CAPITOLUL

12HEMATOLOGIE Şl ONCOLOGIEPEDIATRICĂSINDROAME ANEMICESe definesc ca sindroame clinice realizate prin mecanisme patogenice diverse, caracterizate prin scăderea numărului de eritrocite şi a hemoglobinei sub limita admisă ca normală pentru vârstă.Principalele mecanisme fiziopatologice prin care se realizează anemiile sunt următoarele:I. Anemii prin producţie scăzută de eritrocite şi hemoglobina:1. Anemii prin carenţe de "material de construcţie":a. Anemii carenţiale sau nutriţionale :- Carenţă de Fe - anemie carenţială şi feriprivă (hipocromă şi microcitara);- Anemii megaloblastice, prin carenţă de vitamină B ] 2 şi acid folie (macrocitare, megaloblastice);b. Anemii prin insuficienţă de producţie medulară:- Aplazii medulare prin alterarea celulelor stern, cuprinzând anemii hipoplastice şi anemii aplastice (anemia Fanconi);2. Anemii prin infiltraţie patologică a măduvei cu celule neoplazice:a. proliferări blastice - leucemii acute;b. metastaze medulare, neuroblastom;II. Anemii prin pierdere excesivă de eritrocite şi hemoglobina, cuprinzând anemiile post-hemoragiceacute (prin deperdiţie hemoragică), în cadrul hemoragiilor interne, externe, a diatezelor hemoragice sau pierderi digestive oculte.III. Anemii prin distrugeri excesive ale hematiilor: anemiile hemolitice ereditare sau dobândite. 1. Anemii hemolitice ereditare (corpusculare):a. Defect ereditar al membranei eritrocitare:- sferocitoza ereditară,- eliptocitoza ereditară,- stomatocitoza ereditară,- alterări ale fosfolipidelor,- deficienţe ereditare de ATP-ază.b. Anomalii ale metabolismului eritrocitar:- secvenţa Embden-Mayerhof: deficienţa de piruvatkinază, deficienţa de hexokinază, deficienţa de glucozo-fosfat-izomerazăetc;- ciclul hexozomonofosfat: deficienţa de G6PD. anomalii ale glutationului.c. Hemoglobinopatii:- cantitative: a şi p-talasemiile;- calitative: hemoglobinoza S, M, C, D.2. Anemii hemolitice dobândite (extracorpusculare):a. neimunologice: prin factori fizici, chimici, infecţioşi;b. imunologice: anemii hemolitice autohnune.Tabel 12-1. Valori hematologice normale la sugar şi copilVârsta Hemoglobina

g/lOOmlHematocrit%

Reticulocite%

Leucocite/mm3 Eritroblaşti la lOOleucocite

Medie Limite Medie Limite Medie Medie Limite

Sânge din cordon ombilical

16,8 13,7-20,1 55 45-65 5 18.000 9-30.000 7,0

2 săptămâni 16,5 13-20 50 42-66 1 12.000 5-21.000 3-103 luni 12 9,5-14,5 36 31-41 1 12.000 6-18.000 06 luni-6 ani 12 10,5-14 37 33-42 1 10.000 6-15.000 07-12 ani 13 11-16 38 34-40 1 8.000 4.500-

13.0000

374Hematologie şi oncologie pediatrică I 375Clasificarea anemiilor copilului (variantă)*I. Scăderea producţiei medulare de eritrocite sau hemoglobina1. Anemii prin absenţa unor substanţe necesare eritropoiezei sau sintezei de hemoglobina.a. Anemii prin carenţă medulară în fier: anemii hipocrome prin carenţă de aport, prin deturnare, prin deperdiţie.b. Anemii prin tulburări de utilizare a fierului: anemii sideroblastice, talasemii.c. Anemii prin carenţă de vitamine antimegalo-blastice.d. Alte anemii prin carenţă.2. Anemii prin reducerea numărului de eritroblaşti medulari:a. Anemii aplastice şi hipoplastice:- afectarea electivă a liniei eritroblastice:- anemii congenitale;- anemii dobândite;- afectarea celor trei linii:- anemii ereditare;- anemii dobândite.b. Anemii prin infiltrare sau sufocare medulară:- prin proliferare de celule maligne;- prin dezvoltare excesivă a ţesutului osos;- prin Fibroza medulară.3. Anemii diseritropoietice:a. talasemice;b. nontalasemice.II. Anemii prin deperdiţie sau prin hiperhemoliză1. Anemii prin pierderi hemoragice.2. Anemii hemolitice corpusculare.a. Anomalii ale hemoglobinei:- hemoglobinoze;- hemoglobinopatii;- talasemii;b. Deficit enzimatic eritrocitar:- deficit de G6PD;- alte deficite enzimatice;c. Anomalii ale membranei eritrocitare:- sferocitoza ereditară;- alte anomalii ale membranei eritrocitare.3. Anemii hemolitice extracorpusculare:a. imunologice;b. nonimunologice.

4. Anemii diseritropoietice: a. talasemice; b.non-talasemice.III. Anemii cu mecanisme complexe.* După Orsini A., Perrimond H., Vivan L., Mattei M.: Hematologie Pediatrique, Flammarion medicine-Sciences, 1982

Date biologice necesare pentru diagnosticul unei anemiiObligatorii în toate cazurile:- Hemograma cu valoarea hemoglobinei, hematocritului, constante eritrocitare, frotiu de sânge periferic;- Număr de reticulocite;- Bilirubinemie cu determinarea celor două fracţiuni, liberă şi conjugată;- Sideremie cu măsurarea saturării globale şi coeficientul de saturare al transferinei;- Număr de leucocite şi trombocite. Adesea necesare:- Electroforeza hemoglobinei;- Dozarea unor enzime eritrocitare;- Test Coombs direct, indirect;- Rezistenţa osmotică a hematiilor. Necesare în unele cazuri:- Mielograma.Necesare în situaţii particulare:- Explorări izotopice.PRINCIPALELE FORME CLINICE DE ANEMII LA COPII/. Anemii carenţiale (au fost tratate în capitolul 6 -"Boli carenţiale ale sugarului şi copilului").2. Anemii prin insuficienţă de producţie medulară3. Anemii hemolitice.Anemia hipoplastică congenitală Blackfan-DiamondDin grupul aplaziilor medulare, care afectează electiv linia eritroblastică, anemia hipoplastică congenitală Blackfan-Diamond este specifică copilului. Este o afecţiune foarte rară, cu transmitere autosomal recesivă sau dominantă, a cărei patogenie se presupune a fi o anomalie a celulelor suşe ale liniei eritroblastice sau/şi incapacitatea maturării eritroblaştilor din măduvă.Semnele bolii apar precoce, cel mai frecvent în primul trimestru de viaţă, adesea în prima lună; 90% din cazuri debutează în primul an de viaţă: este cea mai tipică anemie hiporegenerativă a sugarului. Semnul clinic dominant este paloarea cutaneo-mucoasă, progresivă. Este esenţială pentru diagnostic absenţa hepatomegaliei, a adenopatiilor, icterului şi manifestărilor hemoragice. Coexistenţa unor malformaţii congenitale (anomalii ale policelui, fanta palatină, microcefalie şi altele) este notată la 25-30% din bolnavi.376 Esenţialul în PEDIA TRIETabel 12-2. Valoarea anamnezei pentru diagnosticul anemiilor colilului(După Susan B.Shurin, Nelson Essentials of Pediatrics, W.B.Saunders Co, 1990, p.496)Variabila Comentarii

Vârsta Deficienţa de fier este rară, în absenţa pierderilor, înaintea vârstei de 6 luni la nou născuţii la termen sau înaintea dublării greutăţii de la naştere la prematuri.Anemia neonatală cu reticulocitoză sugerează hemoliza sau pierderi mari de sânge; cu reticulopenie, sugerează insuficinţa medulară.

Istoricul familial şi consideraţii genetice

Deficitul G6PD: X-lincat Sferocitoza: autosomal dominant Anemia sickle-cell şi anemia Faconi: autosomal recesiv Membrii ai familiei cu calculi biliari la vârstă tânără sau splenectomieEtnicitatea: talasemia la cei de origine mediteraneană, deficit de G6PD la negri, greci, sefarziRasa (P-talasemia la albi, ct-talasemia la negri, orientali).

Nutriţie Deficienţa de fier la sugarii alimentaţi cu lapte de vacă Deficienţa de vitamina B,2 în lipsa aportului de proteine animale Deficienţa de folat în alimentaţia cu lapte de capră Deficit de fier în pica şi saturnism Deficit de vitamina E în colestază şi malabsorbţie.

Medicamente Agenţi hemolizanţi în deficitul de G6PD Hemoliza mediată imunologic Supresie a măduvei hematopoietice Fenitoina creşte nevoia de folat.

Diaree Malabsorbţia vitaminelor BI2, E şi fierului Boala inflamatorie cronică a intestinului este însoţită de anemie sau pierderi de sânge Alergia la proteinele din laptele de vacă induce pierderi de sânge prin scaun.

Infecţii Giardioza induce malabsorbţia de fier Infecţie bacteriană intestinală: induce malabsorbţie Plathelminţii din carnea de peşte: deficit de vitamina B]2

Virusurile Ebstein-Barr şi citomegalvirusul produc supresie medulară Parvovirusurile produc supresie medulară Mycoplasma produce hemoliza Malaria produce hemoliza Hepatita asociată cu anemie aplastică Infecţii cronice asociate cu anemie cu mecanism complex Endocarditele asociate cu anemie cu mecanism complex.

Hematologie şi oncologie pediatrică I 377Examenul frotiului sângelui periferic evidenţiază anemie severă, normocromă, normocitară şi aregenerativă (număr foarte redus sau absenţa reticulocitelor). Leucocitele şi trombocitele sunt în număr normal. Eritrocitele păstrează caracterele fetale: concentraţie crescută a hemoglobinei F (7,5-10%), prezenţa antigenului "i" de membrană, activitatea crescută a unor enzime eritrocitare (G6PD). Mielo-grama este caracteristică: eritroblastopenie severă izolată reprezentată aproape exclusiv de proeritro-blaşti. Hemosiderina medulară şi eritropoetina serică sunt în exces.Tratamentul de elecţie constă în corticoterapie (prednison) de lungă durată (luni, ani) cu care se obţin remisiuni stabile în aproximativ 50% din cazuri. Transfuziile cu masă eritrocitară sunt indicate în formele cu anemie severă. Tratamentul chelator cu desferioxamina B (Desferal) este adesea util. Splenectomia nu este justificată decât în foarte rarele cazuri de hipersplenism.După mai mulţi ani de remisiune spontană (care poate surveni în 30% din cazuri) sau indusă terapeutic, se poate dezvolta leucemie,Anemia constituţională Fanconi

Este o afecţiune rară, congenitală, cu debut tardiv cu mod de transmitere autosomal recesiv. Reprezintă 30% din aplaziile medulare con-stituţionale. Boala asociază anomalii cromozomiale (fragilitate cromozomială) şi are caracterele stărilor preleucemice, ceea ce explică relativ frecventa transformare malignă în leucemia acută mieloblastică sau mielomonocitară (15% din cazuri).Debutul clinic aparent se situează relativ tardiv (pentru o boală congenitală), cel mai frecvent între 5-12 ani, prin paloare progresivă, manifestări hemora-gice (purpură) sau/şi infecţioase. Caracteristica este prezenţa sindromului plurimalformativ constând din semne cutanate (pete hiperpigmentare "cctfe-au-lait" în 75% din cazuri), anomalii scheletice (absenţa sau implantarea vicioasă a policelui, hipoplazia sau absenţa radiusului, ş.a.), malformaţii viscerale (cardiace, oculare şi cel mai frecvent renale). Retardul staturo-ponderal este constant.Hemoleucograma evidenţiază pancitopenie progresivă, (anomalia iniţială poate fi trombo-citopenia); anemia este constantă, severă normocromă şi moderat macrocitară (VEM: 100-120 \i3). Reticulocitele sunt în număr foarte redus sau sunt absente. Hemoglobina F poate fi prezentă (valori de 5-15%) şi confirmă originea centrală a anemiei. Mielograma (este indicată biopsia osteomedulară)evidenţiază rare elemente eritroblastice cu anomalii ale mitozelor, oprirea în maturaţie a seriei mieloblastice, absenţa megacariocitelor. Aspectul măduvei se încadrează în definiţia stărilor preleucemice. Efectuarea cariotipului completează investigaţia paraclinică.Tratamentul de elecţie constă în androgeno-terapie (oximetolon, metiltestosteron) administrate timp îndelungat (luni, ani) care ameliorează eritro-poieza, dar nu şi trombocitopoieza sau granulocito-poieza.Evoluţia bolii este gravă, spre moarte, în 50% din cazuri, în intervalul a 2-4 ani de la debutul clinic, prin complicaţii infecţioase şi hemoragice, datorate de obicei evoluţiei spre leucemie a acestei stări preleucemice.Clasificarea anemiilor aplastice şi hipoplasticeI. Anemii prin tulburări elective ale liniei eritroblastice1. Congenitale:- Anemia Blackfan-Diamond- Diseritropoieza congenitală- Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH)2. Dobândite- Cronice- Eritroblastopenia tranzitorie a copilului (după 6 luni)- Anemia hipoplastică asociată cu timom (adulţi tineri)- Anemii imunologice (colagenoze)- Idiopatice- Alte forme (insuficienţa renală cronică)- Acute- Eritroblastopenia Owren (crize aplastice în stări hemolitice cronice)- Eritroblastopenia Gasser (infecţii virale la indivizi sănătoşi)- Idiopatice//. Anemii prin afectarea globală a celor trei linii celulare1. Ereditare- Anemia Fanconi- Sindromul Schwachman- Discheratoza congenitală2. Dobândite- Secundare:- Toxice, medicamente, radiaţii- Postinfecţioase (cea după hepatita virală acută are evoluţie foarte gravă)

- Idiopatice (50% din cazuri), inclusiv stări preleucemice

378 Esenţialul în PEDIATRIETabel 12-3. Examenul fizic în evaluarea anemiilor copilului(După Susan B. Shurin, Nelson Essentials of Pediatrics, W.B.Saunders Co, 1990)Sistemul Observaţia Semnificaţie

Piele Hiperpigmentare Anemie Fanconi, Discheratoza congenitală

Pete cafe-au-lait Anemie Fanconi

Vitiligo Deficienţă în vitamina B12

Albinism oculocutanat Sindrom Chediak-Higashi

Icter Hemoliză

Peteşii, purpură Infiltraţie medulară, hemoliză autoimună cu trombocitopenie autoimună, sindrom hemolitic uremie

Rash eritematos Parvovirus, virus Epstein-Barr

Rash "în fluture" LES cu autoanticorpi

Craniu Bose frontale Talasemie majoră, anemie feriprivă severă, hematom subdural cronic

Microcefalie Anemie Fanconi

Ochi Microftalmine Anemie Fanconi

Retinopatie Hemoglobine anormale SS, SC

Atrofie optică Osteopetroză

Atrofia glandei lacrimale Discheratoza congenitală

Inel Kayser-Fleischer Boala Wilson

Urechi Surditate Osteopetroză

Gură Glosită Deficienţă de B12, deficienţă de fier

Stomatită angulară Deficienţă de fier

Palatoschizis Sindrom Blackfan-Diamond

Pigmentare Sindrom Peutz-Jeghers (pierderi intestinale de sânge)

Telangectazie Sindrom Rendu-Weber-Osler (pierderi de sânge)

Torace Torace "în platoşă" sau mameloane depărtate

Sindrom Blackfan-Diamond

Suflu Endocardita: hemoliză prin proteză valvulară

Abdomen Hepatomegalie Hemoliză, infiltrare tumorală, boală cronică, hemangiom

Splenomegalie Hemoliză, talasemie, limfom, malarie, virus Epstein-Barr, hipertensiune portală

Nefromegalie Anemie Fanconi

Agenezie renală Anemie Fanconi

Extremităţi Absenţa/hipoplazia policelui

Anemie Fanconi

Police trifalangeal Sindrom Blackfan-Diamond

Modificări ale unghiilor Deficienţa de fier, boli cronice, metale grele

Rect Hemoroizi Hipertensiune portală

Scaune cu sânge Hemoragie intestinală

Sistem nervos

Iritabilitate, apatie Deficienţă de fier

Neuropatie periferică Deficienţa de vitamina B,, B12, E, intoxicaţie cu Pb

Demenţă Deficienţă de vitamina B]2

Ataxie, afectare cordon posterior

Deficienţă de vitamina B12

Şoc Hemoglobinurie paroxistică nocturnă.

Hematologie şi oncologie pediatrică I 379///. Anemii prin invadarea sau sufocarea medulară1. Invadarea medulară:- Hemopatii maligne (leucemii, limfoame, neuroblastom)- Boli de tezaurizare (Gaucher, Niemann-Pick, mucopolizaharidoze)- Histiocitoza X2. Sufocare medulară:- Osteopetroza Albers-Schonberg- Mielofibroza (foarte rar la copil)ANEMII HEMOLITICEANEMII HEMOLITICE CONGENITALEAnemii prin defecte ale membranei eritrocitare. Microsferocitoza ereditară Minkowski-ChauffardEste cea mai frecventă anemie hemolitică ereditară, fără anomalie a hemoglobinei, cu debut la vârste diferite, începând de la nou născut până la copilul şcolar. Sferocitoza ereditară este caracterizată prin deformare sferică a hematiilor, având ca rezultat o rezistenţă foarte scăzută şi autohemoliza foarte crescută. Boala se transmite autosomal dominant, anomalia fiind prezentă la unul din părinţi chiar dacă este asimptomatică. Pot să apară şi cazuri de novo.Etiopatogenia bolii este puţin cunoscută. Anomalia de bază este situată la nivelul uneia din structurile proteice ale membranei eritrocitare, spectrina, o proteină care reprezintă 75% din scheletul membranei eritrocitare. Este discutată şi o anomalie a enzimelormembranare. Anomalia membranară este perturbarea prin mecanism necunoscut a fosforilării spectrinei. Consecinţele sunt următoarele:- perturbarea importantă a schimburilor cationice la nivel membranar, cu pătrunderea masivă de Na+ în hematie şi alterarea pompei Na-ATP;- diminuarea elasticităţii şi deformabilităţii membranei eritrocitare prin alterarea schimburilor transmembranare; hematiile sunt deformate sferic şi vor fi astfel recunoscute de splină, unde vor fi distruse pasiv.Manifestări clinice. Debutul clinic al bolii se notează de foarte multe ori în perioada neonatală cu icter hemolitic, anemie şi Splenomegalie, reprezentând o primă criză acută de deglobulizare. Pentru copilul mare debutul poate fi insidios sau mai frecvent printr-o criză acută hemolitică (degiobulizare) semnalată de febră, icter cu bilirubină indirectă crescută, Splenomegalie şi dureri abdominale.Clinic, splenomegalia este de foarte multe ori singurul semn prezent în copilărie (uneori şi la nou născut). între crizele hemolitice nu există icter şi anemie.Boala poate evolua:

- asimptomatic- cu crize acute hemolitice (de deglobulizare) declanşate de infecţii (angine, rinofaringite), însoţite de icter, febră şi Splenomegalie; crizele hemolitice sunt foarte tipice pentru boală;- cu crize hipoplastice sau aplastice (aplazie medulară tranzitorie eritroblastică) semnalate de leucopenie, trombopenie şi reticulocitopenie şi apărute după o criză hemolitică severă; se remit spontan).

Fig. 12-1. Sferocitoza ereditară. Frotiu de sânge periferic. Se remarcă hematii mici, sferice (microsferocite) normal încărcate cu hemoglobina.380 Esenţialul în PEDIATRIEDiagnosticul de laborator. Sferocitoza ereditară este o anemie microcitară normocromă. Hemoglobina şi numărul de hematii sunt moderat scăzute (hemoglobina 9-10g/100ml). CHEM este crescut 36-40%, iar VEM scăzut sub 70-80 \i\ Reticulocitele sunt crescute peste 0,8%. Numărul de leucocite şi trombocite este normal, exceptând crizele aplastice. Frotiul de sânge periferic analizat de un hematolog cu experienţă permite afirmarea diagnosticului pozitiv în peste 60% din cazuri; este caracteristică prezenţa de microsferocite - hematii hipercrome, omogen colorate, cu diametre între 5-6 [i şi formă sferică. Procentul de sferocite pe frotiu este de 20-50%. Rezistenţa globulară osmotică este scăzută (începe la 0,5% NaCl). Testul de autohemoliză - testul Dacie - este foarte mult crescut, (10-50% normal, 0,5-3,5%), dar se normalizează prin adaos de glucoza sau ATP. Electroforeza Hb şi testul Coombs sunt normale. Scintigrama splenică cu 51Cr sau 59Fe demonstrează că splina este locul electiv al distrugerii hematiilor. Medulograma va arăta hiperplazie eritroidă tipică. Bilirubina este crescută pe seama fracţiunii indirecte, idem sideremia (în cursul crizelor hemolitice).Diagnosticul diferenţial. La nou născut se va exclude icterul grav prin incompatibilitate Rh sau AB0, ori anemia hemolitică prin deficitul de G6PD eritrocitar (există pericolul de icter nuclear la bilirubina mai mare de 20 mg/lOOml). Pentru copilul mare, confuzia frecventă se face cu hepatita acută virală sugerată de triada: icter, febră, dureri abdominale. în evoluţia sferocitozei poate apărea un tablou de colecistită acută (colică biliară), la cei cu litiază biliară (calculi de bilirubinat de calciu).

Tratament. Pentru nou născut poate fi necesară exsanguinotransfuzia, dacă bilirubina indirectă este mai mare de 20 mg/lOOml. Poate fi necesară transfuzie de masă eritrocitară izogrup izo-Rh, în crizele acute de deglobulizare sau în cele aplastice, obiectivul fiind obţinerea unei valori a hemoglobinei de peste 8g/ lOOml.Tratamentul de elecţie este reprezentat de splenectomie, care are efect spectacular prin dispariţia deglobulizărilor acute (cu toate că anomalia biochimică persistă). Splenectomia va fi făcută după vârsta de 3-4 ani sau mai târziu. Ea este obligatorie atunci când crizele de hemoliză sunt foarte frecvente (lunar), dacă refacerea hematologică după transfuzie este nesatisfăcătoare, dacă copilul are modificări scheletice (pentru a preveni nanismul anemic), pentru a preveni cemplicaţiile de tipul litiază biliară sau ulcer varicos. Intraoperator vor fi căutate spline accesorii şi obligatoriu prezenţa sau nu a litiazei biliare.Postsplenectomie există riscul de hiperplachetoză şi de infecţii severe cu alură septicemică şi evoluţie mortală, rapidă, provocate de germenii încapsulaţi ca pneumococ, meningococ, sau streptococ şi stafilococ.Copiii splenectomizaţi necesită precauţii speciale pentru prevenirea acestor infecţii sistemice. în afara vaccinărilor specifice (vaccin antipneumococic, antimeningococic sau antihaemophilus), care se efectuează după vârsta de 2 ani (nu sunt de uz curent în ţara noastră), profilaxia, zilnică cu antibiotice orale este recomandată curent. Administrarea zilnică a Penicilinei V (125 mg de 2 ori/zi pentru copii sub 5 ani şi 250 mg de 2 ori/zi peste vârsta de 5 ani) este schema profilactică uzitată. Se descriu variante cu Amoxicilină 20 mg/kg/zi sau chiar cu Biseptol 4 mg/ kg/zi, pentru trimetoprim. Trebuie, însă, recunoscut că unele dintre bacteriile responsabile de septicemie fulminantă la copiii splenectomizaţi nu sunt susceptibile la antibioticele citate. Părinţii trebuie instruiţi să se prezinte de urgenţă la medic în toate cazurile de boli acute febrile, care pot deveni bacteriemii fulminante.Riscul acestor bacteriemii grave este cu atât mai mare, cu cât copilul este mai mic; de aceea, se recomandă efectuarea cât mai tardivă a splenectomiei în anemia microsferocitară, dacă situaţia hematologică o permite.Hemoglobinoze. Sindroame talasemiceSindroamele talasemice sunt un grup de anemii hemolitice corpusculare, în care există un defect de sinteză a unuia din cele două lanţuri globinice care alcătuiesc structura moleculei de hemoglobina (alături de hem).Cea mai largă arie de răspândire a bolii este situată în ţările bazinului mediteraneean şi ţările balcanice. Există cazuri numeroase în: Africa Centrală, China, Vietnam, Iran, Irak. Se ştie că gena talasemică reprezintă un avantaj biologic pentru infestarea cu malarie. în nordul Europei, ţările germanice şi Peninsula Scandinavă, boala nu este întâlnită la populaţia autohtonă.în România, frecvenţa genei talasemice în populaţia generală este de 5%. Conform definiţiei OMS, orice boală cu o frecvenţă mai mare de 0,1% este considerată relativ frecventă.Molecula de Hb este alcătuită din hem şi 4 lanţuri polipeptidice care constituie globina. Există două lanţuri a (a căror sinteză este guvernată de trei gene situate pe cromozomul 16) şi două lanţuri non-a (a căror sinteză este guvernată de şase gene, situate toate

