boli monogenice

11

BOLILE BOLILE MONOGENICEMONOGENICE

22

Boli monogenice - date generaleBoli monogenice - date generale

Bolile monogenice sunt produse prin Bolile monogenice sunt produse prin mutaţiimutaţii care care afectează afectează o singură pereche de gene aleleo singură pereche de gene alele. .

Bolile monogenice sunt caracterizate prin Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri fenotipuri anormaleanormale, determinate exclusiv de , determinate exclusiv de factorii ereditarifactorii ereditari. .

Ele reprezintă o parte importantă a patologiei Ele reprezintă o parte importantă a patologiei genetice, deoarece sunt numeroase - peste genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 9.500 de de entităţi clinice distincte, entităţi clinice distincte,

Per ansamblu sunt relativ Per ansamblu sunt relativ frecventefrecvente – afectând – afectând 1-2%1-2% dintre nou-născuţii vii dintre nou-născuţii vii

Bolile monogenice se transmit ereditar conform Bolile monogenice se transmit ereditar conform legilor lui Mendel. legilor lui Mendel.

Investigaţia genetică presupune în primul rând Investigaţia genetică presupune în primul rând efectuarea efectuarea anamnezei familialeanamnezei familiale şi a şi a arborelui arborelui genealogic.genealogic.

33

Boli monogenice - date generaleBoli monogenice - date generale

Pe baza arborelui genealogic se poate Pe baza arborelui genealogic se poate stabili modul de transmitere monogenic stabili modul de transmitere monogenic al afecţiunii (vezi LP): al afecţiunii (vezi LP):

dominantdominant autosomalautosomal sau sau legat de legat de cromosomul X.cromosomul X.

recesivrecesiv autosomalautosomal sau sau legat de cromosomul legat de cromosomul X.X.

44

Boli monogenice - noţiuni generaleBoli monogenice - noţiuni generale

transmiterea monogenică = cel mai simplu mod de transmiterea monogenică = cel mai simplu mod de transmitere → recunoaştere uşoară transmitere → recunoaştere uşoară

numeroase numeroase dificultăţi de diagnostic şi evaluaredificultăţi de diagnostic şi evaluare a a riscului de recurenţă ← riscului de recurenţă ← variabilitateavariabilitatea expresiei expresiei fenotipică a mutaţiilor (interrelaţii genice şi fenotipică a mutaţiilor (interrelaţii genice şi influenţa factori de mediu):influenţa factori de mediu): penetranţa incompletăpenetranţa incompletă, , expresivitatea variabilă, expresivitatea variabilă, pleiotropia, pleiotropia, eterogenitatea genetică eterogenitatea genetică specificitatea de organ, specificitatea de organ, consanguinitatea.consanguinitatea.

Vezi curs FUNCŢIA GENEI

55


SPECIFICITATEA DE ORGANSPECIFICITATEA DE ORGAN

noţiune noţiune calitativăcalitativă → tipul şi localizarea → tipul şi localizarea efectelor fenotipice ale genei mutante.efectelor fenotipice ale genei mutante.

boli dominante care afectează boli dominante care afectează mai multe mai multe organe sau ţesuturiorgane sau ţesuturi. .

boala Rendu-Oslerboala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragică (angiomatoza hemoragică ereditară) → hemoragii în diferite organe prin ereditară) → hemoragii în diferite organe prin ruperea unor hemangioame.ruperea unor hemangioame.

66


CONSANGUINITATEACONSANGUINITATEA

↑ ↑ probabilitatea ca descendenţii să moştenească probabilitatea ca descendenţii să moştenească aceeaşi mutaţie genică recesivă şi să fie homozigoţi aceeaşi mutaţie genică recesivă şi să fie homozigoţi afectaţi. afectaţi.

fiecare individ are 3-4 gene recesive → cuplu fiecare individ are 3-4 gene recesive → cuplu consanguin RISC pentru o boală recesivă gravă.consanguin RISC pentru o boală recesivă gravă.

coeficient de consanguinitate (F) - pcoeficient de consanguinitate (F) - probabilitatea robabilitatea copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi homozigot (afectat) pentru o genă la nivelul unui locus homozigot (afectat) pentru o genă la nivelul unui locus specific, moştenită de la genitorul comun al cuplului specific, moştenită de la genitorul comun al cuplului parentalparental

coeficientul de înrudire (R) - coeficientul de înrudire (R) - proporţia medie de gene proporţia medie de gene comune a membrilor unui cuplu consanguincomune a membrilor unui cuplu consanguin

77

BOLILE MOLECULAREBOLILE MOLECULARE

Studiul bolilor moleculare a relevat Studiul bolilor moleculare a relevat existenţa mai multor existenţa mai multor tipuri de efectetipuri de efecte ale ale mutaţiilor genice asupra fenotipului:mutaţiilor genice asupra fenotipului: mutaţii cu mutaţii cu pierderea funcţieipierderea funcţiei;; mutaţii cu mutaţii cu câştig de funcţiecâştig de funcţie;; mutaţii cu mutaţii cu dobândirea de funcţii noidobândirea de funcţii noi;; mutaţii cu mutaţii cu expresie genică ectopică sau expresie genică ectopică sau

heterocronicăheterocronică..

