Med Clin (Barc). 2012;138(5):220–223

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Diagnostico y tratamiento

Cancer de colon hereditario

Nadia Hindi Muniz *, Angela Lamarca Lete y Jaime Feliu Batlle

Servicio de Oncologıa Medica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 11 de julio de 2011

Aceptado el 6 de septiembre de 2011

On-line el 16 de noviembre de 2011

Keywords:

Hereditary colorectal cancer

Microsatellite instability

Lynch syndrome

Familial adenomatous polyposis

R E S U M E N

Hasta el 5% de los tumores colorrectales diagnosticados tiene una causa hereditaria. Este tipo de tumores

suele presentarse en pacientes mas jovenes y se pueden asociar a otros tumores extracolonicos. El

conocimiento de los principales sındromes hereditarios permitira un adecuado manejo de estos

pacientes, incluyendo aspectos como el consejo genetico, el diagnostico precoz y la cirugıa preventiva.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Hereditary colorectal cancer

Palabras clave:

Cancer de colon hereditario

Inestabilidad de microsatelites

Sındrome de Lynch

Poliposis adenomatosa familiar

A B S T R A C T

Up to 5% of all diagnosed colorectal cancers has a hereditary cuase. Colon cancer arise in younger

individuals, and extracolonic tumors are also frequent. A precise understanding of main syndromes will

allow the proper managment of these patients, including genetic counselling, screening and

prophylactic surgery.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

El cancer de colon hereditario constituye el 5% de los tumorescolorrectales, presentando unas caracterısticas especiales que esinteresante conocer. El diagnostico de estos tumores suelerealizarse a edades mas tempranas y los pacientes tienen ademasmayor riesgo de presentar otros tumores. El sındrome de Lynch, lapoliposis adenomatosa familiar y la poliposis asociada a MUYTHson los principales sındromes hereditarios. Su conocimientopermitira un adecuado tratamiento de estos pacientes, incluyendoaspectos como el consejo genetico, el diagnostico precoz y lacirugıa preventiva.

Sındrome de Lynch (cancer colorrectal hereditariono poliposico)

Base molecular

Este trastorno es el responsable de entre el 2-4% de todos loscanceres de colon. Se trata de un proceso de herencia autosomicadominante y con una alta penetrancia. Su base genetica se debe ala mutacion en lınea germinal de alguno de los genes quecodifican las proteınas del sistema de reparacion de ADN

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: nadiahindi83@hotmail.com (N. Hindi Muniz).

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

doi:10.1016/j.medcli.2011.09.019

(mismatch repair system, MMR). Los miembros mas importantesde esta familia son hMLH1, hMSH2, hMSH6 y hPMS2. Cuandoalguna de las proteınas es deficitaria, se acumulan este tipo deerrores en el ADN celular, sobre todo en areas cromosomicasllamadas microsatelites (zonas de repeticion de unos pocospares de bases), dando lugar a alteraciones en su tamano, lo quese conoce como inestabilidad de microsatelites (MSI). Esto, comoveremos mas adelante, es importante para el diagnostico deestos pacientes.

Diagnostico

Sospecha clınica

Los pacientes con sındrome de Lynch se caracterizan porpresentar tumores en colon (frecuentemente en colon proximal)con una mediana de edad al diagnostico de 45 anos. Se calcula queel riesgo de padecer cancer de colon es del 70% a lo largo de su vida.Asimismo, es frecuente que presenten otros tumores extracolo-nicos, como cancer de endometrio, ovario, estomago o urotelio.

Existen diferentes riesgos de desarrollar cancer en funcion decual sea la mutacion implicada en el sındrome de Lynch. Ası, porejemplo, los portadores de mutaciones de MSH2 tienen mas riesgode desarrollar cancer a lo largo de su vida, y en estos pacientes seencuentran tumores uroteliales con mas frecuencia. Los portadoresde mutacion de MSH6, por el contrario, presentan menor riesgo de

ados.

Tabla 1Frecuencia de tumores mas frecuentes en las diversas mutaciones de sındrome de Lynch

Localizacion MLH1 MSH2 MSH6

Hombre Mujer Hombre Mujer Hombre Mujer

Todos 76 80 73

Colon 58-65 50-53 54-63 39-68 36-69 18-30

Endometrio 27 40 71

Ovario 6 12

Urotelial 2,1 0,4 20 9

Gastrico 6 5

Intestino delgado 3 6 3 6

SNC 1,7 2,5

SNC: sistema nervioso central.

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cancer de colon y este se suele desarrollar menos precozmente, loque permite iniciar las maniobras de cribado mas tardıamente. Enestas pacientes, sin embargo, el riesgo de desarrollar cancer deendometrio es mayor. En la tabla 1 se muestran las frecuencias dealgunos tumores segun la mutacion responsable1,2.