AGCROMOZOMUL 16 GE

NAG ------oCROMOZOMUL 11 GENE Ni 11

Fig. 12-2. Localizarea defectului genetic înpe braţul scurt al cromozomului 11). Există 4 tipuri de lanţuri non-a, care se sintetizează succesiv în cursul dezvoltării ontogenice a individului. Acestea sunt lanţuri 8, y, 5 şi p.Astfel, în timpul primelor trei luni de viaţă intrauterină hemoglobina se numeşte Hb Gower şi este alcătuită din 2 lanţuri a şi 2 lanţuri s. Din luna a treia a vieţii intrauterine şi până la naştere, hemoglobina fătului este cunoscută sub numele de HbF şi este alcătuită din 2 lanţuri a şi 2 lanţuri y. Imediat după naştere, sinteza lanţurilor y este înlocuită cu cea a lanţurilor p, caracteristică HbA) şi, într-un procent mai redus de lanţuri 8, care conduc la sinteza de HbA2 (2 lanţuri a/2 lanţuri 5).Trecerea de la sinteza de HbF la sinteza de HbA din viaţa postnatală este cunoscută sub numele de comutare şi este dirijată genetic. Din grupul de gene care comandă lanţurile non-a, una singură este activă la un moment dat.Fiziopatologie. Dacă sinteza unuia din lanţurile globinice non-a este deprimată (printr-un defect de genă reglatoare de debit) există două eventualităţi:- sinteza compensatorie a unui alt lanţ globinic comandată de o genă situată pe acelaşi cromozom, (P, 8, y) astfel că la final nu există deficit de Hb;- deficitul de sinteză al lanţurilor p nu este compensat suficient şi atunci apare un dezechilibru între numărul de lanţuri a (sintetizate normal) şi numărul lanţurilor non-a (cu sinteză redusă), rezultând un deficit global de hemoglobina. Este situaţia reprodusă în sindroamele talasemice în care se sintetizează hemoglobine normale, dar în cantitate insuficientă. Această situaţie clinică a fost denumităHematologie şi oncologie pediatrică I 381

hemoglobinoză, pentru a fi deosebită de bolile ereditare în care structura hemoglobinelor este anormală calitativ şi care au fost denumite hemoglobinopatii. Tipul de descriere al anemiilor hemolitice congenitale cu Hb anormală este sicklemia sau anemia sickle-cell. HbS caracterizează afecţiunea. Boala se transmite autosomal dominant şi este excepţională în ţara noastră. Au fost descrise în România câteva cazuri de dublu heterozigoţi HbS/ gena talasemică.Sindroamele talasemice sunt un grup larg de anemii ereditare în care se sintetizează o cantitate insuficientă de HbAlţ datorită unui defect cantitativ de sinteză a lanţurilor a (a-talasemie) sau a lanţurilor [3 ((3-talasemie). Rezultă o cantitate insuficientă de hemoglobina prin defect de sinteză. Continuându-se sinteza normală a lanţurilor neafectate, acestea se acumulează şi precipită sub membrana eritrocitară, conducând la distrugerea prematură a hematiei (componenta hemolitică).Hemoglobina are o structură normală, dar există o sinteză dezechilibrată a celor două tipuri de lanţuri polipepidice. în mod normal, raportul de sinteză al celor două lanţuri a şi non-a este 1/1. în p-talasemie raportul p7a este 0,1-0,3, iar agregatele de lanţuri a în exces se găsesc nu numai în hematiile adulte, ci şi în precursorii eritroizi din măduvă. Rezultă eritropoieza ineficientă la care se adaugă componenta hemolitică.Patogenia sindroamelor talasemice este complexă, dar în mod tradiţional aceste anemii sunt incluse în grupul anemiilor hemolitice, deşi există o importantă componentă de eritropoieza ineficientă.382 Esen ţialul în PEDIATRIE Sinteza în exces a lanţurilor a este parţial compensată de lanţuri p, care se sintetizează însă, insuficient cantitativ, sau alte lanţuri non-a, care se sintetizează sub acţiunea unor gene situate tot pe cromozomul 11, la alte niveluri decât lanţurile pîn forma homozigotă de talasemie acesta este lanţul y şi rezultă o cantitate crescută de HbF, iar în forma heterozigotă se sintetizează lanţuri 8 şi rezultă o cantitate crescută de

HbA2. Cum însă sinteza de lanţuri y este normală numai în timpul vieţii fetale, gena intrată în acţiune post-natal este insuficientă cantitativ, şi deci ineficientă, cantitatea de HbF care rezultă, nu reuşeşte să "blocheze" întreaga ofertă de lanţuri a. Cu cât cantitatea de HbF este mai mare, cu atât sunt blocate mai multe lanţuri a şi anemia este mai blândă. Homozigotul cu cantitate mare de HbF tolerează boala mai uşor. Severitatea bolii este direct proporţională cu cantitatea catenelor a rămase libere. In acest mod se naşte o situaţie paradoxală caracteristică P-talasemiilor şi anume: deşi defectul principal este constituit de scăderea sintezei lanţurilor p (printr-un defect de genă reglatoare, condiţionat genetic), severitatea bolii este guvernată de acumularea lanţurilor a a căror sinteză nu este afectată.Sindroamele talasemice se transmit autosomal recesiv, homozigoţii prezentând forme manifeste de boală. Heterozigoţii nu sunt însă totdeauna fărămanifestări clinice, ci prezintă o formă de boală mai blândă în 30% din cazuri, în timp ce 65% sunt asimptomatici. S-a convenit ca acest tip de transmitere să fie denumit codominant, existând caracterele tipului de transmitere dominant (afectarea generaţiilor succesive), dar şi a celui recesiv (formele severe de manifestare se întâlnesc la homozigoţi). In ţara noastră, cea mai frecventă formă de talasemie este P-talasemia, care se întâlneşte în forma homozigotă (P-talasemie majoră) sau forma heterozigotă (P-talasemie minoră).Se discută şi despre talasemie intermediară ca diagnostic clinic, care se atribuie unor forme de P-talasemie heterozigotă cu evoluţie severă sau unor forme homozigote cu evoluţie mai blândă.Manifestări clinice în p-talasemia homozigotă (boala Cooley). Primele manifestări clinice apar înainte de 6 luni, prin paloare cutaneo-mucoasă progresivă şi lentă (boala nu evoluează cu crize acute de deglobulizare, ci deglobulizarea este progresivă şi continuă). Sugarul este anorexie, cu o curba ponderală deficitară, subicter conjunctival şi hepato-spleno-megalie (sediul focarelor de eritropoieză extra-medulară).Spre vârsta de un an tabloul clasic al bolii este constituit şi diagnosticul se pune "de la uşă". Aspectul general al copilului este gracil şi hipotrofic, cu

Fig. 12-3. p-talasemie majoră. Bolnavă în vârstă de 17 ani. Este evidentă dezvoltarea oaselor malare şi aspectul proeminent al etajului mijlociu al feţei.

Hematologie şi oncologie pediatrică 383

Fig. 12-4. p-talasemie majoră. Bolnav în vârstă ele 9 ani. Proeminenţa oaselor malare, craniul înalt "în turn".membre subţiri (hipotrofie musculară) şi abdomen mult mărit de volum (hepato-Splenomegalie, cu atât mai importantă cu cât copilul este mai neglijent tratat).Faciesul caracteristic nu este înnăscut (deşi ne aflăm în faţa unei boli ereditare), ci se constituie cu vârsta, modificările sugestive fiind secundare modificărilor osoase. Fenotipic toţi homozigoţii de p-talasemie seamănă "ca fraţii". Craniul este înalt (turiform), oasele malare sunt foarte proeminente, ca şi gingiile. Dentiţia este malimplantată, baza nasului lărgită.Hipotrofia musculară care conferă aspectul gracil ar fi neuropatică, hipoxia cronică conducând la suferinţa nervoasă periferică. Creşterea este sever afectată dacă nu s-a practicat un regim de hiper-transfuzii şi semnele de pubertate nu se instalează.Dezvoltarea mentală este influenţată, de asemenea, de hipoxia cronică anemică.Cardiomegalia caracterizează bolnavii care evoluează de mai mulţi ani şi ea este tributară hemocromatozei şi insuficienţei cardiace energo-dinamice. Tahicardia exprimă severitatea anemiei şi se remite dacă nivelul Hb este menţinut peste 9g/100ml.Insuficienţa cardiacă domină tabloul clinic, dacă Hb scade sub 5g/100ml. Hepatosplenomegalia ţine de focarele de eritropoieză extramedulară şi hemo-cromatoză. în timp, se poate instala hipersplenism hematologic.Dintre complicaţiile bolii se pot cita hemoragiile cerebrale, diabetul zaharat (consecinţa hemo-cromatozei) şi aritmiile severe.După vârsta de 10 ani hemosideroza miocardică este inevitabilă şi disfuncţia miocardică constituie cea mai frecventă cauză de deces a acestor bolnavi (aritmie severă).Examene paraclinice. Hemoleucograma evidenţiază anemie severă (5-8g/100ml); uneori se întâlnesc valori mai mici ale hemoglobinei (chiar Hb=2g/100ml).De subliniat că nu există crize acute de deglobu-lizare (ca în microsferocitoză), ci deficitul de sinteză al Hb duce la o scădere progresivă a valorilor Hb.Frotiul de sânge periferic este caracteristic, fiind evidente hematii hipocrome cu aspect de hematii în "tras la ţintă" şi poikilocitoza. Hematiile au forme bizare, cu variaţie mare a taliei hematiilor, anulocite. Numărătoarea leucocitelor arată valori pseudo-leucemice (30.000-35.000/mm3).De fapt, în aceste cifre sunt incluse pe lângă numărul de leucocite şi numărul crescut de eritroblaşti. Eritroblaştii din sângele periferic au întotdeauna la origine focare de eritropoieză extramedulară.

Talasemia homozigotă este un exemplu de anemie hipocromă hipersideremică. Deşi anemia are o componentă hemolitică, ea este în principal hiporegenerativă, astfel că numărul de reticulocite nu depăşeşte 2-8%.Numărul de trombocite nu este modificat, dar la bolnavii splenectomizaţi se găseşte trombocitoza şi număr crescut de eritroblaşti (300-500/100 leucocite). Măduva osoasă este intens hiperplazică, cu predominenţa netă a seriei eritroblastice. Datorită deficitului relativ de acid folie, unii eritroblaşti au aspect megaloblastic. Diagnosticul se susţine prin electroforeza hemoglobinei, care evidenţiază valori crescute ale HbF (30-60% pentru formele homo-zigote) sau ale HbA2 (3,6% pentru formele hetero-zigote). Daca se pune diagnosticul de homozigot de talasemie, se obişnuieşte să se testeze ambii părinţi (care sunt totdeauna heterozigoţi). Deşi supravegherea384 Esenţialul în PEDIATRIEhematologică ar trebui să prevadă testarea popula-ţională, pentru depistarea tuturor heterozigoţilor şi un sfat genetic eficient, costul unei astfel de acţiuni nu este încă asumat de nici o ţara din lume, chiar şi acolo unde gena talasemică este mai frecventă decât în România. Se poate face un diagnostic prenatal, prin recoltarea de sânge fetal, dar metoda nu este încă în uz în ţara noastră.Alte examene de laborator au doar rol adjuvant. Acestea sunt: radiografia de craniu, care evidenţiază o îngroşare marcată a diploiei şi spiculi radiali (craniu în perie), echocardiografie, care evidenţiază caracterele unei cardiomiopatii secundare, ECG necesară pentru identificarea tulburărilor de ritm.Diagnosticul de p-talasemie majoră se susţine fără dificultăţi, dacă există date de anamneză familială pozitivă, anemie cronică hipocromă hipersideremică, valori crescute ale HbF determinate prin electroforeza Hb şi un tablou clinic sugestiv.Talasemia minoră (heterozigotă) poate fi asimptomatică sau tabloul clinic se reduce la anemie hipocromă cronică, de obicei nediagnosticată şi considerată feriprivă. Electroforeza Hb tranşează diagnosticul. Recunoaşterea cazurilor de talasemie minoră permite un sfat genetic şi reducerea probabilă a cazurilor de talasemie majoră.Tratamentul p-tulasemici majore. Anemia Cooley este determinată genetic şi deocamdată tratamentul este suportiv.Terapia genetică pare să fie o eventualitate terapeutică în următorul deceniu, pentru că eficienţa tuturor terapiilor încercate până acum este decepţionantă.Fiind o anemie hiporegenerativă şi hemolitică cronica, singura soluţie terapeutică o constituie transfuziile repetate de masă eritrocitară, care să permită menţinerea valorii de Hb peste 9g/100ml.S-a vorbit de tehnica hipertransfuziilor, care au drept scop menţinerea unor valori de hemoglobina care să depăşească llg/lOOml.In felul acesta se evită insuficienţa cardiacă, tulburările de creştere, hepatosplenomegalia tumorală prin focare de eritropoieză extramedulară, hiper-splenismul. Copilul va primi transfuzii la interval de maximum 4 săptămâni, doza medie anuală recomandată fiind de 250 ml/kg/an. Hb nu trebuie să scadă sub lOg/lOOml. Bolnavul primeşte însă şi un exces de fier transfuzional, ceea ce se depune în ţesuturi, alături de fierul rezultat din hemoliza şi eritropoieză ineficientă. Regimul de hipertransfuzii va trebui cuplat cu o terapie permanentă cu medicamente chelatoare de fier, Desferioxamina B (Desferal) în doza zilnică de 0,5-1 g. Se poate administra intravenos, subcutanat sau intramuscular. Recent, au fost introduse produse orale de chelatori de fier, care simplifică mult administrarea îndelungată a produsului.Splenomegalia marcată creşte necesitatea transfuziilor prin distrucţia hematiilor transfuzate şi sechestrarea lor. Splina mare generează hipersplenism. Deşi nu aduce beneficiul din microsferocitoza ereditară, splenectomia din talasemia majoră reduce necesitatea transfuziilor (şi deci, aportul crescut de fier transfuzional). Ea devine oportună după vârsta de 5-6 ani, iar măsurile de prevenire a infecţiilor sunt comune oricărui bolnav splenectomizat în copilărie.

Indicaţia de splenectomie se face atunci când necesarul de transfuzii depăşeşte 250 ml/kg/an, pentru menţinerea unei valori a Hb peste 1 lg/lOOml.Transfuzia de hematii tinere este o altă metodă de rărire a necesarului de transfuzii. Se încearcă cu rezultate incerte transplantul de măduvă osoasă, modalitate terapeutică extrem de scumpă, dar se pare că doar terapia genetică va aduce rezolvarea eficientă a cazurilor.Tabel 12-4. Diagnosticul anemiilor hipocromeSideremie Cauze Examene complementare

Scăzută Carenţă de fier (transferina crescută) Prematuritate, gemeluritate, alimantaţie carenţată, malabsorbţie intestinală.

Scăzută Deperdiţie de fier (transferina crescută)

Hemoragii oculte în scaun, examenul radiologie al tubului digestiv.

Scăzută Deturnare de fier (transferina scăzută)

Normală sau crescută

Talasemie şi sindroame talasemice (transferina scăzută)

Electroforeza hemoglobinei

Crescută Anemie sideroblastică Mielograma

Hematologie şi oncologie pediatrică I 385Prognosticul bolnavilor este grav, supravieţuirile peste vârsta adolescenţei notându-se numai în cazurile de hipertransfuzii asociate cu chelatori de fier. Preţul îngrijirii acestor cazuri este greu suportat de familie şi societate, de aceea diagnosticul prenatal este de extremă eficacitate.ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICIT ENZIMATICDefiniţie: stări patologice caracterizate prin alterarea calitativă sau cantitativă a enzimelor eritrocitare, având drept consecinţă scăderea duratei de viaţă a eritrocitului, ceea ce se exprimă clinic prin crize hemolitice. Au fost numite anemii hemolitice nesferocitare (pentru a fi deosebite de anemia hemolitică Minkowski-Chauffard).Există peste 20 de tipuri de enzimopatii ereditare, dintre care deficitul de piruvatkinază interferează calea metabolică anaerobă Embden-Mayerhof, iar deficitul de G6PD calea aerobă a şuntului hexozomonofosfat.Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) eritrocitarăAceastă enzimopatie eritrocitară ereditară este responsabilă de o entitate clinică cu personalitate distinctă, cea mai frecventă şi detectabilă prin tehnici de laborator intrate în uz în ţara noastră.Boală ereditară transmisă X-linkat, are expresie clinică completă la băieţi (homozigoţi) şi la fete homozigote; fetele heterozigote sunt asimptomatice, dar purtătoare ale tarei. Ca şi talasemia, este mai răspândită în ţările din jurul Marii Mediterane, dar şi în Orientul Mijlociu, Asia de Sud-Est, aria ei de răspândire fiind, ca şi în cazul talasemiei, suprapusă cu cea a malariei, considerându-se că oferă ca şi talasemia un avantaj selectiv. In aceste zone deficitul enzimatic cuprinde 20-24% din indivizi.în ţara noastră au fost semnalate cazuri, în special în varianta B (mediteraneeană, caracteristică populaţiei albe), care corespund unui deficit funcţional sever (activitatea enzimatică sub 1%).Mecanismul hemolizei. Criza hemolitică este declanşată de contactul cu substanţe sau medicamente cu acţiune oxidantă. In condiţiile unei activităţi enzimatice scăzute (determinată genetic) apar intraeritrocitar produşi de degradare oxidativă ai hemoglobinei, care precipită intracelular, favorizând distrucţia prematură a eritrocitelor (hemoliza).Manifestări clinice. între crizele hemolitice, bolnavul nu are semne de boala şi este normal hematologic. în perioadele hemolitice (induse de substanţe cu acţiune oxidantă), numărul

hematiilor şi cantitatea de hemoglobina (Hb) scad brutal (Hb<5 g/ lOOml) şi se instalează paloarea subicterică caracteristică crizelor hemolitice. Dacă hemoliza a fost foarte brutală şi a avut loc intravascular, se instalează hemoglobinuria, deficitul de G6PD eritrocitară, fiind cea mai comună cauză de hemoglobinurie acută la copil. Puseul hemolitic este autolimitat, dar (în formele cu deficit foarte sever) autolimitarea hemolizei nu este foarte sigură şi se asociază şi factori agravanţi ca deficitul enzimatic leucocitar.Severitatea puseului depinde de gradul de deprimare a activităţii enzimatice şi de doza de medicament. Următoarele medicamente şi substanţe chimice induc crize hemolitice purtătorilor de deficit de G6PD eritrocitar:- Antipiretice: antipirina, aminopirina- Sulfonamidele- Acidul nalidixic ~ NaftalinaUrmătoarele medicamente şi substanţe chimice au acţiune hemolizantă facultativă:- Clorochina, Chinina, Quinacrina (din antimalarice)- Acid acetilsalicilic- Anilină- Vitamina C- Vitamina KAceste ultime grupe de substanţe şi medicamente vor fi evitate, sau vor fi prescrise cu prudenţă copiilor cu deficit de G6PD eritrocitar.în fine, există unele infecţii virotice (gripa, hepatita, mononucleoza infecţioasă), care pot şi ele declanşa hemoliza. Favismul este o formă clinică a deficitului eritrocitar de G6PD, care defineşte o criză hemolitică brutal declanşată prin inhalarea sau ingestia polenului de Vicia fava.Mai rar, deficitul enzimatic eritrocitar se manifestă în perioada neonatală. Cea mai obişnuită cauză declanşatoare a hemolizei este administrarea vitaminei K, pentru profilaxia boli hemolitice a nou-nascutului. Mai pot interveni hipoxia şi acidoza, comune în patologia neonatală.Examene paraclinice. în cursul crizei hemolitice sunt constatate toate modificările caracteristice deglobulizării acute brutale: scăderea bruscă a cantităţii de Hb, cu creşterea numărului de reticulocite; ieucocitele şi trombocitele rămân nemodificate ca număr. Frotiul de sânge periferic arată anemie386 Esenpalul în PEDIA TRIEnormocromă, normocitară cu corpusculi Heinz. Diagnosticul se susţine prin determinarea cantitativă a enzimei G6PD (N=2-7mg/100ml). Testele Beutler şi Brewer sunt utilizate pentru determinări calitative ale activităţii enzimatice. Bilirubina indirectă poate creşte în cursul crizelor hemolitice, iar hemoglobinuria asociată cu retenţie azotată caracterizează crizele de hemoliză brutală, care au loc intravascular.Tratamentul crizei hemolitice este substitutiv cu transfuzie de sânge izogrup, asigurarea diurezei, în cazurile care asociază hemoglobinurie. In deficitele enzimatice moderate puseul hemolitic este autolimitat şi nu necesită totdeauna transfuzii.Teoretic, crizele hemolitice pot fi reduse la zero, dacă se face o profilaxie corectă, care constă din evitarea contactului cu medicamente sau droguri cu acţiune oxidantă. Ancheta familială sau anamneză sunt extrem de importante. Fiecare bolnav şi familia acestuia trebuie să posede o listăcompletă a tuturor substanţelor care pot declanşa criza hemolitica. In practică, aceasta nu este un lucru simplu, pentru că din cauza deficitului enzimatic leucocitar asociat bolnavul evoluează cu episoade acute virale repetate, cu creşteri mari şi repetate de temperatură, care este greu de combătut (deoarece majoritatea medicamentelor antipiretice se află pe lista medicamentelor formal interzise). Nu pare plauzibil, dar majoritatea crizelor hemolitice descrise la sugar şi nou-născut se datoresc contactului cu naftalina.ANEMII HEMOLITICE DE CAUZĂ EXTRINSECĂ (DOBÂNDITE)Anemii hemolitice dobândite neimune

Sunt incluse în această categorie un grup heterogen de anemii în care se realizează distrugerea eritrocitului prin factori extrinseci, extraeritrocitari, fără intervenţia unui mecanism imunologic. Eritrocitul este normal structurat, dar intervin factori exogeni care îl fragilizează, facându-1 vulnerabil. Distrugerea lor poate avea loc intravascular (posibilă asociere cu hemoglobinuria) sau la nivelul SRE. Principalele mecanisme de distrugere ale hematiei pot fi grupate astfel:- agresiune mecanică: hemoglobinurie de marş, valve protetice intracardiace;- agresiune chimică: intoxicaţii diverse (toxicul acţionează asupra membranei eritrocitare); unele substanţe biologice (veninuri de şerpi) pot avea efecte asemănătoare;- agresiune fizică: arsuri întinse (efectul căldurii excesive);- agresiune infecţioasă: Clostridium perfringens, Plasmodium malariae, Escherichia coli, Salmonella, Shigella sau unele infecţii virale severe, produc o vasculită extensivă micro-trombozantă, care contribuie la distrugerea hematiilor.Anemia hemolitica microangiopatică (cu hematii fragmentate) este consecinţa agresiunii mecanice, hematiile fiind forţate să se "strecoare" prin lumene vasculare îngustate (consecinţa vasculitei extensive microtrombozante). Hematiile se fragmentează şi capătă aspecte bizare, iau forme ciudate (triunghiulare, în formă de coif, în formă de arici, cu forme complet neregulate). în această categorie se include şi următoarea entitate ca anemie hemolitica dobândită de cauză neimună.Sindromul hemolitic-uremie (sindrom Gasser, 1955) este un sindrom plurietiologic caracteristic copiilor sub vârsta de 4 ani (mai frecvent sub 2 ani), o variantă pediatrică a sindromului cunoscut sub numele de purpura trombotică trombocitopenică Moskowitz. Afecţiunea se declanşează după o afecţiune acută virală (echovirus, mixovirus, virus coxsakie, virus sinciţial respirator), sau o infecţie bacteriană severă, cu germeni gram pozitivi sau gram negativi {Salmonella, Shigella, E. coli). Debutul pare brutal, de obicei cu simptomatologie acută digestivă (vărsături, diaree, sindrom de deshidratare), la care se asociază constant semne de suferinţă cerebrală: convulsii (90% din cazuri), somnolenţă, iritabilitate. In perioada de stare a bolii se pot individualiza trei sindroame şi anume:- insuficienţa renală acută: oligoanurie cu urini hipererome, edeme, hipertensiune arterială, retenţie azotată;- paloare subicterică brusc instalată (anemie hemolitica); uneori hemoliză are loc intravascular (hemoglobinurie);- sindrom hemoragie: peteşii, sângerare rectală (trombocitopenie).Histopatologic, leziunile identificate sunt primitiv renale (glomerulare). Iniţial boala era considerată o afecţiune renala cu manifestări hematologice secundare, dar astăzi sindromul hemolitic uremie (SHU) este considerat o boală sistemică. Microscopia electronică a identificat la nivelul glomerulilor o îngroşare a pereţilor capilarelor glomerulare. De fapt este vorba de o falsă îngroşare, deoarece între membrana bazală (care nu-şi schimbă aspectul) şi celulele endoteliale, în spaţiul subendotelial, se depune o substanţă a cărei natură este incomplet precizată, eozinofilă, PAS pozitivă "basement membrane-like". Datorită acestei substanţe, rumenul capilar se îngustează foarte mult, procesul ocluziv dinHematologie şi oncologie pediatrică 387vasele aferente glomerulare putând genera necroza glomerulara segmentară (şi ulterior scleroză glomerulară şi suferinţă renală cronică). Endotoxina germenilor gram negativi produce experimental leziuni asemănătoare. S-au comparat aceste leziuni cu un sindrom de coagulare diseminată localizat renal.Examene paraclinice - anemie hemolitica brusc instalată (scăderea brutală a valorilor Hb la 5-6g/ lOOml), reticulocitoză (peste 30%), creşterea bilirubinei indirecte. Frotiul din sângele periferic evidenţiază aspectul descris în anemia hemolitica microangiopatică. Testul Coombs este negativ, scade fracţiunea serică a haptoglobinei în formele cu hemoliză intravasculară.

