CAPÍTULO 35

Química médica

Los químicos orgánicos han hecho posibles algunos de los más nobles logros dela historia de la humanidad mediante el aislamiento o la síntesis de agentesterapéuticos . Empleando el arte de las síntesis, el químico orgánico ha sido elautor de la mayoría de las medicinas que se emplean modernamente . En los úl-timos 25 años, poco más o menos, el empleo de tales medicamentos ha aliviadoo evitado un número incontable de sufrimientos y muertes . En este capítulo pa-saremos revista a los hitos históricos en la química médica, examinaremos todo unejército de medicinas corrientes, presentaremos parte de un vocabulario técnico ydiscutiremos el estado actual de las innovaciones terapéuticas .

Los nombres sistemáticos de la mayoría de las medicinas son tan largos y tancomplicados que se suelen designar mediante nombres genéricos o marcas comer-ciales . Los nombres genéricos son los que han sido aceptados por los departamen-tos gubernamentales o por los grupos profesionales y se relacionan con el uso delmedicamento, su origen o su relación con otras medicinas . La mayoría de losnombres genéricos más recientes son contracciones fácilmente pronunciables delos nombres químicos . Por ejemplo, un tranquilizante suave muy utilizado tienecomo nombre sistemático el de 7-cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepi-na-4-óxido, siendo su nombre comercial Librium y su nombre genérico clordiaze-póxido. En este capítulo nos referiremos a los fármacos mediante sus nombresgenéricos .

Para facilitar la exposición daremos al principio de muchas secciones unvocabulario de términos nuevos los cuales se utilizan mucho en química médica,medicina y farmacia .

35 .1 Quimioterapia: guerra a la infección

Quimioterapia -tratamiento con fármacos que perjudica al agente causantede una enfermedad sin dañar al paciente .

Septicemia - infección que afecta a todo el organismo .«In vitro» - en vidrio, o sea en un tubo de ensayo .«In vivo» -en un ser vivo, en su cuerpo .

1323

1324

Química médica

Antibióticos -compuestos producidos por microorganismos que inhiben elcrecimiento de otros microorganismos .Antes de 1932 no se conocían medicamentos eficaces para tratar las infeccionesbacterianas septicémicas, las cuales resultaban fatales con frecuencia . En aquelaño se descubrió que un colorante diazoico rojo denominado Prontosil curaba alos pacientes atacados por ciertas septicemias . Este descubrimiento fue una autén-tica «piedra miliar», o hito, en la historia de la quimioterapia . Se observó curio-samente que el colorante era ineficaz in vitro frente a las bacterias y pronto sedescubrió que el citado colorante diazoico se degradaba in vivo originando lasustancia 4-amino-bencenosulfonamida a la que se dio el nombre de sul.fanilamiday que era ella el medicamento eficaz .

NH 2

in vivoH 2N

N=N

SO2NH 2 > H 2

-SO 2NH 2

Prontos ji

N

NO O iH2N N N

Ácido fólico(Observe la parte del ácido 4-aminobenzoico)

Sulfanilamida

Muy poco después de este descubrimiento se sintetizaron miles de derivados dela sulfanilamida y muy pronto pudieron combatirse muchas infecciones medianteestas sulf amidas .

¿Por qué son tan eficaces como agentes terapéuticos estos compuestos? Lamayoría de los organismos requieren ácido fólico para el crecimiento celular . Elácido fólico es una vitamina para el hombre, es decir una sustancia que ha desuministrarse con la dieta. Muchas bacterias no necesitan una fuente externa queles suministre la molécula completa de ácido fólico sino tan sólo una parte, elácido 4-aminobenzoico, que les basta para su crecimiento ya que pueden sintetizaren su interior el ácido fólico a partir de ese componente . Las sulfanilamidas sonanálogas estructuralmente al ácido 4-aminobenzoico y evitan el crecimiento demuchas bacterias porque inhiben competitivamente la acción de los enzimas res-ponsables de la incorporación del ácido 4-aminobenzoico durante la biosíntesisdel ácido fólico . Por consiguiente las sulfamidas no tienen ningún tipo de efectosobre el hombre, puesto que no sintetizan en su organismo el ácido fólico, peroson letales para muchas bacterias .

OCH2+NH

-C±NHCHCH2COOH

COOH

El éxito con las sulfamidas hizo renacer el interés por los antibióticos. Elbacteriólogo británico Fleming descubrió en 1929 que el hongo verde Penicillium

Quirriorc, rupia: guerra a la infección 1325

notaturn producía una sustancia, que se denominó posteriormente penicilina, quedesintegraba las colonias de bacterias formadas por estafilococos . En 1937 loscientíficos de la Universidad de Oxford comenzaron los estudios que condujeronal aislamiento de penicilina impura . El medicamento se probó por vez primeraen un ser humano en 1941 tratando con éxito a un policía de Oxford que padecíauna infección muy grave . Había comenzado una nueva era en la quimioterapia .Las industrias farmacéuticas de todo el mundo iniciaron extensamente la búsque-da de microorganismos que produjeron antibióticos . Conocemos hoy día másde 1 400 antibióticos pero sólo se fabrican unos 60 en cantidades industrialesque permitan su uso como medicamentos .

Los antibióticos muestran un asombroso despliegue de variaciones estruc-turales. A continuación se citan algunos ejemplos de los más utilizados como me-dicinas para el hombre .

OII

R-CN H S CH 3

CH3

O N \COOH

Penicilina G (R = PhCH 2 )Penicilina V (R = PhOCH 2 )Ampicilina [R = PhCH(NH 2 )l

OHO HO O

Tetraciclina

CH 3 CH3CHI

CH3

CH3CH2 0

CH3

OII

PhCHCNH~

NI-1 20~

CH3COOH

Cefalexina (Kelfex)

0 2

Fritromicina

H NI-1 2C-C-CH 2OH

HO H

1326

Química médica

La mayoría de los antibióticos que se emplean actualmente se obtienen por fer-mentación microbiana . Algunos se obtienen por transformación química de anti-bióticos microbianos (sección 36.13) . El cloramfenicol se obtiene por síntesis .

35.2 Endocrinoterapia

Glándulas endocrinas -glándulas reguladoras que producen y segregan hor-monas vertiéndolas directamente en la sangre .