88


Pentru unele maladii monogenice se Pentru unele maladii monogenice se cunoaşte întregul cunoaşte întregul mecanism patogenicmecanism patogenic:: Gena mutantăGena mutantă Mutaţia care determină afecţiunea Mutaţia care determină afecţiunea Modificările proteiceModificările proteice Modificările celulareModificările celulare Modificările la nivelul unor organe sau a Modificările la nivelul unor organe sau a

întregului organism. întregului organism. Aceste boli → Aceste boli → boli moleculareboli moleculare. .

>> 2000 de afecţiuni moleculare. 2000 de afecţiuni moleculare.

99


În raport, cu tipul de În raport, cu tipul de deficit funcţionaldeficit funcţional, bolile , bolile moleculare pot fi împărţite în: moleculare pot fi împărţite în: defecte enzimatice, defecte enzimatice, defecte de transport şi de stocaj, defecte ale proteinelor defecte de transport şi de stocaj, defecte ale proteinelor

structurale, structurale, defecte ale proteinelor implicate în homeostazia defecte ale proteinelor implicate în homeostazia

organismului; organismului; defecte ale proteinelor implicate în expresia genică, defecte ale proteinelor implicate în expresia genică, defecte ale proteinelor implicate în dezvoltare,defecte ale proteinelor implicate în dezvoltare, defecte ale proteinelor implicate în metabolismul şi defecte ale proteinelor implicate în metabolismul şi

comunicarea intercelularăcomunicarea intercelulară

1010

DEFICITE ENZIMATICEDEFICITE ENZIMATICE

Erori înnăscute de metabolism Erori înnăscute de metabolism Interesează toate metabolismele.Interesează toate metabolismele. 350350 de deficite enzimatice (posibil de deficite enzimatice (posibil >> 3000). 3000). De obicei De obicei transmitere recesivătransmitere recesivă (autosomală sau (autosomală sau

legată de cromosomul X). legată de cromosomul X). majoritatea enzimelor normale au activitate catalitică majoritatea enzimelor normale au activitate catalitică >>

necesităţile fiziologice ale organismuluinecesităţile fiziologice ale organismului. . la la heterozigoţiheterozigoţi ( (NaNa sau sau XXNNXXaa) → activitate enzimatică ) → activitate enzimatică

50%50% → proces metabolic → proces metabolic normalnormal. . la la homozigoţihomozigoţi ( (aaaa) + ) + heterozigoţii compuşiheterozigoţii compuşi ( (aa11aa22) + ) +

hemizigoţihemizigoţi ( (XXaaYY) → activitatea ) → activitatea insuficientăinsuficientă → → bloc bloc metabolicmetabolic..

1111


EfecteleEfectele blocului metabolic pot fi blocului metabolic pot fi diferitediferite:: acumularea substratuluiacumularea substratului;;

absenţa produsului finalabsenţa produsului final de metabolism; de metabolism;

metabolizarea metabolizarea secundarăsecundară a produsului a produsului primar al reacţiei;primar al reacţiei;

activarea unui mecanism de activarea unui mecanism de feed-back feed-back negativnegativ

1212


Acumularea substratuluiAcumularea substratului absenţaabsenţa enzimei → enzimei → blocareablocarea metabolizării metabolizării

produsului primar al reacţiei → produsului primar al reacţiei → acumulareacumulare; ; când substratul este o moleculă când substratul este o moleculă micămică (difuzibilă) → (difuzibilă) →

sânge → efecte negative în sânge → efecte negative în majoritatea ţesuturilormajoritatea ţesuturilor de exemplu, acumularea de galactoză în deficitul de galactozo-de exemplu, acumularea de galactoză în deficitul de galactozo-

1-fosfat uridil transferază);1-fosfat uridil transferază);

când substratul este o când substratul este o macromoleculămacromoleculă → acumulare → acumulare localălocală → efecte nocive în ţesutul unde se formează → efecte nocive în ţesutul unde se formează (de exemplu acumularea de glicozaminoglicani în (de exemplu acumularea de glicozaminoglicani în

mucopolizaharidoze);mucopolizaharidoze);

1313

GALACTOZEMIAGALACTOZEMIA

cea mai frecventă enzimopatie ce afectează cea mai frecventă enzimopatie ce afectează metabolismul metabolismul zaharidelorzaharidelor. .

