Capítulo 3.5. Fallo hepático fulminante

1. CONCEPTOS La claudicación de todas las funciones metabólicas de síntesis hepática, independientemente de la causa que los haya producido, es el origen del fracaso o fallo de la función del órgano. Es obvio que este evento se puede producir sobre un hígado con patología previa de base o bien sobre un hígado previamente sano.

La terminología utilizada para denominar el fracaso hepático es muy abundante y a menudo da lugar a usos indebidos de determinados conceptos que crean confusión en un tema ya confuso de por si; de modo que el primer objetivo es dejar patentes los conceptos definitorios de fallo hepático agudo.

Bajo el nombre de Insuficiencia Hepática Aguda Grave (IHAG) se reconoce la necrosis masiva de las células hepáticas que se manifiesta por una claudicación brusca de todas las funciones del hígado. El síndrome, antiguamente denominado "atrofia aguda amarilla del hígado" y en la actualidad conocido también por los nombres de Hepatitis Fulminante y Fallo Hepático Fulminante (FHF) viene determinado por la rápida progresión de la enfermedad y pronta aparición de encefalopatía (EP) hepática con descenso de la tasa de protrombina por debajo del 40% en el transcurso de las 8 primeras semanas desde que se inició la enfermedad en un hígado previamente sano. Esta definición, propuesta por Trey y Davidson en 1970 no deja de ser algo arbitraria y sobre ella se han sugerido realizar algunas variaciones de caracter temporal, con respecto al tiempo en que aparece la EP, encontrandose numerosas divergencias entre distintos autores aunque ello no ha hecho abandonar su uso. Recientemente, la mejor definición alternativa ha sido propuesta por Bernau y Benhamou que han deslindado dos formas clínicas en función del momento de aparición de la EP, de modo que si ésta aparece antes de las dos primeras semanas del inicio de la enfermedad se considera que ésta sigue un curso fulminante, mientras que se considera subfulminante si aparece despues de la segunda semana y antes de la octava. Esta distinción tiene un interés fundamentalmente etiológico ( hepatitis A y B y las producidas por toxicidad directa cursan de forma fulminante mientras que la hepatitis C y la toxicidad por idiosincrasia cursa de forma subfulminante) y pronóstico ( peor en los casos subfulminantes).

Recientemente, Benhamou et al. propusieron unas definiciones que se servían de la medición del factor V (proacelerina) que es un factor pronóstico muy significativo en los pacientes con FHF para cuantificar el grado de insuficiencia. Se eligió para el factor V un nivel del 50% de la normalidad para trazar los límites de la "gravedad", por encima del cual el riesgo de EP durante una hepatopatía es practicamente nulo. De acuerdo con ello, se definió la IHAG como el descenso del factor V por debajo del 50%, sin que haya clínica de EP hepática.

Una estimación razonable del índice de superviviencia de este síndrome es del 20% al 25% de los pacientes, con excepción de la intoxicación por paracetamol que presenta una tasa superior de recuperación espontanea alcanzando casi el 50% de los casos.

Esta terminología es la que se utilizará a lo largo de la redacción de este capítulo ya que permite reflejar con más precisión la diversidad clínica de la IHAG complicada con EP hepática. Además permite incluir aquellos casos en que la insuficiencia hepática aguda, fulminante o subfulminante, es la primera manifestación de una lesión hepática crónica previamente asintomática.

2. ETIOLOGIA

La mayoría de los casos de FHF son debidos a hepatitis viral o son inducidos por drogas. Existe una considerable variación geográfica al respecto, tanto en lo referente al tipo de virus causante como al origen tóxico o viral del FHF. La sobredosis de paracetamol es por ejemplo de una alta prevalencia en el Reino Unido comparado con cualquier otra area geográfica, ya que es es medio habitual para los intentos de autólisis es este pais, pero sin embargo es extraordinariamente raro en el resto de Europa, donde la causa más frecuente es la hepatitis B.(TABLA I)2.1. HEPATITIS VIRAL AGUDA

Aunque la hepatitis viral aguda tipo A es la más común de todas, raramente se complica con FHF, con una incidencia que oscila entre el 0.14% al 0.35% de los casos hospitalizados. No obstante, se ha documentado un importante incremento en la incidencia de FHF tras hepatitis aguda A en algunas zonas del Norte de Europa llegando a alcanzar hasta el 20% de los casos en Dinamarca. Esta tendencia es paralela al retraso en la exposición al virus de la hepatitis A en zonas desarrolladas y con elevado nivel de vida por las excelentes condiciones higiénicas y paralela también al aumento de la severidad de la enfermedad cuando se contrae en edades tardías de la vida y no en la infancia como ocurre, por fortuna cada vez menos, en nuestro medio. Aunque el virus de la hepatitis A está considerado directamente citopático, existen recientes evidencias que sugieren una asociación con procesos inmunopatológicos, participando posiblemente las células T citolíticas . El diagnóstico de hepatitis aguda A se realiza mediante la detección de anticuerpos séricos IgM, los cuales aparecen antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad y pueden persistir elevados en suero más de 200 dias.

El riesgo de desarrollar FHF es mucho más alto en caso de hepatitis B, detectándose en un 1% a un 4% de los enfermos hospitalizados, y el riesgo se ve aumentado cuando la infección B se asocia a la infección D (delta). Las mujeres son más susceptibles de desarrollar FHF tras la infección B, así como también se ha sugerido que los varones homosexuales desarrollan menos FHF que los heterosexuales. La hepatitis D se encuentra en alrededor del 40% de los FHF debidos a hepatitis B y solo en un 5% a 20% de los casos leves de hepatitis B. La mayoría de los casos de FHF ( casi un 80%) fueron debidos a superinfección en portadores crónicos de VHB y el resto fueron consecuencia de coinfección B+D. El desarrollo de FHF también puede ocurrir por una reactivación espontanea de una hepatitis crónica B y despues de la retirada de fármacos inmunosupresores. El VHB no es directamente citopático, sino que el daño hepático resulta de los mecanismos inmunológicos asociados al intento del organismo de eliminar aceleradamente el virus. Hemos de tener en cuenta una serie de hallazgos serológicos importantes a la hora de establecer el diagnóstico etiológico en los casos de FHF por VHB, ya que hasta en un 55% de los casos, porcentaje variable según

la serie publicada, el antígeno de superficie (HBsAg) puede ser indetectable debiendo hacer el diagnóstico en base al hallazgo de marcadores de replicación viral como el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) en el suero de los pacientes afectos, cosa que ocurre entre un 15% y un 40% de los casos, o bien por la detección de DNA del VHB, el cual mediante técnica de hibridación líquida resulta positivo en alrededor del 10% de estos casos. Siempre se ha de tener en cuenta en estos casos la existencia de mutantes del VHB para la región precore, lo cual se traduce en la incapacidad para secretar HBeAg , encontrando en estos casos una más fuerte asociación con el desarrollo de FHF. Estos hallazgos serológicos, no tenidos en cuenta, pueden hacer que ante el clínico pase un FHF debido a VHB sin haber conseguido un diagnóstico etiológico. No obstante, la presencia de anticuerpos séricos de la clase IgM frente al antígeno del core (HBcAg) es la base para diagnosticar el FHF debido a hepatitis B, mientras que la detección de anticuerpos IgM fente al virus D hacen lo propio con este virus. La presencia de HBsAg en suero no implica necesariamente a la hepatitis B como causa de FHF; de hecho se ha demostrado en algunas series cómo un 15% de pacientes HBsAg positivos con FHF presentaban una etiología distinta al VHB en base a la ausencia de anticuerpos de la clase IgM frente al VHB y VHA, ausencia de HBcAg y ausencia de hepatitis D .