Hormonas -emisarios químicos producidos por las glándulas endocrinas queestimulan o inhiben la actividad metabólica de otros tejidos u órganos .El empleo de las hormonas naturales, en estado bruto o puro, y el de sustanciasque imitan o contrarrestan su acción constituye una importante parte de la tera-pia. Las hormonas varían desde estructuras muy sencillas a grandes proteínas .

Los aminoácidos tiroxina y 3,3',5-triyodotironina son dos de las hormonas dela glándula tiroides ; estas sustancias regulan los procesos de oxidación y estáncomercializadas en forma pura para el tratamiento del hipotiroidismo (déficit deltiroides) . Para tratar el hipertiroidismo (excesiva actividad del tiroides) se admi-nistra propiltiouracilo, sustancia que interfiere la biosíntesis de la tiroxina y dela 3,3'5-triyodotironina .

HO-

CH2CH000HNH2

1

1

CH2CH2CH3

Tiroxina (X = 1)

Propiltiouracilo3,3',5-Triyodotironina ( = H)

La glándula pituitaria es considerada frecuentemente como la más importante,la glándula clave, del organismo. Dos de sus hormonas son péptidos cíclicosrelativamente sencillos y estructuralmente relacionados, con pesos moleculares pró-ximos a 1 000. Uno de ellos, la vasopresina, controla la presión o tensión arterialy el funcionamiento de los riñones ; el otro, la oxitocina (sección 26 .4), estimulala secreción láctea y las contracciones uterinas . Una tercera hormona es una pro-teína denominada hormona adrenocorticotropa (ACTH, adrenocorticotropic hor-mone) que estimula las cápsulas suprarrenales para que elaboren numerosos com-puestos esteroidales (sección 27 .7) .

Las hormonas de las glándulas suprarrenales gobiernan una extensa variedadde procesos y son necesarias para la vida . El miembro mejor conocido del grupoes la cortisona que ha despertado gran interés como medicamento para tratar la

Endocrinoterapia

1327

artritis y muchos otros procesos inflamatorios . Las modificaciones químicas de lamolécula de cortisona han conducido a numerosas sustancias análogas, no na-turales, como la prednisona, que son mejores para usos médicos específicos .

Cortisona

La testosterona se produce en los testículos y es la principal hormona sexualmasculina . Es la responsable de los caracteres sexuales secundarios que se desa-rrollan durante la pubertad en el hombre y en los animales machos siendo necesa-ria en los adultos para la potencia sexual .

OH

rTestosterona

CH 2OH

CO

Prednisona

Progesterona

CH2QH

CO

CH 31CO

Hay dos clases distintas de hormonas sexuales femeninas . La progesteronau hormona principal del cuerpo lúteo, constituye un ejemplo de uno de lostipos; su función más importante es el mantenimiento del embarazo . Digno dedestacar es que la progesterona también actúa como precursora en la biosíntesisde la hormona masculina testosterona . La principal hormona femenina del otrogrupo o clase es el estrógeno estradiol que regula y actúa sobre el estro (o celo) ylos ciclos menstruales . Este compuesto es un esteroide C, 8 en el que no existe elmetilo en C-19 y el anillo A se ha hecho aromático . La hormona sexual masculinatestosterona es un precursor en la biosíntesis del estradiol .

1328

Estradiol

Los estrógenos tienen utilidad clínica en el tratamiento de las deficiencias hor-monales menopáusicas . En este aspecto se ha encontrado que el 17a-etinilestradiol(obtenido de estrona y acetiluro sódico) tiene una actividad estrógena mayor quela de la estrona o el estradiol . En el curso de investigaciones sobre hormonas este-roídicas modificadas, se encontró que el compuesto cetónico relacionado con eléter 3-metílico del 17a-etinilestradiol, es un anticonceptivo oral muy eficaz ; seexpende con el nombre de Enovid. Éste, y otros productos análogos, son de losmás provechosos y sociológicamente significativos, entre los que prepara la indus-tria farmacéutica .

OH

OHC-CH.I- CH a55HO

O17a-Etinilestradiol

OH

Estrona

Química médica

Componente cetónico del enovid

La gran demanda actual de drogas relacionadas con la cortisona, y de anti-conceptivos orales, exige una fuente de materias primas esteroídicas adecuadas,abundante y barata . Desgraciadamente no se ha descubierto un buen método delaboratorio para degradar selectivamente la cadena lateral del colesterol . Actual-mente la mejor materia prima disponible es la diosgenina, un esteroide que sehalla en forma de glicósido en los tubérculos de ñame del género Dioscorea deMéxico. Por degradación de la diosgenina en varias etapas sencillas se obtiene,con un 60 % de rendimiento, la 16-dehidroprogesterona, que se puede convertir,mediante reacciones químicas adecuadas, en hormonas sexuales, anticonceptivosorales, y drogas del tipo cortisona . Estas últimas contienen siempre una funciónoxigenada en C-11 que no puede introducirse fácilmente por métodos químicos .La conversión directa de la progesterona en 1 l a-hidroxiprogesterona se realizaenzimáticamente, con un 90 % de rendimiento, por acción del moho Rizopus ni-gricans ; esta reacción ha adquirido enorme importancia en la fabricación en gran

Endocrinoterapia

HO

1Hormonas corticoidales

La diabetes es una enfermedad que se caracteriza por un déficit de insulina(sección 26.4), segregada por el páncreas lo que produce un desequilibrio en eltransporte de glucosa al interior de las células, el cual, a su vez, origina gravescomplicaciones metabólicas . El tratamiento de la diabetes se ha efectuado fre-cuentemente administrando insulina obtenida de animales . La inyección de insu-lina produce casi inmediatamente un descenso del contenido de azúcar (glucosa)en la sangre . En 1942 se observó en Francia que ciertas sulfonamidas que se es-taban experimentando como agentes quimioterápicos contra el tifus, producían hi-poglucemia (bajos niveles de azúcar en la sangre) . Las intensas investigacionestras este descubrimiento condujeron a la introducción de la tolbutamida y otrosmedicamentos con ella relacionados que se utilizan ahora oralmente para tratarciertos tipos de diabetes . Las sulfonilureas promueven la secreción de insulina porel páncreas .

CH31CO

CH3

escala de cortisona y productos relacionados . Sirva de ejemplo este proceso parademostrar que, mientras las reacciones químicas ordinarias en una molécula detipo parafínico no son en absoluto selectivas, las reacciones bioquímicas cataliza-das por enzimas transcurren con una notable selectividad .