Trombocitopenia explică prelungirea timpului de sângerare. Alte teste de coagulare nu sunt afectate, făcând discutabilă părerea că SHU ar putea fi comparat cu un proces de coagulare intravasculară diseminată.Afectarea renală se exprimă prin retenţie azotată şi hidrosalină. Examenul sumar de urină este de obicei încărcat, sedimentul fiind de tip nefrotic sau nefritic.Evoluţia este gravă, mortalitatea medie variind în diferite serii între 5-30%. Gradul şi durata afectării renale semnează prognosticul. Se descriu cazuri recurente, precum şi cazuri familiale (intră în discuţie posibila intervenţie a unui factor genetic).Tratamentul este simptomatic. Restricţia severă a aportului de lichide (care se va adapta strict volumului diurezei), constituie una din măsurile terapeutice cele mai eficiente. Se controlează astfel eficient hipertensiunea arterială şi suferinţa cerebrală prin edem cerebral. Tot cu titlu de tratament simptomatic se recomandă transfuzia de masă eritrocitară (cele mai mici volume necesare). Asigurarea diurezei şi antibioterapia sunt factori terapeutici adjuvanţi.Extrem de controversată este corticoterapia (nu este justificată nici teoretic şi nici practic), tratamentul antiagregant plachetar, heparinoterapia şi tratamentul cu streptokinază. Autorii cu experienţă în tratamentul SHU se abţin de la medicamentele citate în acest paragraf. Dializa peritoneală a fost propusă pentru fenomenele de insuficienţă renală acută şi se recomandă după aceleaşi criterii.Anemii hemolitice imune (AH!)AHI sunt un grup de anemii în care scăderea bruscă a numărului de eritrocite se face sub acţiunea unor anticorpi îndreptaţi direct împotriva unor antigene eritrocitare intrinseci. Hematiile îşi scad durata de viaţă şi sunt rapid lizate, fie intravascular (poate apare hemoglobinuria), fie la nivelul SRH.Caracteristic AHI este pozitivarea testului Coombs, prin care se detectează la suprafaţa hematiei anticorpii şi complementul. Hemoliză imună este încadrată în tipul II de hipersensibilitate Coombs. Anticorpii sunt IgG şi IgM şi sunt îndreptaţi împotriva antigenelor de suprafaţă ale eritrocitelor. Anticorpii acţionează împotriva antigenelor, prin activarea complementului. Anticorpii antieritrocitari pot fi transmişi pasiv (izoimunizare, transfuzii) sau pot fi produşi de organismul propriu (autoanticorpi).Mecanismul hemolizei imune este variat, AHI fiind un grup heterogen de boli. Se vor enumera principalele modalităţi:1. Boala hemolitica a noului născut prin izoimunizare Rh exemplifică perfect AHI prin anticorpi IgG îndreptaţi împotriva antigenului eritrocitar D. Secvenţa este următoarea: sensibilizarea mamei, agresiune eritrocitară fetală, urmată de boala hemolitica neonatală. Hemoliză este autolimitată, iar anticorpii sunt izoanticorpi transmişi pasiv de la mamă Ia făt. Această entitate clinică a fost tratată în capitolul "Neonatologie" (capitolul 3).2. Accidentul post transfuzional este de asemenea AHI, anticorpii fiind transmişi în timpul transfuziei. Se întâlneşte la subiecţii non-0, care au primit cantităţi mari de sânge, plasmă, masă trombocitară sau crioprecipitat, produse care aduc o cantitate mare de hemolizine, anticorpi ce pot reacţiona imun cu antigenul eritrocitar de suprafaţă; în acest caz hemoliză este autolimitată.Mai frecvente, mai severe şi mai interesante din punct de vedere fiziopatologic sunt anemiile hemolitice autoimune (AHAI). Distrugerea hematiilor se face de către autoanticorpi, organismul ne mai recunoscând propriile hematii ca seif. Această situaţie, aparent paradoxală, poate surveni în următoarele împrejurări:l.Idiopatic2. AHAI secundar infecţiilor virale, virusurile putând altera membrana hematiei, încât aceasta este recunoscută ca străină {non-self) şi deci antigenică pentru sistemul imun, care declanşează sinteza de autoanticorpi.3. AHAI secundare unor boli în care există o tulburare a supravegherii imune cum sunt: LES, boli limfoproliferaţi ve, boli imunodeficitare.4. AHAI prin sensibilizare la medicamente. Există trei tipuri de sensibilizare şi anume:

a. Medicamentul este absorbit pe membrana eritrocitară. Apar anticorpi împotriva medicamentului, iar reacţia antigen-anticorp este mediată de complement. Penicilinele şi cefalosporinele realizează acest tip de sensibilizare;388 Esenţialul în PEDIA TRIEb. Medicamentul şi anticorpii formează complexe imune care sunt adsorbite pe suprafaţa hematiei. Liza hematiei este mediată prin activarea complementului, iar acest tip de reacţie este realizat de fenacetină şi chinidină;c. Medicamentul absorbit pe' membrana eritro-citului induce o scădere a toleranţei imune, posibil prin stimularea limfocitului T. Aceasta are ca efect formarea de anticorpi împotriva altor antigene eritrocitare de grup. In această variantă fiziopatologică anticorpii nu mai sunt îndreptaţi împotriva medicamentului, ci impotriva antigenelor de suprafaţă ale hematiei normale. Ei pot distruge hematia, intervenţia complementului fiind necesară. Acest tip de reacţie de sensibilizare este realizat de a-metildopa.AHAI pot fi produse de două tipuri de autoanticorpi:- autoanticorpi care reacţionează cu antigenul la cald (37°C). Sunt asociaţi mai frecvent cu boli autoimune. Anemia apare mai ales prin clearence-ul accelerat al hematiilor sensibilizate de către macrofagele splinei, mai mult decât prin liza mediată prin complement;- autoanticorpi care reacţionează cu antigenul la rece, sub 37°C. Aceştia se găsesc în titruri mult mai mari decât precedenţii (uneori 1/30.000). Autoanticorpii sunt IgM, care fixează strâns molecula complementului. Titrurile mari favorizează hemoliza intravasculară cu hemoglobinurie, deoarece reacţia antigen-anticorp are loc în sângele periferic (în anotimpul rece). Distracţia hematiei este mediată de complement. Infecţia cu Mycoplasma pneumo-niae se însoţeşte de acest tip de autoanticorpi.Manifestări clinice. Cea mai frecventă AHAI întâlnită la copil este AHAI cu anticorpi la cald, cunoscută în pediatria clasică ca anemia Lederer-Brill. Boala este caracteristică sugarului şi copilului mic. Episodul hemolitic este precedat de o infecţie acută virală, de obicei respiratorie. Tabloul clinic este brutal şi zgomotos. Brusc, se instalează febra, paloarea impresionantă, subicter, Splenomegalie moderată şi, dacă hemoliza a fost severă şi a avut loc intravascular, urini închise la culoare prin hemoglobinurie. Răspunsul cardiovascular secundar anemiei depinde de brutalitatea şi severitatea episodului. Prostraţia şi apatia, anorexia şi uneori durerile abdominale însoţesc tabloul clinic.Examene paraclinică Hemoglobina scade brusc la 5-6g/100ml, reticulocitele cresc (peste 50% din hematiile circulante), trombocitele şi leucocitele nu sunt obişnuit alterate. Bilirubina indirectă îşi creşte valoarea, în timp ce haptoglobina serică şi-o scade. Măduva osoasă arată hiperplazie eritroblastică.Complementul seric poate fi scăzut, iar testul Coombs este pozitiv. Testul Commbs direct detectează anticorpii incompleţi de la suprafaţa hematiilor pe când testul Coombs indirect, anticorpii incompleţi circulanţi. Tehnicile de detecţie a anticorpilor permit recunoaşterea specificităţii lor de substrat.Dacă există mai puţin de 500 de molecule de anticorpi IgG fixate la suprafaţa hematiei testul Coombs poate fi negativ.Tratament. Principalul obiectiv terapeutic este tratamentul substitutiv, care sa minimalizeze impactul anemiei severe şi brutale asupra funcţionalităţii altor organe. AHAI foarte severă poate conduce la deces. Cea mai dificilă problemă este găsirea unui flacon de sânge perfect compatibil cu sângele bolnavului, altfel existând riscul agravării hemolizei. Se recurge la transfuzarea de hematii spălate şi resuspendate, administrate într-un ritm foarte lent. Dificultăţile legate de transfuzie ţin de faptul că autoanticorpii realizează o "panaglutinare in vitro". Se alege sângele cu cea mai mare compatibilitate la testele in vitro şi se administrează cantităţi mici, minimum necesar pentru a face faţă situaţiei şi în nici un caz nu se urmăreşte corectarea totală a valorilor hemoglobinei.

Corticoterapia este tratamentul de şoc. Iniţial se administrează doze mari de hemisuccinat de hidrocortizon (150 mg/zi i.v.), Urbason (metilpredni-solon) sau Dexametazon. In continuare se administrează Prednison în doze generoase 2-3 mg/kg/zi, putându-se creşte doza chiar la 6 mg/kg/ zi în cazurile foarte severe. Boala manifestă tendinţă la autolimitare în câteva săptămâni sau luni şi ideal este să se reuşească să se acopere toată această perioadă cu doza minimă de Prednison, necesară şi suficientă în cazul unui tratament de întreţinere. Doar AHAI cu anticorpi la cald manifestă răspuns terapeutic bun la corticotera-pie, formele cu anticorpi la rece fiind corticorezistente.După trei săptămâni de tratament intensiv, dacă nu există răspuns terapeutic care să anunţe vindecarea (creşterea numărului de reticulocite), se vor aduce în discuţie şi alte modalităţi terapeutice cum ar fi splenectomia. Splenectomia se efectuează numai în cazurile sigur corticorezistente şi dacă prin marcarea hematiilor cu 51Cr s-a dovedit că splina este sediul hemolizei. In formele rebele de boală se poate încerca medicaţia energică imunosupresivă cu medicamente de tip azathioprina (Imuran) şi Ciclofosfamida.Plasmafereza este de încercat în cazurile severe, cunoscând însă riscurile şi preţul de cost extrem de ridicat.Din fericire, majoritatea bolnavilor cu AHAI din pediatrie dezvoltă forme postinfecţioase, evoluează favorabil, iar fenomenele hemolitice au tendinţă spontană de autolimitare în timp.Hematologie şi oncologie pediatrică | 389HEMOGLOBINURIA LA COPILHemoglobinuria semnifică prezenţa hemoglobinei libere în urină, căreia îi conferă o culoare roşie vie (diferită de cea din hematurie, clasic comparată cu "spălătura de carne"). Hemoglobinuria este un semn rar întâlnit în pediatrie, mult mai rar decât hematuria şi de obicei se asociază cu marele accident hemolitic intravascular. In mod normal există un minimum de hemoliză intravasculară care explică cele 5 mg/lOOml hemoglobina liberă în plasmă (extraglobulară). Hemoglobina extraglobulară circulă legată de o haptoglobină serică (a2 glicoproteină), sintetizată de către ficat, care are rol de transportor. Face parte din grupul reactanţilor de fază acută.Nivelul ei seric este de 30-150 mg/IOOmi, iar capacitatea ei de transport este de 125 mg Hb. Structura haptoglobinei este determinată genetic şi se descriu 12 variante, cu configuraţie diferită pentru homozigoţi (Hp1, Hp1, Hp2/HP2), sau heterozigoţi (HpVHp2). Există şi o variantă Hp° , care exprimă absenţa congenitală a haptoglobinei (fără manifestări clinice).O moleculă de haptoglobină poate lega reversibil două molecule de hemoglobina (dimerul a, p). Complexul hemoglobină-haptoglobină este eliminat din plasmă de către sistemul reticulo-histiocitar şi nu poate depăşi filtrul glomerular din cauza dimensiunii moleculei. Dacă cantitatea de hemoglobina extraglobulară din plasma depăşeşte disponibilităţile de transport ale haptoglobinei (Î25-128 mg), hemoglobina "liberă" traversează membrana glomerulară şi poate fi găsită în urină. Clearence-vX glomerular al hemoglobinei este de 5 ml/minut. Există o reabsorbţie tubulară a hemoglobinei urinare, dificil de apreciat, care se traduce prin hemosiderinurie secundară, consecutivă metabolizării hemoglobinei de către celulele tubulare (care ulterior se descuamează în arborele urinar). Există afectare renală secundară hemoglobinuriei, având patogenie variată. Se invocă rolul obstrucţiei mecanice a tubilor renali cu cilindrii de hemoglobina, dar şi existenţa leziunilor tubulare, legate de scăderea irigaţiei renale, consecutive anemiei brutal instalate în urma hemolizei.Hemoglobinuria este demonstrabilă la o parte dintre bolnavii cu hemoliză intravasculară gravă. In funcţie de gradul hemoglobinuriei urina are culoare roz, roşie, brună sau neagră.Marile entităţi hemolitice cronice întâlnite în pediatrie (sindroamele talasemice, sferocitoza ereditară, izoimunizarea Rh la nou născut) nu se însoţesc de hemoglobinurie, hemoliză având loc la nivelul sistemului reticoloendotelial. Etiologia hemoglobinuriilor este prezentată în tabelul 12-5.în continuare, vor fi trecute în revistă unele dintre cauzele de hemoglobinurie la copiî.

Hemoglobinuria de marş (descrisă în 1981 de Fleischer) este o eventualitate rar întâlnită în pediatrie, fiind constatată uneori la adolescenţi-băieţi, după efort fizic susţinut (mers sau fugă pe drumuri lungi şi accidentate, după meciuri de karate sau dansuri moderne susţinute timp îndelungat). Se datorează unei hemolize intravasculare traumatice. S-a discutat îndelung dacă stresul extrinsec ar fi singurul responsabil, sau este vorba şi de o anomalie intraeritrocitară asociată. Hemoglobinuria de marş apare întotdeauna după efort fizic, este asimptomatică sau se însoţeşte de senzaţie de arsură la nivelul membrelor. Anemia nu este de obicei demonstrabilă (volumul hematiilor hemolizate în paroxism nu depăşeşte 6-40 mm3). Hematiile bolnavului nu au nici un fel de particularitate morfologică. Recent, s-a demonstrat o anomalie intrinsecă a membranei globulare, care creşte susceptibilitatea hematiilor la traumatismul mecanic.Hemoglobinuria paroxistică Ia rece (âfrigore) a fost descrisă de Donath şi Landsteiner. Apare la copil după unele boli virale cum sunt: varicela, parotidita epidemică, rujeola şi mononucleoza infecţioasă, şi constă din apariţia urinilor inchise la culoare (hemoglobinurie) după expunerea la temperaturi scăzute; aceste urini se însoţesc (neobligatoriu) de dureri abdominale sau la nivelul membrelor, crampe musculare, greţuri sau vărsături. Gradui expunerii la frig şi timpul necesar apariţiei acestor fenomene variază la fiecare individ. Anemia apare datorită unor anticorpi cu acţiune la cald-rece, care induc hemoliză.Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) - are o situaţie privilegiată în rândul hemoglobin-uriilor, prin personalitatea clinică particulară şi interesantele dispute pe care le ocazionează referitor la interferenţa cu un grup de boli hematologice.HPN este definită ca o anemie hemolitică cronică, dobândită, rară, de etiologie necunoscută, caracterizată prin hemoliză intravasculară cronică, însoţită uneori de hemoglobinurie şi tromboze venoase cu sedii particulare. Caracteristic acestei anemii este scăderea duratei de viaţă a eritrocitelor, scăderea acetilcolinesterazei eritrocitare paralel cu gravitatea bolii, scăderea activităţii fosfatazei alcaline leucocitare şi mai ales creşterea sensibilităţii eritrocitelor (şi a tuturor celulelor sanguine) la acţiunea litică a complementului, în absenţa unor anticorpi. Eritrocitele au un defect de membrană dobândit, ceea ce le face sensibile la factorii prezenţi în mod normal în plasmă care induc hemoliză. Este singurul tip de anemie hemolitică în care reticulocitele sunt mai sensibile la distracţie decât hematiile adulte. Aceasta explică scăderea relativă a390 Esenţialul în PEDIA TRIETabel 12-5. Etiologia hemoglobinuriei la copiiHemoliză acută intravasculară

Test Coombs negativ

- anemie prin deficit G6PD eritrocitar; - sindrom hemolitic uremie; - hemoliză bacteriană; - hemoliză mecanică (valva Starr); - hemoglobinurie de marş.

Test Coombs pozitiv - anemie hemolitică cu autoanticorpi (la cald, la rece, sau la cald-rece); - hemoglobinuria paroxistică la rece; - hemoliză post-transfuzională.

Hemoliză cronică intravasculară (hemoglobinurie paroxistică nocturna)

Anemii aplasîice - constituţională: - idiopatică; - postagresiune chimică; - postiradiere.

Mielofibroza

Eritroleucemie

numărului lor în contrast cu gradul de hemoliză şi hipercelularitate medulară caracteristică acestui sindrom. Supuse acţiunii litice a complementului, plachetele sanguine sunt distruse excesiv, eliberează tromboplastina plachetară şi condiţionează apariţia fenomenelor trombotice cu sedii neobişnuite (trombo-za venelor hepatice, a venelor splenice, a venelor cerebrale sau a venei porte). Se face relaţie între aceste tromboze şi durerile abdominale care însoţesc episoadele hemolitice. 50% dintre bolnavii cu HPN mor cu fenomene trombotice. Infecţiile repetate întâlnite la aceşti bolnavi sunt în parte explicate prin granulocitopenie sau disabilitatea funcţională a granulocitelor. Hemoliză din HPN poate fi declanşată de infecţii, vaccinări, administrarea parenterală de Fe, reacţii la medicamente sau cauze necunoscute. Gravitatea clinică poate fi variabilă, caracterizată prin recăderi şi remisiuni. Acestea sunt condiţionate de procentul de celule tip HPN. Se descriu trei populaţii de eritrocite: celule HPN de tip I care au o sensibilitate normală la acţiunea complementului, celule HPN de tip II, care sunt sensibile la 1/4 din valoarea complementului şi celule HPN de tip III care sunt sensibile la 1/15 din cantitatea de complement aflată în plasmă. Variabilitatea clinică este determinată de procentul acestor celule (care poate varia între 2-90% din totalul eritrocitelor bolnavului). Hemoglobinuria este paroxistică şi nocturnă la numai 30% dintre bolnavi, contrar descrierii princeps a bolii, făcută de Marchiafava şi Micheli în 1930.Dacă unii bolnavi prezintă crize recurente de hemoglobinurie, care poate fi uneori paroxistică şi nocturnă, alţi bolnavi nu au avut niciodată hemoglobinurie francă şi sunt diagnosticaţi numai prin examene de laborator.Ceea ce se ştie mai puţin este aceea că există afectare renală constant asociată cu HPN, atât nefrologică, cât şi urologică, atât anatomică cât şi funcţională. Expresia clinică a afectării renale constă în hematurie (dinstinctă şi hemoglobinurie) şi proteinurie. Se consideră că acestea apar datorită microtrombozelor renale vasculare, care realizează microinfarcte renale şi necroze papilare. Funcţia renală este interferată de depozitele tubulare de hemosiderină (neîntâlnite în alte organe, deşi este vorba de o anemie hemolitică cronică). Convulsiile şi modificările EEG care se pot asocia cu HPN sunt explicate prin microtromboze cerebrale. Hemoglobinuria poate condiţiona insuficienţa renală acută în plin puseu hemolitic, iar prin microinfarcte renale repetate poate să se instaleze insuficienţa renală cronică.Diagnosticul de HPN va fi evocat în orice anemie hemolitică "cu evoluţie ciudată", în orice asociere de pancitopenie în sângele periferic cu hipercelularitate medulară, la care se demonstrează un număr relativ mic de reticulocite, neconcordant cu gradul hemolizei. Caracteristic este scăderea acetilcolinesterazei eritrocitare, scăderea fosfatazelor alcaline leucocitare, testul HAM (su ser acidifiat) pozitiv, testul cu sucroză (Harman Jenkins), testul cu ser acidifiat şi trombină (Crosby), testul lizei prin anticorpi (Dacie şi Lewis), testul rezistenţei la căldură (Hegglin şi Mayer). Hemosiderinuria (testul albastru de Prusia pozitiv) este constantă.Tratamentul HPN este simptomatic. Se recomandă evitarea transfuziilor cu sânge total, care aduc surplus de complement şi precipită hemoliză. Uneori corticoterapia are efect favorabil, dar nu se ştie mecanismul prin care interfera boala. In cazul apariţieiHematologie şi oncologie pediatrică ] 391fenomenelor trombotice, heparinoterapia este justificată. Prin hemosiderinurie cronică bolnavii pot să dezvolte anemie feriprivă, dar în aceste cazuri este de evitat administrarea de Fe parenteral. Unele cazuri răspund la terapie cu androgeni.

HPN este o boală primitivă sau este un defect secundar în diferite boli hematologice? Se ştie că HPN însoţeşte stări de diseritropoeză medulară (anemii aplastice congenitale sau dobândite, mielofibroză). în toate aceste eventualităţi este afectată celula hematopoetica stern, care formează o clonă celulară anormală, ce proliferează eritrocite cu defect de membrană, care sunt foarte sensibile la acţiunea litică a complementului aflat în mod normal în plasmă.Anemia aplastică, HPN şi leucemia acută ar fi expresia clinică a aceleiaşi boli a celulei hematopoetice stern. HPN rezultă din repopularea măduvei cu o clonă celulară anormală, care nu are caracter de malignitate, iar dacă clona celulară proliferează malign, bolnavul dezvoltă leucemie acută. Există multe asemănări între aspectul hematologic (sânge periferic sau măduva osoasă) din anemia aplastică, HPN şi stările preleucemice (în definirea actuală a sindromului, HPN ar putea fi omologată cu o stare preleucemică, pentru că atât anemia aplastică cât şi mielofibroză evoluează în timp spre leucemie acută). Dacă la aceste fapte adăugăm observaţia ca în HPN se pot asocia şi anomalii structurale cromozomiale, definiţia stării preleucemice se completează.SPLENOMEGALIE, HIPERSPLENISM Şl INDICAŢIA DE SPLENECTOMIEHipersplenismulSindromul hipersplenic este definit prin următoarele criterii: Î.Splenomegalie;2. Citopenie (una, două sau toate liniile celulare sanguine);3. Hiperplazia măduvei hematopoietice, interesând toate seriile;4. Corectarea citopeniei după splenectomie. Deci, este vorba de pancitopenie periferică cu măduvă hipercelulară, de origine splenică. Orice splină mărită de volum poate conduce la sindrom hipersplenic.Funcţia de rezervor de sânge şi elemente figurate pe care le deţine splina pare neglijabilă la individul normal, dar capătă un rol patologic indiscutabil în hipertrofiile splenice foarte importante. Sectorul vascular creşte proporţional cu Splenomegalie Creşteastfel capacitatea splinei de acumulare a elementelor figurate (20% din eritrocite). O perioadă de sechestrare prelungită a hematiilor în splină duce la fragilizarea hematiilor normale şi distrugerea lor (în condiţiile în care nu prezentau nici un fel de anomalii anterioare). Trombocitopenia este consecinţa stagnării plachetelor sanguine într-o splină mărită de volum, mai degrabă decât distrucţia acestora. Leucopenia este mai puţin bine explicată, limfocitele nefiind afectate de o splină mare. In splenomegalii, pooling-u\ ("băltirea") trombocitelor atinge 50-90% din masa trombocitară. Tulburarea de distribuţie a trombocitelor este insuficientă pentru a explica trombocitopenia, în ciuda unor producţii medulare adecvate. Deci, o splină mărită de volum are o capacitate crescută de sechestrare a elementelor figurate, realizând o creştere a turnover-uhxi celular.Există numeroase clasificări ale cauzelor de Splenomegalie la copil, dar cele mai cunoscute în lumea medicală sunt următoarele:1. Splenomegalia infecţioasă: infecţii bacteriene (septicemii cu germeni banali, febra tifoidă, endocardita bacteriană), infecţii virale (mononucleoza infecţioasă, hepatita, rubeola), infecţii parazitare (malaria, toxoplasmoza, chistul hidatic);2. Splenomegalia în boli de sistem: lupus eritematos sistemic, artrita reumatoidă juvenilă, sarcoidoza;3. Splenomegalia congestivă, secundară sindromului de hipertensiune portală. Aceasta se poate datora fie unui blocaj subhepatic (malformaţii congenitale şi cavernoame de venă portă, tromboză sau tromboflebită de venă portă), blocaj intrahepatic (ciroză inclusiv prin

atrezie de căi biliare intra- sau extrahepatice; fibroză hepatică congenitală) sau blocaj suprahepatic (boala veno-ocluzivă hepatică sau sindromul Budd-Chiari);4. Splenomegalia în boli de tezaurizare (boala Gaucher, Niemann Pick, mucopolizaharidoza, amiloidoza);5. Splenomegalia hematologică (sferocitoza ereditară Minkowski-Chauffard, sindroame talasemi-ce, în special p-talasemia homozigotă, izoimunizarea Rh, anemii hemolitice autoimune, purpura trombocitopenică cronică, osteopetroza, boala Albers-Schonberg, boala granulomatoasă cronică);6. Splenomegalia în boli neoplazice: leucemia mieloblastică acută şi cronică, leucemia acută limfobiastică (inconstant), stadiul tardiv al limfoa-melor maligne, histiocitoza cu celule Langerhans;7. Splenomegalii izolate: chiste splenice, Hmfangi-oame, tumori benigne.Singurul tratament eficace al sindromului Splenomegalie este cel etiologic, dar acesta este392 Esenţialul în PEDIATRIEoperant doar în cazul splenomegaliilor infecţioase. In cazul splenomegaliilor care asociază hipertensiunea portala se va avea în vedere splenectomia. Splenec-tomia are şi alte indicaţii în bolile hematologice sau maligne, care vor fi enumerate.Indicaţiile splenectomie!' la copilExistă cinci grupe de afecţiuni care beneficiază de splenectomie şi anume: anemii hemolitice, purpure trombocitopenice, hipersplenism de orice cauză, hipertensiune portală cu Splenomegalie (± hipersplenism), Splenomegalie tumorale din bolile de tezaurizare.Anemiile hemolitice. Indicaţia de splenectomie se recomandam mai multe entităţi clinice, dar rezultatele obţinute şi modalităţile prin care se acţionează favorabil sunt diferite, în funcţie de etiologia anemiei.Microsferocitoza ereditară Minkowski-Chauffard are cea mai comună indicaţie de splenectomie. Hiperhemoliza are sediul splenic şi este consecinţa anomaliei morfologice a hematiei. Dacă există certitudinea diagnosticului, indicaţia splenectomiei va fi făcută fără rezerve, chiar dacă frecvenţa episoadelor acute de deglobulizare nu pare alarmantă. Vârsta optimă este 6-10 ani, se va evita înainte de 3 ani sau la nou-nascut. Rezultatele splenectomiei în microsferocitoza ereditară sunt remarcabile.fî-talasemia homozigotă (boala Cooley). Indicaţia splenectomiei intră în discuţie în cazul Splenomegalie! enorme, care nu-şi micşorează volumul, chiar dacă se îndeseşte ritmul transfuziilor. în aceste cazuri devine evident hipersplenismul hemolitic, constând din accelerarea ritmului de distrugere al hematiilor transfuzate şi creşterea nevoilor transfuzionale ale unui copil talasemic cunoscut. Asocierea leucopeniei şi trombocitopeniei adaugă argumente suplimentare. Postsplenectomie se înregistrează o scădere a necesităţii transfuziilor.Din grupa altor anemii, splenectomia îşi găseşte indicaţie în anemiile hemolitice autoimune, la care corticoterapia nu a dat rezultate sau care fac recădere la întreruperea tratamentului cortizonic. Se are în vedere nu numai suprimarea sediului preferenţial al hemolizei, ci şi a organului producător de auto-anticorpi.Purpura trombocitopenică idiopatică. Indicaţia de splenectomie devine necesară dacă nu se obţine vindecarea după corticoterapie de 6 luni. De notat că în aceste cazuri, splina

nu este totdeauna mărită de volum. Trebuie demonstrat că trombocitopenia se datorează hiperdistrucţiei periferice şi că sediul acesteia este splina. După o evoluţie de peste 6 luni,şansele unei vindecări spontane scad apreciabil. Există dificultate în selectarea bolnavilor pentru intervenţie, decizia operatorie definitivă făcându-se după explorarea izotopică cu 51Cr şi demonstrarea splinei ca sediu electiv de distrucţie a trombocitelor.Hipertensiunea portală. Dacă obstacolul se află la nivelul venei splenice în apropierea hilului, splenectomia este singurul tratament al acestei anomalii. In Splenomegalie voluminoase asociate cu pancitopenie (rezultate din diluţie, sechestrare şi distrucţie celulară), splenectomia se asociază deviaţiei porto-cave, contându-se pe ameliorarea echilibrului hematologic şi hemostatic. Atunci când anastomoza care se realizează este anastomoza spleno-renală, splenectomia devine o intervenţie de necesitate. Splenectomia se prescria aproape sistematic în limfomul Hodgkin, încă din momentul punerii diagnosticului. Indicaţia se face în vederea bilanţului extensiei bolii şi a eradicării ei. Această atitudine nu mai este acceptată în unanimitate în ultimii ani.Consecinţele splenectomiei1. Hematologice:- hiperplachetoza (maximă după 15 zile, cu tendinţa de normalizare spre 3 luni),- hiperleucocitoza cu polinucleoză (maximă după o săptămână cu descreştere în săptămânile următoare), eliberarea în circulaţie a hematiilor cu corpi Jolly, Heinz, sau- poliglobulie moderată tranzitorie. Splenectomia bolnavilor cu p-talasemie homozigotă este urmată de eritroblastoză, care poate atinge 50.000/mm3.2. Infecţioase. Se datoresc rolului splinei în apărarea antiinfecţioasă, reprezentată de activitatea macrofagică a celulelor reticulare şi prezenţa celulelor imunocompetente secretoare de imunoglobuline. Funcţia imunitară a splinei este mai importantă în copilărie, de aceea splenectomia la vârstă mică poate avea consecinţe severe (riscul este estimat la 7%).Pneumococul este germenul cel mai frecvent incriminat, tropismul meningean este net (37%), urmat de septicemii (21%), pneumonii (22%), pericardite acute (6%). Majoritatea acestor infecţii apar în primul an după splenectomie (64% din cazuri), restul în al doilea an după operaţie. Caracterul fudroiant al infecţiei nu este excepţional, ca şi gravitatea deosebită a tabloului clinic. Riscul este cu atât mai grav, cu cât copilul este mai mic, înaintea vârstei de cinci ani înregistrându-se cazurile cele mai redutabile. Rolul bolii de bază (care a condus la splenectomie) nu pare a avea importanţă în declanşarea accidentului infecţios.Hematologie şi oncologie pediatrică 393Pentru prevenirea acestor complicaţii infecţioase s-a conceput o întreagă strategie profilactică, care se recomandă tuturor copiilor splenectomizaţi. Vaccinarea antipneumococică şi antimeningococică, ca şi imunizarea împotriva Haemophilus influenzae a fost recomandată. Se adaugă profilaxia zilnică cu antibiotic de tip penicilină orală, care reduce incidenţa infecţiilor pneumococice cu 84%. Vârsta la care se sistează această profilaxie (peste 5 ani) este o decizie empirică, neexistând date exacte în această direcţie.Tratamentul viguros al oricărui boli acute febrile se va avea în vedere la orice copil splenectomizat.PATOLOGIA HEMOSTAZEIPlan de investigaţii în bolile hemostazeiDiagnosticul de sindrom hemoragie se stabileşte pe date anamnestice, clinice şi paraclinică In etapa clinico-anamnestică putem avea o serie de date care vor sugera diagnosticul:

