C a r a t t e r is t ic h e c l in ic h e d e l B T P

Danilo Miotti

Pavia 10 Novembre 2011

EVOLUZIONE DELLA DEFINIZIONE DEL BTcP

Portenoy et al. 1990: Il BTP è definito come un aumento transitorio del dolore di base si intensità

moderata o lieve ad una intensità severa o atroce

Mercadante et al. 2002: Nella popolazione oncologica, il BTcP è un dolore transitorio, severo o atroce,

che dura secondi od ore e si sovrappone ad un dolore di base controllato da un regime di oppioidi ad un’intensità moderata o comunque migliore

Bennett et al. 2005: Qualsiasi dolore transitorio severo, la cui intensità supera quella del dolore di

base

Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58

Mercadante S, et al. Cancer. 2002;94:832-9.

Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:296-301.

PREVALENZA DEL BTcP1

1- Z eppetella G, R ibeiro P J. E xpert Opin P harmacother. 2003;4:493-502.

Prevalenza del BtcP

0

1020

30

4050

60

70

8090

100

Porte

noy 19

90

Banning

1991

Bruera

199

2

Mer

cada

nte 199

2

Ashby

1992

Gro

nd 1

996

Fine

1998

Petzk

e 199

9

Carace

ni 1

999,2

004

Porte

noy 19

99

Zeppet

ella 2

000

Swanwick

200

1

Nabal 2

001

Fortner 2

002

Gom

ez-B

atist

e 20

01

Hwan

g 2003

Pre

vale

nza (

%)

Serie1

Mancata uniformità di definizione

Difficile confronto tra i vari studi

BREAKTROUGH PAIN

Per BTcP, BreakThrough cancer Pain si intende una esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto

controllo o di intensità lieve.

BREAKTROUGH CANCER PAIN

Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010

BTcP:caratteristiche

Episodi (mediana) – 4/die (range 1-60/die)Comparsa del picco – da 3 minuti (43% di 53 pazienti) a 5 minutiDurata media – 30-60 minuti (range 1-240 min)

Quadro temporale

Lieve - 16% (n= 58)Moderata - 46% (n=167)Severa - 36% (n= 128)Atroce - 2% (n= 8)

Intensità

Davies A. OPML 2009

Portenoy RK, et al. J Pain. 2006;7:587.Intensità media: 7.3Adapted from Gómez-Batiste, et al. J Pain Symptom Manage 2002;24:45–52

BTcP:caratteristiche

88

ETEROGENEITÀ DEL BTcP

Nella pratica clinica gli episodi di BTcP non sono riproducibili, ma variano:

• da paziente a pazienteda paziente a paziente VARIABILITVARIABILITÀ INTER-INDIVIDUALEÀ INTER-INDIVIDUALE

• da episodio a episodioda episodio a episodio VARIABILITVARIABILITÀ INTRA-INDIVIDUALEÀ INTRA-INDIVIDUALE

Davies et al. Journal of Pain and Symptom Management. April 2008; 35(4).

M Darwish et al. Poster presented at the British Pharmacological Society, December 15th 2010.

99

ETEROGENEITÀ DEL BTcP

L’eterogeneità degli episodi di BTcP si riscontra nella variabilità della:

•DurataDurata

•IntensitàIntensità

•FrequenzaFrequenza

•InsorgenzaInsorgenza

Bennett et al. Pharmacy & Therapeutics 2005;30:296-301

EZIOLOGIA DEL BTcP

• La stessa del dolore oncologico di base:

– Effetto diretto della neoplasia

– Effetto indiretto della neoplasia

– Dovuto al trattamento antitumorale

– Condizione morbosa concomitante1

1-Zeppetella G, Ribeiro PJ. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:493-502.