CH31CO

,•SS

o

variospasos

Tolbutamida

OII

SO2NHCNH(CH 2 ) 3CH3

16-Dehidroprogesterona

Hormonas sexuales

1329

1330

Química médica

35.3 Medicamentos empleados en enfermedades cardiovasculares

Cardiovascular -perteneciente al corazón y a los vasos sanguíneos .Hipertensión -presión sanguínea anómalamente alta .Arritmia- variaciones del ritmo normal de latidos del corazón .Diurético -medicamento que aumenta la emisión de orina .

La hipertensión es muy frecuente y su control es difícil porque generalmente nosuele conocerse su causa . La norepinefrina es un transmisor químico de impulsosnerviosos; entre sus muchos efectos figura la contracción de los vasos sanguíneos .El compuesto a-metildopa (L-a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un agente hi-pertensor clínicamente útil, pero menos efectivo que la norepinefrina, que actúaa través de su conversión en a-metilnorepinefrina en los sitios receptores de im-pulsos nerviosos para la contracción de los vasos sanguíneos .

OH

CH3

O

~CHCH2NH2

HO

-CH30002HINH 2

HO

HONorepinefrina

El alcaloide reserpina (sección 28.5) se utiliza ampliamente como agente contrala hipertensión .

Las enfermedades cardíacas responden a varios tipos de terapias muchos delos cuales se utilizan combinados . Los glicósidos esteroidales de la digitalis (sec-ción 27.7) tienen la singular propiedad de aumentar la eficacia mecánica del co-razón que falla. La quinina (sección 28 .7) se emplea para tratar la malaria; suenantiómero, la quinidina, se utiliza para corregir ciertas arritmias cardíacas . Laamida procaína se comporta igual . Este descubrimiento se hizo tras observar quela utilización de la procaína como anestésico local en ciertas intervenciones qui-rúrgicas evitaba problemas cardíacos . Continuando esta línea clínica se sinteti-zaron numerosos compuestos estructuralmente relacionados y se exploraron suspropiedades contra la arritmia . La sustitución del grupo ester por el grupo amida,hidrolizable con menor facilidad, trajo como resultado un compuesto con la acti-vidad terapéutica deseada .

a-Metildopa

OII-C-Z-CH0CH 2N(CH2CH3) 2

Procaína ( = O)Amida procaína ( = NH)

Medicamentos empleados en enfermedades cardiovasculares

1331

La angina de pecho es una enfermedad de corazón asociada al suministroinsuficiente de sangre al músculo cardíaco . En un ataque de angina el pacientesufre agudos dolores de pecho y brazos . Su alivio puede conseguirse en cuestiónde minutos colocándole bajo la lengua una tableta de 0,4 mg de nitroglicerina(sección 10.2) . La nitroglicerina así como otros nitritos y nitratos relaja suave-mente los músculos de las arterias coronarias y produce un aumento del flujosanguíneo .

Se denomina edema a la retención de un exceso de líquido extracelular . Eledema tiende a aumentar la presión arterial y el trabajo del corazón . Los diuré-ticos se emplean para aliviar este estado . Los diuréticos modernos (denominadosfrecuentemente saluréticos) también liberan al cuerpo del exceso de iones sodio(principal causa del edema) inhibiendo un enzima de los riñones, la anhidrasacarbónica . La historia del descubrimiento de los modernos diuréticos es bastantetípica como ejemplo de los avances de la química médica ; el descubrimiento fueel resultado del seguimiento cuidadoso de las pistas reveladas durante el uso o labúsqueda de otras medicinas . Anteriormente se utilizaban ciertos compuestosorganomercúricos para el tratamiento de la sífilis ; se observó que tenían unapotente acción diurética . La subsiguiente búsqueda de compuestos organomer-cúricos condujo a utilizar diuréticos como la tiomerina sódica .

CH3 CH3CH3

C-NHCH2CHCH2HgSCH2CO2Na11

1

NaO2C O

OCH3Tiomerina sódica

Se observó que los pacientes a los que se trataba quimioterápicamente consulfamidas perdían en la orina excesivas cantidades de Na -1 , K+ y agua . Se pudodemostrar que este efecto era una consecuencia de inhibir la anhidrasa carbónicaen los riñones y que la inhibición estaba asociada con el grupo SO2NH2 . La cloro-tiazida («Diuril»), una sulfamida heterocíclica modificada, es uno de los medi-camentos más populares hoy día para el tratamiento del edema y de la hiper-tensión .

Clorotiazida

El ácido etacrínico es un poderoso diurético que se ha descubierto por lógicaquímica. Se sabía que los compuestos organomercuriales se combinaban con los

1332

Química médica

grupos SH de los enzimas . Los químicos sabían que los grupos SH se adicionabanfácilmente a las cetonas a,(3-insaturadas (sección 23 .5) en forma conjugada . Laidea fue combinar una sustancia para atrapar SH, en este caso una cetona a,R-insaturada, con un ácido ariloxiacético del que se conocía que se concentraba enlos riñones. El ácido etacrínico resultante es un diurético tan potente que ha devigilarse cuidadosamente que no sobrevenga una deshidratación .

ClO

IICH:CH2C--C

O-CH2000H11CH2

Ácido etacrínico

35.4 Medicamentos que afectan al sistema nervioso central

Alucinógeno -agente causante de psicosis .Tranquilizante -medicina que suprime el comportamiento anómalo y la psi-

cosis no produciendo sueño apenas .Agente antiansiedad - medicina que alivia la ansiedad neurótica .Hipnótico -medicina que produce sueño «normal» .Sedante - medicina de efectos relajantes y tranquilizantes que no van ne-

cesariamente acompañados de sueño .En las últimas décadas ha aumentado enormemente el interés por los medica-mentos que influyen en el estado de ánimo y el comportamiento . Los efectosalucinógenos de ciertas sustancias químicas y los tranquilizantes de otras hanhecho dirigir la atención hacia la posibilidad de que el comportamiento y el es-tado de ánimo estén cotrolados químicamente . Las aminas actúan como transmi-sores en el sistema nerviso central ; entre las que se piensa que juegan papelesclave figuran la acetilcolina, la norepinefrina (pág . 1330), la dopamina, la sero-tonina (5-hidroxitriptamina) y el ácido y-aminobutírico (GABA, y-aminobutyricacid) .