Anamneză: momentul debutului afecţiunii orientează asupra caracterului ei congenital sau dobândit, natura spontană sau provocată a simptomelor şi existenţa unor afecţiuni similare în istoricul familiei; de asemenea, anamneză oferă informaţii asupra unor stări patologice coexistente (afecţiuni hepatice, boli renale, patologie malignă), ca şi asupra administrării unor medicamente cu implicaţii în hemostază;Examenul fizic dă indicii asupra etapei de hemostază perturbată; prezenţa peteşiilor, a echimozelor şi sângerărilor superficiale spontane sau survenite după traumatisme minore, a gingivoragiilor şi a epistaxisului sugerează perturbarea fazei vasculo-plachetare; debutul precoce post-traumatic sau postoperator pledează în acelaşi sens; hemoragiile profunde intracavitare, intratisulare şi intra viscerale cu debut post-traumatic, uneori întârziat, ca şi sângerarea incoercibilă de la nivelul unei soluţii de continuitate vasculară, pledează pentru perturbarea fazei de coagulare.A doua etapă de investigaţii, legate de contextul clinic relevat, cuprinde teste de evaluare globală a principalelor etape ale hemostazei (vasculo-plachetară, coagularea şi fibrinoliza), teste ce vor orienta explorările ulterioare analitice către un domeniu restrâns, relevant ca patologie. Aceste teste sunt utile şi concludente pentru diagnostic, când respectă următoarele:- condiţia de "âjeun" a bolnavului;- recoltare "curată", fără traumatizare vasculară şi/ sau eritrocitară şi fără stază venoasă;- în prezenţa unei probe martor pentru eliminarea variaţiilor legate de tehnica de execuţie şi de reactivi;- eşalonarea testelor, în prima fază efectuându-se testele orientative de etapă de hemostază afectată, şi într-o a doua fază efectuându-se testele analitice pentru a preciza cu exactitate defectul existent.A. Hemostază primară este sub dependenţa unor factori vasculari, plachetari şi plasmatici. Testele utilizate ajuta de obicei la excluderea unor anomalii trombocitare sau a unui deficit de factori plasmatici şi sunt reprezentate de testul garoului (Rumpel-Leed) şi timpul de sângerare.1. Faza vascularăTestul garoului cercetează fragilitatea capilară, prin aplicarea manşetei tensiometrului la nivelul braţului şi realizarea unei presiuni în manşetă egală cu tensiunea arterială medie a bolnavului pe o perioadă de 5 minute; apariţia pe aria unui cerc cu diametrul de 2 cm a mai puţin de 10 peteşii semnifică o rezistenţă vasculară normală; 10-20 peteşii definesc un test Rumpel-Leed slab pozitiv (+); 20-30 de peteşii un test pozitiv (++) şi peste 30 de peteşii un test intens pozitiv (+++)■Timpul de sângerare, realizat după metoda Duke (N=2-4 minute) sau metoda Ivy (N=l-6 minute) dă informaţii asupra hemostazei primare; prelungirea sa ţine prioritar de anomalii ale peretelui vascular sau a trombocitului (boala von Willebrand şi foarte rar în coagulopatii severe).2. FazaplachetarăInvestigarea trombocitelor este extrem de importantă pentru stabilirea etiologiei unui sindrom hemoragipar. Numărul total al trombocitelor periferice este de 250.000 ± 50.000/mm3 şi ele au o durată de viaţă de 10 zile. In sângele periferic, aproximativ 70% din trombocite se găsesc grupate, aglutinate în grupuri de 2-5 elemente, restul fiind sechestrate în splina şi mobilizate în funcţie de nevoi. Numărul de trombocite este păstrat normal, ca urmare a unui echilibru între producţia de megacariocite şi ritmul de distrugere a trombocitelor. Astfel, purpura trombocitopenică idiopatică caracterizată prin megacariocitoză crescută şi trombocite periferice în număr mic, sugerează un mecanism de distrucţie patologică, în timp ce megacariocitele absente sau reduse în măduva unui leucemie, indică drept cauză deficitul de producţie. în splenomegaliile importante, megacariograma şi durata de viaţa anormală a trombocitelor sugerează o sechestrare splenică importantă. Testele de apreciere a trombocitelor sunt reprezentate de:394 Esenţialul în PEDIATRIE- Evaluarea aspectului morfologic al trombo-citelor (mărime, formă, tinctorialitate, structură) ca şi a adezivităţii, agregării plachetare şi a factorului 3 plachetar (FP3).

- Determinarea duratei de viaţă a plachetelor (scurtarea duratei de viaţă ca expresie a unor alterări funcţionale).- Studiul modificărilor ultrastructurale a plachetelor (alterări funcţionale).Retracţia cheagului (normal la 4 ore=48-64% minute) evaluează activitatea plachetelor în uitima fază a coagulării, fiind dependentă de numărul de trombocite, rezultatul modificându-se când acestea sunt sub 100.000/mm3.Pentru evitarea unor eventuale erori legate de prezenţa eritrocitelor, se preferă măsurarea retracţiei cheagului plasmatic a cărui valoare normală este mai mare de 25%.B. Explorarea hemostazei secundare. Pentru evaluarea etapei de coagulare se întreprind două categorii de explorări: unele adresate coagulabilitaţii globale, altele adresate explorării celor trei secvenţe ale procesului de coagulare (tromboplastinoformarea, trombinoformarea, fibrinoformarea).1. Metode globale:- Timpul de coagulare a sângelui total este un test simplu, însă puţin sensibil, fiind adresat procesului integral al coagulării începând de la F XII până la formarea fibrinei (valori normale 6-12 minute).- Timpul Howell (timpul de coagulare al plasmei oxalatate sau citratate) cu valori normale între 1,5 şi 2,5 minute, este un test de elecţie pentru controlul terapiei cu heparină şi decelării anticoagulanţilor circulanţi.- Consumul de protrombină (TCP) are valori normale peste 45 secunde. Scurtarea TCP arată remanenta de protrombină neconsumată şi evidenţiază un proces de coagulare defectuos. Defectul poate ţine fie de trombocite, fie de factorii plasmatici ce intră în procesul de generare al tromboplastinei.2. Metode analitice:a. Explorarea căii extrinseci (exogene)- TimpulQuick(N: 13-15 secunde),esteometodă de explorare a factorilor coagulării din sistemul extrinsec în prezenţa tromboplastinei tisulare în exces. Rezultatele se pot exprima şi în procente prin raportarea la plasma-martor normal, a cărei activitate este de 100%.Factorii complexului protrombinic au următoarele valori normale:-FV: 25-30 secunde -F VI: 20-30 secunde -F VII şi IX: 30-40 secunde - F X şi XI: 14-16 secunde- Trombotestul Owren măsoară simultan factorii II, VII, IX, X. Se consideră o alungire a trombotestului la valori mai mici de 50%b. Explorarea căii intrinseci (endogenă):- Timpul de tromboplastină parţială (PTT) sau timpul de cefalină; valori normale 1,5 - 2,5 minute. Este similar timpului Howell, însă adaosul de tromboplastină parţială asigură lipsa acestui tip de FP3. Este alterat în deficitul de factori VIII, IX, X, XI, XII şi I.- Timpul de cefalină - kaolin (PTTK) sau timpul de tromboplastină activat - valori normale - 45 -60 secunde înlătură dependenţa de factori XII şi XI prin adaosul de kaolin. Este un test valoros şi pentru hemofilie.- Testul generării de tromboplastină (TGT): metoda este foarte valoroasă pentru că poate determina tipul de hemofilie, deficitele factorilor XI şi XII şi anticoagulanţii circulanţi. Valori normale: 8-12 secunde.- Determinarea specifică a factorilor VIII, IX, XI, XII: rezultatele sunt exprimate în procente, prin referire la o plasma-martor normal, care are o activitate 100%.

- Timpul de trombină este timpul de coagulare a plasmei oxalatate sau citratate, în prezenţa unei cantităţi precis cunoscute de trombină. Explorează ultima fază a coagulării cu excepţia F XIII şi măsoară viteza de formare a trombinei. Valori normale: 26+4 secunde. Este dependent de cantitatea şi calitatea fibrinogenului, ca şi a anticoagulanţilor ultimei etape a coagulării.- Dozarea fibrinogenului: valori normale 200-400 mg/lOOml.- Activitatea F XIII: dispariţia rapidă în 5-15 minute a cheagului semnifică lipsa totală a FXIII; dispariţia până la 2 ore de la începutul retracţiei indică o deficienţă parţială, integritatea cheagului după 2 ore indica un nivel normal deFXin.c. Explorarea fibrinolizei- Timpul de liză a cheagului euglobulinic normal: 180 ± 30 secunde pentru sexul feminin şi 150 ± 30 secunde pentru sexul masculin.- Punerea în evidenţă a produşilor de degradare a fibrinei (PDF), consecinţa acţiunii plasminei asupra fibrinei şi fibrinogenului.Hematologie şi oncologie pediatrică 395PURPURELE TROMBOCITOPENICESunt boli hemoragice provocate de scăderea numărului de trombocite circulante. Deficitul trombocitar produce tulburări complexe cu implicaţii atât asupra permeabilităţii capilare, cât şi asupra procesului de coagulare.Constituie cauza cea mai frecventă a exteriorizării spontane a hematiilor în derm, adică a purpurei. Purpurele trombocitopenice pot fi purpure simple, atunci când afectează numai tegumentul (echimoze, peteşii), dar de obicei este vorba de purpure hemoragice, în care purpura cutanată se asociază cu hemoragii mucoase (epistaxis, gingivoragii şi menoragii) sau viscerale (digestive, renale, oculare, cerebro- meningee).Trombocitopeniile pot fi produse prin două mecanisme fundamentale:-periferice: distrucţie, consum, sechestrare a trombocitelor în circulaţie;- centrale: producţie medulară anormală.Clasificarea purpurelor secundare afectărilor plachetareA. Trombocitopenie1. Scăderea duratei de viaţă a plachetelor: a. boli mediate imun:-PTI;- boli de colagen;- medicamente: acetazolamida, digitoxina, clorotiazida, chinina, hidroxiclorochina, PAS, riampicina, ristocetina, difenilhidantoina;- septicemii;- izoimunizări fetomaterne, posttransfuzionale. b.CID;c. sindrom hemolitic uremie;d. purpura trombocitopenică idiopatică;e. sindrom Wiskott-Aldrich.2. Scăderea producţiei plachetare medulare:a. boli maligne (leucemie, neuroblastom)b. infecţii virale (HIV), bacteriene;c. medicamente: citostatice, tolbutamida, clorotiazida;d. anemie aplastică, anemie Fanconi, agenezia radiusului;e. anemie megaloblastică;f. osteopetroza;g. histiocitoza cu celule Langerhans;h.agenţi fizici şi chimici: radiaţii ionizante, benzen, etanol.

3. Sechestrarea plachetelor:a. Splenomegalie congestivă;b. hemangioame mari;c. boli de metabolism (Niemann-Pick, Gaucher).

Fig. 12-5. Radiografie care evidenţiază angenezie de radius la un sugar în vârstă de 2 luni cu trombocitopenie congenitală.

B. Tulburări ale funcţiilor plachetare:1. Constituţionale:a. modificări ale adezivităţii plachetare:- sindrom Bernard - Soulier;- sindrom pseudo von Willebrand;b. tulburări de activare:- anomalii ale fluxului de Ca2+

- sindrom Montreal;c. deficit de secreţie al proteinelor adezive:- sindromul trombocitelor cenuşii;d. deficit de elaborare al granulelor dense;e. deficit de agregare:- trombastenie Glanzmann;f. deficit în FP3;2. Acute, induse de medicamente: aspirina, antihista-minice, fenotiazine, glicerol, carbenicilina, cefalosporine.Purpura trombocitopenică idiopatică (PTI)PTI este o boală a copilului şi a adultului tânăr care comportă în definiţia ei:- manifestări hemoragice cutaneo-mucoase şi viscerale;

396 Esen ţialul în PEDIATRIE

v i lFig. 12-6. Purpură trombocitopenică. Fetiţă în vârstă de 5 ani cu sângerări cutanate sub formă de echimoze numeroase apărute spontan sugerând aspectul de "copil bătut". între echimoze se observă purpură punctiformă tipică (B).

- trombocitopenie sub 100.000/mm3, determinată de distrugerea exagerată a trombocitelor în periferie;- număr normal sau crescut de megacariocite în măduva hematogenă.Termenul de "idiopatic" este valabil la cel mult 50% din cazuri, în care nu se poate determina o cauză a distrugerii plachetelor în periferie.Deşi păstrează unele caractere clinice şi hematologice comune, PTI apare mai ales ca un sindrom în care se separă mai multe forme etiopatogenice de cauză cunoscută, pe lângă formele idiopatice. Indiferent de etiologie, se pot distinge forme clinice evolutive acute şi cronice. 'Etiopatogenie. Studiile din ultimii ani au demonstrat că PTI are la bază o distrugere trombo-citară periferică excesivă, legată de un proces imunologic: formarea de autoanticorpi antitrombo-citari.Această afirmaţie se bazează pe următoarele observaţii:- 50-60% din cazurile de PTI sunt precedate cu 2-21 zile înaintea debutului clinic de o infecţie virală. Cele mai frecvent întâlnite sunt: infecţiile respiratorii nespecifice, rujeola, rubeola, vari-cela. Boala apare mai frecvent în perioada când şi incidenţa acestor infecţii este mai crescută;- trombocitele dispar rapid din circulaţie, probabil printr-un mecanism extrinsec, deoarece trombo-citele normale transfuzate la bolnavii cu PTI sunt distruse;- distrugerea trombocitelor se datorează unui factor plasmatic: plasma bolnavului cu PTI transfuzată subiecţilor sănătoşi produce trombocitopenie importantă;

- factorul plasmatic trombocitopenizant a fost identificat în aproximativ 70-80% din cazuri sub forma unei globuline de tip IgG;- starea măduvei şi eficacitatea splenectomie! pledează pentru ipoteza autoimună: splina este sediul anticorpogenezei;- mecanismul autoimun se sprijină pe asocierea cu alte boli autoimune ca: anemie hemolitică autoimună (sindrom Evans), LES, limfoame maligne, sindrom Wiskott- Aldrich.PTI acută. Apare în majoritatea cazurilor la copii de 2-8 ani, în 50-60% din cazuri, la 2-3 săptămâni după o intercurentă infecţioasă (virală).Debutează de obicei dramatic în plină stare de sănătate. în general primele manifestări sunt cutanate (echimoze, peteşii), afectând orice regiune a tegumentului, dar mai ales membrele inferioare. Hemoragiile sunt spontane.Se adaugă apoi gingivoragii şi epistaxisuri. în formele clinice grave apar hemoragii genitale, digestive. în cazurile foarte grave hemoragiile pot avea cele mai variate sedii: oculare, meningiene, cerebrale etc. Hemartrozele nu se observă niciodată şinici hematoamele intramusculare. Aspectul clinic de "copil bătut" se datoreşte asocierii de purpură echimotică şi peteşială, tipică pentru boală.Splenomegalia este minoră şi apare la 5-10% din cazuri. La bolnavii cu Splenomegalie netă ne vom îndoi de caracterul idiopatic al purpurei trombocitopenice, intrând în discuţie: LES, leucemie, boala Gaucher.Elemente clinice de gravitate sunt considerate asocierea la debut sau pe parcursul evoluţiei a unei purpure difuze ce interesează şi abdomenul, a bulelor hemoragice bucale, a hemoragiei retiniene ce anunţă accidentul hemoragie major - hemoragia cerebro-meningee.Factorii agravanţi ai stării clinice sunt:- vârsta pubertară;- deteriorarea vasculară asociată ce favorizează şi agravează sângerarea;- infecţiile bacteriene sau virale concomitente ce cresc riscul hemoragie;- consumul de aspirină;- alte anomalii asociate ale hemostazei: prezenţa de anticoagulanţi circulanţi, insuficienţa hepato-celulară responsabilă de diminuarea factorilor de coagulare plasmatici.Examene de laborator:- hemograma relevă o trombocitopenie sub 100.000/mm3, putând ajunge sub 20.000/mm3. Rarele trombocite întâlnite pe frotiu sunt anormale: mici sau, dimpotrivă, gigante. Intensitatea hemoragiilor nu este proporţională cu cifra plachetelor; faptul se datorează fie intervenţiei posibile a unor factori antiplachetari, fie valorii funcţionale inegale a plachetelor rămase. La un număr de trombocite sub 5O.OOO/mm3, timpul de sângerare, retracţia cheagului, semnul Rumpel-Leed şi consumul de protrombină sunt constant alterate. în rest, hemograma este normală, la sub 20% din cazuri fiind prezente: leucocitoză, neutrofilie, eozinofilie, anemie.- indicele de megatrombocite (diametrul mai mare de 2,5 um), ca expresie periferică a unei megacariocitopoeze accelerate este de 38,5% (normal: 10,8 ±3,1%).- medulograma evidenţiază o megacariocitopoeză exagerată, cu devierea la stânga a megacario-gramei (megacariocite mari).Megacarioblaştii şi promegacariocitele (elemente tinere) reprezintă 50-75% din seria megacariocitara (normal: 15-25%), în timp ce megacariocitele formatoare de trombocite scad sub 10-15% (normal: 35-45%). Seriile eritrocitare şi granulocitare sunt normale. Eozinofilia prezentă este de bun augur.Hematologie şi oncologie pediatrică | 397Studiul hemostazei relevă următoarele modificări:- pozitivarea testului garoului;

- timp de sângerare alungit peste 4-8 minute;- timp de coagulare normal;- retracţia cheagului incompletă sau absentă;- timp de consum de protrombină diminuat;- timp parţial de tromboplastină normal;- timp de protrombină normal.Studiul măduvei osoase devine obligatoriu, dacă nu poate fi exclusă o trombocitopenie secundară.PTI cronică. Este mai puţin frecventă ca la adult. Are un debut mai puţin dramatic, de obicei progresiv şi evoluează în pusee repetate. în perioadele de criză, plachetele scad foarte mult (3O.OOO-8O.OOO/mm3), durata de viaţă a trombocitelor este scurtată, evoluţia este prelungită, autoîntreţinută. Iniţial nu se poate spune dacă este PTI acută sau cronică.Manifestările hemoragice sunt mai uşoare şi mai puţin importante decât în forma acută. Rareori sunt multiple. Purpura cutanată este semnul cel mai frecvent, deşi oricare din hemoragiile menţionate la forma acută pot surveni izolat. Numai evoluţia prelungită plasează bolnavul în categoria PTIC.Boala se caracterizează prin prezenţa de autoanticorpi de tip IgG, sintetizaţi predominant în splină (greu de identificat).Purpura se asociază uneori cu alte boli autoimune:- anemia hemolitică- tiroidita autoimună;- dermatomiozită;- sclerodermie;- hepatită cronică agresivă (autoimună, fără Ag HBs);- limfoame.PTI poate fi manifestarea iniţială în LES sau limfom.Tabloul hematologic- între crize numărul plachetelor poate fi normal, dar de cele mai multe ori sunt în jurul valorii de 100.000/mm3. în pusee coboară de obicei sub 50.000/ mm3. Nu există corelaţie între gravitatea sângerărilor şi numărul plachetelor, dar există corelaţie cu timpul de sângerare care constituie un criteriu mai bun de apreciere a evoluţiei.- timpul de coagulare este normal;- durata de viaţă a trombocitelor studiate cu 51Cr este semnificativ scăzută, de la 9 zile la 1-4 ore. Locul de sechestrare este în peste 70% din cazuri splenic. Pe măsură ce afecţiunea îşi prelungeşte evoluţia, sechestrarea devine din ce în ce mai mult splenică. La copil şi adultul tânăr, sechestrarea este de obicei splenică, la adultul de vârsta medie şi bătrâni este cel398 Esen ţialul în PEDIATRIE mai adesea hepatică. La bolnavii care răspund la corticoterapie sechestrarea este de obicei splenică, iar la bolnavii rezistenţi este de cele mai multe ori hepatică. Sediul sechestrării şi distracţiei trombo-citelor poate fi obiectivat prin utilizarea de trombocite marcate radioactiv.Indicaţiile splenectomiei se pot sprijini apoi pe datele demonstrate de sechestrarea plachetelor marcate. S-a remarcat eşec complet doar la 10% din cazurile cu sechestrare splenică, la 1/3 din cazurile cu sechestrare mixtă şi la 2/3 din cazurile cu sechestrare hepatică.Evoluţie şi prognostic. Majoritatea formelor acute de PTI la copil au evoluţie scurtă (autolimitată) cu vindecare în 1-8 săptămâni, în medie 2-4 săptămâni. Un număr redus de cazuri se vindecă după 3-4 luni şi un număr şi mai redus se vindecă în mai puţin de 1 an.Deşi rare, recăderile pot apare oricând. Cazurile cu evoluţie peste 6 luni sunt considerate cronice.Prognosticul PTI este în general favorabil, boala având tendinţa la vindecare spontană, care trebuie verificată cel puţin 5 ani. 20% din cazuri se cronicizează.Evoluţia favorabilă este de aşteptat dacă debutul a fost brusc, copilul este preşcolar, există antecedente recente de infecţie, anticorpii sunt absenţi. Eozinofilia medulară este de bun augur.

