nutrición disponibles en el mercado, es eficienteutilizar soluciones de nutrientes del mismo laboratorio comercial.

En general, se recomienda incorporar electrolitos, oligoelementos y vitaminas,directamente al envase después del mezclado final de los macronutrientes, o bien di-luirlos previamente en las disoluciones glucosadas o aminoacídicas . La glucosa, elec-trolitos y oligoelementos pueden desestabilizar la emulsión lipídica, por lo que no seadicionan nunca directamente a la misma . La adición de calcio se realizará al final ysiempre después del fosfato, ' pero no de forma consecutiva para evitar el fenómeno deconcentración localizada que favorece la precipitación y beneficiarse de un mayorvolumen . En general, se recomienda primero la adición de fosfato a la UNP, luego elmagnesio para que forme sales con el fosfato y así exista menor concentración de fos-fato susceptible de precipitar con calcio, y finalmente incorporar el calcio . La emul-sión lipídíca se incorpora al final de la UNP, para facilitar la inspección visual de la

fase acuosa y reducir el riesgo de rotura de la emulsión por los cationes divalentes.Los elementos poco estables, como la cisteína y las vitaminas, se recomienda incorpo-rarlos inmediatamente antes de infundir la NPT ."

Las propuestas de la SENPE para los sistemas habituales de llenado, por vacio ogravedad, son : `3

490

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIF/CIAL

Método A:A .1 .- Soluciones de AA + fuente de fosfato.

A.2.- Soluciones de Glucosa + resto de micronutrientes por este orden:

- Glucosa + vitaminas.- Glucosa + cationes monovalentes (Na y K).

- Glucosa + oligoelementos (tener en cuenta que si contiene hierro, la carga trivalente

puede desestabilizar la emulsión y no se podrían añadir conjuntamente con las

vitaminas).- Glucosa + cationes divalentes (no introducir nunca oligoelementos y vitaminas en el

mismo frasco . Añadir los cationes divalentes al final) . Si no hay suficientes frascos

de glucosa, los aportes se añadirán al final.

A.3.- Solución multielectrolítica

A.4 . Lípidos.

Método B: Como norma : primero, el fosfato ; segundo, el magnesio y por último el calcio.

B.1.- Añadir el fosfato a la dextrosa (pH ácido, que favorece la formación de especiesácidas de fosfato y, por tanto, la compatibilidad) y el calcio a los AA en primer lugar

(complejación) . Distribuir los aportes en los frascos restantes.

B.2.- Realizar la mezcla añadiendo primero el fosfato, después los otros micronutrientes

excepto las vitaminas y el calcio, agitando regularmente de forma suave para evitar preci-

pitación local y finalmente añadir el calcio . No añadir el fosfato y el calcio de forma se-

cuencial . Agitar la solución y observar la posible aparición de precipitados.

B.3.- A continuación añadir los preparados nutrientes coloreados (vitaminas) y por último

los opacos (emulsión grasa), invirtiendo la bolsa varias veces para conseguir la homoge-

neidad de la mezcla.

La Figura 18-7 representa la secuencia de adición utilizada en Hospital Universita-

rio Dr. Peset . Los macronutrientes y electrolitos se incorporan de forma automatizada

utilizando un mezcla comercializada de aminoácidos que contiene el aporte electrolíti-

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE;S'

491

co, excepto el calcio . Previamente a la dispensación, manualmente se adicionan el

calcio y los suplementos de electrolitos (por ejemplo el potasio) necesarios para cubrirlos requerimientos individuales del paciente . Además se incorporan los oligoelemen-

tos y fármacos que son estables y compatibles en las unidad nutriente . Las vitaminas

se administran en perfusión IV de corta duración en "Y" con la UNP, según protocolo

establecido.Respecto a los sistemas de mezclado, se aconseja utilizar equipos automatizados

para incorporar los nutrientes a la UNP, que resulta ser una alternativa coste-efectiva y

además disminuye los errores de composición . t6

Anrnofcidnn Glutma CiNa Emulsión+dectrotita 0,9 % Lipidia"

(P, MR)

1 2 3 4

Adición de:-fármacos-oligoelementos-suplementos electrolíticos-Calcio

1

U

d

r

Figura 18.7 . Secuencia y métodos de adición para la elaboración de UNP . Hospital

Universitario Dr. Pese'.En la actualidad, existen comercializadas mezclas "tres en uno" premezcladas y

bolsas para nutrición parenteral con compartimentos que mantienen separados los

macronutrientes, con o sin aporte electrolítico, hasta el momento de la elaboración,