OII

(CH 3 ) 3NCH2CHz000H3 Cl-

HO

CH2CH2NH2

Cloruro de acetilcolina

cl

Dopamina

Medicamentos que afectan al sistema nervioso central

1333

NH2CH2CH2CH2000H

20 . ALLINGER

HSerotonina

Ácido y-aminobutírico

Muchos medicamentos que influyen en el sistema nervioso central lo hacen com-pitiendo con las sustancias transmisoras de impulsos o alterándolas en su libera-ción, reutilización o destrucción .

Desde el principio de los años 50 los tranquilizantes han revolucionado eltratamiento de los desarreglos mentales . Los tranquilizantes fuertes o agentesantipsicóticos pertenecen a una de estas dos clases : los alcaloides de la reserpinao los derivados de la fenotiazina . La observación clínica casual de que un antihis-tamínico que era un derivado de la fenotiazina poseía un efecto sedante significa-tivo, indujo a los investigadores franceses a buscar modificaciones estruturalesque aumentasen esta actividad sobre el sistema nervioso central . En 1950 sesintétizó la clorpromazina (Thorazine) encontrándose que poseía singulares y sor-prendentes actividades frente al sistema nervioso central . Hoy día hay nume-rosos tranquilizantes en el mercado que derivan de la fenotiazina ; sus estructurasdifieren principalmente en la naturaleza de los sustituyentes como cadena lateraldel nitrógeno o en la posición 2 del núcleo de fenotiazina . Además de su efectoantipsicótico la mayoría de los tranquilizantes a base de fenotiazinas tienen unpeculiar efecto antiemético ; son muy útiles para aliviar las náuseas y los vó-mitos motivados por varias causas .

9 4

10N

N

C1

H

CH2CH2CH2N(CH 3 ) 2

Fenotiazina

Clorpromazina

Aproximadamente a la vez que se descubrían los efectos de la clorpromazina,llamó la atención de los médicos la acción antipsicótica de la reserpina . La reser-pina (sección 28.5) es el componente alcaloide más importante de la planta indiaRauwolfia que se ha venido utilizando desde hace siglos por los médicos hindúes,y sus predecesores, para tratar la locura . La reserpina en dosis pequeñas es eficazpara el tratamiento de la hipertensión . Se han empleado dosis mayores para cal-mar a pacientes psicóticos presas de grave agitación e hiperactivos ; ya no se usaen psiquiatría. La reserpina se obtiene extrayéndola de la Rauwolfia y tambiénpor síntesis .

t

1

1334

Química médica

Los agentes antiansiedad, que son mucho más suaves que los tranquilizantesfuertes, se recetan al ama de casa agobiada o al ejecutivo sometido a tensión . Tresde los más utilizados responden a los nombres de meprobamato (Equanil oMiltown), clordiazepóxido (Librium) y diazepam (Valium) . Cada uno de estoscompuestos posee significativos efectos sedantes y relajantes de los músculos . Losdos últimos figuran entre las medicinas más recetadas en el mundo .

OII

CH2OCNH 2

CH 3CH2CH2CCH3

CH2OCNH2 CI

OMeprobamato

Los hipnóticos más corrientes e importantes son los barbitúricos que fueronintroducidos en la medicina en 1903 . Los barbitúricos se obtienen por condensa-ción de la urea con esteres malónicos sustituidos .

R' \ CO2R' NH 2\

R1C

+

C~O -R2/ CO 2R' NH2'

R2

Ph

CH3CHzNH

OFenobarbital

NH1

O

ÑHO

Ácido barbitúricoR 1 =R2 =H

La naturaleza de la sustitución efectuada en la posición 5 del ácido barbitúricoinfluye en la rapidez y en la duración de su efecto . Los barbitúricos de efectobreve (por ejemplo el pentobarbital (Nembutal) con R1 = etilo y R2 = 1-metilbu-tilo) se emplean en pacientes que necesitan ayuda para poder dormirse. Los bar-bitúricos de acción medianamente prolongada (por ejemplo el amobarbital (Amy-tal) con R' = etilo y R2 = 3-metilbutilo) se utilizan para pacientes sonámbulos .Los barbitúricos de efecto o acción prolongados, de los que el fenobarbital es el

Medicamentos que afectan al sistema nervioso central

13.35

más importante, se utilizan ampliamente como sedantes suaves . Si en la conden-sación con el ester malónico se utiliza tiourea, se obtienen barbitúricos de acciónbrevísima. El tiopental se administra intravenosamente como anestesia quirúrgica ;en cuestión de segundos induce un sueño profundo . Desgraciadamente los bar-bitúricos crean hábito cuando se emplean a grandes dosis en casos crónicos .

Varias piperidindionas son hipnóticos eficaces . La glutetimida (Doriden) po-see un efecto breve, se elimina pronto y no produce sensación de estar suspendidoni de niebla mental .

1-IN/

isoproniazida

Aunque no resultó ser el agente quimioterápico deseado, los médicos observaronque los pacientes que tomaban el medicamento mostraban mejor estado de ánimoy mejor apetito . Las investigaciones posteriores revelaron que esta medicina erriun inhibidor potencial del enzima monoaminooxidasa y que esta acción era la

La talidomina, muy relacionada estructuralmente con la anterior, se utilizó comohipnótico en muchos países (pero no en los Estados Unidos) hasta 1963, aproxi-madamente . En diciembre de 1962 se descubrió que estaban relacionadas las mal-formaciones fetales de cierto tipo con el hecho de que las madres respectivas ha-bían tomado talidomida en las primeras semanas después de la concepción . Estatragedia catastrófica de todos conocida marcó un giro en la adopción de estrictasregulaciones para los ensayos clínicos de medicamentos . Éste fue el primer ejem-plo conocido de daño producido a fetos por suministrar productos químicos a mu-jeres embarazadas .

La isoproniazida fue introducida como agente quimioterápico contra la tuber-culosis en 1952 .

O11CNHNHCH(CH 3) z

1336

responsable de su efecto antidepresivo . La monoaminooxidasa cataliza la descom-posición de varias aminas primarias incluyendo las que son responsables de latransmisión de impulsos nerviosos . La isoproniazida dejó de utilizarse casi inme-diatamente porque se observó que dañaba gravemente al hígado . Los dos únicosinhibidores de MAO (monoaminooxidasa) que todavía se emplean son la trans-2-fenilciclopropilamina (tranylcypromine) y la bencilhidrazina (phenelzine) .

