BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN

FASE I o NO SINTÉTICAFASE I o NO SINTÉTICA

Oxidación, reducción, hidrólisisOxidación, reducción, hidrólisis

Los fármacos se consideran productos xenobióticos Los fármacos se consideran productos xenobióticos (sustancias ajenas al organismo).(sustancias ajenas al organismo).

Las enzimas que metabolizan productos xenobióticos se han Las enzimas que metabolizan productos xenobióticos se han clasificado como enzimas metabolizadoras de fármacos o clasificado como enzimas metabolizadoras de fármacos o farmacometabolizantes. farmacometabolizantes.

Sustancias lipófilas que, en ausencia de Sustancias lipófilas que, en ausencia de metabolismo no se eliminarían de manera metabolismo no se eliminarían de manera eficaz y, por lo tanto, se acumularían en el eficaz y, por lo tanto, se acumularían en el organismo y originarían efectos adversos.organismo y originarían efectos adversos.

El metabolismo sirve para convertir a estas El metabolismo sirve para convertir a estas sustancias químicas hidrófobas en derivados sustancias químicas hidrófobas en derivados que pueden eliminarse con facilidad a través que pueden eliminarse con facilidad a través de la orina o bilisde la orina o bilis

La hidrofobia es una propiedad que dificulta la La hidrofobia es una propiedad que dificulta la eliminación del fármaco, en ausencia de metabolismo, eliminación del fármaco, en ausencia de metabolismo, se acumularían en la capa doble de grasa y fosfolípidos se acumularían en la capa doble de grasa y fosfolípidos de la célula.de la célula.

Hidrofilia: más fáciles de Hidrofilia: más fáciles de eliminar eliminar

Por ejemplo la FenitoínaPor ejemplo la Fenitoína

FASES DEL METABOLISMO DE FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOSFÁRMACOS

Se clasifican como reacciones deSe clasifican como reacciones de

funcionalizaciófuncionalización de la fase In de la fase I

reacciones reacciones biosintéticas biosintéticas de la fase II de la fase II (conjugación(conjugación))

FASE IFASE I Presentan o exponen al grupo funcional del Presentan o exponen al grupo funcional del

compuesto original, como sucede en la hidrólisis.compuesto original, como sucede en la hidrólisis.

Provocan la pérdida de la actividad farmacológica.Provocan la pérdida de la actividad farmacológica.

Los profármacos inactivos son convertidos Los profármacos inactivos son convertidos rápidamente en metabolitos con actividad biológica a rápidamente en metabolitos con actividad biológica a menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace o menudo por la hidrólisis de un éster o un enlace o amida. amida.

Por ejm: antitumoral ciclofosfamida.Por ejm: antitumoral ciclofosfamida.

FASE I: sistema enzimático se ubica en FASE I: sistema enzimático se ubica en R.E.L y participan isoformas del citocromo R.E.L y participan isoformas del citocromo P450 y diversas transferasas.P450 y diversas transferasas.

Consiste en:Consiste en: OxidaciónOxidación ReducciónReducción Reacciones HidrolíticasReacciones Hidrolíticas

Se introducen los grupos funcionales que Se introducen los grupos funcionales que modifican al fármaco anexándole un grupo:modifican al fármaco anexándole un grupo:

-OH (alcohol o fenol)-OH (alcohol o fenol) -COOH (carboxilo)-COOH (carboxilo) -SH (tiol)-SH (tiol) -O- (éter)-O- (éter) -NH-NH2 (Amina)2 (Amina)

La adición de grupos funcionales aumentan La adición de grupos funcionales aumentan muy poco la hidrosolubilidad del fármaco pero muy poco la hidrosolubilidad del fármaco pero pueden alterar sus propiedades biológicaspueden alterar sus propiedades biológicas

Fase de funcionalización del metabolismo del Fase de funcionalización del metabolismo del fármaco; las reacciones que llevan a cabo las fármaco; las reacciones que llevan a cabo las enzimas inactivan al medicamento activo.enzimas inactivan al medicamento activo.

La hidrólisis de un enlace éster o amida La hidrólisis de un enlace éster o amida provoca la activación biológica del fármacoprovoca la activación biológica del fármaco

Los fármacos inactivos que son metabolizados Los fármacos inactivos que son metabolizados hasta activarse se denominan profármacos.hasta activarse se denominan profármacos.

Las enzimas que llevan a cabo las reacciones Las enzimas que llevan a cabo las reacciones de oxidación de la primera fase son: de oxidación de la primera fase son: (localizadas en R.E)(localizadas en R.E)

CYP monooxigenasa con flavinaCYP monooxigenasa con flavina FMO e hidrolasas de epóxidoFMO e hidrolasas de epóxido

La oxidación que realizan las enzimas de la La oxidación que realizan las enzimas de la fase 1 agrega o presenta un grupo funcional, fase 1 agrega o presenta un grupo funcional, permitiendo que los productos del permitiendo que los productos del metabolismo de la fase 1 sirvan como sustratos metabolismo de la fase 1 sirvan como sustratos para la conjugación de la fase 2.para la conjugación de la fase 2.

