cáncer de mama libro final

1

CÁNCER DE MAMA

EPIDEMIOLOGÍA EEUU 1999-2005

(1)

Incidencia: Mujeres: 125.1 x 100 000 Tasa de Mortalidad: Mujeres: 25.4 x 100 000 Edad Mediana: 61 años

PERU (2,3,4) Lima metropolitana 1994-1997 (TC) Incidencia: Mujeres: 26.85 x 100 000 Mortalidad: Mujeres: 10.62 x 100 000 Arequipa 2002-2003 (TC) Incidencia: Mujeres: 32.34 x 100 000 Mortalidad: Mujeres: 3.17 x 100 000 Trujillo 1996-2002 (TC) Incidencia: Mujeres: 20.60 x 100 000 Mortalidad: Mujeres: 8.19 x 100 000

PATOLOGÍA

TIPO HISTOLOPATOLÓGICO Carcinomas in situ NOS (no especificado de otra manera) Intraductal Enfermedad de Paget intraductal

Carcinomas Invasivos NOS Ductal Inflamatorio Medular, NOS Medular con estromal linfoide Mucinoso Papilar (patrón predominantemente papilar) Tubular Lobular Enfermedad de Paget inflitrante Indiferenciado Células escamosas Adenoide quístico Secretor Cribriforme

GRADO HISTOLÓGICO - Sistema de grado histológico combinado de Nottingham (modificación de Elston-Ellis del sistema de graduación de Scarff-Bloom-Richardson) (5) Este sistema determina el grado tumoral evaluando características morfológicas (formación de túbulos, pleomorfismos nucleares e índice mitótico), asignando valores de 1 (favorable) a 3 (desfavorable) para cada característica. El score combinado de 3-5 puntos es considerado de grado 1; de 6-7 puntos es grado 2 y de 8-9 puntos es grado 3.

Grado X: no se puede evaluar Grado 1: grado histológico combinado bajo (favorable) Grado 2: grado histológico combinado intermedio (moderadamente favorable) Grado 3: grado histológico combinado alto (desfavorable)

2

BIOMARCADORES RECEPTORES HORMONALES

Se debe determinar el estado de los receptores hormonales (estrógeno y progesterona) en todas los cánceres invasivos e in situ.

Si la biopsia core es negativa para RE/RP, pero los controles internos son negativos se debe repetir la prueba en la muestra.

Si hay resultados negativos en tumores grado histológico 1 o de tipo lobulillar, tubular o mucinoso, la prueba debe repetirse porque son raramente negativos.

Se debe realizar estudios de IHQ para receptores hormonales en el diagnóstico primario y en la primera recaída.

La opción de tratamiento hormonal no es dependiente del nivel de expresión de receptores hormonales.

La interpretación de resultados positivos y negativos tiene como punto de corte 1% (˂1% es negativo, ˃1% es positivo).

La cuantificación debe hacerse usando métodos validados como Allred y H-score.

HER2

Son métodos aceptables para evaluar inicialmente la positividad de HER2 tanto las pruebas de inmunohistoquímica como las de FISH.

Los tumores son clasificados HER2 (+) si se demuestra la amplificación genética por FISH o si poseen un score de 3+ por IHQ.

En caso de resultados borderline o indeterminados (IHQ 2+, FISH cociente 1.8-2.2, FISH # de copias > 4 y <

6) se reevaluar en el caso de IHQ con una prueba de FISH validada y en el caso de de resultado dudoso de FISH se puede repetir la prueba o realizar un test de inmunohistoquímica validado.

PLATAFORMAS GENETICAS

(6)

MammaPrint® usa tecnología microarray para analizar el perfil de expresión de 70 genes críticos

en la proliferación, invasión, metástasis, integral estromal y angiogénesis a partir de tejido tumoral fresco recolectado en una solución preservante de RNA. Se ejecuta en pacientes seleccionados con estadio temprano, independiente del compromiso ganglionar y de los RH.

Plataforma de 76 genes, usando RNAm evalúa factores pronósticos en pacientes RE positivos, tanto pre menopáusicas como post menopáusicos con tumores pequeños (1 a 2 cm), axila negativa.

Plataforma HOXB13:IL17BR, usa tecnología de microarray, para evaluar la tasa de expresión de 2 genes como valor predictivo de la sobrevida libre de enfermedad en pacientes con enfermedad RE positivos y axila negativa.

Oncotype Dx® analiza 21 genes usando PCR-TR para aislar RNA a partir de tejido de cáncer de mama fijado en parafina, en pacientes con estadio temprano sin compromiso ganglionar, ER+ y CerbB2 negativo, para evaluar el beneficio o no de la quimioterapia adyuvante. Los resultados clasifican a los pacientes en bajo riesgo (RS˂18), riesgo intermedio (18-30) o alto riesgo (≥31).

3

TRABAJO DIAGNÓSTICO (7) Anamnesis y examen físico: El signo más frecuente es la aparición de de un nódulo o masa palpable, la localización más frecuente es en el cuadrante superior externo. Además se pueden presentar cambios físicos sugerentes en la mama como aumento o disminución de su tamaño, cambios morfológicos en el pezón, enrojecimiento parcial o total de la mama, edema y retracción de la piel, secreción espontánea por el pezón. Otros hallazgos pueden ser ganglios regionales axilares, supraclaviculares o infraclaviculares, mastodinia (0.4-3%). Hemograma, perfil bioquímico completo incluyendo DHL y fosfatasa alcalina, marcador tumoral (CA 15.3), mamografía bilateral, radiografía de tórax, ecografía abdomino-pélvica, gammagrafía ósea (o en caso se presente sospecha clínica en cualquier estadio o fosfatasa alcalina elevada). En caso de enfermedad avanzada solicitar TAC de tórax, abdomen y pelvis. Resonancia magnética de mama puede usarse para definir extensión o presencia de cáncer multifocal en caso se pretenda cirugía conservadora y haya dudas en mamografía o ultrasonido, en pacientes con metástasis ganglionar axilar con sospecha de cáncer de mama o para evaluar la pared torácica; sin embargo no debe ser el único criterio pues son comunes los resultados falsos positivos, realizar biopsias adicionales de ser necesario. El diagnóstico inicial es mediante biopsia del tumor primario.

ESTADIAJE - SISTEMA DE ESTADIAJE AJCC - TNM 2009 (7ma edición) Tumor Primario (T) Las definiciones para clasificar el tumor primario (T) son los mismos para la clasificación clínica y para la patológica. Si la medición se hace por examen físico, el examinador usará los encabezados principales (T1, T2, o T3). Si se usan otras medidas, tales como medidas mamográficas o patológicas, los sub-grupos de T1 pueden registrarse. Los tumores deben medirse al incremento de 0.1 cm. más cercano. TX: El tumor primario no puede evaluarse. T0: No hay evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ. Tis (DCIS): Carcinoma ductal in situ. Tis (LCIS): Carcinoma lobular in situ. Tis (Paget): Enfermedad de Paget de pezón sin tumor. Nota: Enfermedad de Paget asociada con un tumor se clasifica de acuerdo al tamaño del tumor. T1: Tumor de 2 cm. o menos en su mayor dimensión.

T1 Mic: Microinvasión de 0.1 cm. o menos en su mayor dimensión. T1a: Tumor de más de 0.1 cm. pero no mayor a 0.5 cm. en su mayor dimensión. T1b: Tumor de más de 0.5 cm. pero no mayor a 1 cm. en su mayor dimensión. T1c: Tumor de más de 1 cm. pero no mayor a 2 cm. en su mayor dimensión.

T2: Tumor de más de 2 cm. pero no mayor a 5 cm. en su mayor dimensión. T3: Tumor de más de 5 cm. en su mayor dimensión. T4: Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a (a) la pared torácica o (b) la piel, solo como se describe: T4a Extensión a la pared torácica, sin incluir el músculo pectoral.

T4b Edema (incluyendo piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama, o nódulos satélite de piel confinados a la misma mama.

T4c Ambos T4a y T4b. T4d Carcinoma inflamatorio.

4

Ganglios Linfáticos regionales (N) – Clínico

NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse (ej. retirados previamente). N0: No hay metástasis de ganglios linfáticos regionales. N1: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) ipsilateral(es) movil(es). N2: Metástasis en ganglios linfáticos axilares ipsilaterales fijos o en conglomerado, o en ganglios mamarios

internos ipsilaterales clínicamente aparentes (incluyendo exámenes de imágenes) en la ausencia de metástasis de ganglios linfáticos axilares clínicamente evidentes.

N2a: Metástasis en ganglios linfáticos axilares ipsilaterales en conglomerado o fijos a otras estructuras.

N2b: Metástasis sólo en ganglios mamarios internos ipsilaterales clínicamente aparentes en la ausencia de metástasis de ganglios linfáticos axilares clínicamente evidentes.

N3: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) ipsilateral(es) infraclavicular(es) con o sin compromiso ganglionar axilar, o metástasis ganglionar supraclavicular con o sin compromiso axilar o en cadena mamaria interna., o metástasis ganglionar en cadena mamaria interna y axila ipsilateral.

N3a: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) ipsilateral(es) infraclavicular(es). N3b: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) mamario(s) interno(s) y ganglio(s) linfático(s) axilar(es). N3c: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) ipsilateral(es) supraclavicular(es).

Ganglios Linfáticos regionales (N) – Patológico pN1: Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares, y/o en cadena mamaria interna con enfermedad microscópica

detectada por disección de ganglio centinela pero no evidente clínicamente pN1mi: Micrometástasis (mayor de 0.2 cm y menor de 2.0 mm). pN1a: Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares. pN1b: Metástasis en ganglios de cadena mamaria interna con compromiso metastásico microscópico

detectada por disección de ganglio centinela pero no clínicamente aparente. pN1c: Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares y en ganglios mamarios internos con enfermedad microscópica detectada por disección de ganglios linfáticos centinela pero no clínicamente aparente.

pN2: Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparente en ausencia de metástasis de ganglios linfáticos axilares.

pN2a: Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito de tumor mayor a 2.0 mm). pN2b: Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes en la ausencia de

metástasis de ganglios linfáticos axilares. pN3: Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos infraclaviculares, o en ganglios

linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes en la presencia de 1 o más ganglios linfáticos axilares positivas; en más de 3 ganglios linfáticos axilares con metástasis microscópico clínicamente negativo en los ganglios linfáticos mamarios internos; o en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.

pN3a: Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito de tumor mayor a 2.0mm), o metástasis en los ganglios linfáticos infraclaviculares.

pN3b: Metástasis clínicamente aparente en cadena mamaria interna ipsilateral en presencia de 1 ó más ganglios axilares positivos; o en más de 3 ganglios axilares y en cadena mamaria interna no detectado clínicamente sino con enfermedad microscópica detectada por disección de ganglio centinela.

pN3c: Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsilaterales.

Metástasis distante (M) M0: No metástasis distante M1: Metástasis distante

5

ESTADIO ANATÓMICO/GRUPOS PRONÓSTICOS

(*) T1 incluye T1mi (**) T0 y T1 con compromiso microscópico ganglionar son excluidos de EC IIA y son clasificados EC IB

Estadio clínico a la presentación

EEUU (1999-2000) PERU (2000-2002)

Estadio I 49% 13.9%

Estadio II 39% 49.9%

Estadio III 7% 31.1%

Estadio IV 5% 5.2%

TRATAMIENTO – GENERALIDADES (7)

El cáncer de mama en términos de tratamiento se puede dividir en:

1. Carcinoma puro no invasivo (EC 0) 2. Carcinoma invasivo locoregional operable c/s componente de carcinoma no invasivo

asociado (EC I, II y algunos IIIA) 3. Carcinoma invasivo locoregional no operable c/s componente de carcinoma no invasivo

asociado (EC IIIB, IIIC y algunos IIIA) 4. Carcinoma metastásico o recurrente

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC 0 (Carcinoma No Invasivo)

CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU (LCIS) El tratamiento de elección es sólo la observación, el riesgo de desarrollar carcinoma invasivo es bajo (aproximadamente 21% en 15 años). Considerar durante el periodo de observación la administración de tamoxifeno en mujeres premenopaúsicas y raloxifeno en post menopaúsicas con LCIS (estudios de NSABP Breast Cancer Prevention trial P-1 y estudio STAR). En casos especiales de mujeres con mutaciones BCRA 1/2 o con fuerte historia familiar de cáncer de mama se puede considerar mastectomía profiláctica bilateral

(8) (9).

CARCINOMA DUCTAL IN SITU (DCIS) Los tratamientos adecuados son la cirugía conservadora o en caso de enfermedad difusa local la mastectomía radical. No se recomienda en general la disección axilar como parte del procedimiento quirúrgico.Las pacientes sometidas a cirugía conservadora se benefician de tratamiento complementario con radioterapia local en cuanto a mejora de tasas de recurrencia local, aunque sin impacto en sobrevida. En el estudio NSABP B-24 se demostró disminución de las tasas de recurrencia local en pacientes con positividad a RE, operadas con o sin radioterapia adyuvante con el uso de tamoxifeno por lo que debe ser considerado su uso en este escenario

(10).