C 6HSCH2NHNH2 HO

CH2CH2NH2NH2

trans-2-Fenilciclopropilamina

Bencilhidrazina Tiramina

Química médica

Deben utilizarse a la vez que se vigila cuidadosamente la dieta . Ciertos alimen-tos como el queso roquefort y los plátanos que contienen cantidades relativamen-te elevadas de tirosina (sección 26 .2) o su derivado descarboxilado, la tiramina,han de suprimirse . Cuando se inhiben las MAO no es posible desaminar la tira-mina y su acumulación puede elevar peligrosamente la tensión sanguínea en elcerebro .

Los medicamentos, o drogas, que más intrigan y quizá los más peligrosos delos que influyen en el sistema nervioso central son los alucinógenos . Estas drogasalteran la percepción del espacio, del tiempo, de las formas, de los colores y de lossonidos . Las personas bajo la influencia de agentes alucinógenos pueden permane-cer conscientes y penetrar en estados psicodélicos incontrolados en los que todaslas sensaciones no tienen su sentido o significado habitual : los sonidos se percibencomo colores y los colores como sonidos . El uso ilícito y sin supervisión de lasdrogas alucinógenas puede producir complicaciones psíquicas duraderas . El aluci-nógeno más conocido es la N,N-dietilamida del ácido (+)-lisérgico [LSD, (+)-lisergic acid diethylamide] (sección 28 .5) . Las poderosas propiedades alucinóge-nas de esta sustancia fueron descubiertas por primera vez por un químico suecoque inhaló inadvertidamente algo de esta sustancia al obtenerla del ácido lisérgiconatural .Entre otros alucinógenos muy conocidos podemos citar los tetrahidrocannabinoles(presentes en el hachis y la marijuana), la mescalina (del cacto peyote), la sustan-cia sintética 2,5-dimetoxi-4-metilamfetamina (conocida con su nombre callejeroen los EE.UU ., STP), la psilocina (de una seta «sagrada» mexicana, sección 28 .5)y la N,N-dimetiltriptamina (o DMT existente en ciertos «rapés mágicos» sudame-ricanos) . La STP es un derivado de la anfetamina (C6HsCH2CH(CH3)NH2) . La N-metilamfetamina (C6HsCH2CH(CH3)NHCH3) a grandes dosis es uno de los agen-tes psicomiméticos más peligrosos y del cual más se abusa actualmente .

Analgésicos

-OCH3 CH 3

Un tetrahidrocannabinol(hay varios compuestos muy relacionados)

OCH3STP

(CH2)4CH3

C1130,_ - CH2CH 2NHz

CH3O~YOCH3

Mescalina

/~

/CH2CH2N(CH3 ) 2

-' ^NH

DMT

1337

35.5 Analgésicos

Analgésico - medicamento que alivia el dolor sin producir inconsciencia apre-ciable .

Antipirético - medicamento que baja la fiebre .Euforia- sensación de bienestar .Hábito o dependencia -- estado en el que el cuerpo depende físicamente de una

droga cuya privación provoca síntomas carenciales.Tolerancia - estado en el que hay que administrar dosis cada vez más altas

de un medicamento para lograr el efecto deseado .El paciente que tiene un dolor suele querer antes que otra cosa que el doctorle elimine en primer lugar el dolor . Los analgésicos que alivian los dolores pue-den actuar periféricamente modificando los impulsos nerviosos en el punto dondese origina el dolor o bien en los centros nerviosos bloqueando la transmisión deldolor por los nervios . El analgésico de acción periférica más utilizado es elácido acetilsalicílico o aspirina . Este compuesto tan sencillo posee un notable es-pectro de actividades biológicas : además de ser un analgésico suave y eficaz esantipirético, antiinflamatorio, antirreumático y efectivo para prevenir coágulossanguíneos en las arterias. Es curioso que si una persona en estado totalmentenormal toma dosis normales de aspirina no le produce ningún otro tipo de efectoapreciable . Varios otros salicilatos, así como el ácido libre y la salicilamida, sontambién eficaces analgésicos . El compuesto bastante sencillo conocido como Ibu-

OCH2CH3Acetofenetidina o

fenacetina

1338

Química médica

profen (Motrin) y que es el ácido dl-2-(p-isobutilfenil) propanoico, es un nuevoanalgésico antiinflamatorio que se utiliza ampliamente para aliviar los síntomasde la artritis . Los salicilatos son medicamentos extraordinariamente seguros perolas dosis excesivas pueden producir efectos adversos e incluso la muerte, especial-mente en los niños .

CON H2~ 7OH

COOHOCOCH3

O

U~~

1-~

(CH3 ) 2CHCH2Ácido acetilsalicílico

Salicilamida

Ibuprofen

Varios derivados sencillos de la anilina poseen una significativa acción analgésicay antipirética .

OH

Acetominofen

CH3

CHCOOH

La acetanilida es bastante tóxica y propensa a producir graves problemas con elsistema de la hemoglobina que transporta el oxígeno . Su p-etoxiderivado, la fena-cetina, se emplea mucho en combinación con los salicilatos aunque hay pocaspruebas de que la combinación sea más eficaz que la aspirina sola . El acetomino-fen (N-acetil-p-aminofenol) es bastante soluble en agua y se usa frecuentementeen medicamentos líquidos (por ejemplo Tylenol Tempra) como analgésico y anti-pirético para niños .

El opio, que es el látex seco de las cápsulas verdes (sin madurar) de las ama-polas del opio, contiene unos 25 alcaloides de los que el más importante y abun-dante (aproximadamente el 10 %) es la morfina (sección 28 .7) . La morfina es unpoderoso analgésico que actúa en los centros nerviosos . A semejanza de la mayoríade las drogas de este tipo causa muchos más efectos además de aliviar el dolor ;produce euforia, náuseas, estreñimiento, contracción de las pupilas, actúa comosedante y deprime el sistema respiratorio (una de las causas más importantes demuerte por dosis excesivas de narcóticos es la parada de la respiración) . La repe-tida administración produce hábito y tolerancia . La morfina, que se aisló por vezprimera en 1803, ha sido sintetizada en 1952 en los laboratorios de Gates . l

Marshall D . Gates, Jr . Nacido en 1915 en Boyne City, Michigan . Universidad de Rochester .