1/55.0001/55.000 de nou-născuţi de nou-născuţi transmitere de tip transmitere de tip recesiv autosomalrecesiv autosomal. . forma forma clasicăclasică de boală ← mutaţie în gena de boală ← mutaţie în gena

galactozo-1-fosfat uridil transferazeigalactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT): (GALT): >> 150 de mutaţii, 150 de mutaţii, trei frecvente: trei frecvente:

Gln188Arg, Gln188Arg, Lys258Asn Lys258Asn Ser135LeuSer135Leu

1414


DiagnosticDiagnostic. . Manifestările clinice → Manifestările clinice → sugarsugar ← alimentaţia lactată. ← alimentaţia lactată. simptome simptome iniţialeiniţiale: : vărsăturivărsături şi şi dificultăţi de hrăniredificultăţi de hrănire. . Ulterior:Ulterior:

deficit de creşteredeficit de creştere, , deficit de dezvoltare neuro-psihică, deficit de dezvoltare neuro-psihică, retard mental, retard mental, cataractă cataractă semnele de ciroză hepaticăsemnele de ciroză hepatică (hepatomegalie, icter prelungit). (hepatomegalie, icter prelungit).

Diagnosticul de certitudine → teste Diagnosticul de certitudine → teste biochimicebiochimice:: ↑ ↑ galactozuriegalactozurie ↑ ↑ galactozemieigalactozemiei activitate ↓GALTactivitate ↓GALT..

1515


Tratament.Tratament. îndepărtarea galactozei şi lactozei din alimentaţieîndepărtarea galactozei şi lactozei din alimentaţie folosirea de formule speciale de lapte praf, folosirea de formule speciale de lapte praf, evitarea produselor lactate.evitarea produselor lactate.

ProfilaxieProfilaxie. . screening-ul neonatal al galactozemiei → determinarea screening-ul neonatal al galactozemiei → determinarea

activităţii GALT într-o picătură uscată de sânge, recoltat activităţii GALT într-o picătură uscată de sânge, recoltat prin puncţie capilară.prin puncţie capilară.

PrognosticulPrognosticul. . La pacienţii netrataţi → insuficienţă hepatică, retard La pacienţii netrataţi → insuficienţă hepatică, retard

mental şi cataractă. mental şi cataractă. Aplicarea precoce a tratamentului → viaţă cvasinormală, Aplicarea precoce a tratamentului → viaţă cvasinormală,

1616


absenţa produsului final de metabolismabsenţa produsului final de metabolism

efectele negative ale blocului metabolic ← efectele negative ale blocului metabolic ← absenţa substanţeiabsenţa substanţei metabolizate de metabolizate de enzima implicatăenzima implicată

de exemplu, deficitul de de exemplu, deficitul de tirozinazătirozinază determină absenţa transformării tirozinei în determină absenţa transformării tirozinei în melanină cu apariţia melanină cu apariţia albinismului oculo-albinismului oculo-cutanatcutanat;;

1717


metabolizarea secundară a produsului metabolizarea secundară a produsului primar al reacţiei primar al reacţiei

în absenţa enzimei → activare căi în absenţa enzimei → activare căi secundare de metabolism → formare de secundare de metabolism → formare de produşi metabolici toxici; produşi metabolici toxici;

de exemplu, în absenţa fenilalanil-de exemplu, în absenţa fenilalanil-hidroxilazei → activare cale secundară hidroxilazei → activare cale secundară metabolică → acid fenilpiruvic + acid metabolică → acid fenilpiruvic + acid fenillactic → efecte toxice nervoase;fenillactic → efecte toxice nervoase;

1818

FENILCETONURIAFENILCETONURIA

boală boală recesiv autosomalărecesiv autosomală ← mutaţii ale genei care ← mutaţii ale genei care codifică codifică fenilalanin hidroxilazafenilalanin hidroxilaza,,

enzima catalizează transformarea fenilalaninei în enzima catalizează transformarea fenilalaninei în tirozină.tirozină.

1/10.0001/10.000 de nou-născuti în populaţia caucaziană. de nou-născuti în populaţia caucaziană. Gena Gena PAHPAH::

localizată localizată 12q24.112q24.1. . eterogenitate alelică → eterogenitate alelică → >> 400400 de mutaţii. de mutaţii. 6 6 mutaţii mutaţii frecventefrecvente → → 2⁄32⁄3 din din cazurilecazurile de fenilcetonurie. de fenilcetonurie. majoritatea bolnavilor majoritatea bolnavilor heterozigoţi compuşiheterozigoţi compuşi → →

variabilitatevariabilitate a nivelurilor reziduale ale activităţii a nivelurilor reziduale ale activităţii enzimatice. enzimatice.

1919


Mecanism patogenicMecanism patogenic. . blocareablocarea transformării fenilalaninei (un transformării fenilalaninei (un

aminoacid esenţial) în tirozină aminoacid esenţial) în tirozină acumulareacumulare de substrat → de substrat → hiperfenilalaninemiehiperfenilalaninemie activare cale activare cale secundarăsecundară de metabolizare → de metabolizare → acid acid

fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilaceticfenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic → → efecte toxice SNCefecte toxice SNC..

efecte efecte secundaresecundare:: ↓ ↓ melaninei → melaninei → hipopigmentaţiahipopigmentaţia ↓ ↓ producerii de dopamină → producerii de dopamină → convulsiiconvulsii..