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio IA T1 (*) N0 M0

Estadio IB T0 T1 (*)

N1mi N1mi

M0 M0

Estadio IIA T0 T1 T2

N1 (**) N1 (**)

N0

M0 M0 M0

Estadio IIB T2 T3

N1 N0

M0 M0

Estadio IIIA T0 T1 (*)

T2 T3 T3

N2 N2 N2 N1 N2

M0 M0 M0 M0 M0

Estadio IIIB T4 T4 T4

N0 N1 N2

M0 M0 M0

Estadio IIIC cT N3 M0

Estadio IV cT cN M1

SOBREVIDA GLOBAL 5 AÑOS

EC 0 92.7%

EC I 87.8%

EC IIA 81.4%

EC IIB 74.0%

EC IIIA 66.7%

EC IIIB 41.0%

EC IIIC 49.3%

EC IV 14.8%

6

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC I, IIA, IIB o T3 N1 M0

El tratamiento de la mayoría de tumores EC I y II es quirúrgico primariamente, incluyéndose la exploración de ganglio centinela. Las pacientes con ganglio centinela positivo deben tener disección ganglionar de por lo menos 10 ganglios. Los estudios han demostrado la equivalencia de realizar una cirugía conservadora + disección ganglionar + radioterapia local con respecto a la cirugía radical y disección ganglionar. En pacientes ≥ 70 años operadas con cirugía conservadora, márgenes negativos, ganglios no comprometidos y receptores hormonales positivos es aceptable continuar adyuvancia sólo con hormonoterapia (tamoxifeno o inhibidores de aromatasa). Si se indica adyuvancia con quimioterapia el tratamiento con radioterapia debe administrarse luego de completar quimioterapia.

QUIMIOTERAPIA PRE-OPERATORIA EN EC IIA – IIB – T3N1M0 Se puede administrar a pacientes cuyos tumores con criterios de cirugía conservadora excepto por el tamaño tumoral. El tratamiento neoadyuvante debe ser precedido de biopsia core y estudios de marcadores en la patología. En caso de compromiso clínico ganglionar con firmarlo mediante biopsia o estudio de ganglio centinela. Los regímenes recomendados en el escenario de la adyuvancia son apropiados para la terapia pre-operatoria. El uso de trastuzumab con quimioterapia neoadyuvante en pacientes con enfermedad HER2 (+) ha demostrado ser importante en mejorar las tasas de respuesta patológica completa de 26% al 65%. Si se considera utilizar neoadyuvancia en pacientes adultos mayores con hormonoterapia los agentes de elección son los inhibidores de aromatasa. No hay ventajas específicas de sobrevida en EC II de neoadyuvancia sobre adyuvancia (estudio NSABP B-27)

(11).

RADIOTERAPIA POST OPERATORIA La recomendación actual es de administrar radioterapia en pared torácica y ganglios locoregionales en pacientes compromiso neoplásico de 4 ó más ganglios y/o tumores mayores de 5 cm. Existe controversia sobre la administración de radioterapia en pacientes con 1-3 ganglios comprometidos. La dosis en pared torácica es de 50 Gy en sesiones de 1.8 a 2 Gy, puede administrarse un boost a la cicatriz operatoria (típicamente con electrones). La dosis a ganglios linfáticos regionales es de 50 Gy en fracciones de 1.8-2.0 Gy.

TRATAMIENTO ADYUVANTE - GENERALIDADES No existe evidencia suficiente para recomendar tratamiento adyuvante con quimioterapia en pacientes mayores de 70 años. En esta población el tratamiento debe ser individualizado considerando las comorbilidades. El esquema más adecuado sería CMF

(12).

Los factores pronósticos más fuertes para decidir el tratamiento adyuvante en pacientes menores de 70 años son la edad, comorbilidades, tamaño tumoral, grado histológico, número de ganglios comprometidos y el estado de HER2. Existen algoritmos y un modelo validado computarizado para estimar tasas de sobrevida y recurrencia (Adyuvant! Online). El uso de la tecnología de microarreglos del ADN (DNA microarray) para caracterizar el cáncer de mama ha permitido el desarrollo de sistemas de clasificación del cáncer de mama usando los perfiles de expresión genética. Los cinco mayores subtipos de cáncer de mama han sido identificado por los perfiles de expresión genética usando los microarreglos del ADN: RE-positivo/HER2-negativo (subtipos Luminal A y Luminal B); RE-negativo/ HER2-negativo (subtipo basal); HER2-positivo y tumores con características similares al tejido normal de mama (similares a la mama normal/normal breast-like). Estos subtipos de expresión genética están asociados a una sobrevida global y sobrevida libre de recurrencia diferentes. La evaluación genética también ha permitido desarrollar pruebas que identifican grupo de genes con propósito pronóstico y predictivo como Mammaprint® u Oncotype Dx® que permiten cuantificar el riesgo de recurrencia y predecir respuesta a hormonoterapia o quimioterapia en pacientes con cáncer de mama temprano. Actualmente en las guías NCCN se puede recomendar el uso de Oncotype Dx® en pacientes con tumores de ˃0.6 cm, ganglios negativos, RH positivos y HER2 negativo como un criterio adicional a otros elementos de estratificación de riesgo. TUMORES CON GANGLIOS NEGATIVOS En general en tumores ≤ 0.5cm no se recomienda administrar tratamiento adyuvante con quimioterapia. Se puede considerar hormonoterapia en pacientes RH (+) para reducir el riesgo de neoplasia en mama contralateral.

7

Los pacientes con tumores invasivos entre 0.6 – 1cm sin compromiso linfático pueden dividirse en pacientes con bajo riego de recurrencia y aquellos con tumores de pronóstico desfavorable en los que se puede considerar adyuvancia. Estos criterios de alto riesgo son:

- Invasión angiolinfática mamaria - Alto grado nuclear - Alto grado histológico - HER2 (+) - RH (-).

Los tumores mayores de 1cm son candidatos a terapia adyuvante:

- RH (-) : quimioterapia - RH(+) : hormonoterapia (considerar quimioterapia de acuerdo a factores clínicos del grupo anterior y el

uso de plataforma genética Oncotype Dx) TUMORES CON GANGLIOS POSITIVOS Todos los pacientes con ganglios positivos deben recibir quimioterapia adyuvante. En aquellas con RH (receptores de estrógeno o progesterona) positivos se recomienda añadir hormonoterapia luego de terminada la quimioterapia (estudio INT 0100)

(13):

- Mujeres post-menopáusicas: se recomienda inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial, secuencial luego de 2-3 años de tamoxifeno o como terapia extendida por 5 años adicionales luego 4.5-6 años de tamoxifeno.

- Mujeres pre-menopáusicas: se recomienda tamoxifeno, no se deben usar inhibidores de aromatasa. Las recomendaciones del consenso St. Gallen 2009 sobre el tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedad HER2 (-) y receptores hormonales (+) se resumen en el siguiente cuadro

(14):

Indicación relativa para Quimioterapia + terapia

endocrina

Factores poco útiles para toma de decisiones

Indicaciones relativas para sólo terapia

endocrina

RE y RPg Bajo nivel de ER y RP Altos niveles de ER y RP (˃50%)

Grado histológico Grado 3 Grado 2 Grado 1

Proliferación (a)

Alta Intermedia Baja

Ganglios Ganglios positivos (4 o más ganglios positivos)

Ganglios positivos (1 a 3 ganglios comprometidos)

Ganglios negativos

PVI (Invasión vascular peri tumoral)

Presencia de extensa PVI Ausencia de extensa PVI

pT tamaño >5 cm 2.1 – 5 cm ≤2cm

Preferencia del paciente Usar todos los tratamientos disponibles

Evitar efectos adversos relacionados a quimioterapia

Plataformas genéticas (b)

Alto score Score intermedio Bajo score

a. La medida convencional de proliferación incluye la medición del índice Ki67 (ej. bajo: ≤ 15%, intermedio: 16 a 30%, alto:

˃ 30%) y la descripción patológica de la frecuencia de mitosis. Las firmas genéticas de primera generación contiene genes involucrados en mecanismos de proliferación, HER2 y RE. Los meta análisis indican que mucha de la información pronóstica en estas firmas reside en su muestreo de genes de proliferación, sin embargo el score total es la única forma en la cual la información es proporcionada en el momento actual.

b. Las pruebas de firmas genéticas validadas, si estuvieran disponibles, podría ayudar a decidir sobre el uso de quimioterapia en casos donde su utilidad es incierta después de evaluar los marcadores convencionales como RE, RP, tamaño tumoral patológico (tamaño del componente invasivo) y PVI (invasión vascular peri tumoral).

TERAPIA ENDOCRINA ADYUVANTE MUJERES PRE-MENOPÁUSICAS El tratamiento endocrino adyuvante estándar es aún una controversia sin resolver. En estos momentos las opciones aceptables son tamoxifeno ± supresión de función ovárica (quirúrgica o agonistas LHRH) por 5 años, los resultados del estudio SOFT darán más luces sobre estas dos opciones.

8

TERAPIA ENDOCRINA ADYUVANTE MUJERES POST-MENOPÁUSICAS Tratamiento con Tamoxifeno o Inhibidores de aromatasa (IA) El estudio ATAC demostró que anastrozole es superior a tamoxifeno o la combinación de ambos en mujeres post menopáusicas RH (+)

(15).

El estudio BIG-98 evaluó solo tamoxifeno, solo letrozole, o la combinación de ambos de manera secuencial en este mismo grupo de pacientes. En un reporte preliminar de resultados se observó diferencias en sobrevida libre de enfermedad en la brazo de letrozole, pero no diferencias en sobrevida global entre todos los brazos

(16).

Tratamiento secuencial con IA luego de 2-3 años de tamoxifeno El estudio ITA randomizó pacientes a tamoxifeno por 5 años versus anastrozole luego de 2-3 años de tamoxifeno (5 años en total) reportó beneficios en sobrevida libre de enfermedad mas no en sobrevida global para el brazo de tratamiento secuencial

(17).

El estudio IES evaluó añadir exemestane como tratamiento secuencial a tamoxifeno hasta completar 5 años de terapia endocrina. Se reportó beneficios en sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad para el tratamiento secuencial

(18).

Resultados combinados del estudio 8 del ABCSG y ARNO 95 mostraron beneficios de añadir anastrozole como terapia secuencial en sobrevida libre de enfermedad pero no en sobrevida global

(19) .

Un meta-análisis de ABCSG 8, ARNO 95 e ITA demostró beneficio en sobrevida global con la terapia secuencial con anastrozole

(20).

Terapia extendida con IA luego de 4.5-6 años de tamoxifeno El estudio MA17 demostró que la terapia extendida con letrozole por 5 años adicionales esta asociada con menores tasas de recurrencia y mejor sobrevida global en el subgrupo de pacientes con ganglios positivos. En los pacientes en general incluidos en el estudio no se reportó ventajas en sobrevida

(21).

La duración de la terapia con IA es aún materia de estudio, la eficacia y seguridad de los mismos luego de 5 años de tratamiento esta en investigación. TERAPIA ADYUVANTE CON QUIMIOTERAPIA Los regímenes de quimioterapia adyuvante recomendados preferentemente son

(22)(23)(24)(25)(26):

- TAC (docetaxel, adriamicina, ciclofosfamida) - AC - AC + paclitaxel 175mg/m2 (ambos dosis densa) cada 2 semanas + FEC - AC + paclitaxel semanal - Docetaxel + ciclofosfamida (TC)

Otras opciones incluyen

(27)(28)(29)(30)(31)(32):

- FAC (5FU, adriamicina, ciclofosfamida) - FEC (5FU, epirrubicina, ciclofosfamida) - EC (epirrubicina, ciclofosfamida) - CMF (ciclofosfamida, metotrexate, 5FU) - AC + docetaxel secuencial cada 3 semanas - A-T-C (adriamicina, paclitaxel, ciclofosfamida como agentes únicos cada 2 semanas)

El tratamiento con regímenes con antraciclínicos han demostrado ser equivalentes en términos de sobrevida a CMF. En el reporte del Early Breast Cancer Trialist se reportó reducción importante del riesgo de recurrencia y muerte con antraciclínicos respecto a CMF, sin embargo no se consideró la potencial interacción del status HER2 pues estudios retrospectivos sugieren que los esquemas con antraciclínicos son más eficaces en pacientes con HER2 positivo

(33).

Dos ensayos clínicos han demostrado ventajas en sobrevida global de FEC versus CMF (34) (35)

. Un estudio fase III demostró superioridad en sobrevida global y libre de enfermedad de TAC sobre FAC en pacientes con ganglios axilares positivos

(36).