LAS CYPLAS CYP

Superfamilia de enzimas que contienen una Superfamilia de enzimas que contienen una molécula de hemo unida en forma no molécula de hemo unida en forma no covalente a la cadena de polipéptido.covalente a la cadena de polipéptido.

Reacción desajustada.Reacción desajustada. Algunas de las reacciones que hacen son: Algunas de las reacciones que hacen son:

N-desalquilación, O-desalquilación, N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación aromática, N-oxidación, S-hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenaciónoxidación, desaminación y deshalogenación

N-desalquilación: Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina, N-desalquilación: Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina, Tamoxifén, teofilina, cafeína.Tamoxifén, teofilina, cafeína.

O-desalquilación : Codeína, indometacina,dextrometorfán.O-desalquilación : Codeína, indometacina,dextrometorfán.

Hidroxilaciòn alifática:Tolbutamida, ibuprofén, fenobarbital, meprobamato, Hidroxilaciòn alifática:Tolbutamida, ibuprofén, fenobarbital, meprobamato, ciclosporina, midazolam.ciclosporina, midazolam.

Hidroxilación aromática: Fenitoína, fenobarbital, Hidroxilación aromática: Fenitoína, fenobarbital, propranolol, etinilestradiol, anfetamina.propranolol, etinilestradiol, anfetamina.

N-oxidación :Clorfeniramina, dapsona,meperidina.N-oxidación :Clorfeniramina, dapsona,meperidina.

S-oxidación : Cimetidina, clorpromazina, tioridazina.S-oxidación : Cimetidina, clorpromazina, tioridazina.

Desaminación y deshalogenación: Diazepam, anfetamina.Desaminación y deshalogenación: Diazepam, anfetamina.

II.Reacciones de hidrólisis: Carbamazepina.II.Reacciones de hidrólisis: Carbamazepina.

:Procaína, aspirina, clofibrato, meperidina:Procaína, aspirina, clofibrato, meperidina enalaprilo, cocaína.enalaprilo, cocaína.

:Xilocaína, procainamida, indometacina.:Xilocaína, procainamida, indometacina.

Las subfamilias Las subfamilias CYP1A, CYP1B, CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B y CYP2A, CYP2B y CYP2E, no participan CYP2E, no participan mayor cosa en el mayor cosa en el metabolismo metabolismo medicamentoso, pero medicamentoso, pero catalizan la activación catalizan la activación metabólica de metabólica de numerosas protoxinas y numerosas protoxinas y procarcinógenos hasta procarcinógenos hasta llegar a sus metabolitos llegar a sus metabolitos reactivosreactivos

CYP1ACYP1A

Participa en la activación metabólica de Participa en la activación metabólica de mutágenos químicos de exposición diaria mutágenos químicos de exposición diaria como el como el humo de tabaco, los alimentos humo de tabaco, los alimentos cocidos, la descarga automovilística y los cocidos, la descarga automovilística y los procesos industrialesprocesos industriales en los cuales el en los cuales el mecanismo de acción de regulación mecanismo de acción de regulación transcripcional ha sido postulado a través de transcripcional ha sido postulado a través de un receptor aril-hidrocarbono (AhR) y el un receptor aril-hidrocarbono (AhR) y el translocador AhR nuclear. translocador AhR nuclear.

CYP1BCYP1B

Se expresa de forma constitutiva en el riñón, próstata, glándula mamaria o el ovario, pero no en el hígado. En general su expresión basal (en situaciones de no inducción) es mayor que la del CYP1A1 y participa tanto en el metabolismo de estrógenos como de hidrocarburos aromáticos policíclicos y de aminas heterocíclicas

CYP2ACYP2A

Interviene en la activación de algunos procarcinógenos como aflatoxina B1 o nitrosaminas del humo del tabaco, en la metabolización de la nicotina y en la biotransformación de algunos fármacos .

CYP2B CYP2B

Identificado en el hombre. Los niveles en hígado son bajos y muy variables, si bien en general representa un contenido < 1% del P-450 total. Su inducción está mediada por el receptor nuclear CAR (constitutive active receptor) y probablemente también por PXR (pregnane X receptor) .

Entre los substratos del CYP2B6 se han identificado compuestos tóxicos y algunos fármacos

CYP2ECYP2E

Identificado en la especie humana. Se expresa en el hígado (aprox. del 10% del P-450 total en este tejido) y también en otros tejidos, aunque de forma menos importante. Este enzima participa en la activación de ciertos carcinógenos (hidrocarburos halogenados, nitrosaminas) y en el metabolismo de solventes de uso común como etanol, acetona o benceno.