2020


manifestări clinice manifestări clinice dupădupă primul trimestru de viaţă ← primul trimestru de viaţă ← aportul de fenilalanină din laptele matern.aportul de fenilalanină din laptele matern.

indicii posibile la indicii posibile la nou-născutnou-născut: : hipopigmentaţie hipopigmentaţie cutanată, păr blond şi culoarea albastră a ochilorcutanată, păr blond şi culoarea albastră a ochilor..

forme forme netratatenetratate → → tulburările tulburările neurologiceneurologice (anomalii de mers, postură şi (anomalii de mers, postură şi

şedere), şedere), retard somaticretard somatic retard mintalretard mintal (de obicei sever). (de obicei sever). mirosmiros anormal al urinei (“de şoarece“) anormal al urinei (“de şoarece“) crize crize comiţialecomiţiale dermatită dermatită eczematiformăeczematiformă. .

2121


Diagnosticul de Diagnosticul de certitudinecertitudine → → paraclinicparaclinic::

dozarea plasmatică a dozarea plasmatică a fenilalanineifenilalaninei ((peste 20 mg/dlpeste 20 mg/dl) )

nivelul urinar ↑nivelul urinar ↑ al acizilor al acizilor fenil-piruvicfenil-piruvic şi şi orto-hidroxi-fenil aceticorto-hidroxi-fenil acetic..

2222


fenilcetonuria maternă:fenilcetonuria maternă: forme forme gravegrave de fenilcetonurie (manifeste de fenilcetonurie (manifeste

din momentul naşterii) la copiii din momentul naşterii) la copiii femeilor cu femeilor cu fenilcetonurie fenilcetonurie

În În absenţaabsenţa restricţiei severe de restricţiei severe de fenilalanină în timpul gestaţiei. fenilalanină în timpul gestaţiei.

Simptome asociate:Simptome asociate: microcefaliemicrocefalie anomalii congenitale cardiaceanomalii congenitale cardiace. .

2323


Tratament. Tratament. dieta dieta restricţionatărestricţionată pentru fenialalnină → pentru fenialalnină →

nivel seric de fenilalanină nivel seric de fenilalanină << 6 mg/dl 6 mg/dl.. tratament din tratament din prima lunăprima lună de viaţă şi menţinut de viaţă şi menţinut

pentru pentru toată viaţatoată viaţa. . după după adolescenţăadolescenţă relaxarea restricţieirelaxarea restricţiei ↔ ↔

fenilalaninemie fenilalaninemie << 10-12 mg/dl. 10-12 mg/dl. restricţie severă preconcepţional şi restricţie severă preconcepţional şi

gestaţionalgestaţional la paciente gravide → la paciente gravide → preîntâmpină boala la copiii bolnavelor.preîntâmpină boala la copiii bolnavelor.

2424


Profilaxie → screening-ul neonatal al Profilaxie → screening-ul neonatal al afecţiunii:afecţiunii: Screening generalizat → depistare Screening generalizat → depistare >> 99% din 99% din

cazuricazuri Aplicare zilele 3-7 după naştere. Aplicare zilele 3-7 după naştere. Două metode de screening:Două metode de screening:

metoda Güthrie - inhibiţia creşterii coloniilor de metoda Güthrie - inhibiţia creşterii coloniilor de bacil subtilis de către fenilalanina din sânge → bacil subtilis de către fenilalanina din sânge → numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative.numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative.

teste fluorimetrice - mai exacte → stabilirea teste fluorimetrice - mai exacte → stabilirea diagnosticului în 99,9% din cazuri.diagnosticului în 99,9% din cazuri.

2525


activarea unui mecanism de feed-back negativactivarea unui mecanism de feed-back negativ

absenţaabsenţa produsului funcţional → produsului funcţional → activareaactivarea unui unui mecanism de feed-back negativ → mecanism de feed-back negativ → accentuarea accentuarea efectelor negativeefectelor negative ale blocului metabolic; ale blocului metabolic;

de exemplu în de exemplu în deficitul de 21-hidroxilazădeficitul de 21-hidroxilază → absenţa → absenţa formării de cortizol →, stimularea secreţiei de ACTH-RH formării de cortizol →, stimularea secreţiei de ACTH-RH (în hipotalamus) → stimularea secreţiei de ACTH (în (în hipotalamus) → stimularea secreţiei de ACTH (în hipofiză) → activare în exces a corticosuprarenalei → hipofiză) → activare în exces a corticosuprarenalei → hipertrofie glandulară + transformarea colesterolului în hipertrofie glandulară + transformarea colesterolului în hormoni androgeni hormoni androgeni

2626

SINDROMUL ADRENO-GENITALSINDROMUL ADRENO-GENITAL

transmitere transmitere recesiv autosomalărecesiv autosomală incidenţa bolii este incidenţa bolii este 1/8.000 – 1/20.0001/8.000 – 1/20.000 de de

nou-născuţi.nou-născuţi. mutaţii ale genei mutaţii ale genei CYP21A2CYP21A2, care codifică , care codifică

21-hidroxilaza21-hidroxilaza: : mutaţii punctiforme la nivelul exonilor sau mutaţii punctiforme la nivelul exonilor sau

intronilor, intronilor, deleţii complete sau parţiale, deleţii complete sau parţiale, înlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.înlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.