Analgésicos

1339

R20

OR,'

Morfina (R 1 = CH3, R2 = R3 = H)Codeína (R1 = R2 = CH 3, R 3 = H)Heroína (R 1 = CH 3 , R2 = R3 = CH O)Nalorfina (R1 = CH 2CH = CH 2 , 1 2, = R 3 = H)

La codeína es el segundo alcaloide, por su abundancia (0,5 %), del opio . Sefabrica en cantidad metilando la morfina. La codeína posee efectos sedantes yanalgésicos más suaves que los de la morfina y el hábito y la tolerancia se presen-tan mucho más tarde .

La heroína es una sustancia artificial obtenida por diacetilación de la morfina .Es la droga preferida por los adictos debido a su gran efecto eufórico . A causa deque produce gran hábito es ilegal, en la mayoría de los países, su posesión o utili-zación .

La N-alilmorfina (nalorfina, «Nalline») es otra sustancia artificial que poseela sorprendente propiedad de compensar prácticamente todos los efectos de lamorfina y de otros narcóticos . Es un importante antídoto en todos los casos dedosis excesivas de narcóticos . En los pacientes con hábito, una inyección de N-alil-morfina puede iniciar la desaparición inmediata de los síntomas debidos a no su-ministrar la droga a la que estaban habituados .

Hay varios analgésicos relativamente sencillos que imitan en mayor o menorproporción la acción de la morfina ; desgraciadamente también imitan la propie-dad de crear hábito . El narcótico sintético más ampliamente utilizado es la me-peridina («Demerol») . Las fórmulas siguientes muestran las analogías estructuralesentre la meperidina y la morfina .

1340

0

CH3\ I H3

O/ NCHCH 2-C-CCH2CH3CH3

Metadona(Isómero -)

CH2CH000H

NH2

Histidina

La metadona es un narcótico analgésico que sólo presenta ligeros efectos se-dantes y eufóricos. Su uso más importante es el tratamiento de los adictos a lamorfina y a la heroína. Cuando se administra metadona a un adicto, en sustitu-ción de la morfina o de la heroína, son menos traumáticos los efectos de la su-presión de la droga a la que estaba habituado .

El dextropropoxifeno («Darvon»), que está relacionado estructuralmente conla metadona, es un analgésico eficaz que no suele producir hábito . Se receta confrecuencia, en combinación con la aspirina, para aliviar los dolores de cabeza ode muelas y también para las molestias de las pequeñas operaciones quirúrgicas .

35.6 Histamina y antihistamínicos

Sinergismo --- acción conjunta cuyo efecto total es mayor que la suma de losefectos de los componentes tomados individualmente .La histamina se origina por descarboxilación del aminoácido histidina .

co r ,

CHO3\

NCH2CH2-C--OCCH 2CH311

CI-I3~

1

Dextropropoxifeno(Isómero +)

H

CH2

Histamina

Química médica

Muchos agentes físicos y químicos, así como las reacciones antígenos-anticuerpos,pueden desencadenar la liberación de histamina. La histamina puede producir unbajón en la tensión arterial, aceleración de los latidos del corazón, enrojecimientos,dolor de cabeza, estimulación de la secreción gástrica de ácido clorhídrico y difi-

Tratamiento sintomático de los resfriados

1341

cultades respiratorias (ataques de asma) . La aplicación local produce hinchazón yenrojecimiento que van paralelos, como respuesta, a diversas heridas. Los medica-mentos que bloquean los efectos de la histamina reciben el nombre de antihista-minas o antihistamínicos . Su mayor utilidad radica en el tratamiento de las en-fermedades alérgicas tales como la sinusitis, la fiebre del heno y similares. Losantihistamínicos tienen todos en común con la histamina el grupo etilamino, perodisustituido (-CH2CH2N .') y parece que su efecto se debe a que compiten conla histamina en los centros receptores . La clorfeniramina («Chlor-trimeton») y ladifenidramina («Benadryl») son dos antihistamínicos utilizados corrientemente .

C1

/1..1 3

/CH3

HCH2CH2N~

CHO-CH2CH2N,O

CH3

O

CH3

N

CClorfeniramina

Difenidramina

Algunos antihistamínicos producen somnolencia porque deprimen el sistemanervioso central . Por este motivo se recomienda que los pacientes no conduzcan omanejen máquinas que entrañen peligro mientras tomen antihistamínicos . La ac-ción depresiva sinérgica de los antihistamínicos en combinación con el alcohol ocon los barbitúricos puede tener efectos mortales .

Los efectos colaterales sobre el sistema nervioso central asociados a los an-tihistamínicos han llevado al empleo específico de algunos de ellos para prevenirlos mareos en los viejos (por ejemplo «Dimenhydrinate», « Dramamina») o comosedantes suaves (por ejemplo «Compoz», «Cope»), los cuales pueden adquirirsesin receta médica . Algunos de los tranquilizantes más potentes que se descubrie-ron primero lo fueron como desarrollo de los estudios sobre antihistamínicos .

35.7 Tratamiento sintomático de los resfriados

Antitusígeno - que suprime la tos .Vasoconstrictor -agente que constriñe los vasos sanguíneos .

Los norteamericanos padecen los síntomas del resfriado unos 500 millones deveces al año. Las pérdidas totales económicas debidas a la disminución de la efica-cia o del tiempo de trabajo se estiman en unos 5 000 000 000 $ anuales . Actual-mente no hay ningún agente quimioterápico disponible que sea capaz de controlarel virus del resfriado común . El alivio o mejoría de los síntomas que acompañana los resfriados se logran habitualmente por el autotratamiento del paciente con

1342

medicinas obtenidas en la farmacia más próxima o en otras tiendas (autoservicios) .La mayoría de los medicamentos patentados son mezclas de ingredientes quepretenden aliviar uno o más de los siguientes síntomas : congestión nasal, tos, omalestar general (dolor tenue extendido a todo el organismo) .

La descongestión nasal se suele lograr mediante el empleo local o generaliza-do de un vasoconstrictor nasal . Estas sustancias imitan la acción vasoconstrictorade los transmisores nerviosos epinefrina y norepinefrina, pero de forma mucho máspersistente. La mayoría de estos medicamentos son derivados de la 1i-feniletila-mina. La fenilefrina («Neo-Synephrine») y la fenilpropanolamina («Propadrine»)son dos ejemplos corrientes . La propilhexadrina («Benzedrex») se emplea comodescongestionante nasal por inhalación .