Existen variantes del sındrome de Lynch, como son el sındromede Turcot, que asocia tumores del sistema nervioso central, y elsındrome de Muir-Torre, que presenta tumores sebaceos yqueratoacantomas3.

Criterios diagnosticos

Los criterios de Amsterdam se disenaron para identificarpacientes de riesgo. Fueron modificados para incluir los tumoresextracolonicos como criterio de sospecha.

- C

riterios de Amsterdam I: al menos 3 familiares con confirmacionhistologica de cancer colorrectal. Uno debe ser familiar de primergrado de los otros 2. Al menos 2 generaciones sucesivas debenestar afectadas. Al menos uno de los familiares afectos de cancercolorrectal debe haber sido diagnosticado antes de los 50 anos.Debe haberse excluido la poliposis adenomatosa familiar.

- C

riterios de Amsterdam II: al menos 3 familiares afectos decancer asociado con cancer colorrectal hereditario no poliposico(CCHNP) (colorrectal, endometrio, estomago, ovario, ureter opelvis renal, cerebral, intestino delgado, vıa biliar o piel [tumoressebaceos]). Uno debe ser familiar de primer grado de los otros 2.Al menos 2 generaciones sucesivas deben estar afectadas. Almenos uno de los familiares con cancer asociado a CCHNP debehaber sido diagnosticado antes de los 50 anos. Debe haberseexcluido la poliposis adenomatosa familiar. Los tumores debenser confirmados cuando sea posible.

Posteriormente se desarrollaron las guıas de Bethesda paraidentificar pacientes subsidiarios de analisis de MSI4,5.

- C

riterios de Bethesda1. Individuos con cancer en familias que cumplan criterios de

Amsterdam.2. Individuos con 2 tumores relacionados con CCHNP, incluyendo

cancer colorrectal sincronico y metacronico o canceresextracolonicos asociados.

3. Individuos con cancer colorrectal y un pariente de primergrado con cancer colorrectal y/o tumores extracolonicosrelacionados con CCHNP y/o un adenoma colorrectal; unode los canceres diagnosticados antes de los 45 anos, y eladenoma diagnosticado antes de los 40 anos.

4. Individuos con cancer colorrectal o cancer de endometriodiagnosticado antes de los 45 anos.

5. Individuos con cancer colorrectal derecho con formas histo-logicas poco diferenciadas (solido/cribiforme) diagnosticadoantes de los 45 anos.

6. Individuos con cancer colorrectal con celulas en anillo de sellodiagnosticado antes de los 45 anos.

7. Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 45 anos.

Se estima que la sensibilidad y especificidad de los criterios deBethesda es de 96 y 27%, respectivamente6.

Cuando un paciente cumple los criterios de Amsterdam yalguno de los de Bethesda se recomienda que se realice en el unanalisis de MSI. En aquellos en los que se demuestre la MSI deberarealizarse una inmunohistoquımica de las proteınas MMR. Lainmunohistoquımica guiara el test genetico hacia aquella proteınaque se haya mostrado deficitaria. El analisis genetico puederealizarse por diversas tecnicas. Actualmente la European Society of

Medical Oncology (ESMO) recomienda secuenciacion de ADN yanalisis de reordenamiento7. Previo al analisis genetico ha deproporcionarse al paciente una completa informacion sobre losposibles resultados y las implicaciones que estos podrıan tener.Cuando se detecte una mutacion en algun paciente ha de ofrecerseel estudio genetico a los familiares en riesgo.

Tratamiento

El pilar fundamental del tratamiento de estos pacientes es eldiagnostico precoz. Las guıas7–10 recomiendan iniciar el cribadocon colonoscopia a los 20-25 anos, con una frecuencia entre anual ytrianual. Tras el diagnostico de carcinoma se recomiendacolectomıa subtotal con anastomosis ileorrectal y rectoscopiasde control. Si el paciente rechaza esta cirugıa y opta por unahemicolectomıa, debe continuarse con colonoscopias de control, yaque el riesgo de presentar un tumor metacronico es del 16% a los10 anos. Es importante en estas pacientes realizar tambien cribadode cancer de endometrio, con revisiones ginecologicas anuales.Respecto a los tumores gastricos y uroteliales, se recomiendaseguimiento segun la historia familiar, con gastroscopia ycitologıas de orina.

Cirugıa profilactica

No esta recomendada la colectomıa profilactica, aunque puederealizarse cirugıa ampliada para evitar tumores metacronicos unavez diagnosticado un primer tumor. En pacientes en los que elseguimiento no pueda realizarse adecuadamente, tambien puedeser una opcion.

