1

Rudolf Brenneisen Schweizer Arbeitsgruppe für Cannabinoide in der Medizin (SACM)

www.stcm.ch rudolf.brenneisen@dkf.unibe.ch

Fortbildung Vifor Pharma Fribourg 8.6.17

«Cannabis - Fluch oder Segen?»

Cannabis in all seinen Facetten

Teufelskraut?

2

Wunderkraut?

Oder…

3

Planze der Superlativen

Cannabis sativa L. ist eine der ältesten

Medizinalpflanzen, >5000 Jahre

Auch unter klimatischen Stressbedingungen kultivierbar

Mit >25’000 Publikationen neben Tabak die wohl am

besten untersuchte Pflanze

545 Inhaltsstoffe identifiziert, davon 104 Cannabinoide

Das psychotrope Prinzip THC ist kein

Alkaloid, nur in Cannabis nachgewiesen

Eigenes Rezeptor-System (ECS)

Pharmakologisch hochwirksam,

aber nur geringe physische Toxizität

4

…und der Forschung

«Cannabis» 16‘465

«Cannabinoids» 14‘336

«Phytocannabinoids» 174

«Endocannabinoids» 5’944

«THC» 8‘789

«Cannabidiol» 1’735

«Cannabis + Medicine» 3’163

«Cannabis + Addiction» 1’849

«Cannabis + Epilepsy» 203

«Cannabis + Cancer» 497

«Tobacco» 108’901

«Alcohol» 871‘489

Publikationen in “PubMed” – Juni 2017

5

THC der alte Star

6a R

R

9

10a 1

3

11

10b

13

12

6 5

10

1’ 5’

A B

C

Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)

6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-

pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol

1. Isolierung 1942 [Abrams] Struktur 1964 [Mechoulam]

COOH

THC-Säure A: biogener THC-Präkursor, Frischpflanze, nicht psychoaktiv

200°C: Vaporizer, Joint, GC

6

D9-Tetrahydrocannabivarin, THCV, THC-C3 CB1-Antagonist, appetithemmend, antiepileptisch, knochenstimulierend

CBD und THCV, die neuen Stars

Cannabidiol, CBD Faser-/Industriehanf CBX? antipsychotisch, neuroprotektiv, krebshemmend, antiepileptisch, ...

Labor ja Natur nein

THC

7

CB1/CB2 Agonisten

inverser Agonist CB2

FAAH

Anandamid Reuptake

Glycin-R Modulator

GPR55-R

m-Opioid-R Ligand und Modulator

Vanilloid-R /

Adenosin Uptake

5-HT1A

CB-R (non CB1/CB2)?

Intrazelluläres Ca++

Ca++-Kanal

Tryptophan-Abbau

5-/15-Lipoxygenase

A2-Phospholipase Modulator

…

CBD ein inerter Bestandteil des Faserhanfs?

8

Cannabis ist nicht nur THC

Typ III CBD-dominante nicht-sedative Chemovarietät «Lemon CBD»

[Russo 2017]

9

Nicht-Cannabinoide

140 Mono- und Sesquiterpenoide identifiziert

Myrcen b-Caryophyllen CB2-Agonist

entzündungshemmend [Gertsch 2008]

10

Analytisches Fingerprinting

min 10 20 30 40 50 60

pA

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Time [min] 10 20 30 40 50 60

pA

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Terpenoids

Int. Standard THC

CBN

CBD

Cannabinoids

GC/MS-Profile > Chemotypisierung, Clustering > Züchtungen, QK, Forensik etc.

[Brenneisen & ElSohly,

US patent no. 5’292’490, 1993]

Schweiz I-IV Inland vs. Ausland I-II

11

Pharmakopöe-Revival

Cannabis Monografie in Vorb.!

12

Endocannabinoid-System, ECS

Muskeln

Auge

Leukozyten

Nerven- endigungen

Leber

Rückenmark

Gehirn

Herz

Mandeln

Milz

GIT

Reproduktionsorgane

Haut

Knochen

13

Exocannabinoide (THC etc.)