Añadir Paclitaxel de manera secuencial a AC adyuvante ha demostrado mejorar la sobrevida libre de enfermedad y global en mujeres operadas con compromiso ganglionar. El estudio CALGB 9741 demostró beneficio en sobrevida de los esquemas tradicionales con adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel en dosis densas

(32). No hubo diferencia entre la administración secuencial versus

concurrente de dichos agentes. El estudio del ECOG E1199 mostró que paclitaxel semanal luego de AC mejoró sobrevida global y libre de enfermedad con respecto a paclitaxel cada 3 semanas y que docetaxel cada 3 semanas

9

tiene beneficio respecto a paclitaxel cada 3 semanas(31)

. Con los resultados de estos dos estudios actualmente se recomienda como uno de los esquemas de elección AC→Paclitaxel semanal y ya no el esquema cada 3 semanas. Los resultados finales del estudio NSABP B-30 muestran que AC seguido de docetaxel cada 3 semanas (AC→T) mejora las tasas de sobrevida libre de enfermedad mas no sobrevida global con respecto a TAC

(37).

TERAPIA ADYUVANTE CON TRASTUZUMAB

(38)(39)(40)(41)

Dos estudios analizados conjuntamente, el NSABP B-31 (AC+PCTXL c/3 semanas +Trastuzumab x 52 semanas) y el N9831 (AC+PCTXL semanal +Trastuzumab x 52 semanas), mostraron beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. Se reportó además una tasa aceptable de toxicidad cardiaca temprana. El estudio HERA demostró beneficios en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global con trastuzumab versus observación. En el mismo estudio se espera la evaluación de la comparación entre la administración de trastuzumab por 1 versus 2 años. Luego de ASCO 2005 el brazo de observación tuvo crossover a trastuzumab, alterando los datos de sobrevida global en los análisis posteriores, sugiriendo la necesidad de mayor exposición a la droga debido al riesgo de recurrencia mantenido. El estudio BCIRG 006 demostró el beneficio en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global de añadir trastuzumab secuencial por 1 año al tratamiento adyuvante de la enfermedad HER2 (+) independientemente del los esquemas de quimioterapia administrados: AC-TH y TCH (carboplatino-docetaxel). El estudio FinHER demostró beneficio en sobrevida libre de enfermedad al añadir trastuzumab por un periodo corto de 9 semanas a quimioterapia adyuvante con FEC + vinorelbine o docetaxel. Debido a estos resultados los esquemas recomendados preferentemente son:

- AC → Paclitaxel + Trastuzumab concurrente y secuencial - TCH (docetaxel, carboplatino. trastuzumab) considerar especialmente en pacientes con factores de riesgo

para toxicidad cardiaca. Otros esquemas a considerar:

- Docetaxel + Trastuzumab → FEC - AC → Docetaxel → Trastuzumab

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EC III ENEFERMEDAD INOPERABLE El tratamiento estándar es quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclínicos con o sin taxanos. En caso de HER2 (+) incorporar en la quimioterapia trastuzumab. Luego de obtener respuesta y de la cirugía el tratamiento adyuvante debe comprender:

- Radioterapia en pared torácica y región supraclavicular, considerar cadena mamaria interna si estaba comprometida.

- Quimioterapia: si no se completó el tratamiento pre operatorio, completar quimioterapia. - RH (+): hormonoterapia - HER2 (+): trastuzumab por 1 año

En caso de progresión de enfermedad o falta de respuesta durante neoadyuvancia considerar el uso de radioterapia para lograr control local de enfermedad.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE O METASTASICA RECURRENCIA LOCAL Se debe intentar resección de la lesión recurrente sólo si se puede lograr sin una cirugía heroica. Si la lesión es irresecable entonces debe tratarse con radioterapia si no ha habido irradiación previa. De no ser posible tratamiento local tratar como enfermedad sistémica de acuerdo a las características de la enfermedad con terapia endocrina o quimioterapia. ENFERMEDAD SISTÉMICA Los tratamientos no son curativos, mejoran las tasas de sobrevida y calidad de vida. BIFOSFONATOS Los pacientes con metástasis ósea, especialmente lítica deben recibir un bifosfonato (ej. acido zolendrónico, pamidronato) con suplementos de calcio y vitamina D. Pueden administrarse concurrentemente con quimioterapia.

10

El ácido zolendrónico es superior a pamidronato especialmente en lesiones líticas. Ibandronato y clodronato se utilizan con mayor frecuencia en Europa. Pamidronato (90 mg EV en 2 horas) y ácido zolendrónico (4mg EV en 15 minutos) se pueden usar a intervalos de 3-5 semanas concurrentemente con terapia endocrina o quimioterapia. La dosis de suplemento de calcio es de 1200-1500 mg y de vitamina D3 400-800 UI. Los estudios fueron realizados con terapia de hasta 2 años, no existe evidencia de eficacia o seguridad más allá de ese tiempo. Vigilar posibilidad de toxicidad renal y de osteonecrosis de la mandíbula, realizar examen dental preventivo previo y evitar procedimientos odontológicos durante su administración. Se ha reportado hipofosfatemia e hipocalcemia, por lo que se recomienda monitorizar periódicamente electrolitos. TERAPIA ENDOCRINA En pacientes con enfermedad ósea y de partes blandas y receptores hormonales (+) se debe considerar como primera opción de tratamiento. En pacientes post menopáusicas considerar inhibidores de aromatasa y ante el fracaso a estos, como segunda línea fulvestrant, cuya efectividad es comparable a exemestane en pacientes previamente tratadas con inhibidores de aromatasa no esteroideos. Otras opciones incluyen progestágenos (megestrol), andrógenos (fluoximesterona), estrógenos a dosis altas (etinilestradiol). En pacientes premenopáusicas las opciones incluyen agonistas LHRH (goserelina, triptorelina, leuprolide) o ooforectomía quirúrgica o radioterapéutica como primera opción. Otras alternativas son progestágenos, andrógenos o estrógenos a dosis altas. Luego de seleccionar una segunda línea de hormonoterapia no existe evidencia sobre una secuencia adecuada de selección de medicamentos. QUIMIOTERAPIA Es la primera opción en pacientes con enfermedad visceral sintomática, con receptores hormonales negativos o con receptores hormonales positivos pero refractarios a tratamiento endocrino. Los esquemas con agentes múltiples incrementan las tasas de respuesta y sobrevida libre de enfermedad a expensas de mayor toxicidad y discreto beneficio en sobrevida global. Se recomienda continuar con la primera línea de quimioterapia seleccionada hasta la progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Los agentes únicos recomendados en primera línea son

(42)(43)(44)(45)(46)(47)(48)(49)(50)(51)(52)(53) :

- Antraciclínicos: adriamicina, epirrubicina, adriamicina liposomal - Taxanos: paclitaxel, docetaxel, paclitaxel unido a albúmina - Antimetabolitos: capecitabina, gemcitabina - Otros inhibidores de microtúbulos: vinorelbine

Los esquemas de agente múltiple recomendados en primera línea incluyen

(54)(55)(56)(57)(58)(59)(60)(61):

- FAC (5FU, adriamicina, ciclofosfamida) - FEC (5FU, epirrubicina, ciclofosfamida) - AC (adriamicina, ciclofosfamida) - EC (epirrubicina, ciclofosfamida) - AT (adriamicina con paclitaxel o docetaxel) - CMF (ciclofosfamida, metotrexate, 5FU) - Capecitabina + Docetaxel - Gemcitabina + Paclitaxel

Otras opciones pueden incluir como agentes únicos ixabepilona, mitoxantrona, vinblastina, ciclofosfamida, cisplatino, ciclofosfamida, 5FU en infusión continua. La evidencia apoya el uso de terapia secuencial tanto en regímenes con agente único como múltiple. La falta de respuesta aunque sea marginal a 3 líneas de quimioterapia o estado de actividad ECOG 3 o peor son indicaciones de tratamiento de soporte. BEVACIZUMAB Un estudio fase III reciente en primera línea de enfermedad metastásica randomizó pacientes a recibir paclitaxel con o sin bevacizumab. Se reportó mejora significativa en tasas de respuesta y sobrevida libre de enfermedad (11.8 vs 5.9 meses p˂0.001) en el grupo de bevacizumab. No hubo diferencias en sobrevida global

(62).

IXABEPILONA Ha sido evaluada en varios estudios fase II como monoterapia en enfermedad resistente a antraciclínicos, taxanos o a ambos. Un estudio fase III evaluó capecitabina ± ixabepilona en pacientes con enfermedad progresiva a

11

antraciclínicos y taxanos reportando beneficios en tasas de respuesta y sobrevida libre de enfermedad (5.8 vs 4.2 meses p=0.0003). No se presentaron datos de sobrevida global

(63).

TERAPIA ANTI-HER2 Se recomienda usar trastuzumab como monoterapia o en combinación con agentes como paclitaxel ± carboplatino, paclitaxel, docetaxel, capecitabina o vinorelbine. La combinación con antraciclínicos produce altos porcentajes de disfunción cardiaca y no esta recomendado. Existe beneficio de continuar el bloqueo HER2 con trastuzumab con otros regímenes de quimioterapia luego de progresión a una primera línea, aunque no se conoce la duración de este beneficio. Otra opción en este escenario es la combinación de capecitabina con lapatinib o lapatinib con trastuzumab en pacientes que han progresado a varias líneas de quimioterapia incluyendo antraciclínicos y taxanos + trastuzumab. Los regímenes que se pueden usar en primera línea anti HER2 son

(64)(65)(66)(67)(68)(69)(70)(71)(72)(73)(74)(75)(76):

- PCH - TCH semanal - Paclitaxel + Trastuzumab - Docetaxel + Trastuzumab - Vinorelbine + Trastuzumab - Capecitabina + Trastuzumab

Los regímenes de segunda línea pueden ser: - Capecitabina + Lapatinib - Lapatinib + Trastuzumab - Trastuzumab + otras primeras líneas de QT en enfermedad metastásica

SITUACIONES ESPECIALES ENFERMEDAD DE PAGET Es una manifestación rara del cáncer de mama caracterizado por la presencia de células neoplásicas en la epidermis del complejo areola-pezón. Se presenta como eczema de la areola, sangrado, ulceración o prurito del pezón. Hay cáncer asociado en alguna otra parte de la mama en 80-90% de casos, no necesariamente cercana al pezón y puede ser enfermedad in situ o invasiva. Se recomienda RMN de mama para evaluar extensión de enfermedad una vez confirmado el diagnóstico. Una opción razonable de tratamiento en pacientes en los que se ha identificado o no una lesión subyacente sigue siendo la mastectomía total con disección axilar. Sin embargo es posible la cirugía conservadora + radioterapia en caso de que se identifique apropiadamente la lesión y en aquellos casos que no se pueda localizar la neoplasia subyacente esta recomendada la remoción quirúrgica del complejo areola-pezón con adecuados márgenes y considerar posteriormente radioterapia local. TUMOR PHYLLODES Son tumores que poseen elementos estromales y epiteliales. El factor pronóstico más importante de recurrencia es la resección con márgenes libres. La clasificación de subtipos no parece ser importante, además que no existen criterios uniformes para realizar esta división. Las recurrencias locales son las más frecuentes. La mayor parte de recurrencias a distancia es en pulmones. El tratamiento de la recurrencia local es quirúrgico. La recomendación de radioterapia complementaria al tratamiento de la recurrencia local es controversial. No hay evidencia para ofrecer tratamiento adyuvante con quimioterapia o terapia endocrina en esta neoplasia. En caso de enfermedad diseminada el tratamiento debe orientarse según los lineamientos de la terapia de sarcomas de partes blandas. CANCER DE MAMA INFLAMATORIO Comprende el 1-6% de los cánceres de mama en EEUU. Para el diagnóstico clínico se requiere la presencia de eritema y edema dérmico (piel de naranja) de un tercio o más de la piel de la mama con bordes palpables de la lesión en piel. El diagnóstico es clínico aunque el hallazgo patológico de compromiso neoplásico linfático dérmico (que están obstruidos por émbolos tumorales) apoya el mismo. Suelen ser más frecuentemente HER2 (+), tener peor pronóstico y estar relacionados a presentación en edades más tempranas que el resto de pacientes. La recomendación de tratamiento inicial es neoadyuvancia con antraciclínicos + taxanos ± trastuzumab de acuerdo al estado HER2. No se recomienda cirugía conservadora luego de quimioterapia, todos los pacientes deben tener cirugía radical con disección ganglionar axilar seguido de radioterapia local.

12

ADRIAMICINA – CICLOFOSFAMIDA (AC) REGIMENES EN ADYUVANCIA - Estudios NSABP B-15 y NSABP B-28 Fisher B et al. JCO 1997;15:1858-1869 Mamounas EP et al. JCO 2005;23:3686-3696. Adriamicina: 60mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en bolo el día 1 cada 3 semanas, por 4 cursos (dosis total/ciclo: 60mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100-500 ml en infusión de 30 minutos a 2 horas, el día 1 cada 3 semanas, por 4 cursos (dosis total/ciclo: 600mg/m2).