Se conocen pocos fármacos metabolizados por el CYP2E entre los que cabe destacar el paracetamol, clorzoxazona o ciertos anestésicos (p.e. halotano, enflurano).

Subfamilia Enzima Sustrato CYP1A 1A1 Hidrocarburos aromáticos policíclicos.  1A2 Cafeína, fenacetina.CYP1B 1B1 Algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos, 17 b -estradiol.

CYP2A 2A6 Cumarina, (metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), nitrosamina encontrada en el tabaco, nicotina.

CYP2B 2B6 4-hidroxilación de ciclofosfamida, S -mefenitoina-demetilación, ciertos barbitúticos, 7-etoxi-4-trifluorometilcuramina (7EFC).

CYP2C 2C19 S-Mefenitoina (anticonvulsionante), omeprazol (antiulceroso), proguanil (antipalúdico), ciertos barbitúricos, diazepam (valium), propanodol ( b -bloqueante), imipramina (antidepresivo), ciertos herbicidas.

  2C9 Fenitoina (anticonvulsionante), drogas anti-inflamatorias como el ibuprofeno, warfarina (anticoagulante), tolbutamida (droga diabética).

  2C8 Taxol, ácido retinoico.CYP2D 2D6 Antihipertensivos: debrisoquina

b -bloqueantes: metoprolol, propanodol, bufuralolAntidepresivos: nortriptilina, desipramina, clomipraminaNeurolépticos: tioridacina , perfenazina, trifluperidol, clozapina Opiaceos: dimetilación de codeína a morfina

CYP2E 2E1 Alcohol, tetracloruro de carbono, benceno, drogas como el acetaminofén (tilenol), activa nitrosaminas a mutágenos y carcinógenos

CYP3A 3A4 60% de drogas usadas clínicamente como eritromicina (antibiótico), nifedipina (antihipertensivo), lidocaina (anestésico), ciclosporina (droga inmunosupresiva), 17 a -etnilestradiol (estrógeno de reemplazo), tamoxifeno (usado para el cáncer de pecho), lovastatina (usada para disminuir niveles de colesterol), dapsona (lepra), testosterona, cortisol (hormonas)

  3A5 Mismo patrón de sustratos que CYP3A4

  3A7 Forma fetal; metaboliza sustratos del CYP3A4

CYP4A 4A11 Ácidos grasos, clofibrato (droga hipolipidémica)

MONOOXIGENASA CON MONOOXIGENASA CON FLAVINAFLAVINA

(FMO)(FMO) Superfamilias de enzimas, que participa en el Superfamilias de enzimas, que participa en el

metabolismo de fármacos.metabolismo de fármacos.

P.ejm.P.ejm. Metaboliza nicotina, antagonista de los Metaboliza nicotina, antagonista de los

receptores de Hreceptores de H2 2 (cimetidina y ranitidina), (cimetidina y ranitidina), antipsicótico (clozapina) y antihemético antipsicótico (clozapina) y antihemético (itoprida)(itoprida)

Se consideran participantes menores en el Se consideran participantes menores en el metabolismo de los fármacos y casi siempre metabolismo de los fármacos y casi siempre producen metabolitos benignos.producen metabolitos benignos.

No suelen participar en las interacciones entre No suelen participar en las interacciones entre fármacos. P.ejm: FMO3 no es inhibida o fármacos. P.ejm: FMO3 no es inhibida o inducida por ningún medicamento utilizado en inducida por ningún medicamento utilizado en la clínica la clínica

FMO importantes para crear fármacos. FMO importantes para crear fármacos. P. ejem: se puede preparar un medicamento candidato si P. ejem: se puede preparar un medicamento candidato si

se introduce un sitio para la oxidación de FMO.se introduce un sitio para la oxidación de FMO.

ENZIMAS HIDROLÍTICASENZIMAS HIDROLÍTICAS 2 variedades 2 variedades

Hidrolasa soluble de epóxido (sEH)----citosolHidrolasa soluble de epóxido (sEH)----citosol Hidrolasa de epóxido microscópica (mEH)---permanece Hidrolasa de epóxido microscópica (mEH)---permanece

en la membrana del retículo endoplasmático.en la membrana del retículo endoplasmático.

Participan en la desactivación de los derivados Participan en la desactivación de los derivados potencialmente tóxicos generados por las CYP.potencialmente tóxicos generados por las CYP.

Por ejem. Carbamazepina (antiepiléptico).Por ejem. Carbamazepina (antiepiléptico).

CarboxilesterasasCarboxilesterasas Superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis Superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis

de las sustancias que contienen grupos éster y de las sustancias que contienen grupos éster y amida.amida.