Endocannabinoide (AEA, 2-AG etc.)

GABA

cAMP

Endorphine

Proteinkinase

Catecholamine

Glucocorticoide

NMDA

Serotonin

Phospholipase C

Na+-, K+-Kanäle

Prostaglandine

Acetylcholin

Leptin

Dopamin

CB1- und CB2-Rezeptoren

Das ECS-Netzwerk

14

CB1-Blocker Rimonabant

Arachidonylethanolamid „Anandamid“, AEA, Endocannabinoid

NH

OH

O

Phospholipase D

Phosphatidylethanolamin (PE)

NH2

OP

O

OOHOR

OR

N-Acyltransferase

Arachidonyl-PE

O

OP

O

OOHOR

OR

NH

Phosphatidylcholin

OOR

PO

O

O

OHN(CH

3)2

Arachidonsäure, AS

O

b g

Gi

a

EXTRAZELLULÄR

INTRAZELLULÄR

CB1

AEA

EC

-Tran

sp

orte

r

EC-Amidohydrolase FAAH

Transporthemmer X

X Metabolismushemmer

X

THC

Modulation Enzyme, Neurotransmitter, Ionenkanäle

etc.

Das CB1-System

AS + Ethanolamin

15

Das CB1- und CB2-System

[Gertsch, SACM-Tagung 2016]

Wirkung des THC

Verarbeitung negativer Erinnerungen, Traumata, Stress

Psychische Krankheiten (Schizophrenie, Depression)

Drogenabusus

Angstwahrnehmung

Schlafkontrolle

Schmerzwahrnehmung

Bewegungskontrolle

Kontrolle Nahrungsaufnahme, Appetit

…

Endocannabinoid-System – ein Keyplayer

Direkt oder indirekt involviert in:

16

Vincenzo di Marzo, Napoli ECS Research Institute:

“Das Endocannabinoid-System ist lebenswichtig;

vernetzt Prozesse, die steuern, wie wir ausruhen, essen, vergessen und uns schützen!”

17

Cannabinoid, Cannabis, Cannabispräparat

Pharmakokinetik – eine Challenge

Dosis

Applikationsweg/-art

GIT, Lunge, Mund, Haut

Absorption

Organe (Gehirn, Leber, Herz etc.)

Blut

Cannabinoid-Wirkung

Cannabinoid-Konzentration am Wirkort

Cannabinoid-Rezeptoren

THC

Lebermetabolismus

Aktive und inaktive Metaboliten

THC

THC-OH-Gluc THC-COOH-Gluc

Exkretion Speichel, Schweiss; Ablagerung Haar (?)

Renale Exkretion

Exkretion Galle

Urin

THC

THC-OH-Gluc THC-COOH-Gluc

THC-OH-Gluc THC-COOH-Gluc

Serumprotein-Bindung

Fettspeicherung

THC

THC

THC

THC

THC

THC

18

3-Kompartimenten-Modell

[Heuberger et al 2014]

15-20% 50-90%

19

[Naef & Brenneisen 2004]

Zeit [min]

Pla

sm

a-K

on

z. [n

g/m

L]

Oral vs pulmonal vs parenteral

0

5

10

15

20

25

0 100 200 300 400 500

20 mg THC oral

3.75 mg THC intravenös

3.75 mg THC pulmonal

20

[Syqe Medical, www.syqemedical.com/]

Pulmonal

Vaporizer, nicht-pyrolytische Inhalation

21

Transdermal

[Paudel et al 2010]

22

Buccal

[http://herb.co/2017/03/28/thc-infused-chewing-gum/]

23

Indikationslyrik?

Chronische Entzündungen (GIT, Leber, Gelenke)

Neurologische Erkrankungen (Migräne, Epilepsie, Tourette,

Parkinson etc.)

Spasmen

Schmerz (chron., neuropathisch)

Depression, Angst, Schlafstörungen

Appetitlosigkeit, Auszehrung

Übelkeit, Erbrechen

Psychische Störungen

Asthma

etc.!