Evoluţia PTI cronică se caracterizează prin pusee repetate, cu ritm şi mod de instalare capricios şi imprevizibil. Diagnosticul diferenţiall.Trombocitopoieza ineficientă din aplazia medulară toxică sau alergică. Se elimină prin anamneză minuţioasă şi aspectul medulogramei, care evidenţiază un număr scăzut de mega-cariocite şi/sau aplazia tuturor seriilor medulare. 2.Leucemiile acute, reticulosarcomul, reticulozele acute. Ele sunt eljminate prin prezenţa semnelor viscerale (adenopatii, hepatosplenomegalie), dureri osoase, febră, semne hematologice, măduvă osoasă "invadată".3. Purpura trombocitopenică în context infecţios sau de cauză toxică medicamentoasă se elimină prin anamneză şi aspectul clinic.4. Hipersplenismul prin Splenomegalie de cauză infecţioasă, parazitară, congestivă, tumorală sau de tezaurizare se elimină prin absenţa semnelor proprii bolilor respective, a pancitopeniei şi a măduvei hipercelulare.5. Trombocitopenia asociată cu sindrom hemolitic cu testul Coombs pozitiv sugerează un sindrom Evans.6. Trombocitopenia cu test Coombs negativ şi cu semne neurologice ne orientează către purpura trombotică trombocitopenică. Mielograma evidenţiază o megacariocitoză crescută.7. LES - purpura trombocitopenică reprezintă una din modalităţile de debut, şi necesită efectuarea unor investigaţii în acest sens.8. Sindromul Wiskott-Aldrich poate debuta prin trombocitopenie (eczema şi otita cronică nu sunt concomitente)Tratament. Obiectivul propus este cel de prevenire şi combatere a manifestărilor hemoragice severe şi de favorizare a sistării autoagresiunii trombocitare, care este în strânsă relaţie cu tendinţa de autolimitare a evoluţiei PTIA. în consecinţă, intervenţia terapeutică trebuie să fie individualizată şi să ţină cont în utilizarea măsurilor terapeutice, de forma clinică de boală, vârsta bolnavului, elementele de prognostic, evoluţie.Măsurile generale adresate bolnavului cu PTI sunt reprezentate de:- repaus la pat pe toată durata perioadei hemoragice şi reluarea progresivă a activităţii, numai în situaţia creşterii numărului de trombocite peste 20.000/mm3;- regim alimentar echilibrat adaptat tratamentului (restricţie sodică şi aport hiperproteic în condiţiile corticoterapiei).- evitarea traumatismelor, a infecţiilor şi a vaccinărilor pe o perioadă de 13 luni-2 ani.- evitarea drogurilor care inteferează funcţia trombocitară.PTIA se vindecă în 80% din cazuri, indiferent de tratamentul administrat. în 50% din cazuri numărul de trombocite revine la normal în 4-6 săptămâni; 80% din cazuri se vindecă în primele 6 luni, iar 90% după 12 luni. Vindecarea este permanentă, dar pot apare recidive declanşate de infecţii.Riscul manifestărilor hemoragice este mai crescut în primele 2 săptămâni de evoluţie, perioadă în care se recomandă repaus la pat şi evitarea traumatismelor.Vindecarea spontană în PTIA fiind regulă, ne putem abţine la început de la orice terapie activă, dacă nu există vreun semn de gravitate şi dacă numărul de trombocite este peste 50.000/mm3. Ne vom limita în acest caz la interzicerea oricărei activităţi fizice şi la prescrierea unor medicamente de protecţie vasculară. Se va evita orice medicaţie cu acţiune antiagregantă plachetară (aspirina, fenotiazine, antihistaminice). Nu se vor recomanda injecţiile i.m.Administrarea corticoizilor are în vedere acţiunea lor favorabilă asupra creşterii numărului de trombocite, prin limitarea producţiei de anticorpi antiplachetari şiHematologie şi oncologie pediatrică I 399prin inhibiţia distrugerii plachetelor în splină. Au şi efect protector vascular foarte important în formele hemoragice (mai ales în hemoragiile meningo-cerebrale). Nu este sigur dacă corticoterapia modifică evoluţia pe termen lung a bolii. Indicaţiile cortico-terapiei sunt indiscutabile în formele grave hemoragice sau dacă numărul plachetelor este sub 25.000/mm3. Dacă plachetele sunt între 25.000-50.000/mm3, corticoterapia va fi utilizată dacă sunt şi alte

semne de gravitate, cum ar fi bulele hemoragice bucale sau semne de hemoragie la examenul fundului de ochi. Corticoterapia este de asemenea indicată dacă vindecarea spontană nu se produce după 1 lună de evoluţie. Se recomandă Prednison în doze de 1,5 mg/kg/zi, iar în formele severe se pot utiliza 3-4 mg/kg/zi într-o cură scurtă de câteva zile. După obţinerea unui număr normal de trombocite, posologia iniţială va fi menţinută timp de 1-2 săptămâni, apoi reducerea se va face progresiv în 2-3 săptămâni. Tratamentul durează în medie 4-6 săptămâni.în formele hemoragice se pot utiliza preparate cortizonice cu administrare parenterală i.v. ca:- hemisuccinat de hidrocortizon 5-10 mg/kg/ 24 ore- metilprednisolon 0,4-1,7 mg/kg/24 ore (puls-terapie, 4-5 zile succesiv)- dexametazona 0,05-0,5 mg/kg/24 ore Creşterea numărului de trombocite se obţine în 1-2săptămâni de tratament cortizonic. Uneori trombocito-penia reapare la reducerea dozelor sau la întreruperea tratamentului; în aceste cazuri nu se recomandă continuarea unui tratament ale cărui efecte nefavorabile le cunoaştem, decât dacă o doză minimă permite menţinerea unui număr satisfăcător de plachete cel puţin 21 zile.Transfuzia cu plachete izo-grup, izo-Rh. Plachetele transfuzate sunt rapid distruse la bolnavii cu PTIA, de aceea nu este indicată transfuzia decât dacă este vorba de o sângerare foarte mare, care pune în pericol viaţa, sau dacă tratăm o hemoragie meningocerebrală diagnosticată CT. Orice transfuzie plachetară va fi precedată de cercetarea anticorpilor anti-trombocitari. Doza va fi de 1,5-3 unităţi concentrat plachetar/lOkg.Plasmafereza este recomandată în formele acute cu manifestări hemoragice grave. In aşteptarea efectului benefic al terapiei adecvate se recomandă această metodă, care are efect tranzitoriu.Gamaglobulinoterapia: s-a propus folosirea de gamaglobuline pentru administrarea i.v. în doze foarte mari. Se folosesc preparate în doze de 400-800 mg/kg/ zi, zilnic, timp de 5 zile. în 50% din cazuri acesttratament duce la creşterea netă a numărului de trombocite, dar acest efect nu este durabil totdeauna; uneori se înregistrează recăderi.In cazurile de accident cerebral hemoragie, pe lângă hemisuccinat de hidrocortizon 8-10 mg/kg şi tranfuzie cu plachete, se recomandă gamaglobuline i.v., în doză de 1 g/kg.Tratamentul PTICCorticoterapia: cel mai frecvent, copilul a fost deja tratat în primele luni ale bolii cu corticoizi şi tratamentul a fost abandonat fie datorită corticorezistenţei, fie al corticodependenţei. în aceste cazuri reluarea tratamentului nu este justificată. Dacă copilul nu a primit încă corticoizi, aceştia se vor prescrie fără ezitare, cu posologie şi mod de administrare ca în PTIA. Dacă s-a ajuns la tratament discontinuu, cu doze mici, bine suportate de bolnav, corticoterapia va fi continuată timp de câteva săptămâni.Splenectomia este indicată în toate cazurile în care tratamentul cortizonic a eşuat sau în care nu s-a obţinut vindecarea după 1 an. Dacă trombocitopenia este bine tolerată fără manifestări hemoragice grave, acest interval de 1 an poate fi prelungit, splenectomia fiind eficace şi după mai mulţi ani de evoluţie. Se evită efectuarea splenectomiei înaintea vârstei de 5 ani; se evită intervenţia de urgenţă în caz de hemoragii grave şi efectuarea ei se recomandă după câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului cortizonic.Tratamentul imunosupresor este de obicei rezervat cazurilor de eşec al splenectomiei sau când aceasta este contraindicată. Acest tratament este justificat prin natura cert imunologică a PTIC.Se folosesc:- Imuran 2-3 mg/kg sau- Purinetol 2,5 mg/kg sau- Ciclofosfamida 3 mg/kg.Cura nu va depăşi 5-6 luni, efectele secundare limitând utilizarea ei.O altă metodă este cea a incubării plachetelor cu vincristin şi apoi injectarea lor la pacienţi, în ideea că acestea, ingerate de macrofage, vor elibera antimitoticul.

Mortalitatea la forma acută este de 1% şi se datoreşte localizării hemoragiilor şi severităţii acestora. în forma cronică mortalitatea este de 4%.Hemofilia ADefiniţie. Ce mai frecventă coagulopatie ereditară, cu transmitere X-linkată la 1/10.000 nou născuţi de sex masculin. Defectul genetic vizează sinteza factorului VIII (este situat pe braţul lung al cromozomului X).400 Esenţialul în PEDIATRIE

Fig. 12-7. Boli ereditare cu transmitere X-lincată. Localizarea celor mai importante entităţi clinice cu acest mod de transmitere pe benzile cromozomuiui X.

Hemofilia A este una dintre cele mai vechi boli genetice cunoscute, fiind descrisă în Talmud (în urmă cu peste 2.000 de ani). Ea a devenit o boală "de interes public" prin

faptul că a afectat o parte din personalităţile de la curţile regale ale Europei, prin fiicele reginei Victoria a Angliei. Influenţa lui Rasputin la curtea regală a Rusiei s-a datorat în parte efectului favorabil, pe care aceasta îl exercita asupra ţareviciului, suferind de hemofilie.Patogenie. Gena factorului VIII a fost donată în 1984, permiţând investigarea hemofiliei A pe baza moleculară. Pentru înţelegerea bolii sunt necesare câteva rememorări fiziologice. Factorul VIII, sau globulina antihemofilică, este alcătuit dintr-o moleculă complexă în care se pot distinge din punct de vedere imunologic 3 componente:- factor VIII C cu activitate coagulantă, care are greutate moleculară mică,- factor VIII vW sau factor von Willebrand (cof actor la ristocetină),- factor VIII A antigen Willebrand.Ultimele 2 fracţiuni alcătuiesc un complex denumit "proteina purtătoare" ("carrier protein"), care au împreună greutate moleculară mare (complex macromoiecular al factorului VIII). Controlul sintezei fracţiunii coagulante se face prin gene efectoare situate

Fig. 12-8. Reprezentarea schematică a structurii factorului VIII.Hematologie şi oncologie pediatrică I 401

pe cromozomul X. Acestea sunt deficiente în hemofilia A unde lipseşte, sau este inactivă, fracţiunea coagulantă a factorului VIII. Sinteza factorului vW (complexul macromolecular) este controlată de gene reglatoare situate pe cromozomi autosomali, astfel că boala von Willebrand, în care aceste fracţiuni sunt deficitare, este transmisă autosomal dominant cu expresie clinică variabilă (caracteristică oricărei boli cu transmitere dominantă). In boala von Willebrand, defectul de coagulare este secundar tulburării transportului, eliberării sau activării factorului VIII C (fracţiunea coagulantă, cu greutate moleculară mică).în cele ce urmează ne vom referi exclusiv la hemofilia A, în care este afectată sinteza F VIII, fracţiunea coagulantă, cu greutate moleculară mică.Consideraţii genetice. Expresia clinică completă a bolii este întâlnită exclusiv la băieţi, care dispun de un singur cromozom X (XY). Fetele (XX) au un cromozom X suplimentar, care poate compensa activitatea deficitară a cromozomului X purtător de genă anormală. Fetele heterozigote au nivel scăzut de activitate a F VIII (până la 50%), fără a avea manifestări clinice (sângerări); transmit boala la 50% din descendenţii de sex masculin şi se numesc transmiţătoare asimptomatice. In mod teoretic există posibilitatea apariţiei hemofiliei şi la fete, dacă acestea se nasc dintr-un tată hemofilic şi o mamă purtătoare. Tatăl hemofilic nu transmite gena fiului lui, în

schimb toate fiicele acestuia sunt purtătoare. Diagnosticul prenatal este posibil, cu mare precizie, utilizând markeri ADN. Examenul se recomandă femeilor cunoscute ca fiind purtătoare de tară.Manifestări clinice. Severitatea manifestărilor clinice depinde de concentraţia de F VIII procoagulant. Se moşteneşte nu numai defectul de sinteză ci şi concentraţia de F VIII. Sunt familii cu forme grave de boală (concentraţia factorului VIII sub 5u/100ml); bolnavii sângerează cu uşurinţă la traumatisme minore. Sunt şi familii cu forme medii de boală (concentraţia factorului VIII 5-10 u/lOOml), bolnavii sângerând la traumatisme mai importante. în sfârşit, formele etichetate "uşoare" dispun de o concentraţie a F VIII peste 10 u/lOOml, la care sângerările apar numai la traumatisme majore sau după intervenţii chirurgicale.Debutul sângerărilor depinde de concentraţia F VIII. în formele grave (F VIII sub 5 u/lOOml) sângerarea poate debuta de la naştere (cu ocazia circumciziei), dar niciodată la secţionarea cordonului ombilical (foarte bogat în tromboplastină tisulară). Cefalhematomul este sugestiv pentru diagnostic, dacă există anamneză familială pozitivă pentru boală.

Fig. 12-9. Hemofilie A într-un caz cu concentraţia factorului VIII sub 5%. Se remarcă tumefacţia la nivelul ambilor genunchi (hemartroză simetrică) şi atrofia musculaturii gambelor.Hemoragiile din hemofilie sunt provocate (uneori traumatisme minime), nu se însoţesc niciodată de purpură, apar tardiv după traumatism şi sunt profunde (hematoame subcutante, musculare). Cea mai caracteristică manifestare este hemartroză hemofilică, care afectează predominant articulaţiile mari. Dacă diagnosticul nu este precizat, tumefacţia articulară impune iniţial diagnostic diferenţial cu monoartrita.Repetabilitatea afectării aceleiaşi articulaţii este caracteristică fi în timp, după repetate episoade, se instalează artropatia hemofilică, care conduce la anchiloză articulară şi atrofia musculaturii periarti-culare. Apariţia hemoragiilor articulare este favorizată de existenţa unor particularităţi fiziologice. Sinoviala este o seroasă unde nu există tromboplastină tisulară, hemostaza fiind

realizată exclusiv de tromboplastină plasmatică, deficitară în hemofilia A prin deficitul de F VIII. în plus, la nivelul sinovialei există substanţe fibrinolitice. Repetarea hemoragiei la acelaşi nivel conduce la apariţia unor leziuni ale sinovialei ("fragilizarea" sinovialei la hemoragia intraarticulară) astfel că, în timp, procesul se autoîntreţine.Sediul hemoragiilor în hemofilie este foarte variat. Hematomul muşchiului psoas, sau retroperitoneal este caracteristic şi impune adesea diagnosticul diferenţial cu apendicita acută. Hemoragia tardivă după extracţie dentară este de asemenea tipică pentru boală. Hemoragia intracerebrală (diagnostic CT) constituie402 Esen ţialul în PEDIATRIE adesea cauza de deces a hemofilicilor. Băieţii adolescenţi prezintă uneori (20%) hematurie macroscopică (apare numai la vârsta de 4 ani) însoţită sau nu de colică renală persistentă, sâcâitoare, greu de tratat.Diagnosticul bolii se bazează pe anamneză familială sugestivă, tabloul clinic deosebit de alte manifestări hemoragice (bolnavul nu sângerează "imediat", deoarece faza iniţială a hemostazei, care depinde de contracţia capilarelor şi formarea trombusului plachetar, nu este afectată).Examene de laborator. Hemograma, timpul de sângerare, timpul de coagulare pe lamă, timpul Quick, retracţia cheagului, sunt normale în hemofilie. Se utilizează teste care cercetează hemostaza secundară, calea intrinsecă a coagulării: timpul Howell şi timpul parţial de tromboplastină (PTT) sunt mult alungite, iar timpul de consum al protrombinei este scurtat. Dupăidentificarea defectului de tromboplastină plasmatică, doar testul Biggs de generare a tromboplastinei poate evidenţia corect deficitul de F VIII, exprimat cantitativ.După numeroase administrări de crioprecipitat, pot fi puşi în evidenţă anticorpi anti-F VIII (constituie un element de prognostic nefavorabil).Tratament. Se contraindică la bolnavul cu hemofilie injecţii intramusculare şi medicamente cu acţiune antiagregantă plachetară (aspirină).Tratamentul hemofiliei este tratament de substituţie al F VIII, care se administrează doar ocazional, dacă apar manifestări hemoragice sau în vederea unor intervenţii chirurgicale. Se utilizează diferite produse de sânge uman care conţin globulina antihemofilică, F VIII (plasmă proaspătă, plasmă liofilizată, crioprecipitat, concentrat de F VIII) şiTabel 12-6. Tratamentul hemofiliei în funcţie de sediul hemoragiei şi scopul urmărit Tratament general = 1 u/6 kg sau 0,165 u/kg la 12 hClinic Nivel de factor

VIE dorit (u/100 ml)

Doza de factor VIII (u/kg/24 ore)

Terapie adjuvantă

Sângerare spontană în articulaţii şi muşchi

40-50 20-25 2-3 zile Prednison 2 mg/kg Imobilizare scurtă Tracţiune Fizioterapie Compresiune elastică

Hematurie 40-50 20-25Până dispare hematuria macroscopică

Prednison 2 mg/kg

Hematom psoas 50 25 5 zile Imobilizare Corticoterapie Supraveghere

Hemoragie cerebro-meningee sau digestivă

80-100 50 apoi 25 la 8 ore Supraveghere o săptămână

Hematom în sedii dificile: retrof atingi an, planşeu bucal, ceafă, compresiune pe vase şi nervi

60-80 30-40 5-7 zile Fizioterapie pentru sechele prin compresiunea nervilor

Tratament stomatologic, extracţie unică

20-30 10-15 lzi Tratament profilactic

Extracţii multiple 40-50 20-25 2-3 zile IdemChirurgie majoră Accidente majore

100-150 50-75 Se începe cu 24 ore înainte: prima zi la 8 ore.

Inhibitor de factor VIII Cel mai mult posibil

Concentraţii masive de factor VIII

Ciclofosfamida i.v.

Hematologie şi oncologie pediatrică I 403recent, F VIII obţinut prin metodele ingineriei genetice (recombinare). Cu excepţia ultimului citat, celelalte produse se obţin din sânge uman de la donatori. Produsele din sânge trebuie foarte bine securizat pentru a nu fi infectate cu HIV/AgHBs. Hemofilicii reprezintă un grup distinct de populaţie cu risc de infectare HIV. Crioprecipitatul este un concentrat de F VIII (5-10 u/lOOml) şi de fibrinogen. Un flacon de 150 ml livrat de Centrul de Hematologie conţine 500 u F VIII. Se păstrează la -20°C şi se decongelează înaintea întrebuinţării. Dozarea F VIII se face în unităţi internaţionale, luF VIII este egală cu activitatea antihemofilică a 1 ml plasmă proaspătă. Medicul trebuie să cunoască concentraţia în F VIII a ficărui preparat utilizat (care trebuie înscris pe ambalajul produslui). Formula de calcul a necesarului de F VIII, general adminsă, este: 15uF VUI/kg creşte nivelul plasmatic al F VIII cu 30% şi oferă acţiune hemostatică eficientă în împrejurările cele mai frecvente. luGAH (globulină antihemofilică/kg) creşte nivelul F VIII cu 2% (socotind o cantitate medie de 50 ml plasmă/kg). Scopul tratamentului impune modularea dozei, ştiind că timpul de înjumătăţire al F VIII este 12 ore. Rănile superficiale (sau după extracţii dentare) beneficiază de efectul hemostatic al trombinei aplicate local. Hematoamele profunde (psoas) necesită doze mari care să menţină F VIII la concentraţie de 30-40u/100ml în plasmă timp de mai multe zile. Artropatia hemofilică necesită terapie de substituţie cu doză de 15 u/kg timp de câteva zile, la care se poate asocia pansament compresiv, care să imobilizeze articulaţia într-o poziţie optimă până se opreşte sângerarea, sub acţiunea F VIII administrat intravenos. Intervenţiile chirurgicale de orice tip trebuie pregătite cu minuţiozitate, precedate şi urmate de tratament substituitiv cu F VIII. Pentru intervenţii medii, inclusiv stomatologice, doza de 15-20 u/kg administrată cu 5-10 minute preoperator şi repetată la 12-24 ore interval, realizează o creştere a nivelului F VIII de 30-40% şi asigură hemostază.Dacă este o intervenţie chirurgicală "mare", durata tratamentului se va prelungi 7 zile. în ţările dezvoltate se poate administra tratament la domiciliu la primele semne de hemartroză sau hematom muscular, prin injectare intravenoasă de F VIII, păstrat la domiciliul bolnavului, sau de a-1 administra în scop profilactic. Se presupune însă o tehnică riguroasă, administrare strict intravenoasă, doza medie recomandată fiind 15 u/kg de două ori pe săptămână. Există numeroase

opinii contrare, care nu acceptă administrarea profilactică de F VIII, care ar creşte riscul apariţiei anticorpilor anti F VIII. Activitatea fizică rezonabilă şi încurajarea studiilor academice care să permităîncadrarea socială a tânărului în mediul intelectual, reprezintă atitudinea cea mai protrivită.Corticosteroizii au fost propuşi ca tratament antiinflamator în hemartrozele recurente şi ca adjuvant în hematuria din hemofilie. Se contraindică formal administrarea acidului e-aminocaproic.Tratamentul adjuvant: în timpul extracţiilor dentare în formele cu hematurie şi pentru tratamentul hemartrozelor dureroase (pentru efectul antiinflamator) se utilizează Prednison lmg/kg/zi timp de 3-4 zile.DAVP (l-diamino-8-D-Argininovasopresin) cunoscut ca tratament în diabetul insipid determină temporar o resinteză de factor VIII, fiind indicat în doze de 0,4-0,5 u/kg i.v. în 30 minute, în formele uşoare de hemofilie şi de boală Willebrand.Măsurile educative sunt foarte importante pentru anturajul copilului, care va înţelege afecţiunea şi modul de protecţie a copilului. Copilul va avea permanent la el un carnet în care vor fi trecute; grupa sanguină, tipul hemofiliei, concentraţia FAH, prezenţa sau nu a anticoagulanţilor circulanţi.De asemenea sunt necesare:- asigurarea unei rezerve de factor VIII la domiciliu;- cercetarea HIV şi AgHBs-periodic (această categorie de bolnavi fiind etichetată ca având risc crescut de infectare);- tratament ortopedic şi fizioterapie.Copilul hemofilie trebuie ajutat să rămână sociabil, independent şi util. Practicarea unor meserii fără activitate fizică devine un imperativ. Vor fi încurajate performanţele academice pentru a nu deveni un individ complexat.Sfatul genetic este o măsură profilactică utilă. Un bărbat hemofilie va avea toţi băieţii indemni şi toate fetele purtătoare. Băieţii unei fiice de hemofilie au un risc de 50% de a prezenta boala, iar fetele un risc de 50% de a fi purtătoare (transmiţătoare).Evoluţie şi prognostic. Boala evoluează în pusee, frecvenţa lor fiind legată de concentraţia factorului VIII şi scăzând pe măsura înaintării în vârstă.Mortalitatea este de 3-5% şi se produce prin: hemoragie intracraniană, septicemie sau hemoragie postoperatorie.Prognosticul funcţional este sever: hemofilia este o boală invalidantă prin determinările sale musculare sau articulare, care imobilizează bolnavul timp îndelungat şi care duc la limitarea mersului şi a folosirii membrelor superioare.Deşi deficitul de factor VIII este permanent, tratamentul substitutiv se impune doar cu ocazia accidentelor hemoragice sau profilactic, înaintea unei intervenţii chirurgicale.404 Esenţialul în PEDIA TRIEHemofilia BDefiniţie: este o afecţiune congenitală, transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza scăzută sau anormală a factorului IX.Hemofilia B este o coagulopatie rară, incidenţa ei fiind estimată la 0,5-1/100.000, ponderea ei în cadrul sindroamelor hemofilice fiind de 15-20%.Structural, factorul IX este tot o globulină, care se sintetizează în ficat în prezenţa vitaminei K. Concentraţia plasmatică normală este de aproximativ 3 mg/l.Anomalia biologică definitorie a afecţiunii este scăderea factorului IX, realizată fie prin absenţa sintezei (varianta CRM(-) caracterizată prin absenţa antigenului de factor IX şi a activităţii procoagulante a factorului IX), fie prin sinteza unui factor IX anormal (varianta CRM(+) caracterizată prin prezenţa de factor IX, dar cu alterarea activităţii sale procogulante). La aceasta se adaugă varianta BM care are în plus particularitatea de a alungi timpul Quick. Spre deosebire de hemofilia A, bolnavii cu hemofilie B CRM(-) pot avea atât forme majore de boală, cât şi forme moderate.