2727


Absenţa enzimei perturbă metabolismul Absenţa enzimei perturbă metabolismul colesterolului în corticosuprarenală →colesterolului în corticosuprarenală → deficitdeficit de glucocorticoizi (cortizol) de glucocorticoizi (cortizol) deficitdeficit de mineralocorticoizi (aldosteron) de mineralocorticoizi (aldosteron) hipersecreţiehipersecreţie de androgeni (testosteron) de androgeni (testosteron) Hipocortizolemia → feed-back negativ → Hipocortizolemia → feed-back negativ →

hipersecreţie de ACTH → hipersecreţie de ACTH → hiperplaziehiperplazie suprarenaliană.suprarenaliană.

2828


DiagnosticDiagnostic. . Manifestările Manifestările cliniceclinice::

vărsături, vărsături, şoc şoc virilizare şi organe genitale externe ambigue (stare intersexuală) la virilizare şi organe genitale externe ambigue (stare intersexuală) la

fetiţe fetiţe pubertate precoce şi hipostatură la băieţii afectaţi pubertate precoce şi hipostatură la băieţii afectaţi deces în formele complete, cu pierdere de sare şi hipocorticism; deces în formele complete, cu pierdere de sare şi hipocorticism;

Diagnosticul Diagnosticul paraclinicparaclinic: : nivel ↑ cetosteroizi urinari, nivel ↑ cetosteroizi urinari, nivel ↑ pregnantriolului urinar, nivel ↑ pregnantriolului urinar, nivel ↑ 17α-hidroxiprogesteron seric nivel ↑ 17α-hidroxiprogesteron seric nivel ↑ ACTH-ului seric.nivel ↑ ACTH-ului seric.

2929


Tratament.Tratament. hidrocortizonhidrocortizon şi şi fludrocortizonfludrocortizon în doze adaptate în doze adaptate

vârstei, per kilogram corp, dependent de vârstei, per kilogram corp, dependent de condiţiile vieţiicondiţiile vieţii

Corecţia Corecţia chirurgicalăchirurgicală a stării intersexuale a stării intersexuale

PrognosticulPrognosticul. . Speranţă de viaţă şi fertilitate Speranţă de viaţă şi fertilitate normalănormală în în

tratament corect şi aplicat imediat după naştere.tratament corect şi aplicat imediat după naştere.

3030

DEFICITE ALE PROTEINELOR DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE ÎN TRANSPORT ŞI IMPLICATE ÎN TRANSPORT ŞI

STOCAJSTOCAJ HemoglobinopatiiHemoglobinopatii

grup de afecţiuni, caracterizate printr-un grup de afecţiuni, caracterizate printr-un deficit de transport intraeritrocitardeficit de transport intraeritrocitar al al oxigenului.oxigenului.

Incidenţa globală Incidenţa globală 1/201/20 de persoane de persoane certificată de depistarea unei certificată de depistarea unei anomalii de anomalii de

migrare electroforeticămigrare electroforetică a hemoglobinei a hemoglobinei

3131


STOCAJSTOCAJ HemoglobinopatiiHemoglobinopatii

>> 700 de mutaţii → 700 de mutaţii → 500500 cauzează hemoglobinopatii. cauzează hemoglobinopatii. mutaţiile pot afecta:mutaţiile pot afecta:

gena gena β-globineiβ-globinei (localizată 11p) (localizată 11p) gena gena α-globineiα-globinei (localizată 16p) (localizată 16p)

mutaţiile pot avea transmitere recesivă sau dominantă. mutaţiile pot avea transmitere recesivă sau dominantă. mutaţiile pot cauza modificări :mutaţiile pot cauza modificări :

calitativecalitative - hemoglobina este constituită din două lanţuri α şi - hemoglobina este constituită din două lanţuri α şi două β, dar unul din aceste lanţuri au funcţie modificată → două β, dar unul din aceste lanţuri au funcţie modificată → substituţii, deleţii, inserţii, mutaţii cu afectarea cadrului de substituţii, deleţii, inserţii, mutaţii cu afectarea cadrului de lectură, mutaţii la nivelul codonului terminallectură, mutaţii la nivelul codonului terminal

cantitativecantitative → afectează producerea de lanţuri α (α-talasemie) → afectează producerea de lanţuri α (α-talasemie) sau lanţuri β (β-talasemie) → cantitate ↓ sau absenţa de HbAsau lanţuri β (β-talasemie) → cantitate ↓ sau absenţa de HbA . .

3232


STOCAJSTOCAJ Hemoglobinopatii – efecte patogeniceHemoglobinopatii – efecte patogenice

Mutaţiile în situsuri de Mutaţiile în situsuri de fixare ale hemului fixare ale hemului sau de interconectare a lanţurilorsau de interconectare a lanţurilor → → hemoglobine instabile → precipitare hemoglobine instabile → precipitare intraeritrocitară → intraeritrocitară → anemie hemoliticăanemie hemolitică.. Exemple de astfel de Exemple de astfel de hemoglobine hemoglobine

anormaleanormale sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun Hill etc.Hill etc.