Potencial Emetogénico: Moderadamente alto.

Población de pacientes estudiados NSABP B-28: Estudio fase III con 3060 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir adyuvancia con 4 cursos de AC ± 4 cursos de Paclitaxel cada 3 semanas. Eficacia NSABP B-28:

AC (n=1528) AC → PCTXL (n=1531)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 72% 76% (p=0.007)

Sobrevida global 5 años 85% 85% (p=0.46)

Toxicidad NSABP B-15:

Evento % Grado 3 % Grado 4

Neutropenia 4.8 1.6

Infección 2.4 0.3

Sepsis NR 3.3

Náuseas 8.5 NR

Vómitos 12.4 1.2

Estomatitis 1.3 0

13

PACLITAXEL SEMANAL ADYUVANTE (AC → PCTXL semanal) Sparano JA et al. NEJM 2008;358:1663-1671.

Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 80mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 1 hora cada semana por 12 ciclos (dosis total/ciclo: 80mg/m2). Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 4950 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo. Todos los pacientes recibieron 4 cursos de AC y luego fueron randomizados a paclitaxel o docetaxel cada 3 semanas o semanal. Eficacia:

Paclitaxel semanal (n=1231)

Paclitaxel c/3 semanas

ESTANDAR (n=1253)

Docetaxel semanal (n=1230)

Docetaxel c/3 semanas (n=1236)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 81.5% (p=0.006) 76.9% 77.6% (p=0.29) 81.2% (p=0.02)

Sobrevida global media 5 años 89.7% (p=0.01) 86.5% 86.2% (p=0.80) 87.3% (p=0.25)

Toxicidad: (n=1231)

Evento %

Neutropenia G4 2

Neutropenia febril G4 1

Infección G3/4 3

Estomatitis G3/4 0

Fatiga G3/4 3

Mialgias G3/4 2

Artralgias G3/4 2

Neuropatía G2/3/4 27

14

DOCETAXEL – ADRIAMICINA – CICLOFOSFAMIDA (TAC) Martin M et al. NEJM 2005;352:2302-2313 Adriamicina: 50mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 50mg/m2). Ciclofosfamida: 500mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). Docetaxel: 75 mg/m

2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% suficiente para producir una solución con

concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora luego de 60 minutos de ciclofosfamida en el día 1 cada 3 semanas por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 75mg/m2). Nota: considerar profilaxis con FEC por 7 días. Potencial Emetogénico: Alto

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 1491 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir FAC versus TAC por 6 cursos. Eficacia:

TAC (n=744) FAC (n=736)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 75% (p=0.001) 68%

Sobrevida global 5 años 87% (p=0.008) 81%

Toxicidad: (n=744) No Hematológica

Evento % Grado 3/4

Astenia 11.2

Náuseas 5.1

Estomatitis 7.1

Vómitos 4.3

Infección 3.9

Diarrea 3.8

Anorexia 2.2

Alergia 1.3

Alopecia todos los grados 97.8

Hematológica

Evento % Grado 3-4

Anemia 4.3

Neutropenia 65.5

Trombocitopenia 2.0

Neutropenia febril (todos grados asociados a infección)

20.4

15

DOCETAXEL – CICLOFOSFAMIDA (TC) Jones S et al. JCO 2009;27:1177-1183 Docetaxel: 75 mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora luego de 60 minutos de ciclofosfamida en el día 1 cada 3 semanas por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 75mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100-500 ml en infusión de 30 minutos a 2 horas, el día 1 cada 3 semanas por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). Potencial Emetogénico: Moderado Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 1016 pacientes con cáncer de mama operado con o sin compromiso ganglionar randomizados a recibir 4 cursos de AC versus 4 cursos de TC. La media de edad de las pacientes fue 50 años y el 16% eran ≥65 años. Eficacia:

TC (n=506) AC (n=510)


Sobrevida global 5 años 87% (p=0.032) 82%

Toxicidad: No Hematológica

TC (n=428) AC (n=428) TC (n=78) AC (n=82)

Evento % Grado 3/4 ˂ 65 años

% Grado 3/4 ˂ 65 años

% Grado 3/4 ≥ 65 años

% Grado 3/4 ≥ 65 años

Astenia 3 4 6 9

Edema 1 ˂1 0 ˂1

Fiebre 4 3 6 4

Infección 7 10 6 2

Mialgia 2 1 0 ˂1

Artralgia 1 1 ˂1 ˂1

Estomatitis 1 2 0 ˂1

Diarrea 2 1 5 1

Náuseas 2 7 3 5

Vómitos 1 6 0 0

Flebitis ˂1 ˂1 ˂1 0

Hematológica

Evento

Anemia ˂1 1 ˂1 5

Neutropenia 60 54 52 59

Trombocitopenia ˂1 1 0 ˂1

Neutropenia febril 4 2 8 4

16

ADRIAMICINA – CICLOFOSFAMIDA (AC) → DOCETAXEL Sparano JA et al. NEJM 2008;358:1663-1671. Adriamicina: 60mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en bolo el día 1 cada 3 semanas, por 4 cursos (dosis total/ciclo: 60mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100-500 ml en infusión de 30 minutos a 2 horas, el día 1 cada 3 semanas, por 4 cursos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). Luego: Docetaxel: 100 mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas por 4 cursos (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Potencial Emetogénico: AC: Alto Docetaxel: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 4950 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo. Todos los pacientes recibieron 4 cursos de AC y luego fueron randomizados a paclitaxel o docetaxel cada 3 semanas o semanal. Eficacia:

Paclitaxel semanal (n=1231)

Paclitaxel c/3 semanas

ESTANDAR (n=1253)

Docetaxel semanal (n=1230)

Docetaxel c/3 semanas (n=1236)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 81.5% (p=0.006) 76.9% 77.6% (p=0.29) 81.2% (p=0.02)

Sobrevida global media 5 años 89.7% (p=0.01) 86.5% 86.2% (p=0.80) 87.3% (p=0.25)

Toxicidad: (n=1236)

Evento %

Neutropenia G4 3

Neutropenia febril G4 1

Infección G3/4 4

Estomatitis G3/4 2

Fatiga G3/4 11

Mialgias G3/4 1

Artralgias G3/4 1

Neuropatía G2/3/4 16

17

5FU – ADRIAMICINA – CICLOFOSFAMIDA (FAC) Martin M et al. NEJM 2005;352:2302-2313 Adriamicina: 50mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 50mg/m2). 5FU: 500mg/m2 por vía endovenosa diluido en 100ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión de 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). Ciclofosfamida: 500mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). Potencial Emetogénico: Alto

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 1491 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir FAC versus TAC por 6 cursos. Eficacia:

FAC (n=736) TAC (n=744)




Evento % Grado 3/4

Astenia 5.6

Náuseas 9.5

Estomatitis 2.0

Vómitos 7.3

Infección 2.2

Diarrea 1.8

Anorexia 1.2

Alergia 0.1

Alopecia todos los grados 97.1

Hematológica

Evento % Grado 3-4

Anemia 1.6

Neutropenia 49.3

Trombocitopenia 1.2

Neutropenia febril (todos grados asociados a infección)

10.8

18

5FU – EPIRRUBICINA – CICLOFOSFAMIDA (FEC) → Paclitaxel semanal Martín M et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814 Epirrubicina: 90mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9% o Dextrosa al 5%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 90mg/m2). 5FU: 600mg/m2 por vía endovenosa diluido en 100ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión de 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). LUEGO: Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 100mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 1 hora cada semana por 8 ciclos (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Potencial Emetogénico: FEC: Alto Paclitaxel: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 1246 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir FEC por 6 cursos o FEC por 4 cursos + Paclitaxel semanal por 8 cursos. Eficacia:

FEC (n=632) FEC + PCTXL (n=614)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 72.1% 78.5% (p=0.006)

Sobrevida global 5 años 87.1% 89.9% (p=0.109)

Toxicidad: (n=614)

Evento % Grado 3/4

Neutropenia 19.1

Neutropenia febril 5.1

Fatiga 4.2

Náuseas 5.4

Vómitos 7.3

Estomatitis 3.1

Neuropatía periférica 3.7

Mialgias 2.8

Alopecia grado 2 ˃90%

19

5FU – EPIRRUBICINA – CICLOFOSFAMIDA (FEC) → Docetaxel Roché H et al. JCO 2006;24:5664-5671 Epirrubicina: 100mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9% o Dextrosa al 5%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 3 ciclos (dosis total/ciclo: 100mg/m2). 5FU: 500mg/m2 por vía endovenosa diluido en 100ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión de 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 3 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). Ciclofosfamida: 500mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 3 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). LUEGO: Docetaxel: 100 mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas por 3 cursos (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Potencial Emetogénico: FEC: Alto Docetaxel: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 1999 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir FEC por 6 cursos o FEC por 3 cursos + Docetaxel por 3 cursos. Eficacia:

FEC (n=996) FEC + PCTXL (n=1003)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 73.2% 78.4% (p=0.012)



Evento % Grado 3/4

Náuseas/vómitos 11.2

Estomatitis 5.9

Alopecia grado 3 82.6

Edema 4.8

Trastornos en uñas 10.3

Amenorrea 68.4

Cardiaca 0.4

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 0.7

Neutropenia 28.1

Trombocitopenia 0.4


20

EPIRRUBICINA – CICLOFOSFAMIDA (EC) Piccart MJ et al. JCO 2001;19:3103-3110 Epirrubicina: 100mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9% o Dextrosa al 5%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 8 ciclos (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Ciclofosfamida: 830mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 8 ciclos (dosis total/ciclo: 830mg/m2). Potencial Emetogénico: Moderadamente alto

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 804 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir CMF por 6 cursos o EC en dosis altas o dosis estándar. Eficacia:

EC dosis alta (n=255) CMF (n=255)

Sobrevida libre de enfermedad 3 años 80%(p=0.80) 78%

Sobrevida global 3 años 92%(p=0.87) 91%

Toxicidad: (n=255)

Evento % Grado 3/4

Astenia 7

Náuseas 27

Mucositis 3

Infección 1

Alopecia grado 1-2 75

Insuficiencia cardiaca congestiva 1

21

CICLOFOSFAMIDA – METOTREXATE – 5FU (CMF) Piccart MJ et al. JCO 2001;19:3103-3110 Ciclofosfamida: 100mg/m2 por vía oral los días 1-14, cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 1400mg/m2). Metotrexate: 40mg/m2 por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% en bolo los días 1 y 8, cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 80mg/m2). 5FU: 600mg/m2 por vía endovenosa diluido en 100ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión de 15 minutos los días 1 y 8 cada 4 semanas por 6 ciclos (dosis total/ciclo: 1200mg/m2). Potencial Emetogénico: Moderado

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 804 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir CMF por 6 cursos o EC en dosis altas o dosis estándar. Eficacia:

CMF (n=255) EC dosis alta (n=255)

Sobrevida libre de enfermedad 3 años 78% 80%(p=0.80)

Sobrevida global 3 años 91% 92%(p=0.87)

Toxicidad: (n=255)

Evento % Grado 3/4

Astenia 3

Náuseas 8

Mucositis 2

Infección 1



22

ADRIAMICINA → PACLITAXEL→ CICLOFOSFAMIDA (A-T-C dosis densa) Citron ML et al. JCO 2003;21:1431-1439 Adriamicina: 60mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en bolo el día 1 cada 2 semanas por 4 cursos (dosis total/ciclo: 60mg/m2). Luego… Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 175mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 3 horas en el día 1 cada 2 semanas por 4 cursos (dosis total/ciclo: 175mg/m2). Luego… Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100-500 ml en infusión de 30 minutos a 2 horas en el día 1 cada 2 semanas por 4 cursos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). Filgrastim: 5ug/kg/día subcutáneo los días 3-10 de cada ciclo. Alternativa: AC x 4 cursos cada 2 semanas + Paclitaxel 175mg/m2 cada 2 semanas por 4 cursos Potencial Emetogénico: Adriamicina: moderado Paclitaxel: bajo Ciclofosfamida: moderado Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 2005 pacientes con cáncer de mama operado con ganglios positivos randomizados a recibir uno de 4 brazos: AC + Paclitaxel en régimen cada 2 o 3 semanas y A→T→C en régimen cada 2 o 3 semanas Eficacia:

Esquema dosis densa (n=493+495)

Esquema cada 3 semanas (n=484+501)



Nota: No se reportaron diferencias significativas en sobrevida con respecto a la secuencia de tratamiento, con respecto a la densidad del mismo se presentaron diferencias que se muestran en la tabla.