Manifestări clinice. Sunt identice şi greu de deosebit de cele al hemofiliei A, diferenţele fiind de ordin gradual în sensul unei proporţii mai mari -peste 50% - de forme clinice atenuate cu expresie fenotipică minoră.Hemoragiile păstrează acelaşi caracter provocat: cele exteriorizate "deschise" sunt lipsite de tendinţe spontane la oprire, antrenând pierderi sanguine mari cu risc vital serios; cele intratisulare cu potenţial de spoliere mai redusă, cu tendinţa de sistare în situarea hemoragiei în cavitate închisă, comportă un risc major funcţional (hematoame viscerale, compresiuni nervoase şi vasculare) sau chiar un risc letal (hemoragie meningocerebrală).Tabloul biologic este similar cu cel din hemofilia A în sensul modificării testelor de coagulare globală (timp de coagulare, timp Howell, toleranţă la heparină), ca şi a testelor care investighează prioritar trombelastinoformarea endogenă (PTT, PTT activat, consum de protrombină).Determinarea factorului IX permite încadrarea bolnavului în una din următoarele forme clinice:- forma gravă de hemofilie B cu concentraţie de F IX sub 1%;- forma moderată cu concentraţie de FIX cuprinsă între 1-10%.- forma frustă cu concentraţie de FIX mai mare 10-20%.Diagnosticul diferenţial se face cu toate coagulopatiile ce prezintă un tablou clinic asemănător,argumentele pentru diferenţierea lor fiind în exclusivitate cele de ordin biologic.Tratament. Respectă aceleaşi obiective şi principii ca în hemofilia A. Particularităţile terapiei în hemofilia B constau în tratamentul substitutiv specific, ce trebuie să ţină cont pe de o parte de timpul de înjumătăţire al factorului IX, care este de 20-22 ore, iar pe de altă parte de capacitatea de corecţie mai redusă a factorului IX.Administrarea de factor IX în cantitate de 1 u/kg creşte concentraţia de factor IX circulant cu 1,2%, valoare mai mică decât în hemofilia A, datorită difuziunii intra- şi extravasculare a globulinei antihemofiliceB.Produsele de sânge care conţin FIX sunt:- sângele integral, cu conţinut de 0,5 u/ml;- plasma proaspătă şi plasma veche cu Iu/ml;- plasma antihemofilică cu 20u/ml;- concentrat de factor IX Proplex cu conţinut de 15-40 u/ml.Concentraţia urmărită a fi atinsă în timpul tratamentului este în medie de 20-40/100ml factor IX.în tratamentul curativ, doza recomandată este de 20-40 u/kg într-o perfuzie zilnică, cu durată de administrare în funcţie de severitatea hemoragiei.Evoluţia şi prognosticul sunt asemănătoare hemofiliei A, agravate de aceleaşi complicaţii.Boala von Willebrand (pseudohemofilia)Definiţie. Boală hemoragică ereditară cu transmitere autosomal dominantă, care constă într-o anomalie hemostatică complexă, în care domină deficitul factorului von Willebrand (proteină transportatoare a factorului coagulant inclus în structura factorului VIII). Factorul vW mai este cunoscut sub numele de cofactor la ristocetina. Ristocetina este un antibiotic elaborat de Nocardia, având acţiune asupra germenilor gram pozitivi. S-a constatat că utilizarea lui a acondus la apariţia trombocitopeniei în legătură cu capacitatea acestuia de a stimula agregarea palachetară. Acest mod de acţiune nu a fost constatat însă la bolnavii cu boală Willebrand. Azi se ştie că ristocetina se leagă de fracţiunea macromoleculară a F VIII şi prin acesta îşi exercită acţiunea de agregare plachetară. Datorită acestei observaţii, fracţiunea macromoleculară a primit denumirea de cofactor la ristocetina. în boala Willebrand, absenţa acestei componente macromole-culare a

factorului VIII (cunoscută sub denumirea de factor von Willebrand) are ca rezultat o tulburare funcţională a trombocitelor cu reducerea adezivităţii plachetare, precum şi o scădere a activităţii coagulante a factorului VIII (prin tulburare de eliberare sauHematologie şi oncologie pediatrică 405activare, fiind afectată proteina transportoare, factorul vW). In laborator se evidenţiază că ristocetina nu mai induce agregare plachetară, lipsind substratul prin intermediul căruia acţionează (factorul vW).Manifestările clinice sunt variabile, ca în orice boală autosomal dominantă, sugerând sângerare "capilară" sau trombocitopenie, mai degrabă decât tulburare de coagulare. Se asociază hemoragii mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, meno-metroragii) şi tendinţa de apariţie a echimozelor cu mare uşurinţă. Hemartorozele sunt rare, dar hemoragiile postoperatorii pot fi foarte severe. Hemoragia după extracţie dentară sau după amigdalectomie constituie frecvent prima cauză de prezentare la medic. Tendinţa la sângerare este variabilă în decursul vieţii, ceea ce constituie o caracteristică a bolii.Principalele caractere distinctive ale bolii von Willebrand pot fi rezumate astfel:- deficit de factor VIII antigen (pseudohemofilie);- prelungirea timpului de sângerare;- deficienţa de adezivitate plachetară. Examene de laborator. Deficitul de coagulareeste superpozabil pe ce al unei hemofilii cu concentraţie de F VIII între 5 şi 50u/100ml, având toate modificările căii intrinseci a coagulării (prelungirea PTT, prelungirea timpului Howell, scurtarea timpului de consum a protrombinei). Scade factorul VIII antigen, prin aceasta deosebindu-se esenţial de Hemofilia A.Există modificări care sugerează trombocitopatie cum sunt:- număr normal de trombocite;- alungirea timpului de sângerare (foarte caracteristic);- alterarea agregabilităţii plachetare indusă de ristocetina (patognomonică);- tulburarea adezivităţii plachetare (corectabilă prin crioprecipitat).Asocierea timpului de coagulare prelungit cu timp de sângerare prelungit este patognomonică pentru boala von Willebrand, dacă s-a exclus CID sau sindrom fibrinolitic (în ambele eventualităţi se notează scăderea fibrinogenului şi se pot demonstra produşi de degradare a fibrinei sau PDF).Tratamentul este identic cu cel din hemofilia A, dar eficienţa tratamentului de substituţie este de durată mai lungă. Doza de crioprecipitat necesară nu depăşeşte 12,5-25 u/kg, repetarea administrării fiind necesară după 24-28 ore. Menometroragia răspunde favorabil la medicaţia fibrinolitică.Se va evita administrarea de aspirină, aceasta având acţiune antiagregantă plachetară.

LEUCEMIA ACUTĂLeucemia acută limfobiastică (LAL)LAL este cea mai frecventă boală malignă a copilului, reprezentând 30% dintre toate neoplasmele acestei vârste.între 1-5 ani boala are o incidenţă de 6,9/100.000 copii, fiind mai frecventă la băieţi. Evoluţia naturală a bolii, invariabil fatală, este evident ameliorată sub acţiunea terapiei multimodale, care se aplică acum în centre specializate, astfel că cele mai bune rezultate constau în supravieţuiri de peste 70% din cazuri la peste 5 ani de la punerea diagnosticului. Se menţine riscul recăderii bolii după sistarea chimioterapiei. Se condiseră că LAL este o afecţiune heterogenă.Transformarea leucemică a limfocitelor are loc în diferite etape de maturare celulară. Factorii "declanşatori" nu sunt suficient de bine identificaţi, dar incidenţa bolii este mai mare la copiii cu anomalii cromozomiale structurale (Sindrom Down, anemie Fanconi, sindrom Bloom, sindrom ataxie-teleangectazie). Sidromul Down amplifică de 14 ori riscul LAL. In momentul diagnosticului se contează pe existenţa a 2 x 10i2 celule leucemice, număr care ar putea fi

considerat un volum critic de start. Simptomatologia bolii rezultă din înlocuirea parţială a măduvei hematogene cu celulele leucemice şi din infiltrarea cu celule leucemice a organelor parenchi-matoase şi a sistemului nervos.Diagnosticul presupune examinarea frotiului sângelui periferic, la care se asociază examinarea măduvei osoase obţinută prin puncţie ososasă simplă sau biopsie osoasă (necesară în 10% din cazuri). Leucemia este un diagnostic de laborator prin excelenţă, ca toate bolile hematologice.Clasificarea LAL. Clasificarea celulelor leucemice a devenit extrem de importantă, deoarece permite nu numai formularea diagnosticului ci şi a prognosticului, precum şi alegerea unor scheme terapeutice adecvate fiecărei variante. Multiple clasificări au fost utilizate de-a lungul timpului, conforme cu cunoştinţele epocii şi concepţia fizio-patologică. Clasificările moderne sunt extrem de sofisticate şi se bazează nu numai pe aspectul morfologic, ci şi pe prezenţa markerilor imunologici de suprafaţă, specifici fiecărui stadiu de diferenţiere celulară. Identificarea acestor markeri este făcută în laboratoare specializate, cu anticorpi monoclonali.Clasificarea morfologică, este actual acceptată la sugestia FAB (French - American - British Group). Se împarte LAL în 3 subtipuri: L1? L2 şi L3.406 Esenţialul în PEDIA TRIEL,=LAL limfobiastică, cea mai comună la copil. Limfoblastul este o celulă mică cu raport nucleo/ citoplasmic în favoarea nucleului, cu nucleu rotund şi nucleoli proeminenţi.L2=LAL cu limfoblaşti cu dimensiuni mai mari, cu raport nucleo/citoplasmic mai mic, nucleoli proeminenţi.L3=LAL cu limfoblaşti mari cu citoplasmă bazofilă abundentă, care conţine numeroase vacuole. Celula este practic imposibil de distins de celula limfomului Burkitt (limfom cu limfocite B).Caracterizarea biologică optimă a celulelor leucemice cuprinde imunofeno tipare a, investigaţia citogenetică şi moleculară, determinarea conţinutului în ADN prin flow-citometrie, aceste date fiind necesare pentru evaluarea prognosticului şi stabilirea strategiilor terapeutice. Din păcate aceste metode de identificare nu sunt de uz curent în laboratoarele spitalelor din ţara noastră.Studiul citogenetic aduce de asemenea informaţii interesante. Astfel, translocaţiat(8;14) si t(8;22) a fost întâlnită în LAL cu limfocite T şi sub 5% din cazurile LAL au cromozom Philadelphia, t(9;22) ca în leucemia cronică mieloidă, ceea ce conferă un prognostic nefavorabil. LAL cu celulele nediferenţiate nu are nici un fel de marker citochimic, imunologic sau citogenetic.Reacţia mieloperoxidazei permite a se distinge citochimic LAL de leucemia non-limfoblastică (mielocitară). Orice leucemie cu peste 3% blaşti mieloperoxidazo-pozitivi este o leucemie non-limfoblastică.Reacţia PAS este pozitivă în leucemiile limfoblastice comune CALLA pozitive (Comun Acute Lymophoblastic Leukemia Anîigen) identificat a fi markerul antigenic CD 10.Reacţia fosfatazelor acide pozitive corespunde LAL cu celulele T.Utilizarea imunofeno tip arii a identificat celulele care au simultan markeri caracteristici celulelor limfoide şi mieloide corespunzători unei origini biclonale (prognostic grav).Manifestări clinice. Având în vedere că leucemia acută limfobiastică este cea mai frecventă la copil, datele prezentate în continuare se vor referi la aceasta. Tabloul clinic în LAL este foarte polimorf. Debutul cel mai frecvent (75%) este insidios, manifestat prin: anorexie, astenie, indispoziţie, alterarea stării generale, febră, paloare, dureri os te o articulare, sângerări, modificări neurologice. Mai rar (25%), debutul este brusc. Atunci când boala devine evidentă clinic, este de obicei un neoplasm în stadiul IV.

Manifestările clinice în perioada de stare sunt expresia aplaziei medulare şi a infiltraţiei de blaşti în organe.Semnele de aplazie medulară sunt:1. Sindromul anemic manifestat clinic prin paloare, astenie fizică, insuficienţă cardiacă. Sindromul anemic este destul de bine suportat de copil chiar la valori sub 5g/100ml ale Hb, dacă anemia s-a instalat progresiv.2. Sindromul hemoragipar este consecinţa trombo-citopeniei. Apare în 70% din cazuri şi se manifestă cu: purpură, echimoze, peteşii, epistaxis grav şi rebel la tratament, gingivoragii, hematemeză, hematurie, hemoragie meningocerebrală.3. Sindromul infecţios este consecinţa scăderii numărului de granulocite. Se manifestă prin: febră, ulceraţii ale tegumentelor şi mucoaselor, angine cu caracter ulcero-necrotic, stomatite, gingivite, anorectite, perforaţii intestinale, infecţii cutanate cu piogeni.Semne clinice legate de sindromul infiltrativ cu blaşti în organe:1. Adenopatiile pot fi superficiale şi/sau profunde.2. Splenomegalie este frecventă, întâlnită la 20-60% din cazuri. Este uneori moderat dureroasă datorită infarctelor splenice.3. Hepaîomegalia este de dimensiuni moderate, dar frecventă.4. Tumefacţia amigdalelor palatine însoţită de adenopatie submaxilară.5.Hiperplazii gingivale întâlnite în formele mieloblastice.6. Localizările glandulare sunt mai frecvent întâlnite cu ocazia recăderilor. Se manifestă cu infiltrare în testicule, ovare, glande salivare, lacrimale.1. Afectare osteoarticulară manifestată prin dureri osoase (frecvente în LAL), cu localizare epifizară şi impotenţă funcţională, dureri de coloană vertebrală cu osteoliza mulţi vertebral a şi deformări cuneiforme.8. Manifestări meningocerebrale apar mai frecvent cu ocazia recăderilor în formele limfoblastice şi constau în "paralizii" de nervi cranieni, convulsii, hemiplegii, poliradiculo-nevrite, menigoencefalita leucemică, semne de hipertensiune intracraniană.9. Manifestări cutanate: echimoze, purpură, peteşii, ulceraţii, leucemide (infiltrate dermice cu blaşti, mai frecvente la copii).10. Manifestări renale: hipertrofie bilaterală de rinichi prin infiltrate blastice fără semne de insuficienţă renală acută.Hematologie şi oncologie pediatrică 40711. Manifestări cardiace, urmare a sindromului infiltrativ cu blaşti de la nivelul cordului, cu tahicardie, dispnee, sufluri.12. Manifestările pulmonare sunt rare şi constau în opacităţi parenchimatoase micronodulare, mai rar macronodulare, eventual confluente, cu adenopatie mediastinală şi eventual epanşament pleural. La copil cea mai frecventă asociere simptomatică în cazul LAL este: paloare, febră, dureri osoase.Investigaţii paraclinice1. Hemoleucograma:- anemie prezentă în 90% din cazuri. Este normocromă, normocitară, aregenerativă, cu anizocitoză, inele Cabot şi corpi Jolly;- leucocitele variază ca număr în raport cu insuficienţa medulară sau proliferarea blastică malignă. Şansa surprinderii elementelor blastice este cu atât mai mare, cu cât numărul de leucocite este mai mare. Când există leucopenie se face concentrat leucocitar pentru a putea evidenţia elementele blastice. In 80% din cazurile de LAL sunt elemente blastice în periferie. Prezenţa de celule blastice şi mature fără forme intermediare poartă numele de hiatus leucemie.

La copil, numărul de leucocite variază foarte mult. Astfel pot fi forme cu leucocite în număr normal, cu leucocitoză sau leucopenie.- trombocitele sunt scăzute uneori de la debut dar de obicei scad ulterior.2. Miel o gram a este absolut necesară pentru stabilirea tipului de leucemie. In formele aleucemice, când nu se constată blaşti în periferie, ea este singura metodă paraclinică care pune diagnosticul. La debutul bolii aspectul poate fi normal. Pentru a afirma diagnosticul de leucemie este necesar a se pune în evidenţă 25% elemente blastice pentru LAL şi 15% pentru leucemia acută mieloidă.3. Tipărea limfoblaştilor în sângele periferic şi în măduvă.4. Culturi de măduvă osoasă.5. Puncţia lombară evidenţiază LCR sub presiune, cu prezenţa de blaşti. Afectarea meningee se defineşte prin prezenţa a cel puţin 5 celule şi cel puţin un blast/mm3.6. Determinarea cariotipului poate evidenţia cromozomul Ph sau alte modificări cromo-zomiale.7. Studii enzimatice medulare, studiul peroxidazelor, reacţiei PAS şi negru Sudan.8. Determinarea Hb, Ht, reticulociţelor, trombo-citelor.9. Fenotipul HLA, atunci când procentul de blaşti este sub 20%10. Bilanţul hemostazei.11. Determinarea grupului sanguin şi fenotipului eritrocitar.12.Determinarea testelor inflamatorii: VSH, fibrinemie, proteina C reactivă.13. Dozarea imunoglobulinelor (IgG, IgA, IgM).14. Determinarea transaminazelor (TGP, TGO).15. Examene radiologice de torace, oase lungi şi craniu. Radiografiile de oase lungi pot arăta zone de osteoporoză metafizară sub formă de benzi clare, transversale (Bety-Vogt).16. Fundul de ochi arată stază şi edem papilar, hemoragii retiniene, infiltrate retiniene leucemice.17. Investigaţii bacteriologice: hemoculturi, uro-culturi, exudat faringian. Sunt utile atunci când bănuim o infecţie asociată.18. Echografie abdominală.19. Tomografie cerebrală computerizată făcută cu sau fără substanţă de contrast. Este utilă pentru a determina localizările blastice cerebro-meningee.20. Bilanţul metabolic: determinarea ureei, acidului uric, creatininei, calcemiei, glicemiei, ionogramei.Prognosticul depinde foarte mult de tipul de terapie aplicat, astfel că se poate susţine ca terapia însăşi a devenit factor de prognostic. Incompetenţa şi imposibilitatea de aplicare a mijloacelor terapeutice actuale afectează negativ prognosticul bolnavilor, alături de vârstă şi tipul celular. Se consideră că un criteriu de prognostic defavorabil (prezenţa limfo-citelor T sau B, număr de leucocite între 50-100xl09/l la debutul îmbolnăvirii) nu mai trebuie considerat ca atare, în schimb masa celulelor leucemice şi invazia organelor parenchimoase, alături de vârsta copilului, se menţin drept criterii cu semnificaţie prognostică. Conţinutul ADN al celulelor leucemice este de asemenea important pentru prognostic, indexul ADN mai mare de 1,16 având un prognostic bun. Rapiditatea cu care se obţine remisiunea medulară după două săptămâni de terapie standard sau dispariţia blaştilor din sângele periferic, după monoterapie cu Prednison, constituie alte elemente de prognostic.Tratament. Protocolul terapeutic în LAL este standardizat. Conform BFM {Berlin-Frankfurt-Munster Group) se contează pe terapie de inducţie prelungită şi intensificată (polichimioterapie), care să prevină apariţia rezistenţei la citostatice şi dispariţia celulelor leucemice. Aceasta se poate obţine mai eficient la începutul tratamentului, când copilul nu este sever imunocompromis. Aceste multiple droguri citostatice sunt aplicate în secvenţă sau combinate.408 Esenţialul în PEDIA TRIE

Fig. 12-10.A. Terapia de inducţie în LAL (Protocol BFM-1990). PRED prednison p.o. 60 mg/m2/zi; \/CR vincristină i.v. 1,5 mg/m2 (doza maximă la o administrare 2,5 mg); DNR daunorubicin i.v. 30/m2/zi; L-ASP L-asparaginază perfuzie 1 h 10.000 U/m2/zi; CP ciclofosfamidă i.v. 1000 mg/m2/zi; ARA-Ccitozină arabinozid i.v. 75 mg/m2/zi; 6-MP6-mercaptopurină p.o. 60mg/m2/zi; /MTXmetotrexat intratecal, 6-12 mg, doză dependentă de vârstăTerapia multimedicamentoasă, cu durată de 8 săptămâni, cu 6-8 droguri citostatice, pare că este singura care poate influenţa favorabil şi eficient numărul de 2xlO12 celule leucemice existente la începutul îmbolnăvirii. Este adevărat că şi cu scheme "mai simple", cum ar fi Prednison zilnic + vincristină 1,4 mg/kg/săptămână intravenos, se obţine remisiune în 95% din cazurile de leucemie fără elemente de prognostic negativ, dar durata şi calitatea acestor remisiuni este discutabilă. Capacitatea reducţională a fiecărui medicament citostatic nu depăşeşte valoarea IO2. Pentru a distruge întreaga masă leucemică sunt necesare 6-8 citostatice.Figura 12-10 prezintă tratamentul de inducţie LAL (BFM, 1990). Este adevărat că situaţia socio-econo-mica a unor ţări nu permite, inclusiv din cauza preţului, aplicarea generalizată a acestei scheme terapeutice.S-a indus noţiunea de terapie stratificată, adaptată cazului în funcţie de criteriile de prognostic sever. Se urmăreşte obţinerea unei remisiuni complete clinice şi hematologice, cu sub 5% blaşti pe frotiul medular. Pentru aceasta tratamentul polichimioterapic se "completează" cu administrarea de metotrexat intrarahidian şi intravenos în doze care să permită străbaterea barierei hemato-encef alice.Criterii pentru stabilirea factorilor de risc în LAL:- numărul de leucocite în momentul diagnosticului;- vârsta- sexul;- dimensiunile ficatului şi ale splinei;- afectarea sistemului nervos;- markeri pre-T sau T pentru limfocite, cu sau fără masă tumorală mediastinală;

Fig. 12-10.B. Terapia de reinducţieîn LAL (Protocol BFM-1990). DEXA, dexametazonă p.o. 10mg/m2/zi; VCR vincristină i.v. 1,5 mg/m2 (doza maximă la o administrare 2,0 mg); >ADR adriamicină i.v. 30/m2/zi; L-ASP L-asparaginază perfuzie 1 h 10.000 U/m2/zi; CP ciclofosfamidă i.v. 1000 mg/m2/zi; ARA-C citozină arabinozid i.v. 75 mg/m2/zi; 6-TG6-tioguanină p.o. 60mg/m2/zi; MTX metotrexat intratecal, 6-12 mg, doză dependentă de vârstăHematologie şi oncologie pediatrică \ 409- masa iniţială de celule leucemice, criteriu introdus de BFM în 1976, cu foarte mare semnificaţie prognostică, aducând date privitoare la riscul individual de recădere. S-a alcătuit o diagramă pe care sunt trecute dimensiunile ficatului, splinei şi numărul blaştilor pe frotiul de sânge periferic (fig.12-11).In funcţie de aceşti parametri se stabileşte factorul de risc. Pacienţii cu risc mai mare de 1,2 sunt consideraţi a avea risc standard. Acesta coincide de obicei cu situaţia în care nu există markeri imunologici pentru limfocitul T, iar în frotiul din sângele periferic există sub 1.000 blaşti/ml în a 8-a zi de la începerea tratamentului:- risc mediu = sub 1,7.Aceştia sunt copiii cu sub 1.000 blaşti/ml, în a 8-a zi de la începerea tratamentului;- risc înalt = mai mult sau egal cu 1,7, ceea ce este egal cu peste 1.000 blaşti/ml la 8 zile de la debutul tratamentului, peste 5% blaşti în măduvă în a 33-a zi de tratament, toţi bolnavii au translocaţie t(9;22), masă tumorală mediastinală.în protocolul BFM citat (fig. 12-10) tratamentul de inducţie conduce la obţinerea remisiunii după 4 săptămâni, utilizând asocierea de vincristină, prednison, L-asparaginază şi daunomicină.In următoarele 4 săptămâni se aplică tratamentul de consolidare cu ciclofosfamidă, 6-mercaptopurină,Tabel 12-7. Markeri antigenici", CD", în hematopoieza normală şi patologicăCelula Markeri Tipul de proliferare malignă

LIMFOCITE T

Protimocit HLA - DR, CD2"\ CD7 Limfom, LAL cu celule T

Timocit cortical CD2, CD7, CD5, CD4 Limfom T-cell, LAL T-cell

Timocit medular CD2, CD7, CD4, CDB Limfom T-cell, LAL T-cell

T-cell helper CD4, CD2, CD„ CD7 Leucemie cronică limfoidă

T-cell supresor CDS, CD2, CDS, CD7

LIMFOCITE B

Pre-pre B-cell CD10,CD34,CD|(),CD22 LAL formă comună

Pre B-cell CDIO, CDl9, CD22 LAL pre B-cell

B-cell imatur CD19, CD22, CD20, CD37 LAL B~celL Limfom Burkitt

B-cell matur CD19, CD, 22, CD20, CD2„ CD37

Limfoame non-hodgkiniene

Imunoblast CD,9, CD22, CD20, CD37 Limfom imunoblastic non-hodgkinian

MONOCITE

Monoblast HLA - DR, CD34, CD„, CDI3, CDI5

LAMM5

Promonocit HLA - DR, CD33, CD13, CDU LAMM4

Monocit HLA - DR, CD33, CD14 LAMM4

MIELOCITE

Mieloblast nediferenţiat HLA - DR, CD34, CD l3 LAM Mo, LAM M,

Mieloblast diferenţiat HLA - DR, CD34, CD n LAMM„LAMM2

Promielocit CD33, Mieloperoxidază + LAM M3

Mielocit CD]5, CD,,b, Mieloperoxidază + Leucemie mieloidă cronică

MEGACARIOCITE *

Megacarioblast CD4l,CD42b,CD(l] Leucemie megacarioblastică M7

Megacariocit CD4l,CD42b,CD6l Leucemie megacarioblastică M7

SERIE ERITROCITARA

Eritroblast CD,,, CDM, CD7l Eritroleucemia M6

Normoblast CD,,, CD34, CD7l Eritroleucemia M6

* Markeriiantigenici de suprafaţă apar în diferite etape de diferenţiere a celulelor hematopoietice, fiindcaracteristici fiecărei linii celulare." CD- sistem de notare a markerilor antigenici de suprafaţă a celulelor hematopoietice. CD- Cluster Designation.*** CD2 - receptorul pentru fixarea hematiilor de oaie. Este caracteristic limfocitelor T şi apare timpuriu în cursulontogenezeitimice.410 Esenţialul în PEDIATRIEcitosin arabinoside (ARA-C), metotrexat intratecal şi iradiere craniană.Tratamentul de întreţinere este alcătuit din 6-mercaptopurină şi metotrexat. în această perioadă se utilizează şi puls-terapia de reinducţie cu vincristină şi prednison, uneori şi ciclofosfamidă. Durata tratamentului este de 21-36 de luni. Se contează pe un procent de vindecare peste 70% (79%) după 5 ani.In funcţie de calitatea tratamentului, riscul recăderilor se menţine ridicat la 3 ani de la sistarea oricărei intervenţii terapeutice. Recăderea poate fi hematologică (la nivelul măduvei osoase) sau în sedii extramedulare (sistem nervos sau testicular).Transplantul de măduvă osoasă (TM) a fost considerat o variantă terapeutică acceptabilă, cu toate

că presupune dificultăţi tehnice şi este grevat de o mortalitate de 5-10%. 20-30% dintre primitori manifestă rejet acut de grefâ, iar 10-15% fac fenomene cronice de rejet acut de grefa. Se preferă TM allogenic (membri ai familiei, fraţi), dar aceasta nu este posibil la mai mult de 35% din cazuri.Este acceptat astăzi că TM va fi recomandat după obţinerea remisiunii, unui număr selecţionat de cazuri cu risc înalt. El este indicat tuturor cazurilor la cea de a doua recădere, dar chiar după transplant medular riscul recăderii se menţine la 40% pentru această categorie de bolnavi. Va fi judecată oportunitatea iradierii totale a corpului (sau fracţionată), tratamentul cronic cu ciclosporină (pentru profilaxia rejetului de grefa), chimioterapia cu eposide (VP16) în doză de 60mg/m2.

Fig. 12-11. Diagramă propusă de BFM pentru cuantificarea factorilor de risc în LAL. Se are în vedere numărul biaştilor din sângele periferic şi dimensiunile ficatului şi splinei

Hematologie şi oncologie pediatrică 411Tratamentul suportiv constă în transfuzii de sânge sau masă eritrocitară, profilaxia infecţiilor cu Pneumocystis carinii, proprie subiecţilor imuno-deprimaţi. In timpul curei de inducţie a remisiunii există pericolul hiperuricemiei şi insuficienţei renale acute, datorită distrugerii unui mare număr de celule leucemice. Suplimentarea aportului de lichide şi tratamentul cu allopurinol constituie soluţia terapeutică recomandată.în cursul tratamentului chimioterapie intensiv cu doze mari, pot interveni urgenţe precum septicemie, enterocolită toxică, obstrucţia venei cave superioare, hemoragie intracraniană sau gastrointestinală, insuficienţă hepatică, renală sau cardiacă. Serviciile specializate trebuie să fie pregătite să asiste aceste complicaţii.Leucemia acută non-limfob!astică sau LAM (leucemia acută mieloblastică)LAM este reprezentată la copil de un grup heterogen de boli, care acoperă aproximativ 20% din cazurile de leucemie acută la copil, fiind considerată o afecţiune relativ rară. în contrast cu rezultatele terapeutice obţinute în LAL, rezultatele din LAM sunt mai puţin satisfăcătoare; 20% din cazuri nu intră în remisiune şi un număr semnificativ de bolnavi fac recăderi, în ciuda unei terapii post-remisiune aplicată cu rigurozitate.Clasificarea FAB a LAM este următoarea:Subtipurile de leucemie acută non-limfoblastică(LAM). (Clasificarea FAB).