3333


STOCAJSTOCAJ Hemoglobinopatii – efecte patogeniceHemoglobinopatii – efecte patogenice

Mutaţiile în situsurile de Mutaţiile în situsurile de fixare a oxigenuluifixare a oxigenului → → methemoglobinemiimethemoglobinemii (hemoglobina este stabilă în (hemoglobina este stabilă în

forma redusă) - Hb Boston sau Hyde Park;forma redusă) - Hb Boston sau Hyde Park; hemoglobine cu hemoglobine cu afinitate scăzută pentru oxigenafinitate scăzută pentru oxigen - Hb - Hb

Kansas;Kansas; hemoglobine cu hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigenafinitate crescută pentru oxigen - -

Hb Chesapeake sau Heathrow.Hb Chesapeake sau Heathrow.

3434


STOCAJSTOCAJ Fibroza chisticăFibroza chistică

Mucoviscidoza/ fibroza chistică = Mucoviscidoza/ fibroza chistică = transmitere transmitere recesiv autosomalărecesiv autosomală

mutaţia genei mutaţia genei CFTRCFTR ( (ccystic ystic ffibrosis ibrosis ttransmembraneransmembrane conductance conductance rregulator) → egulator) → canal transmembranar pentru clor. canal transmembranar pentru clor.

1/2000-25001/2000-2500 de nou-născuţi bolnavi în de nou-născuţi bolnavi în populaţia caucaziană, populaţia caucaziană,

heterozigoţi heterozigoţi NaNa - - 1/251/25..

3535


STOCAJSTOCAJ Fibroza chisticăFibroza chistică Gena CFTR (7q31) = Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni27 de exoni. . Gena → Gena → proteină cu funcţie de canal transmembranar de proteină cu funcţie de canal transmembranar de

clorclor.. Proteina = Proteina = 5 domenii5 domenii: :

două domenii de legare a ATP două domenii de legare a ATP două domenii transmembranare (cu funcţie de canal de clor) două domenii transmembranare (cu funcţie de canal de clor) un domeniu reglatorun domeniu reglator

>> 1000 de mutaţii 1000 de mutaţii (majoritatea rare) - deleţii, mutaţii (majoritatea rare) - deleţii, mutaţii missensemissense, mutaţii , mutaţii nonsensenonsense, mutaţii cu decalarea cadrului , mutaţii cu decalarea cadrului de lectură, mutaţii ce afectează situsurile de matisare. de lectură, mutaţii ce afectează situsurile de matisare.

Cea mai Cea mai frecventăfrecventă mutaţie - 70% dintre pacienţi - mutaţia mutaţie - 70% dintre pacienţi - mutaţia ΔF508ΔF508, → absenţa fenilalaninei în poziţia 508 a proteinei. , → absenţa fenilalaninei în poziţia 508 a proteinei.

3636


STOCAJSTOCAJ Fibroza chistică – mecanism patogenicFibroza chistică – mecanism patogenic

proteina proteina anormalăanormală → → deficitdeficit de excreţie a clorului din de excreţie a clorului din celulă → celulă → acumulareacumulare intracelulară de intracelulară de clorură de sodiuclorură de sodiu → → îngreunareaîngreunarea secreţiei celulare de mucus → efecte secreţiei celulare de mucus → efecte negative negative respiratoriirespiratorii (infecţii bronşice cronice) şi (infecţii bronşice cronice) şi digestivedigestive (insuficienţă exocrină digestivă). (insuficienţă exocrină digestivă).

Corelaţii mutaţie – funcţieCorelaţii mutaţie – funcţie:: o activitate proteică o activitate proteică << 3% N 3% N → formă → formă severăseveră completă de boală completă de boală funcţie proteică funcţie proteică 3-8%3-8% → forme de boală limitate la → forme de boală limitate la pancreaspancreas conservare a funcţiei proteice de conservare a funcţiei proteice de 8-12%8-12% → forme → forme uşoareuşoare de boală de boală

→ infertilitate masculină.→ infertilitate masculină.

3737


STOCAJSTOCAJ Fibroza chistică – diagnosticFibroza chistică – diagnostic Forme Forme severesevere - debut - debut neonatalneonatal sau în sau în copilăriecopilărie. . forme forme uşoareuşoare - perioada - perioada adultăadultă → sterilitate ← absenţa → sterilitate ← absenţa

congenitală bilaterale a vaselor deferente. congenitală bilaterale a vaselor deferente. Simptomatologia clinică clasică:Simptomatologia clinică clasică:

pulmonarpulmonar - infecţii recurente cronice ← staza secreţiilor la nivel - infecţii recurente cronice ← staza secreţiilor la nivel bronşic. bronşic.

digestivdigestiv:: maldigestia → deficit de absorbţie alimentară → deficit de creştere. maldigestia → deficit de absorbţie alimentară → deficit de creştere. tulburări de tranzit intestinal, tulburări de tranzit intestinal, ileus meconial neonatal ileus meconial neonatal crize biliare. crize biliare.