ADHD, Autismus Drogenabhängigkeit

Burnout

Krebs

Schluckauf, Tinnitus

Hirntrauma

?

?

?

Fibromyalgie

Erfahrungsmedizin Evidenbasierte Medizin

«The plural of anecdote is not data»

24

Indikationslyrik?

Nicht psychoaktive Cannabinoide Labor Präklinik Klinik

[Izzo et al, TIPS 2009]

25

Cannabinoide stehen in Konkurrenz mit etablierten Medikamenten der «Schulmedizin», wo Ethnobonus und anekdotische Patientenberichte und Fallberichte nicht/kaum akzeptiert werden.

Stigmatisierung («illegale Kifferdroge») und (noch) lückenhafte klinische Datenlage behindern nach wie vor die Remedizinalisierung.

Handlungsbedarf: klinische RPD-Studien, Entwicklung von sicheren und effizienten Applikationsformen, …

Therapeutische Optionen

Erfahrungsmedizin Evidenzbasierte Medizin

26

IACM-Umfrage (2009-2010, N=953 Patienten, >31 Länder)

Populäre Indikationen Cannabis

[N Patienten]

Rückenschmerzen

Schlafstörungen

Depression

Allg. Schmerzen

Multiple Sklerose

Angst

Arthrose, degen. Arthritis

ADHS

Fibromyalgie

Migräne, Kopfschmerzen

0 20 40 60 80 100 120 [N Patienten]

27 [Milz & Grotenhermen, IACM Conf. 2015]

Therapeutische Option?

Cannabis bei ADHS

Retrospektive Studie

30 ADHD-Patienten (21-25 j., 28 männl.)

63% Pat. mit adulter Diagnose, nur Cannabisblüten

Pat. mit juveniler Diagnose erhielten vorgängig

Methylphenidat, Atomoxetin, Amphetamine; Umstellung auf

Cannabis wegen UAWs und/oder Unwirksamkeit

Retrospektive Studie

Konzentration, Schlaf, Impulsivität

Cannabis

28

Pilotstudie Israel, offen, Kriegsveteranen (N = 30), Cannabiszigaretten (23% THC, <1% CBD), max. 100 g/Mt.

8 Dropouts (z.B. Panikreaktionen)

«Intrusive Symptoms»: 51% Verbesserung n. 2 Mt.

«Avoident Symptoms»: 38%

«Increased Arousal»: 43%

[Mashiah, 7th National Conf Cannabis Ther, Tucson 2012]

Cannabis bei PTBS

Therapeutische Option?

29

Therapeutische Option?

[Leweke et al, Transl Psych 2012]

Nicht-psychoaktives Cannabidiol vs. Amisulprid Vergleichbarer antipsychotischer Effekt, wenig UAWs Wirkung via Endocannabinoid-System

CBD bei Schizophrenie

30

Therapeutische Option?

THC [Müller-Vahl 1999, 2002]

Cannabis [Anekt. Patientenberichte]

THC oder Cannabis beim Tourette

31 [McAllister 2007]

Therapeutische Option?

«Id1-Protein»: Schlüsselsubstanz in der Entwicklung von Brustkrebs-Metastasen, auch hochreguliert bei anderen Tumoren CBD (nicht aber THC) hemmt konzentrationsabhängig

Id1-Genexpression Tumoragressivität ; niedrige Toxizität, nicht psychoaktiv

Idealer Kandidat für chronische Applikation?

CBD beim Mamma-CA

32

THC beim Glioblastom (Ratte)

Therapeutische Option?

vorher nachher

500 mg THC

[Galve-Roperh 2000]

Klin. Studien mit THC und CBD laufend, Spanien

33

Therapeutische Option?

Kleinkind, 2 j., Oakland Children‘s Hospital; multiple Operationen, Bestrahlungen und Knochenmark- Transplantationen nicht erfolgreich

Arzt empfiehlt 200 g/Tag «Cannabis Juice» = Simpson-Öl?

Komplette Tumorremission nach 2 Jahren.