HO

OH

OHCH3

CH3

---CHCH 2NHCH3

Fenilefrina

Química médica

O}-CHCHNH2

-CH2CHNHCH3

Fenilpropanolamina

Propilhexadrina

Los antitusígenos suprimen la tos bloqueando los impulsos nerviosos implica-dos en la tos por reflejo o bien alterando la cantidad y la viscosidad de lassecreciones del aparato respiratorio . La mayoría de los narcóticos suprimen radi-calmente los movimientos reflejos que producen la tos . La codeína ha sido siem-pre el antitusígeno tradicional pero produce algo de hábito y estreñimiento . Diver-sas modificaciones en la estructura del esqueleto básico de la morfina han origina-do compuestos que poseen actividad antitusígena más específica . El dextrometor-fano es quizá el de mayor éxito, esta sustancia no es analgésica ni crea hábito, esel (+)-enantiómero del analgésico levofano, que sí produce hábito . Su acción anti-tusígena es tan potente como la de la codeína .

OH1

0

~^,J,O-CH2CHCH2OH

0OCH3HO

Dextrometorfano

Guayacolato de glicerilo

Entre los antitusígenos que actúan sobre la viscosidad de las secreciones mu-cosas del aparato respiratorio figuran el guayacolato de glicerilo, la ipecacuana,el ion yoduro, el cloruro amónico, el cloroformo y el hidrato de terpina .

Quimioterapia del cáncer

1343

Los antihistamínicos (por ejemplo, la clorfeniramina) se suelen incluir en losmedicamentos contra el resfriado . Algunos poseen acción antitusígena e inclusosuprimen ciertas respuestas de tipo alérgico frente a los virus del resfriado . Fre-cuentemente se incluye la aspirina para aliviar el malestar general .

35 .8 Quimioterapia del cáncer

Cáncer-conjunto de enfermedades caracterizadas por división de células(multiplicación) anormal e incontrolada .

Leucemia -modalidad cancerosa que afecta al tejido f ormador de la sangrey que se caracteriza por un aumento notable de los leucocitos (glóbulos blancos) .

Antimetabolito -sustancia que interfiere con la utilización normal de losmetabolitos celulares .

Cancerígeno -- agente que produce cáncer.Quizá la esperanza que más acarician los químicos actuales sea el hallazgo decompuestos que proporcionen a los médicos un conjunto de agentes quimioterápi-cos que aseguren la supervivencia a largo plazo, y libres de tumores, de los pa-cientes con cáncer. En el momento actual la quimioterapia es la que ofrece las ma-yores esperanzas para controlar el cáncer .

Numerosos compuestos, que son útiles para parar o detener ciertas clases decáncer, se caracterizaron como agentes alquilantes . Estos compuestos son agenteselectrófilos muy reactivos capaces de alquilar los átomos nucleófilos de oxígeno,nitrógeno o azufre en moléculas biológicamente muy importantes (proteínas onucleótidos) . Esta alquilación probablemente tiene el efecto de inhibir el creci-miento y la multiplicación celular . El interés en la quimioterapia mediante el em-pleo de agentes alquilantes es una ramificación que deriva de las investigacionesdurante la 2 .a Guerra Mundial sobre agentes agresivos químicos como las «mosta-zas nitrogenadas» . La capacidad del nitrógeno de las «mostazas» para actuar comopoderoso agente alquilante queda clara en la siguiente ecuación :

~CH 2

CICH2CH 2-N--CH 2CH 9C1

C1CH2CH2--N ~

c1-

1CH3

CH3 CH2

Una «mostaza nitrogenada»

I :CICH 2CH2-N-CH2CH2 +

1CH3

1344

Química médica

Algunos de los agentes alquilantes sintéticos que se emplean habitualmente enla quimioterapia del cáncer son :

O 0P

N~ NN(CH2CH2C1)2HCiclofosfamida Clorambucil

O

O

S

CH 3SOCH2CH 2CH2CH OOSCH3

N-P--N/11

11O

O

O11

-CNHCHCH2CH2000HCOOH

ácido fólico(R = H, = OH)Antimetabolito : metoxitrato

(R = CH3, = NH 2 )Metabolito :

Busulfan

Trietilentiofosforamida

Varios antimetabolitos han mostrado resultados esperanzadores en la quimio-terapia del cáncer. La mayor parte de los antimetabolitos han sido creados efec-tuando pequeños cambios en la estructura de los metabolitos esenciales, por ejem-plo sustituyendo H por F, o bien S por O o poniendo un NH en vez de O . Losantimetabolitos tienden a alterar la actividad celular compitiendo para sustituira los metabolitos esenciales. A continuación se citan algunos medicamentos queactúan como antimetabolitos y que han resultado útiles en el tratamiento de laleucemia .

Metabolito: hipoxantina ( = OH)Antimetabolito : mercaptopurina ( = SH)

(C1CH 2CH2)2N

(CH 2 )3000H

N

HN

O~\N/H

Metabolito : uracilo ( = H)Antimetabolito : 4-fluoruracilo ( = F)

Quimioterapia del cáncer

1345

La naturaleza proporciona una apasionante cacería para los químicos, conpremios altísimos . Es bastante probable que los agentes más eficaces para la qui-mioterapia del cáncer sean productos naturales que estén esperando ser descu-biertos en plantas poco conocidas que estén en el interior de las selvas o tal vez ennuestros jardines .

Dos alcaloides complicados aislados de la pervencha son agentes anticancerí-genos bastante potentes ; la vimblastina y la vincristina interfieren en la síntesisdel RNA de transferencia pudiendo radicar aquí el fundamento de su actividad .Otras numerosas sustancias naturales también presentan considerable acción con-tra los tumores ; las estructuras de algunas de las más interesantes son las si-guientes :

CH 2H

OCO2H

Sarcomicina

Maitansina

1 01

Adriamicina

Vernolepina

La sarcomicina y la adriamicina son antibióticos . Se han obtenido algunos re-sultados muy esperanzadores con la adriamicina pero parece que esta sustanciaes de muy difícil obtención . La vernolepina y la maitansina, obtenidas de extractosde plantas, fueron descubiertas en los laboratorios de Kupchan' en la Universidadde Virginia .1 S . Morris Kupchan . Nacido en 1922 en la ciudad de Nueva York . Universidad de Wisconsin y Virginia .