Paraclinic:Paraclinic: testul sudoriitestul sudorii - ↑ Na + Cl în secreţii sudorale (peste 60mEq/L) - ↑ Na + Cl în secreţii sudorale (peste 60mEq/L) analiza molecularăanaliza moleculară care atestă prezenţa mutaţiei. care atestă prezenţa mutaţiei.

3838


STOCAJSTOCAJ Fibroza chisticăFibroza chistică Tratament. Tratament.

combaterea infecţiilor pulmonare - antibioticoterapie agresivă şi adecvată, combaterea infecţiilor pulmonare - antibioticoterapie agresivă şi adecvată, creşterea fluidităţii secreţiilor bronşice creşterea fluidităţii secreţiilor bronşice administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.

PrognosticulPrognosticul. . ameliorat în ultimele decenii → speranţa de viaţă 25-50 ani, dependent de ameliorat în ultimele decenii → speranţa de viaţă 25-50 ani, dependent de

ţară. ţară. Profilaxie. Profilaxie.

Screeningul neonatal Screeningul neonatal - testare moleculară a nou-născuţilor pentru 10-30 dintre mutaţiile cele mai - testare moleculară a nou-născuţilor pentru 10-30 dintre mutaţiile cele mai

frecvente. frecvente. rezultate fals negative - eterogenitatea alelică este importantă rezultate fals negative - eterogenitatea alelică este importantă ~~ 5% din bolnavi 5% din bolnavi

heterozigoţi compuşi, având o alelă mutantă rară. heterozigoţi compuşi, având o alelă mutantă rară. diagnosticul prenatal molecular - părinţii heterozigoţi + mutaţie cunoscutădiagnosticul prenatal molecular - părinţii heterozigoţi + mutaţie cunoscută

3939

DEFICITE ALE PROTEINELOR DEFICITE ALE PROTEINELOR

STRUCTURALESTRUCTURALE

Proteinele structurale constituie Proteinele structurale constituie elementele de elementele de bază ale oricărei celulebază ale oricărei celule. .

Exemple de boli produse prin defecte ale Exemple de boli produse prin defecte ale proteinelor strcuturale sunt: proteinelor strcuturale sunt: sindromul Marfansindromul Marfan - defect al fibrilinei, componentă a - defect al fibrilinei, componentă a

ţesutului conjunctiv, ţesutului conjunctiv, distrofiile musculare Duchenne şi Beckerdistrofiile musculare Duchenne şi Becker - defect al - defect al

distrofinei, componentă a fibrei musculare)distrofinei, componentă a fibrei musculare) osteogenesis imperfectaosteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagen - defect al fibrelor de colagen sferocitoza ereditarăsferocitoza ereditară - defect al ankyrinei, componentă - defect al ankyrinei, componentă

a membranei eritrocitarea membranei eritrocitare

4040

GENERALITĂŢIGENERALITĂŢI ““Boala Boala oaselor de sticlăoaselor de sticlă”” Un grup larg de afecţiuni ce se manifestă Un grup larg de afecţiuni ce se manifestă

prin fragilitate şi plasticitate anormale ale prin fragilitate şi plasticitate anormale ale osului, cu fracturi recurente prin osului, cu fracturi recurente prin traumatisme banaletraumatisme banale

Incidenţă globală - 1/10.000 indiviziIncidenţă globală - 1/10.000 indivizi Generată de modificări ale colagenului de Generată de modificări ale colagenului de

tip Itip I Împărţită în 4 grupe cliniceÎmpărţită în 4 grupe clinice

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

4141

GENERALITĂŢIGENERALITĂŢI transmitere ereditară de tip dominant autosomaltransmitere ereditară de tip dominant autosomal majoritatea pacienţilor sunt heterozigoţi majoritatea pacienţilor sunt heterozigoţi AnAn majoritatea cazurilor sunt spontane (fără istoric majoritatea cazurilor sunt spontane (fără istoric

familial pozitiv) familial pozitiv) mutaţii germinale mutaţii germinale de novode novo persoanele afectate au un risc persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare de 50% - la fiecare

sarcină - sarcină - de a avea copii afectaţide a avea copii afectaţi au fost identificate peste au fost identificate peste 200200 de mutaţii diferite la de mutaţii diferite la

nivelul genelor nivelul genelor COL1A1COL1A1 şi şi COL1A2COL1A2


4242

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I•Formă uşoară de afectare•Simptomatologie:

•Fragilitate osoasă fracturi la traumatisme minore •Fracturile recurente în copilărie îşi reduc frecvenţa în perioada adultă•Sclere albastre •Dentinogenesis imperfecta (A sau B)•De obicei fără deformaţii scheletice•Uneori surditate presenilă

4343


OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II•Formă letală de afectare•Simptomatologie:

•Fracturi produse prenatal•Sclere albastru intens•Deformaţii scheletice importante

4444


OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III•Formă nonletală gravă de afectare•Simptomatologie:

•Fracturi produse prenatal•Sclere albastru intens•Hipostatură•Tulburări ale dentiţiei•Deformaţii scheletice progresive•Surditate