El riesgo de desarrollar FHF tras la exposición al virus de la hepatitis C no está todavia bien establecido, ya que a pesar de contar con tests de laboratotorio apropiados para el diagnóstico, estos no han estado disponibles en la práctica clínica diaria hasta hace poco tiempo.

La hepatitis postransfusional, usualmente debida a hepatitis C, raramente evoluciona a FHF. Son los casos descritos como esporádicos los que componen la mayoría de los casos de FHF debido a hepatitis C. Un considerable número de casos de FHF son presumiblemente hepatitis no-A, no-B, no-C basándose en la ausencia de marcadores relevantes de hepatitis y sin historia de exposición a drogas hepatotóxicas. El riesgo de desarrollar FHF tras hepatitis no-A no-B se ha estimado en un 2-5% de los enfermos hospitalizados. La hepatitis no-A no B es también la causa más frecuente de desarrollo de FHF de inicio tardio (hepatitis subfulminante) con un 90% de los casos.

Para el virus de la hepatitis E, de prevalencia comun en regiones de Asia y Africa, pero inexistente en nuestro medio se ha estimado que el riesgo de desarrollar FHF desde un 3% en varones hasta un 25% en mujeres embarazadas, siendo el riesgo particularmente más alto durante el tercer trimestre.

No existen datos concluyentes sobre el poder patógeno del virus F.

Recientemente se ha llegado a clonar un nuevo virus hepatotropo denominado virus G de la hepatitis, y las particulas GB virus. Hasta el momento se dispone de tests para el diagnóstico pero no se conoce bien la historia natural de la enfermedad. Sí parece claro que producen viremias transitorias y que frecuentemente se encuentran asociados a otras infecciones virales, fundamentalmente la hepatitis C, y a enfermedades no virales tales como la hepatitis autoinmune. No hay datos suficientes hasta el momento para hablar de

prevalencia FHF asociado a los virus G y GB, pero se sabe que pueden producirlo, aunque el poder patógeno de estos agentes sea de poca consideración.

Otras causas virales poco usuales de FHF incluyen al Herpes simplex Virus tipos 1 y 2, Herpesvirus tipo 6, Varicela-Zoster, virus Epstein-Barr y Citomegalovirus. Los casos debidos a herpes simple suelen tener manifestaciones externas de infección herpética y habitualmente responden al tratamiento con aciclovir.

Con las nuevas técnicas de biología molecular cabe esperar que las hepatitis no-A no-B no tipificadas como C, E, F, G y GB pueden serlo y encontrar en breve el próximo virus ¿virus H ?.

2.2. FARMACOS Y TOXICOS

La sobredosificación con acetaminofén es un hecho común en el Reino Unido, pero su incidencia va en aumento en otras zonas geográficas, especialmente en América del Norte. El desarrollo de FHF es facilmente predecible con el acetaminofén y además es dosis dependiente, de modo que la mayoría de los casos de sobredosificación siguen a una dosis de entre 12 y 50 gr o más, generalmente tomados con intenciones suicidas, aunque las dosis requeridas para producir FHF son menores cuando el paciente toma alcohol o fármacos inductores enzimáticos. El metabolismo del paracetamol por el sistema enzimático del citocromo P-450 produce metabolitos inestables tóxicos, los cuales son rápidamente inactivados conjugándose con glutatión hepático. La saturación del sistema de detoxificación resulta en en acúmulo de este metabolito tóxico que produce peroxidación lipídica y por consiguiente daño hepático. Los niveles sanguíneos de paracetamol medidos entre las 4 y 16 horas tras la ingesta son de gran utilidad para identificar a aquellos pacientes con riesgo de desarrollar necrosis hepática, además la severidad del daño hepático puede reducirse en gran medida si se administra por via intravenosa N-acetilcisteina durante las primeras 16 horas tras la ingesta.

La hepatitis inducida por halotano es una de las más frecuentes reacciones tóxicas producidas por mecanismo de idiosincrasia, llegando a producir FHF hasta en un 5% de los casos según las series. Típicamente el FHF inducido por halotano se produce entre el dia 5 y 15 despues de la segunda o subsecuentes exposiciones al anestésico y tiene predilección por mujeres obesas de mediana edad. Se han detectado anormalidades en la inmunidad humoral y celular hasta en un 75% en individuos con hepatitis supuestamente inducida por halotano así como también se han descrito anticuerpos anti-halotano detectados mediante tests de laboratorio y que pueden ayudar a discriminar la reacción de sensibilidad debida a halotano frente a otros anestésicos en caso de FHF tras anestesia. No obstante, el diagnóstico se realiza en última instancia en base a la historia y manifestaciones clínicas. El riesgo de desarrollar FHF es mucho más bajo cuando se utiliza enflurano o isoflurano. A diferencia de los halogenados, la mayoría de los casos de FHF atribuidos a reacciones idiosincráticas a drogas o fármacos aparecen durante la primera exposición. El diagnóstico se reliza en base a la relación temporal entre la exposición al tóxico y la aparición de los primeros síntomas; no obstante, suele haber otras evidencias clínicas o de laboratorio de que hay una reacción de hipersensibilidad presente.

2.3. MISCELANEA

Envenenamientos por el hongo Amanita phalloides suelen ocurrir con frecuencia en nuestro medio durante el tiempo de otoño. El tetracloruro de carbono también se ha implicado en casos de FHF independientemente de su acción directa produciendo fracaso renal agudo. La infiltración grasa aguda del embarazo aparece en estados tardios de la gestación, usualmente con fetos femeninos, y se caracteriza por una severa esteatosis hepática microvesicular que a menudo se detecta simplemente por ultrasonidos. Durante el embarazo también se puede producir FHF debido a preeclampsia, septicemia y hepatitis viral ( fundamentalmente hepatitis E ).

La presentación aguda en forma de FHF de la Enfermedad de Wilson suele ocurrir durante la segunda década de la vida. Clínicamente se caracteriza por anemia hemolítica severa con test de Coombs negativo y presencia de anillo de Kayser-Fleischer en la mayoría de los casos. Cuando esto ocurre suele existir ya un proceso cirrótico de base. Analíticamente, los niveles de ceruloplasmina son bajos y tanto el cobre sérico como su excreción urinaria están sustancialmente incrementados. Pero estos hallazgos, aunque con menos magnitud pueden apreciarse en otras causas de FHF. Un cociente menor de 2 entre fosfatasa alcalina / bilirrubina total parece ser un discriminador bastante seguro entre enfermedad de Wilson y otras causas de FHF en favor de la primera. Por último mencionemos otras entidades que aunque pueden presentarse como FHF es inusual que lo hagan, tales como la hepatitis crónica activa autoinmune tipos I y II, el síndrome de Budd-Chiari, infiltraciones neoplasicas (especialmente síndromes mieloproliferativos), accidentes vasculares cerebrales, sepsis e isquemia hepática.

3. ANATOMIA PATOLOGICA

El hallazgo anatomopatológico más comun en FHF o subfulminante es la necrosis masiva con pérdida de confluencia entre las areas del parénquima hepático. Son dos los patrones fundamentales que podemos encontar en el examen macroscópico:

3.1. Difuso: Existe una afectación más o menos uniforme de la totalidad el órgano que se encuentra disminuido de tamaño y que toma un color amarillento " atrofia aguda amarilla del hígado", pero a veces el color es rojo con areas moteadas amarillentas que indican pérdida de células perivenulares confluentes y congestión, con una sustancial escasez de hepatocitos periportales.

3.2. Mapeado: Existen areas de colapso reticulínico total del parénquima alternando con zonas donde aparentemente ha desaparecido el parénquima y aparecen grandes nódulos de regeneración.