1346

Química médica

Aunque la actividad antitumoral de la maitansina parece muy prometedora,es poco probable que se puedan obtener cantidades suficientes para utilizarla am-pliamente . Se obtuvieron 6 gramos de maitansina extrayendo 9,1 millones de gra-mos de maderas y cortezas . Su estructura es lo suficientemente complicada comopara que su síntesis a gran escala sea improbable .

Actualmente parece que la mayoría de los compuestos naturales con actividadantitumoral tienen una o más posiciones electrófilas (sistema carbonílico a,(3-insa-turado, epóxido, etc .). La actividad de estos compuestos puede consistir en sucapacidad para actuar como agentes alquilantes biológicos .

El problema de la quimioterapia del cáncer es muy complejo. Debido a laslimitaciones de espacio sólo hemos considerado dos clases de medicamentos: losalquilantes y los antimetabolitos . Reflexionando un poco sobre estos compuestosque paralizan el crecimiento celular surge un grave problema : ¿Cómo diseñar unmedicamento que pueda distinguir una célula de un tumor de una célula normal?La ciencia no ha dado respuesta satisfactoria a esta pregunta . Hoy en día la mayo-ría de medicamentos empleados en la quimioterapia del cáncer han de emplearsea niveles muy próximos a la toxicidad lo que ocasiona indeseables efectos secun-darios . A medida que se descubran más y más compuestos contra los tumores y suscaracterísticas comunes queden puestas de manifiesto, los químicos serán capacesde diseñar racionalmente y de sintetizar más agentes antitumorales .

Hay muchas causas de cáncer. La más conocida y documentada es la exposi-ción a ciertos agentes químicos conocidos como cancerígenos . Se sabe desde hacemucho que bastantes hidrocarburos policíclicos son cancerígenos . Recientementese ha descubierto que la exposición prolongada al cloruro de vinilo puede llevara una forma rara de cáncer de hígado . Se reconoce ahora que muchos reactivosfuertemente alquilantes son cancerígenos . Los compuestos agrupados en la ta-bla 35.1 son cancerígenos tan potentes que han de emplearse sólo en condicionesrigurosamente controladas .

Tabla 35 .1Lista de «agentes que se suponen cancerígenos» dada por el National Institute forOccupational Safety and Health.

AziridinaClorometil metil éterBis(clorometil) éter0-PropiolactonaN-Nitrosodirnetilamina1-Naftalenamina2- Nafta le namina

4-Bifenilamina4-Nitrobifenilo4,4'-Bifenildiamina3 .3'-Diclorobifenil-4,4'-diaminaBis(4-amino-3-clorofenil)metanoN-Acetil-2-fluorenamina4-Dimetilaminoazobenceno

Descubrimiento de nuevos medicamentos

1347

35.9 Descubrimiento de nuevos medicamentos

La utilización de un medicamento nuevo es un proceso laborioso, caro y alta-mente refinado. Hay muchos años y muchos millones de dólares por medio, entreel descubrimiento de una nueva sustancia por parte de un químico y el que éstasea un medicamento nuevo . En la figura 35 .1 se ofrece un esquema simplificadodel «nacimiento» de un medicamento nuevo .

Tras la tragedia de la talidomida, la última década ha sido testigo de la intro-ducción de regulaciones gubernamentales más severas concernientes a la seguridadde los nuevos productos medicinales . El resultado ha sido la aparición de menosmedicamentos nuevos pero más seguros . Otro resultado ha sido la eliminación delmercado de medicamentos cuya utilidad y seguridad eran dudosas .

¿Cómo se descubre un medicamento nuevo? Una de las formas es la búsquedaal azar de sustancias nuevas . Este camino es muy costoso porque sólo una de cada15 000 sustancias nuevas examinadas tiene probabilidades de ser un medicamentoaceptable. En el otro extremo del espectro de posibilidades se tiene el empleo deteorías sobre relaciones entre estructura y actividad biológica para diseñar un me-dicamento nuevo con la actividad deseada . En el momento presente nuestras teo-rías no son tan refinadas ni tampoco nuestra comprensión del mecanismo de suacción. En la práctica se procede de la siguiente forma para diseñar medicamentosnuevos . Utilizando lo que se conoce o supone acerca de las relaciones entre es-tructura y actividad biológica, los químicos formulan sobre el papel series de es-tructuras relacionadas que creen puedan tener actividad fisiológica interesante .Luego se sintetizan uno o más compuestos de la serie en un laboratorio de investi-gación y se envían para ensayos biológicos . Si el compuesto muestra alguna activi-dad biológica deseable, independientemente de que sea o no la que se buscaba,se introducen variaciones sistemáticas en su estructura y se ensaya para buscarel compuesto que posea el conjunto más adecuado de actividades deseadas . Losquímicos médicos experimentados suelen tener excelentes ideas concernientes alos tipos de cambios estructurales que tienden a aumentar o disminuir diversas ac-tividades biológicas . La investigación sobre medicamentos y las innovaciones alnivel desarrollado por las grandes firmas requieren examinar muchos, muchísimoscompuestos que han de ser sintetizados, probados y desarrollados en diversascuantías hasta que finalmente se obtiene un medicamento satisfactorio .

1348

Química médicaDescubrimiento

Seguridad, eficacia y(De 3 a 20 años)

comercialización (de 5 a 8 años)

Ensayos primarios y secundariosde la actividad biológica

Idea*

S'ntesis*

Nueva sustancia

ActividadToxicidadEstabilidad*Mejora dela síntesis*

Patentes*

potencial

Candidato a medicamento

Caracterización *

Extracción de plantaso animales

Figura 35 .1El nacimiento de un medicamento nuevo .

* En los puntos así marcados están más implicados los químicos .

Estudios detallados en el hombreAbsorciónExcreciónMetabolismo*

Desarrollo del proceso de fabricaciónDiseño y construcción de la fábricaDiseño de la formulación y envasado

Ensayosclínicos

controlados

Aprobación por los or-ganismos gubernamenta-les de ensayos clínicos

Estudio en elhombre convoluntarios

Estudios detallados en animalesToxicidadAbsorciónExcreciónMetabolismo*Reproducción

Efecto cancerígenoDesarrollo del proceso*

Métodos de control de calidad*

Aprobación delgobierno paravenderlo comomedicamentonuevo

Nuevo medicamento

Fabricación*

Comercialización

Médico

Paciente

Control de calidad*

Vigilancia continuay posterioresestudios clínicos

Farmacéutico

c