Cannabis beim Hirnstamm-Tumor

34

Therapeutische Option?

Charlotte Figi, refraktäre juvenile Epilepsie, Denver CO, 300 Anfälle pro Woche

High CBD/Low THC - Cannabisextrakt, sublingual

Nur noch wenige Anfälle pro Woche.

Cannabis beim Dravet-Syndrom

[Charlotte's Web]

«The plural of anecdote is not data»

35

«Anecdote confirmed by data»

Therapeutische Option?

CBD beim Dravet-Syndrom

[Devinsky et 2017]

120 Dravet-Kinder oder junge Erwachsene mit refraktärer Epilepsie

20 mg CBD (Epidiolex) / kg KG, add-on

5/0% anfallsfrei CBD/Placebo

UAWs: Durchfall, Erbrechen, Schläfrigkeit

36

Therapeutische Option?

[Joos et al 2006; Ravikoff 2013; Langhorst 2015]

Cannabis bei IBD

Homöopathie 55%

Probiotika 43

Akupunktur 33

Phytotherapie 36

Cannabis 16-50

37

[Naftali, SACM-Tagung Bern 2016]

Therapeutische Option?

Cannabis bei IBD

Patienten

Clin

ical A

cti

vit

y I

nd

ex (

CA

I)

Responder: 21/30 (70%), CAI 14 6 7 6 (p<0.005)

38

[Konikoff , Cann10 Conf. Tel Aviv 2016]

Vorher THC-reicher Cannabis 8 W. später

Therapeutische Option?

Cannabis bei IBD

39

Cannabis bei IBD

Klassische IBD-Medikation vor/nach Cannabis

5-Aminosalicylsäure +++ (+)

Corticosteroide +++ (+)

Thiopurin +++ ++

Methotrexat + --

TNF-Antagonisten ++ (+)

[Konikoff , MedCann Conf. Tel Aviv 2016]

40

Therapeutische Option?

Kanadische Studie an Schmerzpatienten (N=23)

3 x 25 mg/Tag MedCann («State Medical Cannabis») mit 9.4% THC, 5 Tage, geraucht

Schmerzintensität , Schlafqualität

Wenig Nebenwirkungen (Kopfweh, Husten, Benommenheit)

[Ware et al, CMAJ 2010]

Cannabis bei neuropathischen Schmerzen

41

Therapeutische Option?

[Im Auftrag BAG: Whiting et al, JAMA 2015]

Cannabinoide bei Schmerzen, Spastik

42

Therapeutische Option?

Gynäkologie-Patientinnen

10 mg i.v. THC nach der letzten Naht

[Theiler et al, 2015]

THC

Narkose-Nachwirkungen , Schlafdauer

THC bei PONV

43

Schweizer Parlament und Medizinalcannabis

NR Margrit Kessler, GLP, Motion, 11.12.2014: «Cannabis für Schwerkranke» NR Laurence Rielle Fehlmann, SP, Interpellation, 15.3.2017: «Legales Cannabis und Vorsorgeprinzip» NR Thomas Amman, CVP, Parlamentarische Initiative, 4.5.2017:

«Ärztliche Abgabe von Cannabis als Medikament an chronisch Kranke. Tiefere Gesundheitskosten und weniger Bürokratie»

Teufelskraut?

44

Cannabis - Schadenspotential

Multifaktorielle Klassierung

[Nutt, Lancet 2010; Situation GB] 45

46 [Jama Psych 2017; Eur Add Res 2017; NZZ Sonntag 2017]

Neue Fakten

Legalisierung Medizinalcannabis signifikante Erhöhung des Freizeitkonsums und Zunahme der «Cannabiskonsum-Störungen» 2003-2014: Signifikante Zunahme der hilfesuchenden Cannabis-Konsumenten

47 [Jama Psych 2017; Eur Add Res 2017; NZZ Sonntag 2017]

Neue Fakten

1.1% der Bevölkerung hat problematischen

Cannabiskonsum, Männer häufiger (2%) als Frauen

(0.3%)

83% der Therapiesuchenden sind Männer

5-10 Jahre zwischen Erstkonsum und Kontakt mit

Beratungsstelle

Problematischer Cannabiskonsum betrifft primär

15- bis 34-Jährige (3.5%)

Mögliche Gründe: mehr Cannabiskonsumenten,

Anstieg THC-Potenz, veränderte Risikowahrnehmung,

mehr Therapieangebote

48

Cannabis schizophrenigen oder nicht?