Fisiopatologia del BTcP

a. P ortenoy R K , H agen N A . P ain. 1990;41:273-81.A dattato dalla presentazione di P . P oulain 2. P ortenoy & Hagen 1990 3. P ortenoy et A l 1999 4. Z eppetella 2000

9% - 27%

38% - 74%

P r o p o r z io ne 2 .3 .4

UrenteFormicol ioLancinante

ProfondoSordoAssil lante

Assil lantePulsante Acuto

D e s c r iz io n e

Sistema nervoso

Organi Stimoli dannosi

Tessuti corporeiStimoli dannosi

D a n n o t i s s u t a le

Neuropatico

Viscerale nocicett ivo

Somatico nocicett ivo

C la s s i f ic a zio n e

Dolore nocicett ivo

S p e s s o la s t e s s a f i s io p a t o lo g ia d e l d o lo r e o n c o lo g ic o c r o n ic o a

BTcP- DEI: classificazione

Dolore spontaneo (‘ idiopatico’): (40%-60%)

Dolore provocato (40-60%) :

Volontario ( indotto dal movimento o dallo sf ioramento del la cute)

Involontario ( indotto da cause inattese)

procedurale (intervento terapeutico)

Davies A. Eur J Palliat Care 2005;12 (suppl):4-6

BTcP

Incidente Spontaneo

Volontario Involontario Procedurale

Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010

BTcP SOTTOTIPI:

Incident prevedibile Incident non prevedibile Idiopatico

BTcP EZIOLOGIA

Somatico/flogistico Viscerale Neuropatico

BTcP INTENSITÀ

Scala 0 - 10

BTcP Quando? Dove? Per quanto tempo?

Comunicazione con il paziente(diario dolore)

Identif icare e rimuoverele cause dove possibi le

BTcP: valutazione

Proposte terapeutiche•Oppiacei (ROO)•Analgesici non oppiacei•Adiuvanti•Terapie non farmacologiche

VALUTAZIONE DEL BTcP

Mercadante S, et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain (BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2010

Elementi da conoscere per un’appropriata valutazione del BTcP

RI-VALUTAZIONE DEL BTcP

Ri-valutazione1

• Valutare se il BTcP è cambiato• Valutare l’efficacia dei farmaci

(inclusi quelli ATC)• Valutare la tollerabilità dei

farmaci

1Davies A. In: The Effective Management of Cancer Pain (2nd ed). 2002. Aesculapius Medical Press, London, 23-8

• È necessaria, in considerazione della variabilità del BTcP

Impatto potenziale del BTcP

Implicazioni fisiche:• Influenza sulla mobilità (ad es. camminare)• Difficoltà nel dormire

Implicazioni psicologiche:• Disturbi dell’umore• Ansia• Depressione

Implicazioni sociali:• Incapacità di prender parte alle attività della vita

quotidiana • Incapacità di lavorare

Implicazioni finanziarie

Ridotta qual ità della vita

C a r a c e n i e t a l . P a l l ia t M e d 2 0 0 4 ; 18 : 17 7 -8 3H w a n g e t a l . P a in 2 0 0 3 ; 10 1: 5 5 -6 4P o r t e n o y e t a l . P a in 19 9 9 ; 8 1: 12 9 -3 4C a s u c c io A e t a l . E x p e r t o p in io n

p h a r m a c o t . 2 0 0 9

Gestione del BTcP

Valutazione del BTP (localizzazione, severità, fattori precipitanti, etc.)

Cambiamenti stile di vita (attività , utilizzo di presidi, etc.)

Trattamento delle cause reversibili ( tosse, stipsi, etc.)

intervento di modificazione dei processi patologici (radio, chemio, chir.)Terapie non farmacologiche

Zeppetella 2009

Trattamenti non farmacologici del BTcP

cause trattamento

• metastasi ossee

• compressione di strutture nervose

•Ostruzione di visceri cavi

Radioterapia

Stabilizzazione di fratture patologiche

vertebroplastica

Modificazione dei movimenti

Radioterapia

Decompressione chirurgica

Risoluzione chirurgica dell’ostruzione

Inserimento di stent

rapidità d’azione

breve emivita

potenza adeguata

scarsi o assenti effetti collaterali

facilmente gestibile

TE R A PIA IDE A LE DE L BTcP

C R ITE R I G E NE R A LI DI TR A TTA ME NTO DE L DE I

J Gudin

P r o f i lo D E I

10

R it a r d o d e l l ’ a n a lg e s ia

Inte

ns

ità

de

l d

olo

re

5 3 0 6 0Tempo (minuti)