492

MEZCLAS IN7 RAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL

con el fin de evitar incompatibilidades e incrementar el tiempo de caducidad . Sin em-bargo, incluso estos productos requieren algún nivel de elaboración del farmacéutico,en un ambiente estéril previamente a su utilización . 39 En estos casos, el proceso de

elaboración se simplifica y se limita a incorporar los lípidos en el caso de las bolsasmulticompartimento y suplementar manualmente los micronutrientes, siguiendo lasdirectrices aquí expuestas . Estos sistemas multicompartimento pueden ser una alterna-tiva coste-efectiva frente a las UNP elaboradas de forma tradicional, porque disminuyeel número de manipulaciones y material fungible a utilizar,' además permite dedicarmás tiempo al cuidado al paciente.

Los pasos siguientes consisten en eliminar el aire remanente de la bolsa, a fin dedisminuir el oxígeno y retrasar al máximo la oxidación de nutrientes, y agitar la UNP,mediante doble inversión para homogenizar y evitar fenómenos de floculación locali-

zada. Se recomienda la inspección visual durante el proceso de elaboración de signosde precipitación o incompatibilidad, a fin de identificar partículas grandes, formaciónde partículas y/o separación de fases que representan el mayor riesgo de síndromeembólico . 4 Para eliminar partículas de gran tamaño, se pueden utilizar filtros durantela incorporación de aditivos a la mezcla nutriente parenteral ; en este caso el beneficioclínico de una segunda filtración es nulo . 39

El paso final es el etiquetado . Para facilitar la revisión de los aportes, evitar erroresen la interpretación de las etiquetas y confusiones entre distintos ámbitos de la atenciónsanitaria, deben estar estandarizadas . Las etiquetas deben especificar clara y precisa-mente los aportes que va a recibir el paciente, así como la ruta de administración, día y

hora de administración, fecha de caducidad e incluso el peso de dosificación del pacien-te. 39 La notación que más simplifica los cálculos para determinar los aportes diarios yfacilitar la revisión al resto del equipo asistencial, médico y personal de enfermeria, esen g/día para macronutrientes y mEq/día para los electrolítos, excepto el fosfato que seexpresará como mmol/día.

Además, se recomienda contrastar el etiquetado con el plan terapéutico, comprobarque los envases de nutríentes a utilizar corresponden a la hoja de trabajo y, finalmente,

contrastar los recipientes de nutrientes y aditivos ya utilizados con la hoja de trabajo .'"

II . 3 . Directrices de conservación de Unidades Nutrientes Parenterales

Almacenar las unidades nutrientes elaboradas en refrigeración y protegidas de laluz con bolsas que retengan radiaciones ultravioletas . Para aumentar la caducidad se


493

recomienda no incorporar aditivos, ni dosis completas de electrolitos, oligoelementos,ni vitaminas hasta el momento previo a la administración . Si se incorporan las vitami-

nas se aconseja utilizar bolsas multicapa, para evitar las pérdidas de ascorbato duranteel período de almacenamiento.

Los tiempos recomendados desde la preparación hasta la completa administración

son : 63

- sin micronutrientes 5 días en frigorífico (4° C)

- con vitaminas u oligoelementos 2-3 días en frigorífico (4° C)- con vitaminas y oligoelementos no se recomienda almacenar

La temperatura elevada disminuye la solubilidad calcio-fosfato, favorece el creci-

miento microbiano y la ruptura de la emulsión, así pues una vez fuera del frigorífico,no se aconseja se mantengan más de venticuatro horas a temperatura ambiente . 63 Se

recomienda reservar una muestra a fin de evaluar la compatibilidad durante las condi-ciones de almacenamiento. 4

II . 4. Directrices en la administración Unidades Nutrientes Parenterales

Se deben evitar cambios bruscos de temperatura durante el transporte y la exposi-ción a ambientes calurosos y fuentes de calor, tales como incubadoras e incluso calorcorporal durante la administración, que pueden causar precipitación de fosfato cálcico

y/o rotura de la emulsión . 6;Administrar la UNP dentro de las 24h siguientes a su preparación o tras alcanzar la

temperatura ambiente después de un período de conservación en frío.Previamente a la infusión de la unidad nutriente se recomienda agitar la mezcla,

así como proteger de la luz durante la administración.Aunque existe controversia sobre la utilización de filtros, en general por la protec-

ción del paciente se recomienda utilizar filtros de 0,22 µm o 1,2 pm en formulaciones

sin lípidos y con lípidos, respectivamente, 4 y utilizar sistemáticamente en pediatría

cuando la NP no lleva lípidos (0,22 µm) . 6 ; Los filtros de 0,22 µm protegen frente a lasepsis iatrogénica asociada a las infusiones contaminadas durante el proceso de elabo-