49

Cannabis schizophrenigen oder nicht?

50

Cannabis schizophrenigen oder nicht?

51

Cannabis schizophrenigen oder nicht?

52 [Stone 2011]

Die Synchronisation neuronaler Oszillationen wird nach

1.25 mg i.v. THC signifikant gestört

Grad der Störung steht in Relation zu den THC-induzierten

Symptomen (Angst, Verfolgungswahn, Wahrnehmungsstörungen

etc.).

Moduliert THC ein neuronales Substrat ähnlich Schizophrenie?

Nützlicher Biomarker für die Entwicklung neuer Antipsychotika?

THC schizophrenigen?

53

[Morgan 2010]

Studie an 134 Cannabiskonsumenten, 16-23 j., min. 1x/Mt. während 1 Jahr Gruppe A: Cannabis THC+++, CBD (+) Gruppe B: Cannabis THC+++, CBD +++ Im Gegensatz zur Gruppe A zeigte die Gruppe B keine akuten kognitiven Defizite und Gedächtnisstörungen Psychotrope Symptome in beiden Gruppen gleich CBD ein Neuroprotektikum?

Führt Kiffen zu Kognitionsstörungen?

54

Einfluss auf IQ?

[Meier 2012]

Dunedin-Kohortenstudie

Prospektive Studie, Neuseeland, 1037 Teilnehmer, alle sozioökonom. Bereiche, Beobachtungsdauer 38 Jahre, Monitoring Cannabiskonsum während 20 Jahren, Interviews im Alter von 18, 21, 26, 32, 38.

55

Resultate, Schlussfolgerungen: Konsumdauer und Schulbildung korrelieren mit Grad der IQ-Verminderung Globale neuropsychologische Schäden, v.a. «Executive Functioning» und «Processing Speed» betroffen Bei Langzeitkonsum mehr kognitive Defizite im täglichen Leben (Wahrnehmung Umfeld) Durchschnittlich minus 8 IQ-Punkte im Erwachsenenalter bei Beginn Langzeitkonsum in der Adoleszenz Konsumverzicht (mind. 1 Jahr) führt bei Frühkonsu- menten nicht zu völliger Wiederherstellung der neuro- psychologischen Funktionen Ausschluss Kofaktoren: prämorbide neuropsychologische Defizite, Konsum 24 h bis 7 Tage vor Messung, andere Abhängigkeiten (Tabak, harte Drogen, Alkohol), Schizophrenie.

Einfluss auf IQ?

56

Resultate, Schlussfolgerungen (Forts.): Pathologie der Cannabis-Neurotoxizität: In Pubertät durchläuft die Gehirnentwicklung eine kritische Phase, erhöhte Vulnerabilität (Myelinisierung, Synapsenverästelungen, dendritische Plastizität, Reifung Neurotransmittersysteme, z.B. ECS etc.) Studienschwächen: Nicht validierte Selbstdeklaration des Cannabiskonsums Cannabis-Potenz (THC-Gehalt) unbekannt Geographisch und zeitlich limitierte Kohorte (Stadt Dunedin, geboren frühe 1970er Jahre) Nicht identifizierte/erfasste Kofaktoren und -variablen? Unbeantwortet, Forschungsbedarf: Neuropsychologische Schäden reversibel? Andere Studienpopulationen?

Einfluss auf IQ?

57

International Association for Cannabinoid Medicines, IACM www.cannabis-med.org

Schweizer Arbeitsgruppe für Cannabinoide in der Medizin, SACM

www.stcm.ch

Für mehr Informationen

Intern. Cannabinoid Research Society, ICRS www.icrs.co