Respecto a la cirugıa ginecologica profilactica, debido a la altafrecuencia de cancer de endometrio y la baja sensibilidad de losmetodos de cribado, debe ofrecerse a las pacientes una vezcompletados los deseos reproductivos.

Implicaciones terapeuticas

En diversos estudios se ha demostrado que la supervivencia delos pacientes con cancer de colon asociado a sındrome de Lynch esmayor que la de los tumores no hereditarios10–12, aunque aun noesta claro el mecanismo de esta ventaja de supervivencia.

Tabla 3Frecuencia de manifestaciones benignas en poliposis adenomatosa familiar

Localizacion Frecuencia

Osteomas 20%

Alteraciones dentarias 17%

Tumores desmoides 20%

Hipertrofia de epitelio retiniano 60%

Tabla 4Escala de Spigelman

Factor Puntuacion

1 2 3

Numero de polipos 1-4 5-20 >20

Tamano (mm) 1-4 5-10 >10

Histologıa Tubuloso Tubulovelloso Velloso

Displasia Bajo grado Alto grado

Estadio I: 1-4 ptos, estadio II: 5-6 ptos, estadio III: 7-8 ptos, estadio IV: 9-12 ptos.

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En cuanto a la respuesta a la quimioterapia, los estudiossugieren que los canceres de colon asociados al sındrome deLynch podrıan no beneficiarse de la quimioterapia basada en5-fluorouracilo (5FU)11,13. Ribic et al. estudiaron el papel de la MSIcomo predictor de la utilidad de la quimioterapia adyuvante con5FU, observando que esta no beneficiaba a los pacientes contumores con alta MSI. Posteriormente, Sargent et al. confirmaronque la MSI puede ser un factor predictivo de no beneficio aquimioterapia adyuvante, y que el analisis del estatus de MMRpodrıa usarse en la decision de tratamiento complementario de lostumores operados. Respecto a otros farmacos, Bertagnolli et al.14

comprobaron una mayor supervivencia libre de progresion enaquellos pacientes con MSI tratados con quimioterapia adyuvantebasada en irinotecan, respecto a aquellos con estabilidad demicrosatelites. Debido a la falta de estudios con los esquemas dequimioterapia utilizados en la practica habitual (combinacionescon fluoropirimidinas y oxaliplatino), las guıas no recomiendanrealizar la eleccion de la quimioterapia adyuvante basandose en elestatus de MSI7.

Poliposis adenomatosa familiar

Base molecular

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno deherencia autosomica dominante, producido por mutaciones en elgen supresor tumoral APC.

Diagnostico

Sospecha clınica

Los pacientes afectados de este proceso se caracterizan pordesarrollar cancer colorrectal a partir de polipos adenomatosos. Elriesgo de desarrollo de tumores malignos de colon a lo largo de lavida es del 100%. Existe una forma atenuada de PAF con un riesgode desarrollar cancer de colon del 70% a lo largo de la vida. Estavariante clınica tiene la misma base molecular que la PAF y secaracteriza por presentar un menor numero de polipos en colon(entre 10 y 100), con desarrollo a edades mas tardıas, y conpresentacion mas proximal (colon derecho).

Manifestaciones extracolonicas

Malignas: ademas de tumores en colon, los pacientes con PAFtambien pueden desarrollar tumores en duodeno, pancreas,tiroides, hepatoblastomas (en ninos) o meduloblastomas.

No malignas: la PAF (en su variante llamada sındrome deGardner) se asocia a alteraciones oseas, sobre todo en craneo ymandıbula, problemas dentales, hipertrofia del epitelio retiniano,tumores desmoides, quistes sebaceos y otras alteraciones cutaneas.La mayorıa de ellas no son problematicas, salvo por representarproblemas esteticos; sin embargo, los tumores desmoides sı puedendan lugar a morbilidad derivada de la compresion de estructurasintraabdominales, dado que la mayorıa de los tumores desmoides enla PAF se desarrollan en el mesenterio15,16 (tablas 2 y 3).

Tabla 2Riesgo de tumores extracolonicos en poliposis adenomatosa familiar

Localizacion Riesgo a lo largo de la vida

Colon 100%

Duodeno 4-12%

Estomago < 1%

Pancreas 2%

Tiroides 1-2%

Hepatoblastoma 1-2%

SNC < 1%

Diagnostico

La sospecha clınica de PAF se establece con la presencia de masde 100 polipos en la colonoscopia y se confirma mediante ladeterminacion de la mutacion (por secuenciacion completa oanalisis de la proteına truncada). Previamente a la prueba genetica,se debe proporcionar al paciente una completa informacion sobrelos posibles resultados y las implicaciones que estos podrıan tener.Cuando se encuentre mutacion en algun paciente, ha de ofrecerseel estudio genetico a los familiares en riesgo.