494


ración o tras la manipulación de los distintos catéteres y vías de conexión . 24 Por el

contrario, los filtros de 1,2 µm no son esterilizantes, pero retienen partículas lipídicas

de más de 5 µm susceptibles de producir embolismo graso, previenen la administra-

ción de precipitados de fosfato cálcico o otras partículas materiales, son una barrera

efectiva para Candida albicans (patógeno más frecuentemente asociado a septicemia

por NPT) y además previene el embolismo aéreo. Sin embargo los filtros puedenbloquearse aumentando la posibilidad de fugas de aire, requieren cambios más fre-

cuentes en la línea, lo que potencialmente incrementa el riesgo de infección y el coste.

Como alternativa se ha propuesto la utilización de filtros de 5µm que reducen el por-centaje de partículas, sin alterar la velocidad de la administración . Finalmente los re-sultados respecto a la disminución de la incidencia de flebitis no son concluyentes . Un

problema asociado al uso de los filtros es el riesgo de liberar pirógenos, por lo que serecomienda su cambio cada 24 horas . Los filtros de nylon positivamente cargados, porejemplo los filtros Posidiné , se pueden usar hasta 96 horas en mezclas binarias, loque puede minimizar el coste adicional derivado de la utilización de filtros . 39 Sin em-bargo, la utilización de filtros no debe suponer una falsa sensación de seguridad, y en

ningún caso sustituir a unas buenas prácticas de elaboración.Se aconseja Control visual durante la administración para detectar la aparición de

precipitados o "creaming". Cuando en enfermos hemodinámicamente estables, apare-cen síntomas de distrés respiratorio, embolia pulmonar o neumonitis intersticial, sin

otra causa que lo justifique, se recomienda detener la infusión de la UNP y comprobarla ausencia de precipitados .4' e3

III. CONTROL DE CALIDAD EN LAS UNIDADES NUTRIENTES PARENTE-RALES

El objetivo del control de calidad en las UNP es garantizar su seguridad, definida

por la esterilidad, ausencia de pirógenos y de partículas, y su efectividad, es decir que

el paciente reciba la composición adecuada correspondiente con su dosis individual.Por tanto, deben establecerse procedimientos normalizados, así como una monitoriza-

ción y evaluación periódicas.Las UNP son preparaciones extemporáneas, elaboradas diariamente de forma indi-

vidualizada o en lotes de pocas unidades, lo que dificulta la aplicación de los controleshabituales en la industria farmacéutica . Además, los recursos humanos y materialespara el control de calidad que disponen los Servicios de Farmacia son, con frecuencia,


495

escasos y no suficientemente adecuados.

En consecuencia, cuando la elaboración de UNP no se puede llevar a cabo, con lassuficientes garantías de calidad, la alternativa propuesta es el ""catering" o el procesode "outsourcing" . Este último proceso consiste en delegar tanto la elaboración, comoel control de calidad, a organizaciones externas al hospital adecuadamente acreditadas.

Se establece un contrato para acceder a su experiencia, tecnología y recursos, aunquelos servicios de farmacia contratantes, mantienen la responsabilidad completa de losresultados en el paciente . 70 El "outsourcing" es una herramienta que, bien aplicada,permite al servicio de farmacia ahorro en tiempo y costes . 71 Según los expertos, latendencia de los sistemas de preparación, es incrementar el aprovisionamiento externodel hospital, bien con mezclas comerciales ternarias, bien con los servicios de "cate-ring", que presentan disponibilidad inmediata, ventajas en coste y alta seguridad.

En cualquier caso, los requisitos fundamentales para establecer el control de cali-dad son los siguientes:

a) Promover la normalización de UNP para evitar o minimizar errores de preparación yfacilitar el manejo de límites de estabilidad, etc . 39' 65

b) Desarrollar equipos de nutrición multidisciplinar en los hospitales.c) Disponer de un proceso normalizado de trabajo, plasmado por escrito, siguiendo

las directrices de garantía de calidad de preparación de productos estériles ."d) Mantener una buena información, entrenamiento y evaluación del personal, me-

diante programas de formación continuada.