Toxicidad: (n=490 A-T-C cada 2 semanas) No Hematológica


Náuseas 7 0

Vómitos 3 1

Diarrea 2 1

Estomatitis 1 0

Cardiaca 1 0

Neuropatía sensitiva 4 0

Mialgias/artralgias 5 0

Infección 4 0

Flebitis 1 0

Hematológica


Anemia 0 0

Neutropenia 0 3

Trombocitopenia 0 0

23

AC + PACLITAXEL SEMANAL + TRASTUZUMAB Romond EH et al. NEJM 2005;353:1673-1684 Dang C et al. JCO 2008;26:1216-1222 (Estudio de seguridad de dosis densa) Piccard MJ et al. NEJM 2005;353:1659-1672 Adriamicina: 60mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en bolo el día 1 cada 3 semanas, por 4 cursos (dosis total/ciclo: 60mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100-500 ml en infusión de 30 minutos a 2 horas, el día 1 cada 3 semanas, por 4 cursos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). LUEGO… Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 80mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 1 hora cada semana por 12 ciclos (dosis total/ciclo: 80mg/m2). Alternativa dosis densa: AC x 4 cursos cada 2 semanas + Paclitaxel 175mg/m2 cada 2 ó 3 semanas por 4 cursos + FEC

Trastuzumab concurrente: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos 1 día antes que se administre la primera dosis de Paclitaxel. Trastuzumab secuencial: 8mg/kg (dosis carga) luego de completado el tratamiento con paclitaxel por una primera dosis LUEGO… Trastuzumab concurrente: 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta completar un año de tratamiento. Trastuzumab secuencial: 6mg/kg cada 3 semanas luego de completado el tratamiento con paclitaxel hasta completar 1 año (dosaje total/durante la segunda y siguientes semanas de tratamiento = 2 mg/kg) Nota: La duración de la administración puede disminuirse de 90 a 30 minutos de acuerdo a tolerancia. Potencial Emetogénico: Adriamicina: moderado Paclitaxel: bajo Ciclofosfamida: moderado Población de pacientes estudiados: Análisis de dos estudios fase III en los que se estudiaron pacientes con adenocarcinoma de mama operado HER2 (+) con ganglios positivos.

1. Estudio B-31 randomizó 1024 pacientes a AC → Paclitaxel cada 3 semanas versus 1019 pacientes a AC → Paclitaxel cada 3 semanas + Trastuzumab concurrente hasta 52 semanas.

2. Estudio N9831 randomizó 819 pacientes a AC → Paclitaxel semanal versus 981 pacientes a AC → Paclitaxel semanal → Trastuzumab secuencial versus 814 pacientes a AC → Paclitaxel semanal + Trastuzumab concurrente.

Eficacia:

QT + Trastuzumab (n=1672) QT + Control (n=1670)

Sobrevida libre de enfermedad 3 años 87.1% 75.4% (p˂0.0001)


Toxicidad Cardiaca:

Incidencia acumulada a 3 años de NYHA ICC Clase III o IV

Sin Trastuzumab Trastuzumab

NSABP B31 0.8% 4.1%

NCCTG N 0% 2.9%

24

DOCETAXEL – CARBOPLATINO - TRASTUZUMAB (TCH) Robert NJ et al. JCO 2007;25:18S. Abstract 19647 y presentación en SABCS 2009 Docetaxel: 75 mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas por 6 cursos (dosis total/ciclo: 75mg/m2). Carboplatino: 6 AUC, endovenoso en Cloruro de Sodio 0.9% o Dextrosa 5% volumen 100-500ml infusión de 30 minutos el día 1 cada 3 semanas por 6 cursos (dosis total/ciclo: 6 AUC) Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 de la administración de docetaxel. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente durante la quimioterapia. Luego de terminada la quimioterapia 6mg/kg cada 3 semanas hasta completar 1 año de tratamiento. Potencial Emetogénico: Moderado Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 3222 pacientes con cáncer de mama operado HER2(+) con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo; randomizados a recibir uno de 3 brazos: AC + Docetaxel, AC + Docetaxel + Trastuzumab concurrente y por 1 año, Carboplatino-Docetaxel + Trastuzumab concurrente y por 1 año. Eficacia:

AC→T (n=1073) AC→TH (n=1074) TCH (n=1075)

Sobrevida libre de enfermedad 5 años 75% 84% (p˂0.001) 81% (p=0.04)

Sobrevida global 5 años 87% 92% (p˂0.001) 91% (p=0.038)


Evento % Grado 3/4

Artralgias 1.4

Mialgias 1.8

Fatiga 7.2

Síndrome mano-pie 0

Estomatitis 1.4

Diarrea 5.4

Náuseas 4.8

Vómitos 3.5

Neuropatía sensitiva (todos los grados) 36.1

Cardiaca (función ventricular) 4 pacientes

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 5.8

Neutropenia 66.1

Trombocitopenia 6.1


25

DOCETAXEL + TRASTUZUMAB → FEC (5FU – EPIRRUBICINA – CICLOFOSFAMIDA ) Roché H et al. JCO 2006;24:5664-5671 Docetaxel: 100 mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas por 3 cursos (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 antes de la administración de docetaxel. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente durante la quimioterapia con docetaxel por 9 semanas en total. LUEGO: Epirrubicina: 60mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9% o Dextrosa al 5%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 3 ciclos (dosis total/ciclo: 60mg/m2). 5FU: 600mg/m2 por vía endovenosa diluido en 100ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión de 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 3 ciclos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 3 ciclos (dosis total/ciclo: 600mg/m2). Potencial Emetogénico: FEC: Alto Docetaxel: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 232 pacientes con cáncer de mama operado HER2(+) con ganglios positivos randomizados a recibir docetaxel + FEC ± Trastuzumab o vinorelbine + FEC ± Trastuzumab. Eficacia:

QT + Trastuzumab (n=115) QT sin trastuzumab (n=116)


Sobrevida global 3 años 94.7% (p=0.07) 87.9%

Nota: El HR(0.41,95%,0.21-0.82) se mantuvo en el análisis de eficacia para ambos esquemas de quimioterapia. En el análisis de pacientes HER2 (-) docetaxel mostró beneficios en SLE mas no en OS sobre vinorelbine. Toxicidad: (n=1001) No Hematológica

Evento % Grado 3/4

Vómitos 0

Estomatitis 4

Alopecia 100% (grado 1-2)

Reacción alérgica 5.8

Infección, no neutropenia 5.9

Neuropatía sensitiva grado 57.4% (grado 1-2)

Fatiga 8

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 0

Neutropenia 100

Trombocitopenia 0

26

NEOADYUVANCIA PACLITAXEL + TRASTUZUMAB → FEC (5FU – EPIRRUBICINA – CICLOFOSFAMIDA ) Buzdar AU et al. JCO 2005;23:3676-3685. Paclitaxel: 225mg/m2 en infusión endovenosa en 1000ml de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% en infusión 24 horas el día 1 cada 3 semanas por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 225mg/m2). Nota: El estudio utilizó esta dosis pues en su momento parecía ser la más eficaz, actualmente se puede recomendar paclitaxel semanal a dosis de 80mg/m2 en infusión de 1 hora por 12 semanas Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 antes de la administración del primer curso de paclitaxel. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos por 24 semanas en total. LUEGO DE PACLITAXEL: Epirrubicina: 75mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9% o Dextrosa al 5%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 75mg/m2). 5FU: 500mg/m2 por vía endovenosa diluido en 100ml de NaCl 0.9% o Dextrosa 5% en infusión de 15 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). Ciclofosfamida: 500mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100ml en infusión de 1-5 minutos el día 1 cada 3 semanas, por 4 ciclos (dosis total/ciclo: 500mg/m2). Potencial Emetogénico: FEC: Alto Paclitaxel: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 42 pacientes con cáncer de mama HER2(+) EC II - IIIA randomizados a recibir neoadyuvancia con Paclitaxel → FEC ± Trastuzumab. El estudio fue cerrado prematuramente debido a la superioridad de trastuzumab. No se pudo evaluar adecuadamente seguridad del tratamiento Eficacia:

QT + Trastuzumab (n=23) QT sin trastuzumab (n=19)

Respuesta completa patológica 66.7% (p=0.02) 25%


Evento N° de pacientes

Infección 8

Reacciones alérgicas 4


Reducción ˃10% Fracción eyección 7

Hematológica

Evento N° de pacientes

Neutropenia grado 4 21

Neutropenia febril 8

27

ADRIAMICINA - CICLOFOSFAMIDA (AC) Régimen para enfermedad metastásica Nabholtz J-M et al. JCO 2003;21:968-975. Adriamicina: 60mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en bolo el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 60mg/m2). Ciclofosfamida: 600mg/m2 por vía endovenosa en NaCl 0.9% o Dextrosa 5% 100-500 ml en infusión de 30 minutos a 2 horas, el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 600mg/m2).

Potencial Emetogénico: Moderadamente alto

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 429 pacientes con cáncer de mama metastásico sin exposición previa a quimioterapia con antraciclínicos. Randomizadas a AT versus AC. Eficacia:

AC (n=215) AT (n=214)

Sobrevida global media 21.7 meses 22.5 meses (p=0.26)

Tiempo a la progresión medio 31.9 semanas 37.3 semanas (p=0.014)

Respuesta global 47% 59% (p=0.009)

Respuesta completa 7% 10%

Respuesta parcial 40% 49%

Enfermedad estable 33% 24%

Progresión de enfermedad 15% 10%


Evento % Grado 3/4

Alopecia 0

Náuseas 6

Vómitos 6

Estomatitis 7

Diarrea 1

Neuropatía sensitiva 0

Astenia 2

Edema 0

Cambios en las uñas 0

Rash 0

Alergia 0

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia NR

Neutropenia 88

Plaquetopenia 9.1


28

PACLITAXEL CADA 3 SEMANAS Régimen para enfermedad metastásica Albain KS et al. JCO 2008;26:3950-3957. Paclitaxel: 175 mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 3 horas cada 3 semanas. Dosis total/ciclo: 175 mg/m2. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 266 pacientes con cáncer de mama metastásico con quimioterapia previa en base a antraciclínicos. Randomizadas a Gemcitabina-Paclitaxel versus Paclitaxel cada 3 semanas. Eficacia:

Paclitaxel (n=263) Gemcitabina-Paclitaxel (n=266)


Tiempo a la progresión 3.98 meses 6.14 meses (p=0.0002)

Respuesta completa 4.6% 7.9%

Respuesta parcial 21.7% 33.5%

Respuesta global 26.2% 41.4% (p=0.0002)



Alopecia 18.5 3.5

Fatiga 1.2 0

Elevación ALT 0.4 0

Elevación AST 0 0

Neuropatía sensitiva 3.9 0

Mialgia 3.5 0.8

Náuseas 1.5 0

Emesis 1.5 0

Artralgias 1.9 0.8

Diarrea 1.9 0

Neuropatía motora 0.8 0

Estomatitis 0.4 0

Hematológica


Anemia 1.5 0

Neutropenia 4.6 6.9

Plaquetopenia 0 0

Neutropenia febril 1.2 0

29

PACLITAXEL SEMANAL Régimen para enfermedad metastásica Pérez EA et al. JCO 2001;19:4216-4223. Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 80mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 1 hora cada semana. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase II con 212 pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratados hasta con 2 líneas de QT incluyendo paclitaxel en régimen de 3 semanas o más. Eficacia: (n=212)

Respuesta Global 21.5%

Respuesta completa 2.3%

Respuesta parcial 19.2%

Enfermedad estable 41.8%

Progresión de enfermedad 36.7%

Sobrevida libre de progresión media 4.7 meses

Sobrevida global media 12.8 meses



Anafilaxia ˂1 ˂1

Neuropatía 9 0

Artralgia/mialgias 2 0

Astenia 4 0

Edema ˂1 0

Náuseas 1 0

Vómitos 1 0

Diarrea ˂1 0

Estomatitis ˂1 0

Alopecia 0 0

Rash ˂1 0

Hematológica


Anemia 9 0

Neutropenia 10 5

Plaquetopenia ˂1 ˂1

Neutropenia febril 1 0

30

DOCETAXEL SEMANAL Régimen para enfermedad metastásica Burstein HJ et al. JCO 2000;18:1212-1219. Premedicación para Docetaxel: Dexametasona 8mg/dosis por vía oral por 3 dosis aproximadamente 12 horas y 1 hora antes de docetaxel, una tercera dosis 12 horas después de la administración de docetaxel. Docetaxel: 40mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada semanal por 6 semanas consecutivas y descanso de 2. Repetir ciclos cada 8 semanas (dosis total/ciclo: 2400mg/m2). Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase II con 29 pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratados hasta con 1 línea de QT. Eficacia: (n=29)

Respuesta parcial 41%

Enfermedad estable por más de 6 meses 17%



Náuseas/vómitos 3 0

Gastritis 3 0

Diarrea 3 0

Estomatitis 0 0


Neuropatía motora 3 0

Artralgias/mialgias 0 0

Fatiga 14 0

Fiebre 0 0

Hematológica


Anemia 0 0

Neutropenia 14 0

Plaquetopenia 0 0

31

DOCETAXEL CADA 3 SEMANAS Régimen para enfermedad metastásica Chan S et al. JCO 1999;17:2341-2354. Premedicación para Docetaxel: Dexametasona 8mg/dosis por vía oral por 3 dosis aproximadamente 12 horas y 1 hora antes de docetaxel, una tercera dosis 12 horas después de la administración de docetaxel. Docetaxel: 100mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase II randomizado con 326 pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratados hasta con 1 línea de QT. Recibieron docetaxel cada 3 semanas versus adriamicina monodroga. Eficacia: (n=148)