MO = forme nediferenţiate; Marker: CD34, CD13 Ml = forme cu maturaţie minimă; reacţiaperoxidazelor peste 3%; Marker. CD34, CD 13 M2 = granule, corpusculi Auer, reacţia peroxidazelorşi reacţia negru Sudan++. Imunofenotipareaidentifică markerul CD!3; M3 = promielocit, cu peroxidaza şi reacţia negruSudan ++. Marker: CD33; M4 = mielomonocitar, peroxidazo pozitiv, esterazănespecifică pozitiv. Marker: CD14; M5 = monoblastic, nediferenţiat, esterazănespecifică pozitiv, PAS ±. Marker: CD15 M6 = eritroleucemie, eritroblaşti şi mieloblaşti.Marker: CD|3.CD34,CD7] M7 = leucemia cu megakarioblaşti. Markeri: CD41,CD61

Unele cazuri de LAM sunt secundare şi apar în evoluţia unor sindroame displazice.Tratament. Există numeroase protocoale terapeutice utilizate în centrele specializate europene sau americane. Dintre acestea, protocolul BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster) propus şi impus de Prof. Riehem din Hannover dispune de rezultate dintre cele mai bune.Perioada de inducţie/consolidare care urmăreşte obţinerea remisiunii, constă dintr-o asociere de 5 citostatice care sunt administrate timp de 8 săptămâni. Aceste sunt: citosin-arabinoside (ara-C), anthraciclina (daunorubicina sau doxorubicina), 6-thioguanina, vincristina, etoposide şi steroizi. Superioritatea protocolului pare să ţină de recomandarea a 7 zile de perfuzie endovenoasă continuă cu ara-C în doza de 100 mg/m2 la care se asociază daunorubicin în bolus, în zilele 0,1 şi 2 în doză de 45 mg/m2.Remisiunea se obţine cel mai dificil în formele M4 şi M5. Etoposide pare a avea efect particular favorabil în aceste forme.Criterii operaţionale pentru declararea remisiunii în LAM.Măduva: 20% blaşti la biopsia medulară;Frotiu: sub 5% blaşti, fără corpusculi Auer, cu semne de maturitate ale tuturor liniilor celulare;Sânge periferic: leucocite peste 15.000/mm3 trombocite peste 100.000/mm3, absenţa mieloblaştilor pe frotiu.Sedii extramedulare: absenţa blaştilor în LCR sau fără infiltraţie leucemică a ţesuturilor moi (clorom).Această situaţie "privilegiată" trebuie să dureze peste 4 săptămâni.Recăderile LAM sunt declarate în următoarele situaţii:- reapariţia blaştilor în sângele periferic;

- peste 5% blaşti pe frotiul medular; -blaşti în LCR.în alegerea protocolului terapeutic (în vederea "stratificării tratamentului") se au în vedere factorii de risc pentru recădere, care sunt foarte bine cuantificaţi în funcţie de analiza multivariantă a factorilor de risc în care sunt incluse următoarele criterii:- vârsta bolnavului; .- tipul celular (elasificarea FAB);- numărul de leucocite la începutul tratamentului;- corpusculi Auer în mieloblaşti;- numărul de eozinofile în măduvă.Ultimele două citate constituie elemente de prognostic favorabil. Răspunsul la terapia aplicată este de asemenea cuantificat.în funcţie de factorii de risc bolnavii sunt împărţiţi în două grupe:- bolnavi cu risc mic şi prognostic bun pe termen lung, care nu au indicaţie de TM (transplant412 Esenţialul în PEDIA TRIEmedular) după prima remisiune. Rata de supravieţuire a acestora este de 80% la 5 ani de la diagnostic;- bolnavi cu risc ridicat, care se recrutează din cazurile fără corpusculi Auer, cu eozinofilie medulară peste 3% şi număr de leucocite peste 20.000/mm3, tip M4 şi M5, vârstă mică. Aceşti bolnavi beneficiază de TM cu ocazia obţinerii primei remisiuni.Recomandările terapeutice în LAM sunt următoarele:- inducţia remisiunii prin polichimioterapie;- TM alogenic, la copiii cu risc ridicat, după obţinerea primei remisiuni;- TM alogenic sau autolog la cea de a doua recădere.Schema aceasta, care presupune polichimioterapie ablati vă urmată de TM, pare logică, dar rezultatele TM depind foarte mult de dotarea tehnica şi profesionalismul celor care îl practică, încât va fi efectuat exclusiv în centre specializate. Rejetul de grefă şi recăderi după TM au fost notate.Terapia de întreţinere este recomandată bolnavilor care nu sunt îndrumaţi către TM, având risc scăzut de recădere. Scopul urmărit este cel de a asigura distrugerea tuturor celulelor leucemice cu doze mai mici de medicament chimioterapie. In unele protocoale tratamentul de întreţinere constă din administrare zilnică de thioguanină, la care se asociază lunar puls-terapie cu vincristină, ARA- C, ciclofosfamidă şi azacytidină. Durata tratamentului de întreţinere este de maximum 2 ani, după care bolnavul se declară vindecat şi se urmăreşte pentru eventualitatea apariţiei recăderilor, care întunecă prognosticul.Terapia suportivă se asociază polichimioterapiei şi radioterapiei. Se adresează complicaţiilor infecţioase, deoarece medicaţia agresivă utilizată conduce la depresie medulară gravă. Dintre infecţiile care survin (sepsis, pneumonii), 37% suntfungice.Hemoragiile cerebrale complică adesea evoluţia bolii, deci se încearcă prevenirea lor cu transfuzie de masă trombocitară.Vancomicina pe cale orală este indicată în enterocolitele pseudomembranoase cu Clostridium difficile.In faza neutropenică se recomandă profilaxia cu cotrimoxazol, atât a infecţiilor bacteriene, cât şi a infecţiei cu Pneumocystis carinii, posibile la copilul imunosupresat.Tratamentul localizărilor extramedulare în LAM; Leucemia SNC şi cloromul părţilor moi adiacent oaselor bolţii craniene şi orbitei răspund favorabil la radioterapie locală.LIMFOAME MALIGNEIn grupa limfoamelor maligne se disting doua mari entităţi: limfoame maligne hodgkiniene şi nehodgki-niene.Boala Hodgkin

Boala Hodgkin se mai numeşte limfogranulo-matoza malignă. Aceasta este o afecţiune malignă a sistemului limfohistiocitar, caracterizată din punct de vedere histologic printr-o proliferare celulară malignă, cu prezenţa de celule Sternberg-Reed, proliferare intricată cu o reacţie inflamatorie granulomatoasă, ceea ce a impus denumirea de limfogranulomatoză malignă.Incidenţa. Boala Hodgkin reprezintă 40% din limfoamele maligne şi a treia cauză de malignitate la copil, după leucemii şi tumori cerebrale. Incidenţa este mai mare la sexul masculin (3/1). La copil frecvenţa maximă este în jurul vârstei de 5-6 ani şi 10-11 ani. Boala este descrisă rar sub vârsta de 2 ani.Particularităţile bolii Hodgkin la copil1. Debutul este cel mai des localizat;2. Localizarea cea mai frecventă este în ganglionii cervicali;3. Evoluţia este un timp bună, uneori citându-se regresiuni spontane de scurtă durată;4. Semnele de evolutivitate clinico-biologică sunt reduse şi apar relativ mai târziu ca la adult;5. Aspectul histopatologic este mai puţin malign;6. Răspunsul terapeutic este mai bun;7. Indicele de supravieţuire este net superior faţă de adult;8. în anumite condiţii se poate obţine o vindecare aparentă (remisiune clinică şi hematologică completă) de lungă durată, ceea ce permite ca în ultima vreme să vorbim de vindecare reală.Etiopatogenie. Cauza bolii este necunoscută. Sunt disputate două concepţii diferite: teoria infecţios-inflamatorie şi neoplazică. Ambele ipoteze se sprijină pe argumente indirecte.1. Teoria infecţios-inflamatorie. Astăzi se discută mult posibilitatea etiologiei virale, deşi agentul cauzal nu a fost identificat. Poarta de intrare a acestuia ar putea fi respiratorie şi/sau digestivă. Aceasta ar explica incidenţa mai mare a adenopatiilor cervicale, mediastinale şi abdominale la debutul aparent al bolii. Problema transmisibilităţii bolii este susţinută de prezenţa de cazuri de îmbolnăvire a ambilor soţi dintr-o familie. în etiologia bolii este incriminat rolul oncogen al virusului Epstein-Barr.Hematologie şi oncologie pediatrică 4132. Teoria neoplazică. Cercetătorii moderni susţin existenţa unei boli infecţios-inflamatorii care va induce apariţia unei clone celulare maligne, care urmează să prolifereze apoi autonom. In această afecţiune celulele neoplazice sunt reprezentate de celulele Reed-Sternberg şi Hodgkin. Se consideră că aceste celule ar fi limfocite transformate. S-a propus filiaţia de la limfocitul B, deoarece unii autori pun în evidenţă pe suprafaţă şi în citoplasmă acestor celule prezenţa de IgG, în timp ce alţii cred că derivă din limfocitul T, iar alţii din transformarea macrofagului. Transformarea malignă din aceste celule afectează structura sa antigenica cu pierderea sau modificarea uneia sau mai multor antigene de histocompatibilitate. Faţă de aceste celule anormale se produce o reacţie a limfocitelor T normale, asemănând boala Hodgkin cu boala "grefă contra gazdă".Anatomie patologică. Histologic, procesul tumoral se prezintă ca o asociere de celule tumorale şi celule normale de tip inflamator (limfocite, histiocite, granulocite). Celulele tumorale sunt reprezentate de celule de aspect mononuclear, cu caracter de malignitate evidentă (celule Reed-Sternberg, rare celule sternbergoide, celule Hodgkin).Celula Reed-Sternberg este o celulă gigantă de 15-40 microni, cu citoplasmă abundentă, slab bazofilă cu nucleu unic sau multiplu neregulat sau polilobat. Nucleolii sunt unici sau multiplii de talie mare şi bine conturaţi. Celulele Hodgkin sunt mai mici cu nucleu unic, mai regulat, cu nucleoli vizibili şi o citoplasmă abundentă, uneori vacuolată. In prezent este acceptată clasificarea lui Lukes şi Butler din 1965:1. Boala Hodgkin cu predominenţâ limfocilară: se caracterizează prin absenţa de limfocite diferenţiate, mature şi de celule Sternberg sau sternbergoide. Are prognostic bun.2. Boala Hodgkin cu scleroză nodulară: este caracterizată prin dezvoltarea abundentă de benzi fibroase, care septează ganglionul în noduli formaţi dintr-un ţesut cu aspect hodgkinian, în care se

observă limfocite, histiocite şi celule Sternberg, plus granulocite neutrofile, eozinofile şi plasmocite. Prognosticul este bun.3. Boala Hodgkin cu celulariîate mixtă: prezintă celule mari cu nucleu palid şi celule Sternberg, proliferare tumorală care alterează profund structura ganglionară. Prognosticul este rezervat.4. Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară: dominantă în această formă este sărăcia mare de limfocite într-un ţesut tumoral, care îmbracă fie tabloul de sarcom Hodgkin, fie de fibroză difuză.Această clasificare histologică permite o mai bună legătură cu tabloul clinic, putându-se afirma că înfuncţie de numărul limfocitelor se determină gradul de malignitate al bolii. Cu cât sunt mai multe limfocite, cu atât malignitatea este mai mică. Având în vedere importanţa aspectului histologic referitor la prognostic, biopsia ganglionară este obligatorie în boala Hodgkin. In general, tipul histologic este acelaşi în toate organele interesate, iar leziunile sunt incomplet exprimate în organele nelimfoide, unde îmbracă mai ales aspect nodular.Fiziopatologie. Debutul bolii Hodgkin este cel mai frecvent ganglionar unifocal şi mai rar multi-centric (generalizat de la început).Calea de diseminare a leziunilor de la nivelul ganglionilor afectaţi iniţial este dublă: limfatică şi hematogenă.Diseminarea limfatică se produce în felul următor:- de la nivelul localizărilor cervicale către fosa supraclaviculară, regiunea cervicală contra-laterală, axilar.- de la nivelul ganglionilor supraclaviculari către axilă.- de la ganglionii subfrenici, prin canalul toracic, spre regiunea supraclaviculară.- de la ganglionii axilari către regiunea mediasti-nală şi supraclaviculară.Pentru diseminarea pe cale hematogenă pledează:- existenţa de forme de boală generalizată de la început- existenţa cazurilor, în care unei localizări cervicale înalte îi urmează o extensie abdominală, fără interesare mediastinală.- afectarea splenică este deseori prezentă de la început.- unii autori afirmă existenţa de celule Reed-Sternberg în sângele periferic.Manifestări clinice.1. Adenopatia reprezintă modalitatea cea mai frecventă de debut. De obicei sunt afectaţi ganglionii laterocervicali unilaterali. Alteori debutul poate fi prin afectarea ganglionilor supraclaviculari, axilari şi inghinali. Se admite că debutul este unifocal, iar în evoluţie este interesat întregul grup ganglionar, care formează un bloc ganglionar, cu ganglioni de dimensiuni şi vârste diferite. Ganglionii afectaţi sunt de consistenţă fermă, indolori, nu aderă pe planurile profunde şi nici superficiale, dar pot adera între ei formând conglomerate ganglionare. Nu se însoţesc de modificări inflamatorii. Debutul adenopatiei este laterocervical stâng. Atunci când se extinde şi în dreapta realizează aspect de "gât proconsular". Alteori debutul se poate face prin decelarea unei adenopatii profunde.414 Esenpalul în PEDIA TRIE2. Semne de afectare generală: transpiraţii nocturne abundente, febra neexplicată, scădere ponderală, somnolenţă, oboseală, anorexie, prurit cutanat.3. Afectarea pulmonară: dispnee cu tahipnee, cu apariţia insuficienţei respiratorii în timp. Radiologie pot apare opacităţi asemănătoare cu cele din infecţiile fungice respiratorii.4. Afectarea hepatică se asociază cu manifestări de obstrucţie biliară, cu creşterea bilirubinei directe şi indirecte şi apariţia icterului, creşterea fosfatazelor alcaline.5. Afectarea maduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie, anemie.6. Afectarea tractului gastrointestinal se manifestă cu ulceraţii şi sângerări.7. Manifestări neurologice: prin infiltrarea tumorală extradurală cu fenomene de compresiune în canalul spinal.

8. Afectarea sistemului imunitar se manifestă printr-o diversitate de tulburări imunologice ca: anemie hemolitică imună, sindrom nefrotic. Infecţiile cu virus varicel o-zo steri an sunt frecvente. Apar la 1/3 din cazuri, în forme generalizate cu afectare pulmonară. în caz de neutropenie, pacienţii sunt susceptibili de a face infecţii bacteriene severe.Investigaţii paraclinice.1. Hemoleucograma arata:- anemie hipocromă microcitară sau anemie hemolitică autoimună,- numărul de leucocite variabil de la leucopenie la leucocitoză;- formula leucocitară arată neutrofilia cu limfo-penie, în special în stadiile avansate, traducând deficitul imunităţii celulare;- uneori găsim monocitoză şi eozinofilie, fosfataza alcalină leucocitară crescută.- în debutul bolii hemograma poate să fie normală.2. VSH crescut în perioadele de evolutivitate şi scăzut în perioadele de remisiune.3. Fibrinemia crescută peste 500mg/100ml4. Electroforeza proteinelor serice: hipoalbuminemie şi hiper a2- globulinemie.5. Sideremia scăzută prin deturnarea fierului.6. Cupremia crescută.7. Medulograma poate fi normală înainte de invazia hodgkiniană.8. Imunograma umorală poate fi normală sau arată imunodepresie.9. Explorarea imunităţii celulare prin IDR sau antigene fungice, diminuarea transformării limfoblastice în prezenţa fitohemaglutininei, testulde migrare a macrofagelor poate arăta un deficit imun care evoluează paralel cu boala.10. Scintigrafia hepatică sau puncţia hepatică poate aprecia extensia hepatosplenică a afecţiunii.11. Biopsia ganglionară pune diagnosticul de certitudine (aspect histologic tipic).12. Examenele radiologice apreciază extensia bolii.13. Lirnfografia poate aprecia extensia adenopatiilor, dar nu are imagini tipice pentru boala Hodgkin.14. Alte investigaţii necesare pentru a aprecia evoluti-vitatea bolii sunt: tranzitul baritat, urografia, aortografia, arteriografia, cavografia, tomografia computerizată şi mai ales echografia abdominală, care evidenţiază extensia subdiafragmatică a bolii.Diagnosticul pozitiv. Se stabileşte pe baza examenul clinic (adenopatie periferică sau profundă, însoţită de astenie, anorexie, transpiraţii, febră, prurit), teste inflamatorii pozitive, semne hematologice (leucocitoză cu neutrofilie, eozinofilie, limfopenie), biopsie ganglionară (care va fi efectuată în toate cazurile de suspiciune de boala Hodgkin). Puncţia ganglionară nu este concludentă şi este preferabil să se practice de la început biopsie ganglionară în toate cazurile suspecte.Diagnosticul diferenţial.1. Adenopatii inflamatorii bacteriene. Adenoaptia inflamatorie este deseori simetrică, dureroasă, cu periadenită. Evoluează bine sub tratament antibiotic.2. Adenopatia TBC, asociază noţiunea de contact infectant, hiperergie la tuberculină.3. Adenite cu mycobacterii atipice sunt rare în afara infecţiei HIV şi greu de diagnosticat.4. Adenopatii virale produse de infecţii cu virus APC, ECHO, Coxackie, mononucleoza infecţioasă5. Toxoplasmoza dobândită (serologie pozitivă caracteristică)6. Boala "ghearelor de pisică"7. Limfoame nehodgkiene: debutul este multicentric, punctul de origine putând fi ganglionar (1/3 din cazuri localizat cervical), dar pot fi afectate şi organe extraganglionare (amigdale, plăci Payer) sau extralimfatice. Ganglionii sunt duri, aderenţi, cu edem periganglionar. Se însoţesc de hepato-splenomegalie şi transformare Ieucemica a formulei sanguine.

8. Sindromul muco-cutanat ganglionar care evoluează la copilul mic cu febră, adenopatie cervicală, conjunctivită, exantem polimorf generalizat, hiperemie palmo-plantară (boala Kawasaki).9. Adenopatii cervicale prin metastaze ganglionare (carcinom de cavum, carcinom tiroidian).Hematologie şi oncologie pediatrică I 41510. False adenopatii cervicale: chiste dermoide, hemangiom, limfangiom chistic, chist de canal tireoglos, neurinom.11. Alte cauze de adenopatie: leucemii, colagenoze, sarcoidoza, ARJ, actinomicoza, bruceloza, turalemie, infecţia HIV.Stadializarea bolii Hodgkin (clasificarea de la Ann Arbor 1971):- stadiul I: boala limitată la un singur grup ganglionar;- stadiul IE: boala limitată la un singur teritoriu . extralimfatic;- stadiul II: boala limitată la două sau mai multe regiuni ganglionare, de aceeaşi parte a diafragmului;- stadiul IIE: o localizare extralimfatică + una sau mai multe localizări ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului;- stadiul III: boala localizată ganglionar de ambele părţi ale diafragmului;- stadiul IIIE: idem + o localizare extralimfatică;- stadiul IIIS: idem + localizare splenică;- stadiul IV: boală difuză. Toate stadiile se subîmpart în: A = fără manifestări sistemice B = cu manifestări sistemiceTratamentul bolii Hodgkin se bazează pe radioterapie în asociere cu polichimioterapie, indiferent de stadiul bolii. Radioterapia este prioritară în stadiile I şi II, iar chimioterapia în stadiile III şi IV.în stadiul I şi IE se va face radioterapie "în manta" sau câmpuri echivalente cu 3.000-3.500 r în interval de 3-4 săptămâni. Doze mai mici implică riscul recăderilor, iar doze mai mari pot induce mielo-depresie, nefrite, pericardite, hepatite radioinduse. Necesitatea de a aplica doze mari de iradiere pe câmpuri extinse a făcut necesară introducerea tehnicilor moderne de iradiere cu energii înalte (iradiere megavolte) cu 60Co, acceleratori liniari, betatroni.Câmpul de iradiere "în manta" cuprinde grupele ganglionare supradiafragmatice (cervicale, axilare, mediastinale). După cura de radioterapie se face o pauză de o lună de zile, după care urmează administrarea chimioterapiei combinate sub forma schemei MOPP, COPP, MVPP, MABOP, B-DOPA, etc, timp de 12 săptămâni. Cea mai mult utilizată este schema MOPP, care cuprinde:1. Un agent alchilant: Mustine (azotiperita, caryolsine) 6mg/m2 (0,2 mg/kg), în două doze i.v. în ziua 1-8.2. Un inhibitor al mitozei: Oncovin (Vincristina) 1,4 mg/m2 (0,05 mg/kg) i.v. în /aia 1 şi 8.3. Un inhibitor al acizilor nucleici: Procarbazina (Natulan) 100 mg/m2 (3mg/kg) p.o. zilnic, 2 săptămâni.4. Prednison 40 mg/m2 (1,5 mg/kg.) p.o., zilnic 2 săptămâni.Curele MOPP durează 2 săptămâni, urmate de pauză 2 săptămâni. Practicarea discontinuă a curelor MOPP permite o regenerare medulară satisfăcătoare în timpul pauzelor. în schema COPP, Caryolizina este înlocuită cu Ciclofosfamida în doza de 650 mg/m2 în zilele 1 şi 8.în schema MVPP, Vincristina din schema MOPP este înlocuită cu Vinblastina.

în stadiul II şi IIE se face radioterapie (câmp "în manta"), pauză o lună de zile urmată de chimioterapie ca în stadiul I, 12 săptămâni, tratament de atac, apoi până la 12 luni tratament de întreţinere. Tratamentul de întreţinere se face cu Vinblastina, Procarbazin, Clorambucil. Astfel, se poate administra Vinblastina o dată la 2 săptămâni, iar din 3 în 3 luni se poate face câte o cură MOPP.în stadiul IHA se face tratament cu radioterapie (iradiere ganglionară totală: iradiere "în manta"), pauză o lună de zile, urmată de iradiere în "Y" inversat. Câmpul în "Y" cuprinde principalele grupe ganglionare subdiafragmatice.După radioterapia în "Y" inversat se face pauză o lună şi se trece la chimioterapia combinată 12 săptămâni - tratament de atac, urmată până la 18 luni de tratament de întreţinere.în stadiul IIIB se face chimioterapie combinată cu 4 droguri, tratament de atac 12 săptămâni şi tratament de întreţinere până la 2 ani, + radioterapie (iradiere ganglionară totală).în stadiul IV se face chimioterapie combinată cu 4-5 droguri, tratament de atac 6 luni şi tratament de întreţinere 2 ani + radioterapie (iradiere ganglionară totală).în stadiile III şi IV baza tratamentului o constituie polichimioterapia cu care se începe tratamentul, iar după o pauză de o lună se continuă cu radioterapie. în stadiile III şi IV este necesar să se înceapă tratamentul cu chimioterapie, pentru a putea reduce de volum tumora mediastinală, ceea ce face posibilă scăderea corespunzătoare a dozelor de iradiere.în cursul remisiunii s-a mai preconizat şi imunoterapie generală cu vaccinare BCG.în ceea ce priveşte oportunitatea splenectomiei în boala Hodgkin, părerile sunt împărţite. Unii o consideră utilă de efectuat chiar de la debut, în perioada de investigare, întrucât îndepărtarea splinei evită iradierea inutilă pe loja splenică. Alţi autori consideră, dimpotrivă, că splenectomia este416 Esenţialul în PEDIATRIEcontraindicată, având în vedere complicaţiile tardive legate de sepsis la pacienţii splenectomizaţi.Prognostic. Schemele actuale de tratament permit obţinerea remisiunii clinice în 90% din cazuri. Pentru pacienţii trataţi în stadiile III şi IV peste 50% au avut remisiuni de 5 ani. Supravieţuirea pe termen lung este legată de riscul complicaţiilor care pot apare, complicaţii secundare tratamentului. Prognosticul în boala Hodgkin mai este legat şi de posibilitatea asocierii în timp cu o a doua malignitate (leucemie mieloblastică, leucemie acută limfobiastică), care poate să apară în primii 4-6 ani de la diagnosticarea bolii Hodgkin.Limfoame non-hodgkiniene (LNH)Definiţie. Grup extrem de heterogen de boli caracterizate prin neoplazia ţesutului limfoid. Rezultă din transformarea malignă a limfocitelor B sau T în oricare din stadiile lor de diferenţiere. LNH sunt tumori solide, care afectează iniţial ţesutul limfatic. Unele limfoame se "complică" cu apariţia modificărilor leucemice în sângele periferic ("limfom citemizat" al medicinei clasice). LNH se disting prin evoluţie şi prognostic de limfomul Hodgkin. Există un vârf de incidenţă al limfomului în copilărie, urmat de un alt vârf la vârsta adultă. Există unele tipuri de limfoame "epidemice", dintre care cel mai cunoscut este limfomul Burkitt din Africa ecuatorială. Coincidenţa cu infecţia cu virus Epstein-Barr este întâlnită într-un procent de 95% din cazuri. în Japonia este descrisă o varietate

endemică de limfom la adult, în care este demonstrată asocierea HTLV] (human T-cell leukemia/lymphoma virus) în 90% din cazuri. Aceste două tipuri de limfom exemplifică etiologia virală a bolilor neoplazice. Riscul apariţiei limfoamelor este în mod particular recunoscut stărilor de imunodeficientţă congenitală şi dobândită; endemia HIV a dus la dublarea numărului de cazuri de limfoame primitive ale sistemului nervos. Bolnavii cu transplant de organe, cronic supresaţi imunologic, se află în categoria de risc crescut pentru apariţia limfomului. Acelaşi risc îl au şi bolnavii cu boli autoimune.Clasificare. Limfomul malign LNH apare din transformarea neoplazică a limfocitului B sau T în anumite stadii de diferenţiere şi poate fi de tip nodular sau difuz. Sunt trei sisteme de clasificare a limfoamelor utilizate curent şi anume cea mai veche este clasificarea Rappaport (1966), clasificare morfologică formulată înaintea conceptelor imunologice moderne. Clasificarea Lukes-Collins (1975) este bazată pe identificarea limfocitelor B şi Tpe criterii morfologice, funcţionale şi imunologice. Este prima clasificare care a aplicat conceptele imunologice şi a stabilit stadiile specifice de diferenţiere a limfocitelor B şi T.în 1982 s-a formulat o nouă clasificare (The International Working Formulation), bazată pe aspectul microscopic şi evoluţia clinică, foarte utilă pentru formularea prognosticului şi a răspunsului la chimioterapie.Clasificarea limfoamelor non-hodgkiniene la copil cuprinde 3 subgrupe:- limfom cu celule nediferenţiate (B-cell);- limfom limfoblastic (T-ce//);- limfom cu celule mari (histiocite), care pot fi derivate din limfocite B, mai rar din limfocite T.Limfomul cu limfocite B la copilEste cunoscut şi sub numele de limfom Burkitt (forma epidemică africană) sau Burkitt-//A;e (forma sporadică). Elementul celular care proliferează malign este o celulă foarte puţin diferenţiată, sau celula limfoidă stem. Fiind vorba de limfocitul B, acesta sintetizează activ imunoglobuline (echivalentul citologic al formei L3 LAL). Asocierea cu virusul Epstein-Barr este intâlnită doar la 15% din formele sporadice. Altă caracteristică este asocierea cu anomalii cromozomiale t(8;14) (q24;q32), t(8;22) (q24;qll). Aceste translocaţii reciproce distale, care sunt întâlnite exclusiv în celulele care proliferează malign (şi nu în restul cariotipului bolnavului), au condus la observaţia că oncogena, care deţine controlul proliferării celulare, se află pe cromozomul 8, exact la sediul unde se produce translocaţia. Forma neafricană a limfomului Burkitt la copil apare între 1 şil6 ani, cu vârstă medie de 2 ani. în 60-70% din cazuri tumorile sunt situate abdominal, în special la nivelul regiunii ileo-cecale. Frecvent bolnavul se prezintă pentru invaginaţie ileo-cecală, dar examenul clinic evidenţiază o masă tumorală cu creştere extrem de rapidă şi ascită. Se contraindică formal intervenţia chirurgicală, iar diagnosticul citologic se poate face prin examinarea lichidului de ascită (sau lichidului pleural). Al doilea sediu de localizare este regiunea cefei, nazofaringele, amigdalele, faţa şi ganglionii superficiali. Pentru stadializarea limfomului se utilizează aceleaşi criterii ca şi în limfomul Hodgkin, dar se face precizarea că în momentul prezentării la medic, copilul se află de obicei în stadiul III. Stadiul IV include bolnavii cu afectarea sistemului nervos central sau/şi afectarea măduvei osoase (60-70% din cazuri).Hematologie şi oncologie pediatrică I 417