Microscópicamente, la necrosis eosinofílica panacinar se observa casi exclusivamente a los pocos dias de la lesión tóxica como ocurre con la toxicidad por el paracetamol. Mucho más a menudo, ambos patrones, difuso y mapeado muestran en la zona panacinar y en sus proximidades la completa desaparición de los hepatocitos con proliferación de "neocolangiolos" alrededor del parénquima

periportal superviviente. Al mismo tiempo estas areas irregularmente distribuidas pueden ser perceptibles como nódulos miliares en un examen grosero del especimen, presentando un aspecto intermedio entre ambos patrones anatomopatológicos que suele identificarse mediante cortes del especimen una vez que este está fijado. En caso de patrón mapeado, las zonas colapsadas, las cuales varian ostensiblemente en tamaño y distribución, muestran una histología con areas de hepatocitos inservibles, con estructuras ductulares alrededor de los tractos portales y con un patrón lobular relativamente conservado. Las areas lobulares presentan menos daño con aumento de hepatocitos pleomórficos dispuestos en gruesas y espesas placas, y una pobreza de areas portales con escasa proliferación de dúctulos: Todos estos signos guardan armonía con la regeneración activa hepatocelular. Incluso en casos de evolución fatal se ha evidenciado una sustancial regeneración hepática. Esto demuestra que tanto las células parenquimatosas como las ductulares presentan un alto índice de reciclaje en ambos patrones anatomopatológicos, excepto en algunos casos en los que no queda parénquima residual. Estos hallazgos han hecho crear el concepto de que la pérdida de regeneración determina en último extremo un paupérrimo pronóstico para esta condición. La dualidad entre la regeneración hepática trás la severa necrosis es particularmente evidente en el patrón mapeado; mientras que en las zonas nodulares se produce proliferación activa de hepatocitos maduros, en las zonas de colapso reticulínico la proliferación es esencialmente ductular , lo cual sugiere una activación de distintas series celulares en respuesta a una gran pérdida de parénquima. El grado de inflamación es variable, especialmente leve en casos con corta expectativa de vida. Aumenta con la duración de la enfermedad y puede incluir venulitis hepática, retirada o desaparición de los infiltrados celulares mixtos, macrófagos pigmentados, agregados portales linfocíticos, y, en algunos casos con curso clínico subagudo, extensa inflamación pericelular semejante a la que aparece en la hepatitis crónica. La colestasis queda restringida a las areas de parénquima superviviente y suele guardar relación con la severidad del cuadro. Cuando se trata de casos graves se puede apreciar la presencia de grandes colangiolos o bién la extravasacion de bilis rodeada de neutrófilos en la interfase entre en parénquima colapsado y el regenerado, lo cual representa un signo predictivo de desarrollo de complicaciones sépticas.

Solo en algunas ocasiones se ha encontrado cierta relación entre los hallazgos histológicos y la causa del FHF. La necrosis submasiva eosinofílica con escasa inflamación ocurre en casos de hepatitis tóxica fundamentalmente por paracetamol, tetracloruro de carbono o envenenamiento por Amanita phalloides con posterior infiltración grasa. La intensa citolisis se observa tanto en las reacciones tóxicas como en las infecciones víricas sobre el 7º dia del inicio del cuadro. No obstante, el patrón mapeado hace presumir una etiología vírica. Tampoco hay absoluta correlación entre los hallazgos histológicos y el tiempo transcurrido entre la aparición de la ictericia y la EP. No obstante se ha podido apreciar una tendencia en los casos de necrosis masiva o submasiva a tener una corta evolución de la enfermedad. De igual modo, el patrón mapeado usualmente se asocia a un curso más prolongado, aunque los nódulos también se han observado en autopsias de pacientes que no han sobrevivido más de 10 dias.

Otros patrones histológicos se han observado en casos de FHF debidos a causas más infrecuentes. Por ejemplo, la infiltración grasa microvesicular sin

desplazamiento de núcleos se aprecia en el hígado graso agudo del embarazo así como con la toxicidad por tetraciclinas y valproato. Como ya se ha mencionado antes, en los casos de Enfermedad de Wilson suele haber cirrosis preexistente, además es característica la presencia de granulos teñidos con orceina y rodamina- auramina en hepatocitos y macrófagos, lo cual tiene valor diagnóstico. La severa fibrosis o la cirrosis se encuentran ocasionalmente en los portadores asitomáticos de HBsAg que sufren una reactivación o una superinfección por virus delta. En los casos de hígado metastático o linfomatoso, tanto este órgano como el bazo se encuentran muy aumentados de tamaño y muestran infiltración difusa de células malignas. Por último, pérdidas confluentes celulares con severa congestión sinusoidal y reacción inflamatoria celular es característico del bloqueo al flujo venoso que sigue al hígado de shock o al síndrome de Budd-Chiari.

4. MANIFESTACIONES CLINICAS

4. 1. ENCEFALOPATIA

Es el signo clínico esencial del FHF y presenta una gradación en 4 estadios segun describieron Trey y Davidson. (TABLA II)

La severidad de la EP puede fluctuar, particularmente en fases tempranas de la enfermedad y en los casos de hepatitis subfulminante. En los casos de sobredosificacón de paracetamol, la EP se desarrolla sobre el tercer o cuarto día trás la exposición y progresa rápidamente a grado 4 en un periodo no mayor de 24 horas. En las hepatitis virales, el inicio de la EP es más variable, y puede incluso preceder al inicio de la ictericia. El grado de EP tiene valor pronóstico, de modo que los pacientes que no progresan más de un grado 2, independientemente de la causa, tienden a tener un excelente pronóstico. Una vez que se alcanza un grado 2 o 3, se incrementa el riesgo de desarrollar otras complicaciones, y el desenlace favorable es menos predecible.

Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la EP, no son en la actualidad bien conocidos en profundidad, y además suelen ser multifactoriales. Tanto el amoniaco como los fenoles, ácidos grasos, sustancias de medio peso molecular y mercaptanos han sido propuestos como posibles causas, pero ninguno proporciona una explicación completa e independiente. Alguna combinación puede actuar sinérgicamente y contribuir al proceso general. Estas toxinas interfieren con el metabolismo energético neuronal y contribuyen a producir alteración en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica por toxicidad directa e inhibición de la actividad de la Na-K ATPasa. El interés especial se ha centrado en un neurotransmisor, el ácido gammaaminobutírico (GABA), el cual es sintetizado por la flora intestinal y cuyos niveles séricos se encuentran aumentados en casos de FHF. No obstante, los niveles de GABA en líquido cefalorraquideo no se han encontrado elevados en pacientes con EP. Es interesante pués conocer los mecanismos reguladores de los receptores de GABA, uno de los cuales parece involucrar a los receptores benzodiacepínicos, los cuales podrían formar complejos macromoleculares con los receptores GABA sobre la membrana plasmática neuronal. Una benzodiacepina endógena con afinidad ligandina ha sido frecuentemente aislada del líquido cerebroespinal de pacientes con EP. Este

hallazgo fué recientemente confirmado en el 55% de los FHF debido a sobredosis de paracetamol, donde dicha benzodiacepina alcazaba concentraciones que normalmente solo producían leves efectos sedantes. Estos hallazgos tienen implicaciones terapéuticas de modo que algunos antagonistas de las benzodiacepinas, tales como el flumazenilo, pueden revertir o mejorar la EP, pero el papel de estos inhibidores benzodiacepínicos no está todavía bien establecido. Se han sugerido otros mecanismos implicados en el desarrollo de EP, pero su importancia en el contexto general de esta entidad no está bien establecida todavía, e incluyen el desarrollo de falsos neurotransmisores en suero y cerebro como es el caso de la octopamina, y disbalances en la concentración de aminoácidos plasma/cerebro en el sentido de que exite un aumento de aminoácidos aromáticos con disminución de los ramificados.