4545


OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV•Formă nonletală gravă de afectare•Simptomatologie:

•Risc de fracturi postnatal•Sclere normale•Tulburări ale dentiţiei•Deformaţii scheletice uşoare sau moderate•Surditate

4646


Tratament. imobilizare gipsată dispozitive protetice. biofosfonaţi → ↓ resorbţia osoasă → ↑ fixarea osoasă a calciului → ↑ densităţii minerale osoase.Prognosticul. În tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienţii au speranţă de viaţă normală, dar prezintă risc crescut de fracturi oricând pe parcursul vieţii. Forma II de boală este letală în perioada neonatală. Formele III şi IV de osteogenesis imperfecta se asociază cu deficite de creştere, fracturi frecvente şi deformaţii osoase multiple, de multe ori fiind necesară imobilizarea la pat sau în scaun mobil. Profilaxie. Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu tipul II de boală. În aceste condiţii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal prin examinarea radiologică a fătului în trimestrul II de sarcină sau analiza moleculară a amniocitelor când se cunoaşte mutaţia.

4747

BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR IMPLICATE METABOLISMUL ŞI COMUNICAREA

INTERCELULARĂ •surditatea neurosenzorială nonsindromică recesiv autosomală - mutaţia genei conexinei 26) •hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant autosomală -mutaţia genei parathormonului•sindromul Morris - mutaţia genei receptorului pentru androgen•hipercolesterolemia familială - mutaţia genei receptorului pentru lipoproteinele cu densitatr scăzută•sindroamele Crouzon, Apert şi Pfeiffer - mutaţii ale genei receptorului tip 2 al factorului de creştere fibroblastică•acondroplazia - mutaţia genei receptorului tip 3 al factorului de creştere fibroblastică• neurofibromatoza tip I - mutaţia genei neurofibrinei)

4848

BOLILE OSOASE ŞI MUTAŢIILE GENELOR RECEPTORILOR FACTORILOR DE CREŞTERE FIBROBLASTICĂ

•Receptorii factorilor de creştere fibroblastică - FGFR:

• 4 receptori membranari de tip tirozin-kinază;

•fixează factorii de creştere fibroblastică FGF 1, 2, 4, 8, 9

•codificat de o genă localizată 4p16.3, ce conţine 19 exoni

4949

BOLILE OSOASE ŞI MUTAŢIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CREŞTERE FIBROBLASTICĂ 3

Manifestările clinice acoperă un spectru de severitate ce variază de la formele medii (hipocondroplazia) şi forme grave (acondroplazia) la forme letale (displazia tanatoforică)

5050


•Cea mai frecventă formă de nanism la om:

•incidenţă 1/15.000-1/40.000 de indivizi

•boală dominant autosomală cu penetranţă completă - risc de recurenţă 50%

•90% din cazuri sunt sporadice

•mutaţii de novo în cursul spermatogenezei:

•asociere cu vârsta paternă crescută în momentul concepţiei

•persoanele afectate - An - sunt fertile şi transmit mutaţia la 50% din descendenţi

•formele homozigote - AA - letale în perioada neonatală 25% din sarcinile unui cuplu de acondroplazici

•99,9% cazuri - mutaţie în codonul 380: GGG AGG (CGG) GlyArg

ACONDROPLAZIA

5151


•semne clinice:

•nanism cu scurtarea rizomelică a membrelor

•macrocefalie

•rădăcină nazală turtită

•bose frontale

•mână “în trident”

•oase tubulare scurte

•lordoză accentuată şi cifoză toracolombară

ACONDROPLAZIA

5252


•Manifestări clinice şi radiologice similare celor observate în acondroplazie, dar mai puţin severe

•Manifestări clinice:

•nanism

•micromelie

•lordoză lombară

•Transmitere autosomal dominantă

•Numeroase mutaţii în gena FGFR3 - eterogenitate alelică

HIPOCONDROPLAZIA

5353


•Cea mai frecventă displazie scheletică sporadică letală

• 1/60.000 naşteri

•Două forme clincie DT I şi DT II

•Aspecte clinice comune:

•scurtare micromelică a membrelor;

•macrocefalie

•platispondilie

•cavitate toracică redusă

•DT I - femur încurbat

•DT II - femur drept şi deformaţi craniană în “trifoi”

DISPLAZIA TANATOFORICĂ

5454

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ (AD):

- Gena FH (19q13) - receptor LDL

-1: 500 nn

- hipercolesterolemie

- ateroscleroză coronariană

Boli prin anomalii ale receptorilorBoli prin anomalii ale receptorilor

5555

Boli prin anomalii ale proteinelor Boli prin anomalii ale proteinelor implicate în implicate în transducţiatransducţia semnalelorsemnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):

- Gena NF1 → neurofibrina (proteină supresoare a creşterii tumorale)

-1:3.000 NN

- afectarea celulelor derivate din creasta neurală:

- melanocite → pete cafe au lait; pistrui axilari

- schwann → neurofibroame

- noduli irieni (Lish)

NEUROFIBROMATOZAA

boli monogenice

Documents