Diagnosticul clinic este completat de examen radiologie (cu sau fără substanţă de contrast), ultrasonografie, CT, MRI, aspirat medular, examenul LCR, nivelul lactic dehidrogenazei serice.Tratament. Este clasică schema de tratament COPAD care utilizează Ciclofosfamidă 12 mg/kg intravenos în zilele 1, 2, 3,4 + Vincristină (Oncovin) 2 mg/m2 intravenos în zilele 1,7, Prednison 100 mg/ m2 oral în zilele 1, 2, 3,4 şi 5 şi Adriamicină 60 mg/ m2 în ziua a 2-a. Se utilizează; 2-3 astfel de cure repetate la interval de 7-14 zile. Chirurgia de ablaţie a tumorii nu este necesară decăt în cazurile de invaginaţie. Radioterapia se adresează localizărilor la nivelul sistemului nervos central şi atunci se va asocia metotrexat intratecal. Doar terapia cu multiple combinaţii de droguri poate controla boala. Dacă protocolul COPAD nu a dat rezultate, se poate recurge la asocierea de metotrexat şi citosinarabinoside, administrat intravenos în perfuzie continuă timp de 5-10 zile.Limfomul limfoblastic cu limfocite TTipul celular care proliferează malign este identic cu cel din leucemia acută limfobiastică cu limfocite T (T-cell). Coincidenţa se poate remarca atât în aspectul morfologic, cât şi în caracteristicile histochimice. Boala apare rar sub vârsta de 5 ani, fiind mai frecventă la adolescenţă, în special la sexul masculin (de 3 ori mai frecvent decât la fete). Se asociază în majoritateacazurilor cu mase tumorale mediastinale, adenopatie cervicală sau supraclaviculară şi în mod normal nu sunt afectaţi tractul gastrointestinal sau ganglionii limfatici abdominali.Infiltraţia neoplazică a măduvei osoase este relativ frecventă, ca şi afectarea sistemului nervos. Oricare din stadiile de diferenţiere ale limfocitelor T pot fi implicate în procesul de proliferare malignă. Masa mediastinală cu fenomene de compresiune, asociată sau nu cu lichid pleural, domină simptomatologia bolii. Adesea se semnalează şi limfadeno-patii periferice, supradiafragmatice (laterocervical, supraclavicular, axilar). Dacă se remarcă hepato-splenomegalie, va fi imediat emisă suspiciunea afectării măduvei osoase. Adenopatiile nu sunt dureroase, dar cresc rapid. Adesea examenele de laborator sunt normale la începutul îmbolnăvirii, singurele modificări fiind creşterea acidului uric şi a enzimei lactic-dehidrogenaz.a. Ambele cresc datorită ritmului rapid de proliferare celulară şi lizei spontane cu necroză a celulelor tumorale. înainte de invadarea medulară hemograma nu arată modificări. Invadarea medulară se manifestă cu tablou superpozabil leucemiei limfoblastice cu celule T (limfom citemizat).Examinarea citologică se poate face din măduva osoasă (dacă există această afectare), din lichidul pleural, prin biopsie ganglionară extramediastinală. Dacă nici unul din aceste sedii nu poate fi abordat, biopsia ganglionară prin toracotomie minimă este

Fig. 12-12. Limfom malign (limfom limfoblastic T-cell). Bolnav în vârstă de 15 ani cu tumefacţie ganglionară de tip tumoral situată laterocervical şi submandibular.418 Esen ţialul în PEDIATRIE singura soluţie de a obţine specimen celular. Se studiază secţiunea ganglionară histopatologic şi se completează investigaţia cu imunofenotipare. Examenele paraclinice includ radiografie, CT, MRI, ecografie abdominală, examinarea LCR, dozarea acidului uric şi a lactic-dehidrogenazei serice.Stadializare. Extinderea bolii în momentul diagnosticului s-a dovedit a avea valoare prognostică şi semnificaţie pentru alegerea soluţiilor terapeutice. Stadializarea LNH la copil utilizează o propunere a Centrului de CercetăriSt. Jude. Stadiile I, II de boală localizată au prognostic bun. Stadiile III, IV, în care de obicei bolnavul se prezintă la medic, au prognostic mai rezervat. Evoluţia extrem de rapidă a limfomului impune măsuri rapide şi eficiente de diagnostic şi începerea rapidă a tratamentului. Protocolul terapeutic (chimioterapia) este acelaşi cu cel utilizat în LAL cu risc crescut. Se va asocia profilaxia afectării sistemului nervos. Pentru adolescenţii cu mase tumorale mari, se va conta pe liza rapidă a celulelor tumorale sub acţiunea chimioterapiei combinate, de aceea nefropatia urică va putea fi prevenită prin tratament cu allopurinol, alcalinizare şi hidratare. Polichimioterapia cu 10 droguri într-o secvenţă este o combinaţie sofisti-cată în care experienţa medicului îşi spune cuvântul; conduce la rezultate superioare unor combinaţii mai blânde (4 chimioterapice). Stadiile localizate (I şi II) au şanse de vindecare în 90%, din cazuri. Pentru stadiile III şi IV schemele "agresive" propuse de BFM au condus la cele mai bune rezultate din lume. Asocierea de cytosine-arabinoside şi teniposide a îmbunătăţit prognosticul şi se obţin remisiuni complete în 50-80% din cazurile de limfom limfoblastic avansat. Se impune identificarea tuturor elementelor de prognostic pentru un tratament adaptat severităţii bolii.Limfomul cu celule mariîn vechea clasificare Rappaport, acest tip de limfom era considerat histiocitar şi reprezenta doar 10% dintre limfoamele non-hodgkiniene la copil. Se întâlneşte mai frecvent la copilul mare şi adolescent, asociat cu stări imunodeficitare. Imunofenotipul este variabil. Majoritatea celulelor corespund liniei celulare B, dar 15% au markeri imunologici ai celulelor T. Sediul tumorii este fie la nivelul inelului Waldayer, fie la nivelul tractului gastrointestinal, mezenter, retroperitoneal, ganglioni limfatici. Există şi sedii neobişnuite (faţă, oase, intracerebral). Afectarea măduvei

osoase este rară. Tratamentul propus este cel al limfoamelor limfoblastice, sau conform celulei de origine (B sau T).Sindroame histiocitare la copilGrupul de afecţiuni reunite în urmă cu 4 decenii de către Lichtenstein sub numele de histiocitoza X (boala Letterer-Siwe, boala Hand-Schiiller-Christian şi granulomul eozinofil) se numeşte astăzi histiocitoza cu celule Langerhans (LCH- Langerhans-cell histiocytosis).Histiocitele sunt fagocite mononucleare, iar histiocitele diferenţiate Langerhans au caractere imunohistochimice distincte, diferite de histiocitele ordinare. Histiocitele Langerhans se află în mod normal în epiderm, unde îndeplinesc funcţia de celule care prezintă antigenul (APC). Ele aparţin sistemului fagocitelor mononucleare. Histiocitoza cu celule Langerhans rezultă dintr-o proliferare clonală a LCH sau a precursorilor acestora, fără a se putea argumenta natura malignă a acestei proliferări. Alte ipoteze vorbesc despre proliferare celulară mediată prin citokine sau un proces reactiv, care urmează unei infecţii virale.Microscopia electronică arată că LCH sunt histiocite foare mari, cu citoplasmă abundentă şi cu nuclei extrem de contorsionaţi, caracterizaţi prin indentaţii adânci. în citoplasmă se află numeroase organite (reticulo-endoplasmice), dar cea mai caracteristică este prezenţa granulelor Birbeck, formaţiuni tubulare cu structură pentalaminată şi periodicitate transversală caracteristică (fig.12-13).Aspectul histomorfologic este constant, în contrast cu marea variabilitate clinică. Materialul bioptic prelucrat convenţional permite doar un diagnostic prezumtiv. Pentru precizarea diagnosticului sunt necesare:- evidenţierea ultrastructurală a granulelor Birbeck;- demonstrarea imunohistochimică a antigenului de suprafaţă CD,.Granulele Birbeck trebuie considerate markeri ai originii celulare şi de asemenea dovedesc o bună diferenţiere, absenţa lor având semnificaţie prognostică negativă, corelându-se cu formele grave de boală.Clasificarea sindroamelor histiocitare. Clasificarea actuală a sindroamelor histiocitare la Gopil a fost publicată în anul 1987 de către Societatea Histiocitului din SUA şi este de dorit să fie cunoscută şi popularizată, urmând să înlocuiască vechile clasificări. Tendinţa actuală este ca această clasificare să înlocuiască termenul de histiocitoza X. Nezelof feste cel care a identificat celula lezională, ca fiind celula Langerhans în acest grup de boli.Clasa I: Histiocitoza cu celule Langerhans include toate tulburările cuprinse în vechea denumire de histiocitoza X.Hematologie şi oncologie pediatrică 419Clasa II: Hisiiocitoza cu fagocite mononucleare (altele decât histiocitele Langerhans). Sindromul se remarcă printr-o acumulare activă de histiocite şi monocite. Se descriu 3 forme clinice:- limfohistiocitoza hemofagocitară (reticuloza familială hemofagocitară); are caracter familial şi este letală.- sindrom hemofagocitar asociat infecţiei; nu are caracter familial.- histiocitoza sinusală cu limfadenopatie masivă. Limfohistiocitoza hemofagocitară familială (auto-somal recesiv) debutează la sugar cu febră, pancito-penie, hepatosplenomegalie, disfuncţie hepatică, diateză hemoragică şi determinări neurologice (pleio-citoza în LCR). Hipertrigliceridemia se consideră caracteristică acestei forme. Celulele lezionale sunt limfocite şi histiocite benigne, cu grade variate de hemofagocitoză. Ele pot fi reperate în măduva osoasă, ganglioni limfatici, LCR. Deficienţele imunologice şi hipertrigliceridemia sunt aparent secundare.Sindromul hemofagocitar asociat infecţiei poate apare la orice vârstă, are un tablou clinic asemănător formei precedente, fiind posibile afectări hepatice sau ale sistemului nervos. Celulele lezionale, aceleaşi ca şi în forma precedentă, se pot găsi în măduva osoasă şi ganglioni limfatici. Lipseşte caracterul familial, iar

agentul microbian asociat trebuie identificat. Azi nu se ştie modalitatea prin care un agent infecţios declanşează limfohistiocitoza hemofagocitară, iar acesta entitate este frecvent asociată sindroamelor imunodeficitare.Histiocitoza sinusală cu limfadenopatie masivă (Rosai-Darfmann) se caracterizează prin adenopatie cervicală masivă nedureroasă, cu evoluţie lungă şi uneori regresie spontană. Histologic proliferează masiv celule care nu sunt Langerhans, sugerând un răspuns imun anormal cu manifestări majore în ganglionii limfatici. Vârsta cea mai obişnuită este de adolescent şi adult tânăr.Clasa III: Tulburări histiocitare maligne. Sunt incluse în acest grup trei tipuri de afecţiuni autentic maligne şi anume: leucemia acută monocitară (M5), histiocitoza malignă şi limfomul histiocitar adevărat.Leucemia acută monocitară (M5) este o formă de leucemie acută în care măduva osoasă prezintă peste 30% monoblaşti leucemici. Monocitele leucemice sunt pozitive pentru esterază. Se întâlneşte sub vârsta de 10 ani şi peste 40 ani.Histiocitoza malignă include transformarea malignă a histiocitelor simple, a celulelor dendritice interdigitate şi mai rar a celulelor Langerhans. Acestea sunt afecţiuni neoplazice sistemice cu predilecţie

Fig.12-13. Histiodioză cu celule Langerhans. Microscopie electronică (Laboratorul Catedrei de Histologie şi Biologie Celulară, Facultatea de Medicină "Carol Davila", Bucureşti). A. Micrografie electronică prezentând două histiocite Langerhans (CL) alături de eosinofile (E) şi limfocite. B. Imagine detaliată a granulelor Birbeck (GB) din citoplasmă histiocitelor proliferate demonstrând aspectul lor tubular şi structura pentalaminată (x 54.600). Granulele Birbeck sunt organite celulare cu aspect lamelar plan, cu o zonă lieară centrală şi ocazional cu o dilataţie veziculară comparată cu o rachetă de tenis.420 Esenţialul în PEDIATRIETabel 12-8. Caracterele diferitelor tipuri de histiocite

Celulele Langerhans şi celulele Langerhans patologice

Histocite ordinare

Celule paracorticale interdigiatale

Esteraza nespecifică - + -

apanti-chimotripsina - + -

Manozidaza + - +

SI00 - (neuroproteina) + - +

OKT6 + + - +

LeuM3 + + +

Corpusculi Birbeck (M.E.) + - -

ATP-aza + - +

OKT6- determinant antigenic pe suprafaţa limfocitelor, celulelor interdigitale, Langerhans şi Langerhans patologic; Leu /W3-arrtigen specific pe monocite, macrofage şi celule interdigitalepentru ganglioni, splină, sinusoide hepatice, piele, vase şi plămâni. Celulele lezionale au caractere maligne tipice şi la origine sunt fagocite monocitare.Limfomul histiocitar adevărat evoluează la adult.Diagnosticul sindroamelor histocitare la copil. în etapa actuală de exigenţă, diagnosticul sindroamelor histiocitare trebuie să aibă confirmare histologică, prin biopsie cutanată prelucrată standard şi la microscopie electronică. Se adaugă apoi demonstrarea imunohistochimică a antigenelor de suprafaţă.în funcţie de gradul de afectare al diferitelor organe şi sisteme, LCH este extrem de variabilă clinic, dar modalitatea de evaluare trebuie să fie aceeaşi pentru o mai bună comunicare între medicii care discută această boală, pentru uşurarea unui sistem comun declasificare, care să permită compararea rezultatelor între diferite centre.Manifestări clinice. Vom lua ca tip de descriere formele clasice de histiocitoză cu celule Langerhans, despre care s-a convenit să fie împărţite în 3 forme clinice distincte, în funcţie de gravitate, prognostic, gradul de afectare multiorganică şi vârsta la care evoluează.Forma fulminantă supraacută (boala Letterer-Siwe) este caracteristică sugarului şi copilului mic (excepţional la nou-născut). Evoluţia rapid progresivă poate fi fatală.Febra, apatia, pierderea în greutate şi diareea recidivantă conferă bolii un aspect pseudoinfecţios. Atrag atenţia leziunile cutanate dispuse în pielea

Fig. 12-14. Histiocitoză cu celule Langerhans (formă acută multisistemică, boală Letterer-Siwe). Rash maculopapulo-scuamos. Elementele cutanate sunt centrate de

erupţie purpurică. Se impune diagnostic diferenţial cu dermatita seboreică. Sugar în vârstă de 5 luni.Hematologie şi oncologie pediatrică I 421capului, axilar, inghinal şi perineal, cu aspect de rash maculo-papulo-scuamos sau de dermatită seboreică, elementele cutanate fiind centrate de o erupţie purpurică (fig. 12-14).Se asociază frecvent supuraţie otică cronică, ulceraţii gingivale, adenopatii generalizate, hepato-splenomegalie importantă. Intre manifestările multi-sistemice nu lipsesc semnele respiratorii (tuse, tahi-pnee, cianoză). Aspectul radiologie este de infiltrare nodulară difuză şi fibroză extensivă.Forma cronică progresivă (boala Hqnd-Schuller-Christian) se întâlneşte cu precădere la copilul între 1-3 ani. Se caracterizează prin triada simptomatică: exoftalmie, diabet insipid şi leziuni litice osoase multiple (la nivelul bolţii craniene, mandibulei, osului maxilar, stâncii osului temporal, oasele centurilor, la nivelul coastelor, coloanei vertebrale).Exoftalmia poate fi uni- sau bilaterală şi este secundară leziunilor distructive ale scheletului orbitei, iar diabetul insipid este urmarea leziunilor litice osoase de la baza craniului. Afectarea mandibulei şi a maxilarului poate conduce la căderea dinţiler, iar

Fig. 12-15. Histiocitoză cu celule Langerhans (boala Hand-Shuller-Christian). Leziuni litice osoase la nivelul bolţii craniene, conferind radiografiei osoase aspectul de "hartă geografică".infiltrarea gingiilor cu histiocite la gingivita hipertrofică. Foarte caracteristic (patognomonic) este aspectul de hartă geografică semnalat pe radiografia de craniu (alternare de zone de os normal cu zone de liză osoasă, cu aspect neregulat şi întindere variabilă) (fig.12-15).Forma cronică benignă (granulomul eozinofil) se întâlneşte la copilul mare (5-9 ani). Se caracterizează prin leziuni litice osoase unice sau multiple, însoţite uneori de dureri osoase şi numai excepţional de fractură revelatoare. Leziunile sunt situate în special pe oasele plate şi mai

rar la extremitatea proximală a oaselor lungi. Afectarea corpului vertebral conduce la platispondilie, scolioză şi uneori, compresiune medulară. Prognosticul acestei forme este bun.Dacă am dori să facem o sistematizare a afectării multiorganice în histiocitoză cu celule Langerhans, în care prognosticul şi morbiditatea se află în relaţie directă cu numărul organelor implicate, trebuie evidenţiate următoarele localizări ale bolii:Leziuni osoase: Cea mai frecventă localizare se află la nivelul bolţii craniene, urmată de localizare în alte oase late (coaste, pelvis, vertebre). Zona de părţi moi din vecinătate prezintă edem. In mod tipic imaginea radiologică este de liză osoasă. Afectarea osului mandibulei se soldează cu edem al obrazului şi gingiei, durere şi mobilizarea dinţilor, colapsul unei verebre afectate de un proces litic duce la vertebra plana.Leziuni curtanate: scuamoase, seboreice, între care se evidenţiază papule roşii predominant axilar, inghinal, perineal. Ulceraţiile superficiale apar secundar.Ganglioni limfatici: este afectat în special grupul cervical.Hepaîosplenomegalia se asociază de obicei cu pancitopenie şi este de prognostic grav. Originea hepatomegaliei este hiperplazia celulelor Kuppfer ca indicator al activării sistemului imun celular. Colestaza asociată nu este excepţional de rară.Afectarea pulmonară. Tahipneea poate fi primul semn dublat radiologie de infiltrat difuz micronodular, urmat de aspectul de fagure de miere şi chiar fibroză interstiţiala cu bule de emfizem şi pneumotorax. Această afectare este uneori prima evidentă în prima copilărie.Afectarea tractului gasîrointestinal. Primul semn este creşterea nesatisfăcătoare, urmată de vărsături, diaree, cu sau fără sânge, enteropatie cu pierdere de proteine.Afectarea glandelor endocrine. Leziunile litice ale oaselor bazei craniului conduc la dezvoltarea diabetului insipid, tipic pentru boală (Hand-Schuller).422 j Esenţialul în PEDIA TRIEAfectarea sistemului nervos poale fi demonstrată prin MRI, înaintea oricăror modificări vizibile ia CT. Este vorba de leziuni simetrice care debutează în cerebel. Dacă se practică biopsie cerebrală este evident că sunt infiltrate cu histiocite.Diagnosticul histologic parcurge trei etape obligatorii. Prima etapă este cea de diagnostic prezumptiv, bazat pe biopsie cutanată prelucrată clasic, care arată, la coloraţia HE, celule tipice cu citoplasmă granulată şi margini bine delimitate.A doua etapă constă în examinarea electronooptică cu evidenţierea markerilor CDt3 cu anticorpi monoclonali. Aceşti markeri nu sunt evidenţiaţi în toate cazurile.Examene paraclinice. După efectuarea biopsiei cutanate (obligatorii), următoarele examene de laborator vor fi efectuate lunar pentru urmărirea cazului: hcmoleucograrna + trombocite, teste funcţionale hepatice (TGO, TGP, fosfataza alcalină, bilirubină, proteine totale, albumină), teste de coagulare (timp de protrombină, timp parţial de tromboplastină, fibrinogen), examen sumar de urina, volumul urinar, osmolaritatea urinei măsurată după o noapte de restricţie de lichide. Reactanţii de faza acută (VSH, proteina C reactivă) sunt pozitivi în formele sistemice. Examenul radiologie pulmonar şi supravegherea radiologică a scheletului este necesară. Scintigrama osoasă nu este suficient de sensibilă pentru urmărirea majorităţii bolnavilor. Ea poate fi efectuată, dar nu poate înlocui radiografiile osoase.Puncţia osoasă şi examinarea măduvei osoase este recomandată de unii autori, tuturor bolnavilor şi oricum, celor care au anemie, leucopenie sau trombo-citopenie. Biopsia pulmonară şi spălătura bronho-alveolară se recomandă la bolnavii cu radiografie pulmonară anormală, la care se are în vedere chimio-terapia, pentru excluderea infecţiilor oportuniste. Biopsia intestinală se recomandă în diareea cronică sau malabsorbţie Biopsia hepatică se recomandă în disfuneţia hepatică cu hipoproteinemie. Tomografia

computerizată craniană (axul hipolalamo-pituitar şi ventriculul IV) se recomandăm deficienţe hormonale, vizuale sau neurologice. Radiografia dentară panoramică se recomandă în cazurile de cădere a dinţilor.Evoluţia. Formele multisistemice au o evoluţie gravă, formele cronice pot fi recurente cu recrudescenţe. Vindecarea spontană este posibilă, evoluţia este variabilă şi impredictibilă.Tratament. Tratamentul LCH continuă sa fie o dilemă pentru medic; formele diseminate răspund temporar la chimioterapie, care se pare că nu previne sechelele pe termen lung şi nici nu scurtează durata bolii.Există multiple scheme terapeutice propuse pentru terapia LCH, excluzând granulomul eozinofil, care beneficiază de tratament exclusiv local (chiuretarea leziunii, tratament chirurgical şi radioterapie 500-600 r).Pentru formele cu determinări multiple se recomandă mai multe variante, din care nu lipsesc corticozii, vincristina, vinblastina, metotrexat, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina.I. Vinblastina i.v. o dată pe săptămână, în doză de 0,15 mg/kg. Doza se creşte progresiv cu 0,05 mg/kg până când se instalează leucopenia 3.000/mm3. Repetarea dozei se face de 6 ori.II. Schema de mai sus, la care se adaugă Prednison 2 mg/kg/zi timp de 6 săptămâni, apoi 1 mg/kg timp de 4 săptămâni, urmat de cură discontinuă de Prednison.Eficacitatea terapeutică a celor 2 scheme este aproximativ egală, efectul obţinându-se în 45-65% din cazuri.III. Clorambucilul ca agent terapeutic unic, cu rezultate favorabile în 75% din cazuri. Doza propusă este de 5 mg/m2/zi timp de 8 săptămâni, apoi se scade la 2,5 mg/m2/zi pentru perioada următoare.In unele scheme se adaugă şi Prednison 40 mg/m2/ zi în prima lună. Terapia se prelungeşte timp de 1 an de la obţinerea remisiunii în cura discontinuă. Se monitorizează numărul de leucocite şi se întrerupe temporar tratamentul la o leucopenie "de alarmă" de 1.500/mm3.Cel mai nou agent chimioterapie cu efect în LCH este Etoposide şi noile terapii cu perspective pentru viitor care sunt: a-interferon şi ciclosporina. Se adaugă tratamentul suportiv general, de exemplul Pitresina pentru diabetul insipid.Cea mai mare mortalitate este întâlnită la grupul de bolnavi sub vârsta de 2 ani sau la cei la care tratamentul a fost început prea târziu.