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Cáncer y Química Medicinal

Pedro García Barrantes

Química Medicinal II/ Facultad Farmacia /UCR

Ciclo celular

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Ciclo celular

G0

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Interfase

• Periodo entre divisiones celulares (95 % del ciclo)

• Fases:

• G1: crecimiento

• S: replicación de ADN

• G2: crecimiento y preparación para mitosis

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Interfase

G1: Gap 1

Síntesis de ARN y proteínas

6-12 h

Cél dobla su tamaño

S: Síntesis de ADN

Número de cromosomas se duplica (diploide)

6-8 h

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Interfase

G2: Gap 2

Segunda fase de crecimiento celular

Continúa síntesis de ARN y proteínas

3-4 h

Termina con condensación de cromosomas

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Mitosis

División de cromosomas

Produce dos células idénticas a la original

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Regulación - Ciclo celular

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Regulación - Ciclo celular

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Regulación - Ciclo celular

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Regulación - Ciclo celular

http://visiscience.com/samples/signaling/cell_cycle.jpgPedro García Barrantes Química

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Regulación del ciclo celular

Puntos de restricción:

Tamaño

Nutrientes

Señales químicas externas

Estructuras, proteínas, ADN

R, G2-M, M

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Regulación del ciclo celular

Punto de restricción R:

En G1, comprueba que la célula ha alcanzado el tamaño adecuado para pasar a fase S.

Condiciones ambientales son favorables: nutrientes, temperatura, factores de crecimiento

Punto más importante

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Regulación del ciclo celular

Punto G2-M

Al final de G2

Comprobar: duplicación de masa y tamaño, replicación de ADN se haya dado (solo una vez)

Punto M

En mitosis (entre metafase y anafase)

Comprobar: cromosomas están alineados y unidos al huso mitótico

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Cáncer

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Cáncer

El cáncer no es una enfermedad sino un grupo de enfermedades

Anormalidad genética (generalmente)

Acumulación de mutaciones

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Cáncer

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Terapéutica

Radioterapia: local

Cirugía: local

Quimioterapia: sistémica

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Historia

1. Mostaza nitrogenada: modificación de gas mostaza

2. Modificación de líderes (Prod. Nat.)-Sintesis

3. 1950s: in vitro screening NCI

4. In vivo: tumores transplantables

5. In vivo: tumores transplantables de humanos

6. 70-80s: adyuvante pre y postoperatorio, radiosensibilizadores, productos para aumentar tolerancia a toxicidad

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NCI400 000

Alkylating agents• Cyclophosphamide.• Chlorambucil (Leukeran) (1957) • Cyclophosphamide (Cytoxan) (1959) • Thiotepa (1959) • Melphalan (Alkeran) (1959) (IV in 1993) • Streptozotocin (Zanosar) (1982) • Ifosfamide (Ifex) (1988)

Synthetic drugs• Carboplatin.• Hydroxyurea (Hydrea) (1967) • Procarbazine (Matulane) (1969) • O, P'-DDD (Lysodren, Mitotane) (1970) • Dacarbazine (DTIC) (1975) • CCNU (Lomustine) (1976) • BCNU (Carmustine) (1977) • Cis-diamminedichloroplatinum (Cisplatin) (1978) • Mitoxantrone (Novantrone) (1988) • Carboplatin (Paraplatin) (1989) • Levamisole (Ergamisol) (1990) • Hexamethylmelamine (Hexalen) (1990) • All-trans retinoid acid (Vesanoid) (1995) • Porfimer sodium (Photofrin) (1995)

Plant alkaloids and antibiotics• Vincristine.• Vincristine (Oncovin) (1963) • Actinomycin D (Cosmegen) (1964) • Mithramycin (Mithracin) (1970) • Bleomycin (Blenoxane) (1973) • Doxorubicin (Adriamycin) (1974) • Mitomycin C (Mutamycin) (1974) • L-Asparaginase (Elspar) (1978) • Daunomycin (Cerubidine) (1979) • VP-16-213 (Etoposide) (1983) • VM-26 (Teniposide) (1992) • Taxol (Paclitaxel) (1992) Antimetabolites• Mercaptopurine (1953) • Methotrexate (1953) • Thioguanine (1966) • Cytosine arabinoside (Ara-C) (1969) • Floxuridine (FUDR) (1970) • Fludarabine phosphate (1991) • Pentostatin (1991) • Chlorodeoxyadenosine (1992)

BiologicalsHormones

21http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/nci/drugdiscoveryPedro García Barrantes Química

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Anticancerígenos

Principio: tasa de proliferación y metabolismo

General o específico (union ADN)Más nuevas: vs angiogénesis, metástasis, señalización celular,

inhibición de enzimas

Visualización 3-D de blancos: mimetizar estereoquímicaLibrerías e “insilico screening”

Otro problema: ADME (reactividad y solubilidad) y formulación.

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Diseño de drogas (diana conocida)

Avendaño C. Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs 2007.

Pruebas biológicas

Ligandos con mejor interacción

Cocristalizar ligando-diana

Encontrar ligando (líder)

Determinar estructura 3D con rayos X

Aislar purificar y cristalizar la diana

Definir diana

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Productos naturales

60% 1981 y 2002 en NCI (nat o derivado)

No moda en Industria- disponibilidad

- síntesis costosa

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Productos naturales

Quimica combinatoria y HTS“a lo loco” no han dado muybuenos resultados tampoco

Semisíntesis:

Emplear producto naturalcomo base y modificar paraobtener análogos másselectivos.

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Anticancerígenos muy general

Altas concentracionesInterfieren vías importantes

Muy tóxicos

Trucos: FarmacocinéticaAcumulación en tumorAprovechar Condiciones

(incluso prodrogas)Avances: EPR/ Nanopartículas-liposomas

Problemas: MDR / P-gp

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Anticancerígenos

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