Aparte de estos mecanismos intrínsecos fisiopatógicos, son muchos los factores extrahepáticos que pueden contribuir al desarrollo y perpetuación de la EP. La administración de sedantes es una de las causas más frecuentes de este hecho y la EP inducida por ellos debe sospecharse cuando el coma se asocie a disminución del tono muscular de las extremidades y cuando la disminución del factor V de la coagulación no sea más que moderada o mínima. El flumazenilo hace desaparecer rápidamente el coma secundario a este fármaco y sirve para aclarar su causa. El efecto de otros sedantes como los barbitúricos o la metoclopramida no se contrarresta con el flumazenilo. Diversos factores metabólicos pueden contribuir tambien a la EP. La insuficiencia renal aguda inducida por la enfermedad hepática o por la ingesta de paracetamol, agrava ostensiblemente el cuadro; sin embargo, el pronóstico es más favorable en los pacientes con insuficiencia renal aguda que sin ella. La hipoglucemia, la hipoxia, la uremia y la hiponatremia, así como la sepsis acompañante pueden también contribuir al coma. Es posible que la presencia de estos factores extahepáticos de la EP expliquen el porqué se ha visto repetidamente que esta última constituye un indicador pronóstico poco fiable en los pacientes con FHF.

Las alteraciones electroencefalográficas son universales en los pacientes con FHF. Suelen desarrollarse antes del comienzo clínico de la EP. Los cambios iniciales consisten en un enlentecimiento progresivo y un aumento de la amplitud de la actividad eléctrica. En los pacientes comatosos se aprecian con frecuencia ondas trifásicas. El aplanamiento intermitente del EEG precede a la desaparición de la actividad eléctrica cerebral.

4.2. EDEMA CEREBRAL

El edema cerebral (EC) es la complicación "anatómica" más importante en los pacientes con FHF fundamentalmente con grado 4 de EP, y se desarrolla en el 80% de los casos independientemente de la causa, siendo la causa más frecuente de muerte ( por enclavamiento cerebral secundario) en los casos de FHF. Por el contrario, solo un 9% con hepatitis subfulminante desarrollan EP. Los signos clínicos del EC incluyen hipertensión sistémica, postura de descerebración, hiperventilación, reflejos pupilares anormales y por último deterioro de los reflejos y de las funciones del tronco cerebral. En estados iniciales, los signos clínicos de EC son paroxísticos y puden ser precipitados por estímulos tactiles. Más tarde, los signos son mantenidos, aunque el clásico signo del papiledema se observa

raramente. La medición directa de la presión intracraneal (PIC) usando transductores subdurales se ha mostrado efectiva y relativamente segura a pesar de los trastornos de coagulación de estos pacientes. Esto permite una detección rápida y segura del EC, especialmente en los pacientes ventilados, en los cuales, la mayoría de los signos clínicos, con excepción de la hipertensión sistémica y los reflejos pupilares que estan enmascarados. Además la determinación de la PIC facilita la cuidadosa monitorización de la presión intracraneal durante intervenciones terapéuticas que pueden precipitar EC tales como la hemodiálisis y la aspiración traqueal. Además, es de gran valor durante el trasplante ortotópico, ya que que en estas circunstancias, sobre todo durante las fases de disección y reperfusión, se produce un aumento de la PIC. En ausencia de monitorización directa de la PIC, la medición continua de la presión sanguinea sistémica, es el mejor método para detectar elevaciones paroxísticas del EC, de modo que una presión sistólica mayor de 150 mmHg , podría ser compatible con ello. No existen evidencias que soporten el uso de la tomografía axial computerizada para diagnosticar y monitorizar el EC.

Los pacientes con riesgo de desarrollar EC deberían ser cuidados en un ambiente tranquilo con el tronco a 45 grados y con una sujeción con mínima estimulación tactil. El manejo óptimo del EC una vez establecido requiere medidas concurrentes de tres parámetros fundamentales: PIC, presión de perfusión cerebral ( presión arterial media menos presión intracraneal ), y consumo cerebral de oxígeno. Este último está en función del flujo sanguineo cerebral y del gradiente de oxígeno entre la sangre venosa y arterial a nivel yugular. Los aparentes datos conflictivos que mostraban como el flujo sanguineo cerebral estaba aumentado en unos estudios y disminuido en otros, se ha aclarado en un reciente estudio que demuestra que ambos estados, aumento y descenso del flujo cerebral, pueden existir cada uno en diferentes fases de la enfermedad. El EC precoz es paroxístico y se caracteriza por una subida de la PIC con un incremento en el flujo sanguíneo cerebral, mientras que la presión intracraneal basal, la presión de perfusión cerebral y el consumo de oxígeno cerebral son normales. El EC tardío se asocia con un incremento en la PIC basal y compromete la perfusión cerebral y el consumo de oxígeno. La hiperventilación aguda es efectiva en el EC precoz, pero no se recomienda cuando el flujo sanguíneo cerebral está reducido. La hiperventilación sostenida no está recomendada.

La evolución del EC es variable. En los pacientes no ventilados puede presentarse un paro respiratorio súbito. En los que estan sometidos a ventilación mecánica, la aparición de midriasis bilateral arreactiva, poliuria, reducción súbita del alto grado de taquicardia y disminución generalizada del tono muscular son manifestaciones habituales de daño irreversible del tronco cerebral. La muerte cerebral se considera la causa directa del fallecimiento hasta en el 50% de los casos fatales. En el examen postmortem del cerebro de estos pacientes se aprecia un aplanamiento de las circunvoluciones cerebrales, y a veces signos anatómicos de herniación cingular, uncal o cerebelosa.

La mejoría inicial de la EP es de tipo clínico. Cuando el paciente recobra la consciencia, aún puede persistir durante varios dias el enlentecimiento del EEG. La norma es la plena recuperación en pacientes en los que se ha observado EC, e incluso en los que han mantenido posturas de descerebración o de aplanamiento

prolongado del EEG. Se han observado solo en casos excepcionales, secuelas neurológicas permanentes en los pocos pacientes que sobrevivieron a la EP grave complicada con paro respiratorio.

4.3. COAGULOPATIA

Los trastornos de la coagulación contituyen un hallazgo constante en el FHF. Cuando ocurre el coma, casi siempre disminuye el nivel plasmático de fibrinógeno, disminución que puede faltar al comienzo de la EP. Se ha descrito un aumento del catabolismo del fibrinógeno, así como niveles bajos de sus productos de degradación.

La disminución a cifras inferiores al 50% de lo normal en la actividad de los factores II,V, VII, IX y X es un rasgo frecuente en los pacientes comatosos. El descenso importante de dichos factores y del nivel de fibrinógeno se refleja en la prolongación del tiempo de protrombina. Aunque la coagulación intravascular diseminada puede ser un factor contribuyente, los niveles bajos de factores de coagulación están fundamentalmente relacionados con una disminución de su síntesis hepática y significan casi siempre la existencia de una "verdadera" EP hepática. Un descenso menos acusado de los factores de coagulación ( entre el 30% y el 50% de la normalidad ) indica que el grado de insuficiencia hepática es menor y sugiere que la causa de la EP es predominantemente extrahepática. La actividad plasmática del factor VIII está aumentada en la hepatitis vírica, pero es normal o ligeramente baja en el envenenamiento por Amanita phalloides.

Los inhibidores de la coagulación, como la antitrombina III, se elaboran en el hígado, y a menudo se observan niveles sanguineos bajos en pacientes con FHF. Además de disminuir su síntesis, se presume que el aumento del consumo es una causa adicional.

La cifra de plaquetas se encuentra a menudo por debajo de 100.000 por milímetro cúbico, sobre todo durante las fases avanzadas de la EP. Cuando existe trombopenia, el tiempo de sangría puede estar aumentado o ser normal. También se ha descrito disfunción plaquetaria, con deficit de agregación y de adhesión.