1I1 .1 Control visual

Se considera un control valioso y necesario en el proceso rutinario de calidad, tantodurante la preparación, corno al final y previo a la administración al paciente . La au-sencia de partículas es un requerimiento de todos los productos para administración

parenteral, sin embargo, la ausencia de signos visuales de incompatibilidad no equi-vale a seguridad, ya que pueden existir partículas microscópicas capaces de obstruircapilares . 3 ",

A fin de garantizar la viabilidad clínica de las UNP elaboradas, estas deben ajustar-

se a los ensayos de contaminación por partículas tanto para las visibles, con ayuda delvisor de partículas, como con el método microscópico . 72 El primero consiste en agitarla formulación final y analizarla sobre un fondo oscuro bajo iluminación de alta inten-

496


sidad. El objetivo fundamental es identificar partículas de tamaño superior a 50 µm,formadas por núcleos de los viales elastoméricos, fibras de algodón provenientes degasas, que representan el mayor riesgo clínico de síndrome embólico . Así mismo,pretende detectar signos de inestabilidad e incompatibilidad como formación de gas,halos, turbidez, separación de fases y/o aparición de coloraciones que, generalmente,no se ha asociado a efectos adversos . Sin embargo, éste método presenta limitaciones,al depender de la agudeza visual, y del grado de atención del operador.

La incorporación de la emulsión lipídica a las UNP dificulta el control visual, por

tanto se propone estudiar la fase acuosa que contiene todos los componentes a excep-ción de la emulsión lipídica . 49 Una vez incorporados los lípidos, el objetivo del controlvisual es detectar situaciones de "creaming" y coalescencia (Figura 18 .2) . La apariciónde crema sobrenadante es un proceso casi inmediato tras la elaboración, formándose

una banda traslúcida en la superficie separada del resto de la UNP, este signo ocurrefrecuentemente y no determina de forma significativa la seguridad de la infusión, sal-vo en casos extremos . Por el contrario, la coalescencia objetivada por la presencia degotículas de grasa libre de color amarillo-marrón, indica separación de fases y es un

signo de incompatibilidad que invalida la administración parenteral . 39III .2. Control fisicoquímico

Los errores asociados a dosis en exceso u omisión de glucosa han propiciado larecomendación de la ASPEN de determinar la concentración final de glucosa, bien por

un análisis químico de muestras aleatorizadas, establecido de forma rutinaria, bien poranálisis refractométrico, no aplicable a UNP ternarias.

Además, como garantía de calidad en la elaboración se recomienda el análisis gra-vimétrico . El método habitual de llenado de los sistemas de elaboración automatizadosse basa en la gravimetria . Estos sistemas presentan alto grado de precisión y disminu-yen el tiempo empleado en la técnica de elaboración manual . Como comprobaciónfinal de la mezcla se aconseja el uso de la balanza analítica asociada al sistema demezclado automatizado que permite el control por pesadas continúas," que debe si-tuarse dentro de un margen de error aceptable . Sin embargo este proceso evalúa sola-mente la precisión del contenido total, pero no de los aditivos individuales, por lo quedebe considerarse un método aproximativo.

I11 .3. Control microbiológico

Los lípidos soportan mejor el crecimiento de la mayoría de microorganismos que

FORMULACIÓN DE UNIDADES NUTRIENTES PARENTERALE.S

497

las UNP totales, por su menor osmolaridad y pH alcalino ; a su vez, las unidades nu-trientes ternarias permiten el crecimiento microbiano por contaminación extrínseca(durante la elaboración o manipulación) mejor que las mezclas binarias compuestas

por aminoácidos y glucosa . El principal problema de contaminación en la UNP loconstituyen los hongos, mucho menos selectivos respecto al medio de cultivo, de ahíque el mayor riesgo de contaminación lo represente el hongo Candida albieans . 39 73

Los pirógenos o endotoxinas bacterianas, se liberan durante el crecimiento bacte-riano . Las bacterias Gram negativas, originan los pirógenos más potentes y producenen el hombre síntomas clínicos, como fiebre y escalofrios . Las UNP deben satisfacerlos ensayos biológicos de esterilidad 74 y de determinación de pirógenos 75 de la RealFarmacopea Española para fluidos estériles de gran volumen . Como alternativa alensayo de pirógenos se puede aplicar, en determinados casos, el ensayo de endotoxi-nas bacterianas, lisado de amebocitos del Limulus Poliphemus, 76 que no es útil paraUNP con lípidos.

En cualquier caso, en mezclas conservadas durante un período de tiempo en refri-geración o en mezclas devueltas para ser recicladas, será obligada la realización de uncontrol microbiológico.

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