Tratamiento

Diagnostico precoz

En cuanto al carcinoma colorrectal, el cribado de los pacientesdiagnosticados de PAF debe hacerse con sigmoidoscopiaanual-bianual, que debe iniciarse a los 10-12 anos de edad,continuando el seguimiento con colonoscopia semestral o anualdesde el momento en el que surjan los primeros polipos7–9 hasta elmomento de la cirugıa.

En las formas atenuadas, el cribado puede iniciarse algo mastardıamente, hacia los 18-20 anos.

Con respecto a los tumores extracolonicos, se recomiendanendoscopias digestivas altas cada 5 anos, comenzando a los20-25 anos o en el momento en el que se diagnostiquen polipos encolon. En el momento en el que surjan polipos duodenales, elcribado debe hacerse mas frecuente, con endoscopias cada 6meses-2 anos en funcion con el riesgo de los polipos duodenales.Este riesgo se evalua con la escala de Spigelman, que valora elnumero, tamano, histologıa y displasia de los polipos17 (tablas 4 y5).

Respecto a otros tumores, se recomienda realizar un examentiroideo anual (exploracion fısica y valorar ecografıa) y cribado deotros tumores en funcion del riesgo familiar.

Cirugıa

El tratamiento del cancer colorrectal de los pacientes con PAF sebasa en la cirugıa profilactica. Esta puede realizarse por varias

Tabla 5Recomendaciones de intervalos de seguimiento segun el estadio de Spigelman

Estadio Spigelman Frecuencia de seguimiento

I-II 3-5 anos

III 1-2 anos

IV 6 meses

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tecnicas: proctocolectomıa con ileostomıa definitiva, colectomıasubtotal con anastomosis ileorrectal y proctocolectomıa conreservorio ileoanal. La decision hacia una u otra tecnica dependede varios factores, entre ellos la afectacion rectal y la edad delpaciente. En las formas atenuadas pueden realizarse cirugıasmenos agresivas o manejarse solo con polipectomıa.

La cirugıa profilactica suele programarse tras la adolescenciapara tratar de minimizar el impacto psicologico que esta tiene. Lapresencia de adenomas > 1 cm o con un alto grado de displasiaindica el momento de la cirugıa.

El tratamiento de los polipos duodenales debe realizarse conpolipectomıa. La duodenopancreatectomıa se reserva para aque-llos casos de poliposis estadio IV de Spigelman.

Seguimiento

A pesar de la cirugıa profilactica, los pacientes con PAFdeben continuar con seguimiento endoscopico, ya que el riesgoa los 10 anos de desarrollar polipos llega al 45%, y el riesgo dedesarrollar carcinoma en el reservorio es del 1%18. En caso deexistencia de reservorio ileoanal, el seguimiento sera anual-bianual, pero este debe ser semestral-anual en caso de preserva-cion de mucosa rectal con anastomosis ileorrectal.

Quimioprofilaxis

El tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE) hademostrado en varios ensayos clınicos capacidad de disminuir elnumero y tamano de los polipos como prevencion secundaria traspolipectomıa o cirugıa colonica. Tanto el sulindac (a dosis entre150 y 400 mg al dıa) como el colecoxib han demostrado ser eficacesen la reduccion del numero y tamano de los polipos en PAF19–22.Debido a la toxicidad gastrointestinal, el uso de AINE con capacidadinhibidora de la isoforma 1 de la ciclooxigenasa (COX-1) se hadesplazado a favor de los inhibidores selectivos de la isoforma 2(COX-2), como colecoxib, aunque tambien ha surgido preocupa-cion por sus posibles efectos secundarios cardiovasculares. Encualquier caso, la quimioprevencion no puede sustituir a lasmedidas endoscopicas de seguimiento en estos pacientes.

Poliposis asociada a MUYTH

Este proceso se debe a la mutacion bialelica del gen MYH, queforma parte del sistema de reparacion del ADN (base excision

repair). Este es el unico sındrome de cancer colorrectal hereditariode transmision autosomica recesiva. Clınicamente tiene un modode presentacion similar al de la PAF atenuada, con presencia de unnumero variable de polipos, y con desarrollo de cancer colorrectalen edades mas tardıas. De manera similar a lo que ocurre con elsındrome de Lynch, estos tumores podrıan asociarse a un mejorpronostico23. Asimismo se pueden presentar tumores extracolo-nicos (duodenales) y quistes sebaceos. El diagnostico debesospecharse en los pacientes con clınica de PAF atenuada paralos que no se ha encontrado mutacion en APC y se confirmamediante el analisis de MYH.

El cribado de cancer colorrectal debe realizarse de manerasimilar a en PAF atenuada, con colonoscopias cada 2 anos,comenzando a los 18-20 anos. Respecto al resto de tumores, debeindividualizarse segun los riesgos de la familia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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