La coagulación intravascular diseminada leve probablemente es un hecho frecuente que viene indicado por la asociación de trombopenia y un número normal de megacariocitos en la médula, por el ritmo de desaparición plasmática del fibrinógeno marcado con yodo, y por el frecuente incremento de los niveles del complejo trombina-antitrombina III, aunque esto puede quedar influido por la causa del FHF. La terapéutica con heparina no mejora el pronóstico y puede ser peligrosa, por lo que no está indicada como medida de apoyo.

A pesar de los defectos de la coagulación, la tendencia espontánea a las hemorragias, raras veces pone en peligro la vida. Las hemorragias gastrointestinales graves ocurren en menos de un 5% de los casos y las intracerebrales espontaneas son muy raras.

4.4. HIPERTENSION PORTAL Y ASCITIS

La hipertensión portal (HTP) es un hallazgo constante en los pacientes con FHF y ocurre por la disminución del espacio vascular intrahepático por colapso de los sinusoides, estando el gradiente de presión venosa portal en relación directa con la gravedad de la insufuciencia hepática.

La ascitis se detecta clínicamente en el 50% de los pacientes afectos de hepatitis aguda con descenso del factor V por debajo del 50% de los valores normales y con una prevalencia del 74% de EP. La ascitis se presenta predominantemente en los pacientes con fallo subfulminante , en los que además, el gradiente de presiones venosas es mayor que el observado en los pacientes sin ascitis. Tanto la HTP como la ascitis desaparecen totalmente en los pacientes que se recuperan de forma espontánea.

4.5. TRANSTORNOS RENALES

En el FHF, la creatinina sérica puede ser normal o estar aumentada, casi siempre existe oliguria y en ocasiones anuria. Basandose en las concentraciones séricas de creatinina se estableció que la insuficiencia renal aguda (IRA) estaba presente entre un 40% y un 70% de los pacientes con FHF, pero es muy posible que se subestime su incidencia, ya que de una parte, la hiperbilirrubinemia es causa de un descenso artefactual de las concentraciones de creatinina sérica, y por otro lado, la expansión de volumen extracelular puede contribuir a que disminuya la creatinina sérica con aumento de su secreción tubular y por tanto, de su aclaramiento.

Las causas y la mortalidad asociada a la IRA en el FHF son similares a las observadas en la cirrosis terminal. La IRA fué de origen funcional en un 60% de los casos y el resto prácticamente se debió a necrosis tubular. En estos pacientes es frecuente que haya vasoconstricción renal importante con aumento de la actividad renínica plasmática y menor excreción renal de prostaglandinas. La causa de la IRA en pacientes de edad media avanzada suele ser la glomerulonefritis aguda.

La mortalidad en los pacientes con FHF complicada por el aumento de la creatinina sérica se encuentra muy próxima al 100% de los casos.

Siempre debe investigarse la posible presencia de factores extrahepáticos de la IRA para poder prevenirlos como es el caso de la ingesta de fármacos nefrotóxicos, la administración de dosis elevadas de manitol y la hipotensión sistémica grave.

El deterioro de la función renal cursa paralelamente al de la función hepática y al desarrollo de EP así como retarda la regeneración hepática. La IRA se asocia a menudo con EC grave e hipertensión endocraneal, por lo que la hemofiltración arteriovenosa contínua puede ser útil en estos pacientes.

4.6. TRANSTORNOS RESPIRATORIOS

La función respiratoria suele ser normal en el FHF incluso en fases iniciales de la EP, sin embargo, la anomalía respiratoria más precoz que es el aumento de la frecuencia respiratoria de origen central que se va agravando conforme aumenta el grado de insuficiencia hepática y de EP. Al desarrollarse EC e hipertensión

endocraneal, los episodios de hiperventilación se hacen más patentes y no es raro que al final de estos episodios se produzca paro respiratorio.

Además de las complicaciones pulmonares inespecíficas relacionadas con el coma, el edema pulmonar puede aparecer hasta en un 40% de los casos y su presentación esta en relación directa con el grado de insuficiencia y con la incidencia de EC. Como factores coadyuvantes podrían intervenir la vasodilatación intrapulmonar y el aumento del agua extravascular en el pulmón. Es necesario ventilación asistida en más del 80% de los casos de edema pulmonar y utilizar concentraciones de oxígeno superiores al 50% en más del 25% de estos pacientes.

4.7. TRANSTORNOS CARDIOVASCULARES

Los rasgos cardiovasculares característicos del FHF son la vasodilatación generalizada y la circulación hiperdinámica.

La vasodilatación da lugar al aumento de la capacitancia vascular y por ende a una hipovolemia reactiva. Por tanto, la presión venosa central tiene con frecuencia valores bajos. La presión arterial suele ser normal durante los primeros estadios de la EP, pero tiende a descender al agravarse el cuadro. Diversas sustancias endógenas tales como el óxido nítrico y prostaciclinas podrian mediar esta vasodilatación generalizada. Los fármacos con actividad vasodilatadora, pueden inducir hipotensión grave, por lo que se hallan contraindicados.

Esta situación hiperdinámica, que puede presentarse al comienzo de la EP, o incluso antes, cursa paralelamente a la gravedad del cuadro clínico. El gasto cardiaco suele estar elevado con unos valores medios de 7 litros/minuto. La taquicardia es fecuente y tiene además un cierto valor pronóstico, ya que la ausencia de taquicardia en un paciente comatoso, normotenso y con unas cifras de factor V inferiores al 50% sugieren la existencia de una insuficiencia hepática poco grave asociada con EP inducida por sedantes, o bien la administración reciente de un fármaco cronotrópico negativo.

El desarrollo de EC e hipertensión endocraneana agrava los trastornos cardiovasculares. Puede haber hipertensión arterial paroxística, hipotensión sistémica brusca de caracter garve, y salvas de taquicardia superior a 150 sístoles/minuto, así como diversas arritmias cardiacas, entre ellas la bradicardia sinusal.

4.8. TRANSTORNOS HIDROELECTROLITICOS Y DEL EQUILIBRIO ACIDO-BASE (EAB)

La hipocapnia y el pH alcalótico son muy frecuentes en el FHF aunque ambos pueden ser normales. Del mismo modo, no es raro encontrar elevaciones de la concentración de lactato.

La alcalosis respiratoria quizá sea el trastorno acidobásico más frecuente, reflejando una hiperventilación central primaria. La presencia de otros trastornos del EBA hace necesario identificar los factores coadyuvantes sobreañadidos al FHF; por ejemplo, la alcalosis metabólica se debe a los vómitos, aspiración

gástrica, tratamiento con bicarbonato, hipopotasemia e hipovolemia. La acidosis metabólica se suele asociar a diarrea o hiperlactacidemia. Esta última tiene un pronóstico ominoso y parece consecuencia de la hipoxia hística por cortocircuitos arteriovenosos. La hipercapnia puede producirse por obstrucción de las vias respiratorias en un paciente comatoso, por depresión de los centros respiratorios o por agotamiento de los músculos respiratorios. La normocapnia en un paciente previamente hipocápnico puede reflejar el agotamiento repiratorio.

La retención de agua es muy frecuente en el FHF y los transtornos electrolíticos dependen de varios factores: grado de disfunción hepática, administración de agua y electrolitos, empleo de diuréticos y manitol y aparición de IRA. La hipocalcemia secundaria al descenso del potasio ocurre en las primeras fases de la enfermedad, mientras que la hipercalcemia aparece como complicación de la IRA. La hiponatremia, que sugiere retención acuosa, es frecuente cuando se agrava el cuadro clínico. Es frecuente que haya un cociente urinario de sodio/potasio inferior a 1. La hiponatremia por debajo de 120 mmol/l puede contribuir al EC y EP. La aparición de IRA agava la hiponatremia obligando a practicar diálisis o hemofiltración, especialmente durante el periodo de espera del trasplante.