Respuesta global (RC+RP) 52%



Tiempo a la progresión medio 27 semanas

Sobrevida global media 15 meses


Evento % Grado 3/4

Náuseas 3.1

Vómitos 3.1

Estomatitis 5

Diarrea 10.7

Piel 1.9

Alergia 2.5

Alopecia 0

Astenia 14.5


Neuropatía motora 5

Retención de fluidos 5

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 4.4

Neutropenia 93.5

Plaquetopenia 1.3

Neutropenia febril todos los grados 5.7

32

VINORELBINE Régimen para enfermedad metastásica Martín M et al. Lancet Oncol 2007;8:219-225. Vinorelbine: 30mg/m2 por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% en infusión de 20 minutos los días 1 y 8 cada 3 semanas. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 252 pacientes con cáncer de mama metastásico que han progresado previamente a antraciclínicos y taxanos. Randomizadas a Gemcitabina-Vinorelbinel versus Vinorelbine. Eficacia:

Vinorelbine (n=126) Gemcitabina-Vinorelbine (n=125)


Sobrevida libre de enfermedad media 4.0 meses 6.0 meses (p=0.0028)

Duración de respuesta media 3.7 meses 4.8 meses (p=0.10)





Progresión de enfermedad 46% (p=0.022) 32%



Alopecia 17 0

Fatiga 15 2

Elevación ALT 2 ˂1

Elevación AST 4 2


Neuropatía motora ˂1 ˂1

Constipación ˂1 ˂1

Edema ˂1 0

Rash 0 0


Mialgias 2 0

Estomatitis 2 0

Hematológica


Anemia 5 0

Neutropenia 23 21

Plaquetopenia 2 0


33

GEMCITABINA Régimen para enfermedad metastásica Carmichael J et al. JCO 1995;13:2731-2736. Blackstein M et al. Oncology 2002;62:2-8. Gemcitabina: 800-1200 mg/m2 por vía endovenosa en 50-250ml de NaCl 0.9% en infusión de 30 minutos los días 1, 8 y 15 administrado en ciclos cada 4 semanas. Dosis total/ciclo: 2400-3600 mg/m2 Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase II con 44 pacientes con cáncer de mama metastásico, se permitió tratamiento previo con una línea de quimioterapia. Eficacia: (n=40)

Respuesta global 25%



Duración media de respuesta 7 meses

Sobrevida global media 11.5 meses



Reacción alérgica 2.3 0

Piel 2.3 0

Función cardiaca 2.3 0

Infección 0 2.3

Náuseas/vómitos 25 2.3

Alopecia 2.3 0

Hematológica


Anemia 0 0

Neutropenia 23.3 7.0

Plaquetopenia 0 0

34

CAPECITABINA Régimen para enfermedad metastásica Bajetta E et al. JCO 2005;23:2155-2161. Capecitabina: 1250 mg/m

2 cada 12 horas por vía oral luego del desayuno y la cena los días 1-14 cada 3 semanas

(dosis total/ciclo: 35g/m2). Nota: Posterior al reclutamiento de los primeros 30 pacientes debido a toxicidad letal se redujo la dosis a 1000mg/m2 cada 12 horas en los siguientes pacientes por lo que esta dosis puede ser considerada en pacientes ≥ 65 años con adecuada función renal. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase II con 73 pacientes ≥ 65 años con cáncer de mama metastásico tratado previamente hasta con un régimen de quimioterapia. Eficacia:

Dosis estándar (n=30) Dosis reducida (n=43)

Respuesta global 36.7% 2%


Respuesta parcial 33% 34.9%



Tiempo a la progresión medio 3.9 meses 4.1 meses

Sobrevida global media 10 meses 16 meses

Toxicidad: No Hematológica

Evento % Grado 3/4 % Grado 3/4

Diarrea 13 2

Disnea 10 5

Fatiga 7 12

Náuseas 7 5

Dolor 0 2

Síndrome mano-pie 0 2

Estomatitis 0 0

Vómitos 3 0

Hematológica

Evento % Grado 3/4 % Grado 3/4

Anemia 0 0

Neutropenia 0 2

Plaquetopenia 0 0

35

CAPECITABINA - DOCETAXEL Régimen para enfermedad metastásica O’Shaughnessy JO et al. JCO 2002;20:2812-2823. Capecitabina: 1250 mg/m


(dosis total/ciclo: 35g/m2). Premedicación para Docetaxel: Dexametasona 8mg/dosis por vía oral por 3 dosis aproximadamente 12 horas y 1 hora antes de docetaxel, una tercera dosis 12 horas después de la administración de docetaxel. Docetaxel: 75mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 511 pacientes con cáncer de mama metastásico tratado previamente con antraciclínicos y hasta con 2 regímenes de quimioterapia que podían incluir paclitaxel quimioterapia. Eficacia:

Capecitabina - Docetaxel (n=255) Docetaxel (n=256)

Respuesta global 42% (p=0.006) 30%




Tiempo a la progresión medio 6.1 meses (p=0.0001) 4.2 meses

Sobrevida global media 16.3 meses (p=0.012) 14.5 meses



Diarrea 14 ˂1

Estomatitis 17 ˂1

Náuseas 7 0

Vómitos 4 1


Alopecia 6 0

Astenia 4 ˂1

Cefalea 3 0

Artralgias 2 0

Disnea 2 ˂1

Hematológica


Anemia 7 3

Neutropenia 20 49

Plaquetopenia 2 1


36

PACLITAXEL + BEVACIZUMAB Régimen para enfermedad metastásica Miller K et al. NEJM 2007;357:2666-2676. Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 90mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 1 hora los días 1, 8 y 15, administrados en ciclos cada 4 semanas. Bevacizumab: 10mg/kg por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% el día 1 y 15, en ciclos de 4 semanas. Nota: La administración de la dosis inicial es en 90 minutos y si la tolerancia es adecuada disminuir progresivamente la velocidad a un mínimo de 30 minutos. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 722 pacientes con cáncer de mama metastásico que no han recibido previamente tratamiento citotóxico para enfermedad metastásica, en caso de haber recibido taxanos como adyuvancia se requiere un intervalo libre de enfermedad de por lo menos 12 meses. Se randomizó pacientes a paclitaxel semanal ± bevacizumab. Eficacia:

Paclitaxel + Bevacizumab (n=326) Paclitaxel (n=347)

Respuesta Global 36.9% (p=˂0.001) 21.2%

Sobrevida libre de progresión media 11.8 meses (p=˂0.001) 5.9 meses




Reacción alérgica 3 0.3

Infección 8.8 0.5

Fatiga 8.8 0.3

Náuseas 3.3 0

Vómitos 2.7 0

Estomatitis 1.1 0

Anorexia 0.5 0.3

Neuropatía sensitiva 23 0.5

Artralgia 2.7 0.5

Mialgia 1.6 0.5

Hipertensión 14.5 0.3

Trombosis 1.6 0.5

Hematológica


Anemia 0.3 0

Neutropenia 0 0

Plaquetopenia 0 0

Neutropenia febril 0.5 0.3

37

GEMCITABINA + PACLITAXEL Régimen para enfermedad metastásica Albain KS et al. JCO 2008;26:3950-3957. Gemcitabina: 1250 mg/m2 por vía endovenosa en 50-250ml de NaCl 0.9% en infusión de 30 minutos los días 1 y 8 cada 3 semanas. Dosis total/ciclo: 1250 mg/m2. Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 175 mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 3 horas cada 3 semanas. Dosis total/ciclo: 175 mg/m2. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 266 pacientes con cáncer de mama metastásico con quimioterapia previa en base a antraciclínicos. Randomizadas a Gemcitabina-Paclitaxel versus Paclitaxel cada 3 semanas. Eficacia:

Gemcitabina-Paclitaxel (n=266) Paclitaxel (n=263)


Tiempo a la progresión 6.14 meses (p=0.0002) 3.98 meses

Respuesta completa 7.9% 4.6%

Respuesta parcial 33.5% 21.7%

Respuesta global 41.4% (p=0.0002) 26.2%



Alopecia 13.4 3.8

Fatiga 6.1 0.8

Elevación ALT 5.0 0

Elevación AST 1.5 0

Neuropatía sensitiva 5.3 0.4

Mialgia 4.2 0

Náuseas 1.1 0

Emesis 1.9 0

Artralgias 2.7 0

Diarrea 3.1 0

Neuropatía motora 2.3 0.4

Estomatitis 1.1 0.4

Hematológica


Anemia 5.0 0.8

Neutropenia 30.3 17.6

Plaquetopenia 5.7 0.4

Neutropenia febril 4.6 0.4

38

GEMCITABINA + VINORELBINE Régimen para enfermedad metastásica Martín M et al. Lancet Oncol 2007;8:219-225. Gemcitabina: 1200 mg/m2 por vía endovenosa en 50-250ml de NaCl 0.9% en infusión de 30 minutos los días 1 y 8 cada 3 semanas. Dosis total/ciclo: 1250 mg/m2. Vinorelbine: 30mg/m2 por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% en infusión de 20 minutos los días 1 y 8 cada 3 semanas. Potencial Emetogénico: Bajo

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 252 pacientes con cáncer de mama metastásico que han progresado previamente a antraciclínicos y taxanos. Randomizadas a Gemcitabina-Vinorelbinel versus Vinorelbine. Eficacia:

Gemcitabina-Vinorelbine (n=125) Vinorelbine (n=126)


Sobrevida libre de enfermedad media 6.0 meses (p=0.0028) 4.0 meses

Duración de respuesta media 4.8 meses (p=0.10) 3.7 meses





Progresión de enfermedad 32% 46% (p=0.022)



Alopecia 17 0

Fatiga 22 2

Elevación ALT 7 ˂1

Elevación AST 5 0

Neuropatía sensitiva ˂1 0

Neuropatía motora 2 0

Constipación 5 0

Edema 2 0

Rash ˂1 2

Náuseas/vómitos 2 ˂1

Mialgias 2 0

Estomatitis 2 0

Hematológica


Anemia 5 ˂1

Neutropenia 34 27

Plaquetopenia 7 ˂1


39

ADRIAMICINA - DOCETAXEL (AT) Régimen para enfermedad metastásica Nabholtz J-M et al. JCO 2003;21:968-975. Adriamicina: 50mg/m2 por vía endovenosa diluido en NaCl 0.9%, en 15 minutos el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 50mg/m2). Premedicación para Docetaxel: Dexametasona 8mg/dosis por vía oral por 3 dosis aproximadamente 12 horas y 1 hora antes de docetaxel, una tercera dosis 12 horas después de la administración de docetaxel. Docetaxel: 75 mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora luego de 60 minutos de ciclofosfamida en el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 75mg/m2). Potencial Emetogénico: Moderadamente alto

Población de pacientes estudiados: Estudio fase III de 429 pacientes con cáncer de mama metastásico sin exposición previa a quimioterapia con antraciclínicos. Randomizadas a AT versus AC. Eficacia:

AT (n=214) AC (n=215)


Tiempo a la progresión medio 37.3 semanas (p=0.014) 31.9 semanas







Evento % Grado 3/4

Alopecia 0

Náuseas 6

Vómitos 6

Estomatitis 9

Diarrea 8


Astenia 9

Edema 0.5

Cambios en las uñas 0.5

Rash 0

Alergia 1.4

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia NR

Neutropenia 97

Plaquetopenia 4.7


40

PACLITAXEL CADA 3 SEMANAS + TRASTUZUMAB Robert N et al. JCO 2006;24:2786-2792. Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 175 mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 3 horas cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 175 mg/m2) Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Moderado Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 196 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2(+) que no hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad metastásica. Randomizadas a Paclitaxel + Trastuzumab (TP) versus Carboplatino-Paclitxel + Trasttuzumab (PCH). Eficacia:

TP (n=98) PCH (n=98)


Sobrevida libre de enfermedad media 7.1 meses 10.7 meses (p=0.03)








Fatiga 5 0

Neuropatía 8 1

Dolor 11 1


Reacción alérgica 2 0

Diarrea 2 0

Anorexia 0 0

Fiebre 1 0

Infección 2 0

Hematológica


Anemia 2 0

Neutropenia 15 12

Plaquetopenia 1 0


41

PACLITAXEL SEMANAL + TRASTUZUMAB Seidman AD et al. JCO 2008;26:1642-1649. Premedicación para Paclitaxel: Dexametasona 20mg/dosis oral 12 horas y 6 horas antes de administración de Paclitaxel o Dexametasona 20mg endovenoso en 10-50ml de Cloruro Sodio 0.9% o Dextrosa 5% en 30 minutos antes de administración de Paclitaxel. Dimenhidrinato 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel Ranitidina 50mg endovenoso 30 minutos antes de Paclitaxel. Paclitaxel: 80mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 1 hora una vez a la semana. Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Moderado Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 735 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2(+)que pueden haber recibido hasta una línea de quimioterapia. Randomizadas a Paclitaxel semanal o cada 3 semanas + Trastuzumab. Eficacia:

Paclitaxel semanal + T (n=98) Paclitaxel cada 3 semanas + T (n=98)

Sobrevida global media 2.02 años(p=0.0092) 1.36 años

Tiempo a la progresión medio 9 meses (p˂0.0001) 5 meses




Infección 5 1

Diarrea 5 0

Disnea 5 2

Edema 5 1

Neurosensitivo 24 ˂1

Neuromotor 9 0

Astenia/Fatiga 6 ˂1

Hiperglicemia 4 1

Hematológica


Anemia 5 ˂1

Neutropenia 5 3

Plaquetopenia 1 1

42

CARBOPLATINO - PACLITAXEL + TRASTUZUMAB (PCH) Robert N et al. JCO 2006;24:2786-2792. Paclitaxel: 175 mg/m2 en infusión endovenosa en volumen de NaCl 0.9% o Dextrosa al 5% suficiente para producir una solución con concentración en el rango de 0.3 - 1.2 mg/ml en infusión de 3 horas cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 175 mg/m2) Carboplatino: 6 AUC, endovenoso en Cloruro de Sodio 0.9% o Dextrosa 5% volumen 100-500ml infusión de 30 minutos el día 2 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 6 AUC) Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Moderado Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 196 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2(+) que no hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad metastásica. Randomizadas a Paclitaxel + Trastuzumab (TP) versus PCH. Eficacia:

PCH (n=98) TP (n=98)


Sobrevida libre de enfermedad media 10.7 meses (p=0.03) 7.1 meses








Fatiga 10 1

Neuropatía 10 1

Dolor 8 0


Reacción alérgica 2 2

Diarrea 3 0

Anorexia 2 0

Fiebre 2 0

Infección 2 0

Hematológica


Anemia 5 0

Neutropenia 21 36

Plaquetopenia 9 0


43

DOCETAXEL CADA 3 SEMANAS + TRASTUZUMAB Marty M et al. JCO 2005;23:4265-4274. Premedicación para Docetaxel: Dexametasona 8mg/dosis por vía oral por 3 dosis aproximadamente 12 horas y 1 hora antes de docetaxel, una tercera dosis 12 horas después de la administración de docetaxel. Docetaxel: 100mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 100mg/m2). Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase II randomizado con 186 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 (+) que no hubieran recibido quimioterapia para enfermedad metastásica, se permitió neoadyuvancia con antraciclínicos. Randomizadas a Docetaxel cada 3 semanas ± Trastuzumab. Eficacia:

Docetaxel + Trastuzumab (n=92) Docetaxel (n=94)

Sobrevida global media 31.2 meses(p=0.032) 22.7 meses

Tiempo a la progresión medio 11.7 meses(p=0.0001) 6.1 meses






Evento % Grado 3/4

Alopecia 10

Astenia 10

Naúseas 0

Diarrea 5

Edema 1

Parestesias 0

Vómitos 3

Fiebre 1

Constipación 2

Mialgias 3

Artralgias 4

Rash 1

Fatiga 3

Mucositis 2

Cefalea 5

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 1

Neutropenia 32

Plaquetopenia 0


44

DOCETAXEL SEMANAL + TRASTUZUMAB Esteva FJ et al. JCO 2002;20:1800-1808. Premedicación para Docetaxel: Dexametasona 8mg/dosis por vía oral por 3 dosis aproximadamente 12 horas y 1 hora antes de docetaxel, una tercera dosis 12 horas después de la administración de docetaxel. Docetaxel: 35mg/m


concentración en el rango de 0.3 - 0.74 mg/ml en 1 hora en el día 1 cada semanal por 3 semanas consecutivas y 1 de descanso. Repetir ciclos cada 4 semanas (dosis total/ciclo: 120mg/m2). Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase II con 30 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 (+) con tratamiento previo permitido de hasta 3 líneas de quimioterapia. Eficacia: (n=30)

Tiempo a la progresión medio 9 meses


Respuesta completa 0%


Enfermedad estable 20%

Progresión de enfermedad 13%


Evento % Grado 3/4

Alopecia grado 2 80

Lagrimeo excesivo 0

Fatiga 20

Neuropatía 3

Onicolisis 0

Mialgia 0

Diarrea 6

Edema 0

Reacción de hipersensibilidad 6

Efusión Pleural 3

Disfunción ventricular izquierda 3

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 0

Neutropenia 26

Plaquetopenia 0


45

VINORELBINE SEMANAL + TRASTUZUMAB Burstein HJ et al. CANCER 2007;110:965-972. Vinorelbine: 25mg/m2 por vía endovenosa en 100ml de NaCl 0.9% en infusión de 20 minutos semanalmente. Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 81 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 (+) sin tratamiento previo para enfermedad metastásica, se permitió terapia previa citostática o con trastuzumab en neoadyuvancia o adyuvancia. Estudio cerrado prematuramente por bajo reclutamiento, originalmente planeado para 250 pacientes. Se randomizó pacientes a vinorelbine semanal o regímenes con taxanos, ambos más trastuzumab. Eficacia: (n=30)

Tiempo a la progresión medio 8.5 meses

Respuesta completa 12%


Enfermedad estable 17%

Progresión de enfermedad 0%


Evento % Grado 3/4

Neuropatía 2

Infarto miocardio 2

Insuficiencia cardiaca 5

Trombosis 2


Constipación 2

Diarrea 5

Náuseas 5

Vómitos 5

Fatiga 12

Reacción hipersensibilidad 2

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 5

Neutropenia 59

Plaquetopenia 0


46

CAPECITABINA + TRASTUZUMAB Bartsch R et al. JCO 2007;25:3853-3858. Capecitabina: 1250 mg/m


(dosis total/ciclo: 35g/m2). Trastuzumab: 8mg/kg (dosis carga) vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 90 minutos el día 1 del primer curso de tratamiento. Luego 6mg/kg en infusión de 30 a 90 minutos cada 3 semanas (reducir paulatinamente velocidad de infusión de acuerdo a tolerancia) hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase II con 40 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 (+) en segunda línea luego de progresión a antraciclínicos, docetaxel o vinorelbine y exposición previa a trastuzumab. Eficacia: (n=40)

Sobrevida global media 24 meses

Tiempo a la progresión medio 8 meses




Enfermedad estable más de 6 meses 50%



Evento % Grado 3/4

Diarrea 5

Fatiga 0

Síndrome mano-pie 15

Náuseas/vómitos 0

Estomatitis 0

Hematológica

Evento % Grado 3/4

Anemia 0

Neutropenia 0

Plaquetopenia 0

47

CAPECITABINA + LAPATINIB Geyer CE et al. NEJM 2006;355:2733-2743. Capecitabina: 1000 mg/m


(dosis total/ciclo: 28g/m2). Lapatinib: 1250mg diarios, una hora antes o después del desayuno continuamente. Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 324 pacientes con cáncer de mama avanzado EC III-B o III-C o metastásico HER2 (+) con progresión a antraciclínicos, taxanos y trastuzumab. Randomizados a capecitabina monoterapia o capecitabina-lapatinib. Eficacia:

Capecitabina + Lapatinib (n=163) Capecitabine (n=161)

Sobrevida libre de enfermedad media 8.4 meses (p˂0.001) 4.1 meses


Respuesta completa ˂1 0


Toxicidad: (n=164)


Diarrea 12 1

Náuseas 2 0

Vómitos 2 0

Estomatitis 0 0

Dolor abdominal 1 0

Constipación 0 0

Dispepsia 0 0


Rash 1 0

Piel seca 0 0

Fatiga 2 0

Mucositis 0 0

Astenia 0 0

Cefalea 0 0

Dolor en extremidades ˂1 0

Dolor lumbar 1 0

Anorexia ˂1 0

Disnea 3 0

48

CAPECITABINA + IXABEPILONA Thomas ES, Gomez HL et al. JCO 2007;25:5210-5217. Capecitabina: 1000 mg/m


(dosis total/ciclo: 28g/m2). Premedicación para Ixabepilona:

- Antagonista H1, clorfenamina 10mg EV una hora antes de Ixabepilona - Antagonista H2, Ranitidina 50mg EV una hora antes de Ixabepilona. - En caso de pacientes que experimenten reacción de hipersensibilidad administrar Dexametasona 20 mg

EV media hora antes y una hora después de Ixabepilona.

Ixabepilona: 40mg/m2 por vía endovenosa en 250-500ml de NaCl 0.9% (concentración de 0.2 – 0.6 mg/ml) + Bicarbonato de sodio 2mEq (2ml de solución 8.4% o 4.2ml de solución 4.2%) en infusión de 3 horas el día 1 cada 3 semanas (dosis total/ciclo: 40mg/m2). Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 752 pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclínicos y taxanos, randomizados a capecitabina monodroga o capecitabina-ixabepilona. Eficacia:

Capecitabina + Ixabepilona (n=375) Capecitabina (n=377)

Tiempo a la progresión media 5.8 meses (p=0.0003) 4.2 meses

Respuesta global 34.7% (p˂0.0001) 14.3%

Respuesta completa ˂1% 0%






Neuropatía periférica 22 3


Náuseas 3 0

Diarrea 6 0

Fatiga 9 0

Vómitos 4 0

Mialgias 8 0

Anorexia 3 0

Alopecia 0 0

Astenia 7 0.8

Constipación 0 0

Artralgias 3 0

Mucositis 2 0.3

Hematológica


Anemia 8 2

Neutropenia 32 36

Plaquetopenia 5 3

Neutropenia febril 4 0.8

49

LAPATINIB + TRASTUZUMAB Blackwell KL et al. JCO 2010;28:1124-1130. Lapatinib: 1000mg diarios, una hora antes o después del desayuno continuamente. Trastuzumab: 4 mg/kg (dosis de carga) endovenoso en 250 ml de NaCl 0.9% en al menos 90 minutos el día 1 del primer curso de quimioterapia. Luego Trastuzumab 2 mg/kg por vía endovenosa en 250 ml de NaCl 0.9% en 30-90 minutos semanalmente hasta progresión de enfermedad. Potencial Emetogénico: Bajo Población de pacientes estudiados: Estudio fase III con 296 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 (+) con progresión de enfermedad a antaciclínicos, taxanos y trastuzumab. Eficacia:

Capecitabina + Ixabepilona (n=148) Capecitabina (n=148)

Sobrevida global media 51.6 semanas (p=0.10) 39 semanas

Sobrevida libre de enfermedad media 12 semanas (p=0.008) 8.1 semanas

Respuesta con beneficio clínico 24.7% (p=0.01) 12.4%






Evento % Todos los grados

Diarrea 60

Rash 22

Náuseas 28

Fatiga 21

Vómitos 14

Disnea 12

Anorexia 11

Tos 5

Dermatitis acneiforme 5

Cefalea 10

50

TERAPIA ENDOCRINA ADYUVANTE/METASTÁSICO

The ATAC Trialists Group. Lancet 2002;359:2131-2139. Ellis MJ et al. JCO 2001;19:3808-3816. Fisher B et al. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-1388. Goss PE et al. NEJM 2003;349:1793-1802. Kaufmann M et al JCO 2000;18:1399-1411. Klijn JGM et al. JCO 2001;19:343-353. Mouridsen H et al. JCO 2001;19:2596-2606. Nabholtz JM et al. JCO 2000;18:3758-3767. Osborne CK et al. JCO 2002;20:3386-3395. Moduladores Selectivos de Receptores de Estrógeno Tamoxifeno 20 mg. diario oral Regulardores Negativos de Receptores de Estrógeno Fulvestrant 250 mg. mensual intramuscular Inhibidores de Aromatasa Anastrozol 1 mg. diario oral Letrozol 2.5 mg. diario oral Exemestano 25 mg. diario oral Progestágenos Acetato de Megestrol 40 mg. 4 veces diario oral Agonistas LHRH Goserelina 3.6 mg. implante cada 28 días subcutáneo Goserelina 10.8 mg. implante cada 3 meses subcutáneo

EFICACIA

TAMOXIFENO Prevención: 50% de reducción en cáncer de mama (invasivo y no invasivo) en mujeres con alto riesgo (riesgo a 5 años de 1.66%). Adyuvancia: 50% de reducción de recurrencia. 28% de reducción de mortalidad. Metastásico: Tasas de respuesta del 30-70% dependiente del estado de RE/RP FULVESTRANT Metastásico: Por lo menos equivalente a exemestane como segunda línea ANASTROZOL Adyuvante: Superior en sobrevida libre de enfermedad a tamoxifeno como terapia inicial o luego de 2-3 años de tamoxifeno en mujeres post menopáusicas. Metastásico: Posiblemente superior a tamoxifeno LETROZOLE Neoadyuvancia: Superior a tamoxifeno Adyuvante: Mejora la sobrevida libre de enfermedad cuando se administra posterior a 5 años de tamoxifeno Metastásico: Superior a tamoxifeno EXEMESTANE Adyuvancia: Superior a continuar tamoxifeno luego de 2-3 años de iniciada hormonoterapia con este fármaco. Metastásico: Superior a acetato de megestrol. PROGESTÁGENOS Metastásico: Equivalente a tamoxifeno AGONISTAS LHRH Adyuvante/ Metastásico: Eficacia en combinación con tamoxifeno para mujeres pre- menopáusicas.