Profilo della morfina a pronto rilascio

Over medication Risk

T r a t t a m e n t o “ a l b is o g n o ”

T e mpo

T e r a p ia a n a lg e s ic a d i b a s e - A T C

Dolore Persistente

TE R A PIA IDE A LE DE L DE I

Coluzzi PH. American J Hospice Palliative Care 1998

IM P O S T A Z IO N E T E R A P E U T IC A

C O N S ID E R A R E :

• t ip o d i m o le c o la ( o p p io id i , a l t r i )

•T ip o d i o p p io id i ( l ip o f i l i c i v e r s u s n o n l ip o f i l i c i )

•V ia d i s o m m in is t r a z io n e

•D o s a g g i ( p r o p o r z io n i f i s s e o v a lu t a z io n e e m p ir ic a )

• S e t t in g ( p a z ie n t e d o m ic i l ia r e o r ic o v e r a t o )

• T ip o d i B T c P ( in c id e n t , f in e d o s e , id io p a t ic o )

Oppioidi FR Tempo di azione

Durata dell’effetto

V= vantaggiS= svantaggi

Morfina (orale) 30-40 minuti 4 ore V – disponibile in diverse formulazioniS – lenta azione

Ossicodone (orale)

30 min 4 ore Come la morfina

Metadone (orale) 10-15 min 4 – 6 ore V – azione più rapida della morfinaS – farmacologia e cinetica complessa

Fentanyl (transmucoso)

5-10 min 1-2 ore V – è il più rapidoS – paziente collaborante.

B e n n e t D

Id r o f i le

l ip o f i le

L’ASSORBIMENTO OROMUCOSALE

❀ FentanilFentanil✿ Altamente lipofilo Attraversa rapidamente la membrana orale,

mediante un passaggio transcellulare

Distribuito velocemente al SNC

✿ Base debole scarsamente solubile Molecole non ionizzate a pH fisiologico orale

Rapido assorbimento attraverso le membrane

Molecola ideale per l’assorbimento oromucosaleZ hang H , Z hang J, Streisand JB (2002). C lin P harmacokinet 41:661–680

2005 2009 20112010

Oral trans-mucosal fentanyl citrate(OTFC)

2011 2011

Effervescent BuccalTablet(FBT)

BioErodible MucoAdhesive fentanyl

disc(FBSF)

Intranasal Fentanyl

Spray(INFS)

SublingualFentanyl

(SLF)

Fentanyl Pectin Nasal Spray

(FPNS)

❀ Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia

TRATTAMENTO DEL BTcP SCENARIO ROO

Durata effetto 120 minOnset time 5-10 min

= PCA- ev

Biodisponibilità totale = 50%

Streisand JB. Anesthesiology 1991; 75: Streisand JB. Anesthesiology 1991; 75: 223-9223-9

F e n t a n y l t r a n s m u c o s o n e l B T c P

25% GastrointestinaleLento assorbimentio

25% transmucosaleRapido assorbimento

P a s s a g g io b a r r ie r a E E 3 -5 m in

Zeppetella G., Ribeiro MDC

Opioids for the managementof BTP (episodic) pain in cancer patients.

Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311

Obiettivi: Esplorare e valutare l’evidenza nell’uso di oppioidi nel BTP in pazienti con cancro in studi selezionati con rigorosi criteri di selezione

Risultati: Solo 4 Studi (393 pazienti) randomizzati e controllati hanno soddisfatto i criteri di inclusione: Tutti e 4 gli studi hanno riguardato l’impiego di OTFC nella gestione del BTP

Zeppetella G., Ribeiro MDCOpioids for the management

of BTP (episodic) pain in cancer patients.Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311

393 pazienti

Su 393 pazienti l’OTCF è superiore :

• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per riduzione dell’intensità del dolore a 15, 30 min• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per l’effetto analgesico a 15, 30 min• Al placebo, morfina FR e precedenti trattamenti per performance globale

1. Christie JM J Clin Oncol 1998; 16:3238-452. Coluzzi PH. Pain 2001; 91:123-303. Farrar JT, Nat. Cancer Inst.1998; 90: 611-6164. Portenoy RK. Pain 1999; 79: 303-312

Zeppetella G., Ribeiro MDCOpioids for the management

of BTP (episodic) pain in cancer patients.Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan:CD004311

CONCLUSIONI

Gli studi concludono che OTFC produce un effetto analgesico maggiore, una migliore soddisfazione globale e un più rapido tempo di azione rispetto ai trattamenti usuali e rispetto al placebo

Alterazione dinamica del pH salivare

p Hmolecole ionizzate

D IS S O L U Z IO N E

p Hmolecole N O N ionizzate

A S S O R B IM E N T O

I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPFBT

❀ La compressa a contatto con la saliva forma acido carbonico

❀ La formazione dell’acido carbonico provoca l’abbassamento del pH

❀ L’abbassamento del pH promuove la formazione di molecole ionizzate

❀ L’acido carbonico si dissocia in CO2 e H2O

❀ La CO2 si libera dalla soluzione o è assorbito attraverso la mucosa orale

❀ La perdita di CO2 provoca l’aumento del pH

❀ L’aumento del pH promuove la formazione di molecole non-ionizzate

mSPID60: FBT = 9.7 ± 0.63 vs Placebo 4.9 ± 0.50, p<0,0001

N . Slatkin The journal of supportive oncology 2007; 15 (7): 327-334

❀ Differenza media di intensità del dolore (PID) nel tempo

❀ Sollievo dal dolore significativo vs placebo già a 10 minuti dopo la somministrazione

Differenza di intensità del dolore (PID) nel tempo

******

***

****** *** ***

10

*** p<0,0001 N= 87

I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPFBT – EVIDENZE CLINICHE

0

1

2

3

4

0 10 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 110 12 0

T e m p o d o p o a v e r a s s u n t o F B T ( m in )

PID

me

dio

F B TP la c e b o

2005 2009 20112010

Oral trans-mucosal fentanyl citrate(OTFC)

2011 2011

Effervescent BuccalTablet(FBT)

BioErodible MucoAdhesive fentanyl

disc(FBSF)

Intranasal Fentanyl

Spray(INFS)

SublingualFentanyl

(SLF)

Fentanyl Pectin Nasal Spray

(FPNS)

Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia

TRATTAMENTO DEL BTcP SCENARIO ROO

33

Assorbimento PASSIVO del fentanil

I ROO nel trattamento del BTcP SLF (Sublingual fentanyl citrate)

D is s o lu z io n e d e l la c o m p r e s s a in p o c h i

s e c o n d i

A d e s io n e d e l f e n t a n i l a l la

m u c o s a e d is s o lu z io n e

I l f e n t a n i l v ie n e

r i la s c ia t o d a l v e t t o r e , c h e s i d is s o lv e e

v ie n e a s s o r b i t o

n e l la m u c o s a o r a le

R auck R L, et al. C M R O 2009;25:2877–85Lennernäs B , et al. B r J C lin P harmacol 2004;59:249–53 B redenberg S et al. E ur J P harm Sci 2003;20:327–334.

I ROO nel trattamento del BTcPSLF (Sublingual fentanyl citrate)

❀ Rapida dissoluzione della compressa

✿ Gli studi di PK concludono che la prima concentrazione plasmatica rilevabile si ha a 8-11 minuti dalla somministrazione

❀ La rapida dissoluzione non è correlata con l’inizio d’azione

❀ Efficacia dimostrata a 15 minuti dalla somministrazioneEfficacia dimostrata a 15 minuti dalla somministrazione

Assumere una 2a compressa da 100 µg*

All’episodio successivo assumere la dose immrdiatamente superiore (200 µg)