La hipofosfatemia es especialmente frecuente en el FHF debido a sobredosis de paracetamol. La alcalosis respiratoria y la infusión obligada de dextrosa contribuyen a ella. La hipofosfatemia grave es un factor reconocido de insuficiencia respiratoria, pero no se ha demostrado que constituya una causa agravante de la encefalopatía.

4.9. TRANSTORNOS METABOLICOS

Los niveles de glucosa en sangre se hallan en los límites bajos de la normalidad. Puede ocurrir hipoglucemia repetidamente pudiendo reflejar un signo de sepsis bacteriana. La hipoglucemia asintomática puede exacerbar la EP. Deben monitorizarse cada dos horas los niveles de glucosa en sangre.

El colesterol suele presentar niveles bajos y los ácidos grasos libres estan aumentados en plasma.

La hiperamoniemia es muy frecuente, pero carece de valor pronóstico. La urea en sangre suele estar baja, pero aumenta con la insuficiencia renal. Está incrementada en sangre la concentración de la mayor parte de los aminoácidos, pero los de cadena ramificada tienen cifras normales.

4.10. INFECCIONES BACTERIANAS Y MICOTICAS

Son hechos frecuentes y pueden contribuir al deterioro de la situación en los pacientes con FHF, por lo tanto es obligado proceder diariamente al control microbiológico. Los factores que contribuyen a estas infecciones son los dispositivos de monitorización cruenta que se utilizan en las unidades de cuidados intensivos, la gravedad de la insuficiencia hepática y los diversos trastornos de las defensas antimicrobianas del huesped que acompañan al proceso ( alteraciones de la opsonización y deficit del complemento, la disfunción de las células de Kupffer,

la disminución de la fibronectina plasmática y la reducción de la adherencia de los neutrofilos ).

La incidencia global de infecciones bacterianas demostradas es de un 80% aproximadamente, pero con cultivos negativos en un 25% de los casos. La mitad de las infecciones cursan sin fiebre ni leucocitosis. El 50% de estas infecciones suelen afectar a las vias respiratorias, por lo general a pacientes sometidos a ventilación mecánica, produciéndose bacteriemia en el 20% de los casos. Casi la mitad de las infecciones son producidas por estafilococo aureus. Las infecciones bacterianas incontrolables son responsables de aproximadamente un 25% de los fallecimientos.

La incidencia de infecciones micóticas demostradas está entre el 30% y el 35% y a menudo se trata de infecciones diseminadas. Los hongos más frecuentemente aislados son la Candida albicans y el Aspergillus fumigatus. Siempre existe una leucocitosis importante y una infección bacteriana asociada.

Las infecciones micóticas tienen un importante efecto deletéreo sobre la EP y la IRA y la mortalidad es del 100% en las que permanecen sin diagnosticar y por tanto no se tratan.

4.11. METABOLISMO DE FARMACOS

Tanto el metabolismo como la farmacocinética de los fármacos se alteran de forma notable en el FHF, probablemente por la menor capacidad de metabolizar los fármacos completamente por el hígado así como por los cambios resultantes en la distribución y eliminación de los mismos agravada por la insuficiencia renal que empeora el proceso. Además se ha demostrado que hay una mayor sensibilidad a los efectos tóxicos de los fármacos en órganos como el cerebro o riñón. Según esto, la influencia perjudicial de los fármacos puede simular un agravamiento del FHF, y por tanto dificultar la precisión pronóstica

4.12. OTROS TRANSTORNOS

Se produce pancreatitis aguda en casi un tercio de los pacientes. Estos presentan isoenzima P3 de la amilasa y la lipasa elevados. Estas modificaciones de las enzimas pancreáticas carecen de valor pronóstico.

Se producen tambien trastornos de la celularidad sanguinea con presencia de anemia no regenerativa de caracter progresivo, así como una trombopenia por debajo de 100.000 por milímetro cúbico. Se ha observado anemia aplásica en algunos casos aislados. La asociación de hemólisis con FHF sugiere fuertemente la etiología de enfermedad de Wilson. El aumento de la cifra de leucocitos refleja la existencia de hipovolemia o de infecciones bacterianas.

5. CURSO GENERAL DEL FHF El curso de la enfermedad depende en suma de diversos factores: capacidad regenerativa del parénquima hepático todavía inalterado, resistencia del enfermo frente a la disfunción visceral extrahepática preexistente y finalmente, de factores terapéuticos y yatrogénicos.

5.1. REGENERACION HEPATICA.

Fenómeno crucial para que se pueda producir la recuperación espontánea. Ya se ha aislado el factor de crecimiento hepatocitario humano a partir de pacientes comatosos con FHF. También se sabe que la alfa-fetoproteina sérica es un buen marcador de dicha regeneración aunque no siempre se relaciona directamente con la superviviencia del paciente.

5.2. RECUPERACION ESPONTANEA

Suele venir anunciada incluso dias antes de la recuperación neurológica por el aumento progresivo de los factores de coagulación ( el primero en aumentar es el factor V ). El descenso simultaneo de las transaminasas séricas confirma el cese del proceso destructivo y la regeneración eficaz del órgano.

La recuperación espontánea acontece fundamentalmente en pacientes de edad inferior a 30 años y suele estar en relación directa con los siguientes factores: etiología de hepatitis vírica aguda o sobredosis de paracetamol, administración de sedantes o antieméticos antes de la EP, nivel de factor V nunca inferior al 20% de la normalidad y ausencia de insuficiencia renal grave y de coma profundo

5.3. CURSO PROGRESIVAMENTE DESFAVORABLE Y EVOLUCION FATAL

Este evento se suele asociar con cifras de factores de coagulación inferiores al 30%.

Cuando la enfermedad sigue un curso fulminante, existe coma profundo e IRA, y la muerte cerebral es el principal factor que influye en el fallecimiento del paciente.

Cuando el curso es subfulminante, es frecuente que exista una fase prolongada de nivel de consciencia normal, incluso aunque los niveles de factor V se encuentren por debajo del 20%. Las cifras de transaminasas séricas disminuyen progresivamente y los niveles de alfa-fetoproteina sérica descienden. En la ecografía suele observarse un hígado pequeño y nodular. Es frecuente la ascitis copiosa al cabo de 3 o 4 semanas del inicio de la ictericia. La muerte cerebral es un fenómeno raro, pero la sepsis bacteriana constituye el riesgo principal.

6. TRATAMIENTO CURATIVO El tratamiento curativo de los pacientes con FHF depende del tratamiento médico y del trasplante de hígado urgente (THU). Son fundamentales tres aspectos: a) la recuperación espontánea sin secuelas es posible en algunos pacientes, b) la terapéutica inapropiada, en especial con los fármacos, puede agravar inesperadamente el estado del enfermo y c) el THU es un tratamiento eficaz.

6.1. TRATAMIENTO MEDICO

Va dirigido a proporcionar a estos pacientes medidas de apoyo, sin que se produzca deterioro yatrogénico alguno, hasta que se recuperen de manera espontánea o se proceda al THU.

A la hora de considerar el tratamiento médico debemos tener en cuenta tres máximas fundamentales:

1) la regeneración hepática es el objetivo fundamental y debe intentarse por todos los medios 2) hay que seguir exhaustivamente el curso de la enfermedad y repetir periódicamente valoraciones pronósticas y 3) el metabolismo de los fármacos está profundamente alterado, por lo que se deben extremar los cuidados a la hora de prescribirlos.

El tratamiento de este síndrome no puede esperar de atención primaria, urgencias, emergencias, sala de hospitalización o sala de cuidados intermedios. Es perentorio la atención de estos enfermos de entrada en una Unidad de Cuidados Intensivos, mejor cuanta más experiencia tenga con pacientes de este tipo, y con habilidad para el tratamiento del fallo multiórganico. Cuanta más experiencia, más fidelidad en la valoración pronóstica.