51

TOXICIDAD

TAMOXIFENO

Cáncer Endometrial 1.39 por 1000 mujeres/año

Embolismo Pulmonar 0.46 por 1000 mujeres/año

Trombosis Venosa Profunda 0.5 por 1000 mujeres/año

Accidente cerebrovascular 0.53 por 1000 mujeres/año

Cataratas 3.1 por 1000 mujeres/año

TAMOXIFENO PLACEBO

Bochornos 45.7% 28.7%

Descarga vaginal 29.0% 13.0%

TAMOXIFENO (INFORMACIÓN ATAC)

Bochornos 39.7%

Sangrado vaginal 8.2%

Cáncer Endometrial 0.7%

Tromboembolismo Pulmonar (VTE) 3.5%

Fracturas 3.7%

Musculoesquelético 21.3%

ANASTROZOL (INFORMACIÓN ATAC)

Bochornos 34.3%

Sangrado vaginal 4.5%

Cáncer Endometrial 0.1%

VTE 2.1%

Fracturas 5.9%

Musculoesquelético 27.8%

LETROZOL

Toxicidades similares a Anastrozol.

EXEMESTANE

Toxicidades similares a Anastrozol con ganancia de peso.

MEGESTROL

Ganancia de peso/edema Hiperglicemia Sedación Tromboembólico

GOSERELINA

Bochornos 70%

Llamarada de tumor 23%

Náuseas 11%

Edema 5%

52

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. United States Cancer Statistics: 1999 - 2005 Mortality, WONDER On-line Database. United States Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention.

2. Registro de Cáncer de Lima Metropolitana 3. Registro de Cáncer Poblacional de Arequipa 2002-2003 4. Registro de Cáncer de Trujillo. El Cáncer en Trujillo 1996-2002. 5. Elston CW, Ellis IO. Factores pronósticos patológicos en el cáncer de mama. I. El valor del grado histológico en el cáncer de

mama: experiencia de un estudio grande con seguimiento a largo plazo. Histopatología 1991;19:403-410. 6. Cianfrocca M, Gradishar W. New molecular classifications of breast cancer. CA Cancer J Clin 2009;59:303-313. 7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Breast Cancer - V.1.2010. 8. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the national

surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005;97:1652-1662. 9. Vogel VG, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs. raloxifene on the risk of developing invasive breast

cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006; 295: 2727-2741.

10. Fisher B, Dgnam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1993-2000.

11. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24:2019-2027.

12. Muss HB, Berry DA, CIrrincione CT, et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early stage breast cancer. N Eng J Med 2009;360:2055-2065.

13. Albain K, Barlow W, O’Malley F, et al. Concurrent (CAFT) versus sequential (CAF-T) chemohormonal therapy (cyclophosphamide, doxorubicin, 5FU, Tamoxifen) versus T alone for post menopausal node positive estrogen (ER) and/or progesterone (PgR) receptor-positive breast cancer: mature outcomes and new biologic correlates on phase III Intergroup trial 0100. Presented at the San Antonio breast cancer symposium, San Antonio Tx, December 8-11, 2004;Abstract LBA37.

14. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Annals of Oncology 2009;20:1319-1329.

15. Arimidex, tamoxifen, alone or in combination (ATAC) trialists group. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer: 100 month analysis of the ATAC trial. Lancet 2008;9:45-53.

16. Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Eng J Med 2005;353:2747-2757.

17. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued treatment of early breast cancer. Updated results of the italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 2006;17(suppl 7):vii10-14.

18. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomizes trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Eng J Med 2004;350:1081-1092.

19. Jakes R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366:455-462.

20. Jonat W, Gnant M, Boccardo F, et al. Effectiveness of switchoing from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone sensitive early breast cancer: a meta analysis. Lancet Oncol 2006;7:991-996.

21. Goss PEm Ingle JN, Pater JL, et al. Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008;26:1948-1955.

22. Martin, Pienkowsky T, Mackey J, et al: Adjuvant Docetaxel for Node- Positive Breast Cancer. N Engl J Med 352:22,2005. 23. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction

therapy with six months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive- node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from NSABP B-15. Journal of Clin Oncol 8:1484-1496,1990.

24. Dang C, Fomier M, Sugarman S, et al. The safety of dose – dense doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with trastuzumab in HER2/neu overexpressed/amplified breast cancer. J Clin Oncol. 2008; 26:1216-1222.

25. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med. 258:1663-1671, 2008.

26. Jones S, Homes F, O’ Shaughnessey J, et al. Extended follow- up and analysis by age of the US Oncology Adjuvant Trial 9735: Docetaxwl/cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared to doxorubicin/cyclophosphamide and is well tolerated in women 65 or older. San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract 12, 2007.

27. Assikis V, Buzdar A, Yang Y, et al: a phase III trial of sequential adjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma: final analysis with 10 year follow-up. Cancer 1997;27:16-23.

28. Martin M, rodriguez-Lescure A, ruiz A et al: Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by paclitaxel for early breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008; 100:805-814.

29. Piccart Mj, Di Leo A, Beauduin M, et al: Phase III trial Comparative Two Dose Levels of Epirubicin Combined With Cyclophosphamide With Cyclophosphamide, Methotrexate, and fluorouracil in Node-Positive Breast cancer. J Clin Oncol 19:3103-3110, 2001.

30. Goldhirsch A, Colleoni M, Coates AS, et al: Adding adjuvant CMF chemotherapy to either radiotherapy or tamoxifen: are all CMFs alike? The International Breast Cancer Study Group ( IBCSG). Ann Oncol 9:489-93,1998.

31. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med. 258:1663-1671, 2008.

32. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al: Randomized Trial of Dose-Dense versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report Group of Intergroup Trial C9747/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21:1431-1439, 2003.

33. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998;352:930-942.

53

34. Levine MN, Prittchard KI, Branwell VH, et al. Randomised trial comparing FEC with CMF in premenopausal women with node positive breast cancer: update of National Cancer Institute of Canada Clinical trials group MA5. J Clin Oncol 2005;23:5166-5170.

35. Piccart MJ, Di Leo A, Beauduin M, et al. Phase III trial comparing two dose levels of epirrubicina combined with cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in node positive breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:3103-3110.

36. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Eng J Med 2005;352:2302-2313.

37. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE, et al. NSABP B-30: Definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin, docetaxel and cyclophosphamide in women with operable, node positive breast cancer. Presented at SABCS December 10-14, 2008. Abstract 75.

38. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005;353:1673-1684.

39. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, eta l. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive breast cancer. N Eng J Med 2005;353:1659-1672.

40. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: second interim efficacy analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio TX. December 14-17, 2006: Abstract 52.

41. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Eng J Med 2006;354:809-820.

42. Chan S; Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trail of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999;17:2341-2454.

43. Gundersen S, Kvinnsland S, Klepp O, et al: Weekly adriamycin versus VAC in advanced breast cancer. A randomized trial. Eur J cancer Clin Oncol. 22: 1431-4, 1986.

44. Bastholt, L., Dalmark, M Gjedde SB, et al: Dose- response Relationship of epirubicin in the Treatment of Postmenopausal Patients with Metastatic Breast Cancer: A randomized Study of Epirubicin at four Different Dose Levels Performed by the Danish Breast Carcer Coopertive Group. J Clin Oncol 1996;14: 1146-1155.

45. O’ Brien, M. E., Wigler, N., Inbar M, et al: Reduced cardiotoxicity and Comparable Efficacy in a Phase III Trial of Pegylated Liposomal Doxorubicin HC1 ( CAELYX/Doxil) vs. Conventional Doxorubicin for First Line Treatment of Metastatic Breast cancer. Ann Ocol 2004;15: 440-449.

46. Seidman A, Tiersten A, Hudis C, et al: Phase III trial of paclitaxel by 3 hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995;13:2575-2581.

47. Perez EA, Vogel CL, Irwin DH, et al: Multicenter Phase III Trial of Weekly Paclitaxel in Women with Metastatic Breast Cancer J Clin Oncol 2001;19: 4216-4223.

48. Burris HAR: Single-agent docetaxel (Taxotere) in randomized phase III trials. Semin Oncol.1999;26:1-6. 49. Valero V: Docetaxel as single- agent therapy in metastatic breast cancer: clinical efficacy. Smin Oncol. 24 1997 ( Suppl13):S11-

18. 50. Burstein HJ, Manola J, Younger J, et al: Docetaxel Administered on Weekly Basis for Metastatic breast cancer. J Clin Oncol

2000;18:1212-1219. 51. Bajetta E, Procopio G, Cello L, et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced

breast cancer in older women. J Clin Oncol. 2005;23:2155-61. Epub 2005 Feb 14. 52. Seidman AD: Gemcitabine as single- agent therapy in the management of advanced breast cancer. Oncology ( Williston Park)

2001;15(Suppl 3): 11-14. 53. Zelek L, Barthier S, Riofrio M, et al: Weekly vinorelbine is an affective palliative regimen after failure with anthracyclines and

taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer 2001;92:2267-72. 54. Ackland SP, Anton a, Breitbach GP, et al: Dose-Intensive Epirubicin-Based Chemotherapy is Superior to an Intensive

Intravenoues Cyclophosphamide, Methotrexate, an Fluorouracil regimen in Metastatic Breast Cancer: A Randomized Multinational Study. J Clin Oncol 2001;19:943-953.

55. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with six months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from NSABP B-15. Journal of Clinical Oncology 1990;8: 1483-1496.

56. Langley RE, Carmichel J, Jones AL, et al. Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophsphamide as first-line chemotherapy for metastatic Brest cancer: United Kingdom Cancer research Institute. J Clin Oncol. 2005;23:8322-8330.

57. Gianni L, Muzone E Capri G, et al. Paclitaxel by 3 hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose- finding and sequence-finding study. J Clin Oncol. 1995;13:2688-2699.

58. Nabholtz J-M, Falkson C, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first- line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol. 2003;21:968-975.

59. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al: Combination chemotherapy as an adjuvant in operable breast cancer. N Engl J med 1976;294:405-10.

60. O’Shaughnessy j, Miles D, Vukelja S, et al: Superior Survival with Capecitabine plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline- Pretreated Patients with Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results. J Clin Oncol 2002;20:2812.2823.

61. Albain K.S., Nag S, et al: Global Phase III Study of Gemcitabine plus Paclitaxel (GT) vs. Paclitaxel (T) as Frontline Therapy for Metastatic Breast Cancer ( MBC); First Report of Overall Survival. J Clin Ocol 2004;22No 14S: 510.

62. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007;357:2666-2676.

63. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus capecitabina for metastatic breast cancer progressing after anthracicline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007;25:5210-5217.

54

64. Robert N, Leyland- Jones B, Asmar L, Belt R, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2 overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006; 24:2786-2279.

65. Perez E. Carboplatin in combination therapy for metastatic breast cancer. The Oncologist 9:518-527, 2004. 66. Slamon DJ, Leyland-Jones B,Shak S, et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast

cancer that overexpresses HER2. N Eng J Med 2001;344:783-792. 67. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C et al. Randomized Phase III trail of weekly compared with 3 weeks paclitaxel for metastatic

breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 non overexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 2008;26:1642-1649.

68. Marty m, Cognetti F, Maraninchi D, el al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first- line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23:4265-4274.

69. Esteva FJ, Valero V, Booster D, et al. Phase II Study of Weekly Docetaxel and Trastuzumab for Patients With HER2- Overexpressing Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2002;20:1800-1808,.

70. Burstein HJ, Keshaviah A, Baron AD, et al. Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER”- overexpressing metastatic breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study. Cancer. 2007; 110:965-972.

71. Bartch R, Wenzel C, Altorjai G, et al.Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:3853-3858.

72. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al, Lapatinib plus Capecitabine for HER2- positive Advanced Breas Cancer. NEJM 2006;355:2733-2743.

74. Von Minckwitz G, Zielinski C, et al. Capecitabine vs capecitabine + trastuzumab in patients with HER22- positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05). J Clin Oncol. 26 ( may 20 suppl): Abstract 1025, 2008.

76. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. J Clin Oncol. 26 (May 20suppl): Abstract 1015,2008.

cáncer de mama libro final

Documents