Dose efficace ottenuta

SOLLIEVO SODDISFACENTE DEL DOLORE

ATTENDERE 15 MINUTI

Iniziare con 100 µg

SI NO

400 µg 600 µg100 µg 200 µg 300 µg 800 µg

2005 2009 20112010

Oral trans-mucosal fentanyl citrate(OTFC)

2011 2011

Effervescent BuccalTablet(FBT)

BioErodible MucoAdhesive fentanyl

disc(FBSF)

Intranasal Fentanyl

Spray(INFS)

SublingualFentanyl

(SLF)

Fentanyl Pectin Nasal Spray

(FPNS)

❀ Farmaci per il trattamento del BTcP in Italia

TRATTAMENTO DEL BTcP SCENARIO ROO

I ROO nel trattamento del BTcP INFS (INTRANASAL FENTANYL SPRAY)

❀ Rapido assorbimento e Rapido assorbimento e sollievo dal dolore entro 10 sollievo dal dolore entro 10 min dalla somministrazione min dalla somministrazione

❀ Il profilo di PK è rapido ma breve

Assorbimento PASSIVO del fentanil

M oksnes K et al. E ur J C lin P harmacol 2008;64:497–502

D ale O, et al. A cta A naesthesiol Scand 2002;46:759–770

I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPSPRAY INTRANASALI

❀ Problematiche legate alla via di somministrazione (patologie croniche alle cavità nasali, influenza e allergie)

❀ Potenziale rischio di sovradosaggio

❀ Potenziale aumentato costo legato al rapporto sistema paziente 1:1 in ospedale

Treating BTCP:Treating BTCP:Are we ‘there’ with nasal delivery?Are we ‘there’ with nasal delivery?

FENTANYL SPRAY NASALEPEC SYS

FBT®

M Darwish et al. Poster presented at the British Pharmacological Society, December 15th 2010.

Profilo concentrazione plasmatica - tempo

❀ FBT:- Rapido aumento della

concentrazione plasmatica di fentanil

- Mantenuta fino a 120 minuti

OTFC

INFS

❀ OTFC: - Aumento della concentrazione

plasmatica non abbastanza rapido

- Picco non sufficiente a coprire l’intensità del BTcP

❀ INFS: - Rapidissimo aumento della

concentrazione plasmatica.- Diminuzione troppo rapida della

quantità di farmaco in circolo.

I ROO NEL TRATTAMENTO DEL BTcPFARMACOCINETICA

DOSAGGI

Correlazione con la dose giornaliera di oppiacei ?

20% circa del dosaggio giornaliero di oppiacei?

Necessaria terapia individualizzata per ogni singolo paziente

chiediamoci...

Quante ore al giorno libero dal dolore?

Quante ore riposate bene?

Quali effetti collaterali della ns terapia◦ Sonnolenza?◦ Sopore?◦ Astenia ?◦ Disorientamento ?

MONITORAGGIO

Diario del doloreESPOSIZIONE PERSONALE SCRITTA DEL DOLORE IN

RELAZIONE AD ESPERIENZE E COMPORTAMENTI QUOTIDIANI.

VANTAGGI• Monitoraggio quotidiano delle condizioni

patologiche e risposta alla terapia• Monitoraggio accurato della compliance

alla terapia

SVANTAGGI• Richiesta di continuità nella

compilazione• Difficoltà di compilazione in pz con

basso Performance Status

• Attività quotidiane, come sedersi, alzarsi e distendersi; • Qualità del sonno; • Pasti assunti; • Attività ricreative svolte; • Attività domestiche eseguite; • Farmaci analgesici assunti; • Effetti collaterali dei farmaci

10

9X O O O

8 X O O

7 X X O O

6 O O

5 X X

4 X X X X

3 X X

X X X

X X X

X X X

2

1

0

ORA 816

24 8

16

24 8

16

24 8

16

24 8

16

24 8

16

24 8

16

24

DATA 1 2 3 4 5 6 7

X d o lo r e c o n t in u o O d o lo r e e p is o d ic o

N R S