En lo que respecta a los Accesos vasculares, una vía venosa periférica para administrar perfusiones de solutos y expansores del plasma es sufienciente en todos los pacientes no comatosos, e incluso en algunos en coma. El cateter venoso central lleva consigo riesgos de infección y arritmias cardiacas, por lo que su uso debe quedar restringido a los pacientes de alto riesgo en los cuales es esencial la monitorización del estado hemodinámico. Se recomienda para este fin la canalización de la vena yugular interna, desaconsejandose la vía subclavia, ya que el riesgo de neumotórax es inadmisible en estos pacientes. Del mismo modo es necesario un cateter arterial para controlar con frecuencia los gases arteriales.

El Apoyo Nutricional adecuado requiere de la administración intravenosa de 200 a 300 g de dextrosa hipertónica al 10%, a la cual debe añadirse un preparado multivitamínico (especialmente del grupo B), potasio , fósforo y magnesio. Puede ser necesario administrar grandes cantidades de fosfato potásico. La ingesta diaria de agua y sodio se ajustará a las disfunciones neurológicas, hemodinámicas y renales ¡¡ que un balance inadecuado con excesivo aporte de líquidos induzca la producción de ascitis !!. No se recomienda administrar soluciones de aminoácidos ni de lípidos, ya que no se ha demostrado que posean eficacia terapéutica.

Siempre es necesaria la monitorización incruenta del sistema cardiovascular. La monitorización con cateter de Swan-Ganz debe limitarse a los pacientes de alto riesgo ( aquellos en los que se están desarrollando complicaciones importantes o ya las presentan ) y a aquellos otros pacientes a la espera de sustitución renal o THU.

La expansión del volumen sanguineo se consigue con la administración de albúmina humana al 20% y sangre para mantener un hematocrito entre el 30 y el 35%. No debe emplearse plasma fresco congelado para la expansión volumétrica, ya que modifica artificialmente las cifras de los factores de la coagulación, que constituyen el mejor indicador pronóstico de la enfermedad. La administración de inotropos, o adrenalina, solo está indicada si hay hipotensión persistente y el volumen intravascular es adecuado. Si aparece hipertensión arterial sistémica, estan contraindicados los fármacos con propiedades vasodilatadoras o hipotensoras, debido al riesgo de que se eleve aún más la presión intracraneal.

En cuanto al Soporte Respiratorio, es necesario proceder a la ventilación mecánica asistida si hay hipoxemia importante o más a menudo fracaso respiratorio ( rápida

corrección de hipocapnia hacia normocapnia o aparición brusca de hipercapnia ). La intubación traqueal puede ser dificil por la existencia de trismus. Para obviar esto se puede emplear atracurio cuya vida media es muy corta y no afecta a la función hepática ni renal; se podría añadir propofol para la sedación en mínimas cantidades en el acto de intubación orotraqueal. La administración de penicilina o derivados a dosis bajas durante dos dias, reduce la posibilidad de aparición de bacteriemia neumocócica a consecuencia de maniobras orofaringeas relacionadas con la intubación. La reducción del flujo sanguineo hepático es una probable consecuencia nociva derivada de la aplicación de presión positiva al final de la espiración.

Otro aspecto crucial en el tratamiento lo constituye el Manejo de la Insuficiencia Renal. La oliguria, que sugiere la existencia de hipovolemia relativa, hace necesario proceder al relleno vascular mediante solución de albúmina humana. Esta expansión vascular pierde eficacia más adelante, en el curso de la insuficiencia hepática, cuando puede ser un factor importante que contribuya a elevar la presión intracraneal. La dopamina ( de 2 a 4 microgramos/Kg y hora) puede tener un cierto valor, aunque cabe la posibilidad de que sea nociva si hay taquicardia elevada. Deben evitarse los fármacos potencialmente nefrotóxicos, como los aminoglucósidos y los contrastes yodados. Habitualmene no debe utilizarse furosemida, incluso en los pacientes oligúricos. Las dosis altas de manitol pueden también perjudicar la función renal.

Puede estar indicada la terapéutica de sustitución renal durante el intervalo de espera del órgano, o como complemento del THU, debido a que el EC grave se acompaña a menudo de insuficiencia renal importante. Puede recurrirse a la hemodiálisis en los pacientes hemodinámicamente estables, aunque la hemofiltración se tolera mejor en el aspecto neurológico. La diálisis no es por si misma un tratamiento eficaz y además puede tener efectos perjudiciales al eliminar factores plasmáticos solubles que intervendrian en la regeneración hepática.

La Encefalopatia y el Edema cerebral son las causas más frecuente de muerte en estos pacientes debido al enclavamiento cerebral producido por el aumento de la PIC. En este sentido, los trastornos metabólicos que son potencialmente perjudiciales para la función cerebral, como la hipoxemia, hipoglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia y acidosis metabólica, deben prevenirse y corregirse. En las primeras fases de la EP están contraindicados los fármacos sedantes y antieméticos, ya que, al influir sobre el estado neurológico, interfieren en el curso natural de la enfermedad y dificultan la valoración pronóstica. Si el paciente presenta un estado de agitación, hay que sujetarlo fisicamente con ligaduras en los brazos y piernas.

No se dispone de tratamiento específico para la EP aunque se ha observado que la administración intravenosa de flumazenilo revierte la EP en algunos casos de FHF con un par de dosis. Si no hay respuesta, no tiene sentido ponerlo en perfusión continua, ya que no se ha observado ningun caso de reversión cuando el paciente no lo ha hecho con una dosis de 2 mg repartida en dos dosis de 1 mg cada 2 horas (experiencia personal). Sin embargo, si se ha mostrado útil la adminstración de estas dosis en la EP inducida por benzodiacepinas.

Los pacientes comatosos deben de percibir u ambiente tranquilo con cabeza y tronco inclinados 40º con la horizontal evitando la compresión de las venas yugulares. El EC grave no mejora con los corticoides ni con la hiperventilación controlada, aunque se retrasa el comienzo del enclavamiento. El tratamiento de elección para el EC grave es el manitol ( perfusión en bolos de 0.5 g/Kg ), que puede repetirse cada 4 horas según las necesidades. Hay que monitorizar la función renal, dado que la existencia de insuficiencia renal hace que las perfusiones de manitol sean ineficaces y peligrosas llegando a incluso a hacer necesaria la terapéutica de sustitución renal.

La adminstración de tiopental sódico (200-500 mg en 15 minutos y luego en perfiusión continua ) puede controlar a veces la PIC resistente al manitol en pacientes con insuficiencia renal con escasos efectos adversos.

Debe monitorizarse la PIC fundamentalmente en los casos de EP avanzada ( a partir de grado III). Esta técnica lleva consigo riesgo de complicaciones, principalmente hemorragias intracerebrales, o intracraneales extracerebrales, y aunque no mejora per se la supervivencia, la colocación de sensores de presión intracraneales, colocados preferentemente en posición epidural (disminuye el riesgo de complicaciones ) se ha mostrado de gran eficacia para la prevención de la herniación cerebral secundaria al edema así como para la selección de pacientes tributarios de trasplante hepático.

Recientemente se ha sugerido el empleo de la ecografía doppler transcraneal y la medición de la saturación venosa en bulbo de la yugular para el manejo de los cambios de perfusión cerebral en relación con las modificaciones de la presión arterial media, concluyendo que se debe mantener el flujo sanguineo cerebral dentro del rango fisiológico para evitar tanto la hipoxia por isquemia como la hipertensión que induce el edema, puesto que se ha demostrado que la autorregulación de dicho flujo se pierde en los pacientes con FHF. De acuerdo con los valores de diferencia arteriovenosa de oxígeno hallados en el bulbo yugular, se puede optar por el empleo de hiperventilación si el rango es estrecho, o recurrir a la administración de manitol si el rango es amplio y no existe fracaso renal, ya que en este caso se puede aumentar paradójicamente la PIC por aumento del volumen plasmático.

El manejo de los Trastornos Metabólicos obliga a administrar bolos adicionales de dextrosa y monitorizar cuidadosamente las cifras de glucemia para detectar y corregir las hipoglucemias, que son asintomáticas la mayoría de las veces. Hay también que corregir la hipofosfatemia. La alcalosis no debe tratarse. Si existe acidosis metabólica hay que diagnosticar y tratar los factores desencadenantes y perfundir bicarbonato sódico o recurrir incluso a hemodiálisis.

Debido a que los Trastornos de la Coagulación constituyen el elemento pronóstico más valioso en la insuficiencia hepática, no debe intentarse corregirlos si no hay hemorragias. La administración de plasma fresco congelado no mejora la supervivencia, modifica el estado de la coagulación ( el pronóstico más fiel ) y por lo tanto, expone al paciente a que se indique inadecuadamente la necesidad de realizar el THU.

Las hemorragias espontáneas son raras, pero es necesario comprimir de manera prolongada los sitios de punción de la piel. La trombopenia obliga algunas veces a transfundir plaquetas junto con pequeñas cantidades de heparina para impedir que aumente la coagulación intravascular diseminada. Se ha recomendado prevenir las hemorragias gastrointestinales con antisecretores tipo antagonistas H2, pero estos pueden ser perjudiciales en los pacientes con FHF de modo que su uso es controvertido. El sucralfato es tan eficaz como los antagonistas H2 en cuanto a prevenir hemorragias digestivas relacionadas con el estrés.

Las Infecciones y la Sepsis son otra causa importante de muerte. Recientemente se han asociado valores bajos de fibronectina en plasma con una mayor mortalidad del FHF al relacionarse directamente con una mayor incidencia de infecciones. No está demostrada todavía la utilidad terapéutica de los antibióticos empleados profilácticamente. La bacteriemia y las infecciones bacterianas parenquimatosas deben tratarse con los antibióticos adecuados. Los aminoglucósidos están contraindicados a causa de que su nefrotoxicidad aumenta por la insuficiencia hepática. Las infecciones micóticas , cuya incidencia aumenta con el uso de antagonistas H2, requieren tratamiento antifúngico en los pacientes con cultivos positivos procedentes de lugares significativos. En las mujeres con vida sexual activa y portadoras de un dispositivo intruterino, hay que proceder a extraerlo.

En cuanto a la Regeneración del Hígado, no existe hoy dia ningún tratamiento eficaz para iniciar o acelerar dicho proceso. Los corticoides pueden ser perjudiciales en este sentido. Aunque, al parecer, la insulina y el glucagón podrían desempeñar un papel en la regeneración del hígado, al menos en los modelos experimentales, los ensayos aleatorizados han demostrado que la combinación de estas dos hormonas no proporciona efecto beneficioso alguno en los pacientes afectos de FHF.

Los ensayos aleatorizados han servido para demostrar la falta de eficacia de Otros Tratamientos por lo que respecta al aumento de la supervivencia. Entre ellos cabe destacar la circulación cruzada humana, la perfusión hepática extracorpórea, la exanguinotransfusión, la heparina, los corticoides y la hemoperfusión con carbón activado. La plasmaféresis y la hemodiálisis tampoco mejoran la supervivencia, pero pueden servir de ayuda transitoria en espera del THU. Sí se ha observado en cambio un aparente efecto beneficioso con la administración intravenosa de prostaglandina E1.

6.2. TRANSPLANTE DE HIGADO URGENTE

El THU constituye hoy en dia el único tratamiento curativo del FHF. Suele realizarse el trasplante ortotópico y, debido a las condiciones de emergencia, pueden usarse injertos incompatibles desde el punto de vista ABO. Solo se han descrito algunos casos de trasplante de hígado heterotópico. En diversos centros, el THU ha dado lugar a supervivencias de hasta el 70% en pacientes que en teoría deberían haber fallecido en su totalidad. La muerte cerebral peroperatoria o postoperatoria es una importante causa de mortalidad que afecta sobre todo a los pacientes en los que se asocia el FHF con la IRA preoperatoria.

El principal requisito previo para el THU en los pacientes afectos de FHF es llegar a un pronóstico individual exacto, con el fin de trasplantar precozmente a los pacientes que, en otro caso, fallecerían y, por el contrario, no realizar el trasplante en aquellos otros que vayan a sobrevivir espontaneamente. Esta decisión tienen que tomarla hepatólogos con experiencia en pacientes afectos de FHF.

A pesar de los excelentes resultados obtenidos con el THU en el FHF, es preciso tener precaución por dos motivos esenciales. En primer lugar, se han apreciado casos de recuperación espontanea en pacientes comatosos en los que se había decidido el THU, pero que no se había llevado a cabo por falta de donante. Estas recuperaciones inesperadas hacen imposible asegurar que algunos pacientes podrían haber evitado el trasplante. En segundo lugar, se desconoce todavía el pronóstico a largo plazo de la inmunosupresión continuada, así como el riesgo real de linfomas o neoplasias al cabo de 20 o más años en estos sujetos trasplantados. Quizá, los criterios que más se adecuen a la selección de pacientes en nuestro medio, son los utilizados por el King's College Hospital ( Tabla III ).

2.- CLASIFICACION

Se han establecido dos grandes grupos : la pancreatitis aguda edematosa o leve y la pancreatitis aguda necrótica o grave.(35) Es así por existir una buena correlación entre las alteraciones anatomopatológicas y la clínica. Sin embargo, dentro de cada grupo existe una gran diversidad de situaciones posibles, y, si a esto, añadimos que algunas formas intermedias pueden en su evolución pasar a forma grave o necrótica, encontraremos un amplio abanico de posibilidades en estos dos grupos iniciales.. Por todo esto, la descripción de datos clínicos, morfológicos y funcionales y de las complicaciones locales o sistémicas, son útiles para una mejor tipificacion individual de cada caso. (7, 71)

La pancreatitis aguda cursa con afectación variable de órganos vecinos y a veces de órganos situados a distancia. En los casos leves ,es rara la progresión a la pancreatitis crónica.

Pancreatitis aguda grave es la que se asocia con fallo orgánico y/o complicaciones locales como necrosis, absceso o seudoquiste.

.Esta se caracteriza por presentar 3 o más puntos de la escala de gravedad de Ranson ( 55 ), o mas de 8 puntos de la escala de gravedad APACHE II (77). Se suele asociar a fallo orgánico ,definido como la presencia de shock, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal o hemorragia digestiva. También puede haber complicaciones sistémicas como coagulación intravascular diseminada o alteraciones metabólicas severas, como hipocalcemia.La probabilidad de necrosis aumenta con la gravedad clínica, el patrón de referencia para el diagnóstico de necrosis es la TC dinámica con contraste , o bien la inspección directa en la laparotomía . . El uso de la TC dinámica ha permitido a su vez estratificar la severidad de las pancreatitis en función de dos factores , la extensión de la necrosis pancreática y la aparición de complicaciones peripancreáticas. De este modo la TC puede tipificar cada caso individualmente. (Tabla 7 )

La pancreatitis aguda leve se caracteriza por mínima disfunción orgánica y recuperación sin incidencias, estando ausentes las complicaciones de la pancreatitis grave. Clinicamente responden bien a la administración de líquidos, con desaparición precoz de los signos clínicos y alteraciones analíticas. La ausencia de recuperación tras 48-72 h debe hacer pensar en la posibilidad de complicaciones . En la exploración radiológica del tipo TC dinámica, la captacion de contraste en el parénquima pancreático es normal.

La pancreatitis crónica, cursa con dolor abdominal persistente o recurrente y con insuficiencia pancreática exocrina o endocrina. Los cuadros recurrentes son superponibles a la pancreatitis aguda.