R.E y Citosol. R.E y Citosol. Detoxificación o activación metabólica de diversos Detoxificación o activación metabólica de diversos

fármacos, sustancias toxicas y carcinógenos. fármacos, sustancias toxicas y carcinógenos. Catalizan la activación de varios profármacos hasta Catalizan la activación de varios profármacos hasta

obtener sus ác. libres respectivos. obtener sus ác. libres respectivos.

BIOTRANFORMACIÓNBIOTRANFORMACIÓN

FASE IIFASE II

BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACIONFase II:Fase II:

Formación de un enlace covalente de compuesto Formación de un enlace covalente de compuesto original o metabolito de fase I con derivados de original o metabolito de fase I con derivados de manera endógenamanera endógenaLos productos de la fase I sirven como sustratos Los productos de la fase I sirven como sustratos para la conjugación de esta fasepara la conjugación de esta faseFacilitan la eliminación de los fármacos y Facilitan la eliminación de los fármacos y potencialmente tóxicos producidos por la oxidación potencialmente tóxicos producidos por la oxidación Producen un metabolito mas hidrosoluble y de Producen un metabolito mas hidrosoluble y de mayor peso molecular, lo que facilita su mayor peso molecular, lo que facilita su eliminación (glucuronidacion)eliminación (glucuronidacion)Interrumpen la actividad biológica de un fármaco Interrumpen la actividad biológica de un fármaco (sulfatación y acetilación)(sulfatación y acetilación)Procesos : glucuronidacion, sulfatación, Procesos : glucuronidacion, sulfatación, conjugación con glutatión, acetilación y metilación conjugación con glutatión, acetilación y metilación

BIOTRANSFORMACION FASE IIBIOTRANSFORMACION FASE II

Ocurren en el citosol excepto la Ocurren en el citosol excepto la glucoronidacion (RE) glucoronidacion (RE) Enzimas de la fase II: “ transferasas”Enzimas de la fase II: “ transferasas” Sulfotransferasas (SULT)Sulfotransferasas (SULT) Glucuronosiltransferasas de UPD (UGT)Glucuronosiltransferasas de UPD (UGT) S- transferasas de glutatión (GST)S- transferasas de glutatión (GST) N- Acetiltransferasas (NAT)N- Acetiltransferasas (NAT) Metiltransferasas (MT)Metiltransferasas (MT)

GLUCURONIDACIONGLUCURONIDACION

LLa reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o a reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico.transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico.

La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmicoLa enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilisglucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis

* UGT catalizan la transferencia de ac. Glucuronico para formar B- D * UGT catalizan la transferencia de ac. Glucuronico para formar B- D glucopiranosiduronicos (glucuronidos) metabolitos susceptibles a la B glucurunidasaglucopiranosiduronicos (glucuronidos) metabolitos susceptibles a la B glucurunidasa

UGTUGTac. Glucuronico glucuronidosac. Glucuronico glucuronidos

UGT: mayor concentración en el aparato digestivo y duodenoUGT: mayor concentración en el aparato digestivo y duodeno

* Los glucuronidos se excretan:* Los glucuronidos se excretan:- Riñones (orina)- Riñones (orina)- Por transporte activo hacia los conductos biliares para ser excretados por la bilisPor transporte activo hacia los conductos biliares para ser excretados por la bilis

A mayor pare de los ácidos biliares sometidos a glucuronidacion se reabsorben hacia el A mayor pare de los ácidos biliares sometidos a glucuronidacion se reabsorben hacia el hígado para ser utilizada por la circulación enterhepaticahígado para ser utilizada por la circulación enterhepatica

GLUCURONIDACIONGLUCURONIDACION 19 genes codifican a las proteínas UGT : 9 son codificados por el locus UGT1 y 10 por 19 genes codifican a las proteínas UGT : 9 son codificados por el locus UGT1 y 10 por

la familia de genes UGT2la familia de genes UGT2 Ambas familias participan en el metabolismo de fármacos y productos xenobioticos Ambas familias participan en el metabolismo de fármacos y productos xenobioticos UGT2 tiene mayor especificidad por la glucuronidacion de ciertas sustancias endógenas UGT2 tiene mayor especificidad por la glucuronidacion de ciertas sustancias endógenas

como esteroidescomo esteroides Bilirrubina : producto de degradación del gpo hemo (hidrófoba)Bilirrubina : producto de degradación del gpo hemo (hidrófoba) La expresión de UGT1A : glucuronidacion de la bilirrubina: paso limitante para La expresión de UGT1A : glucuronidacion de la bilirrubina: paso limitante para

asegurar su eliminación satisfactoria.asegurar su eliminación satisfactoria. Deficiente: hiperbilirrubinemiaDeficiente: hiperbilirrubinemia Síndrome de Gilbert : Dx al encontrarla 60%- 70% mayor que lo normal por mutación Síndrome de Gilbert : Dx al encontrarla 60%- 70% mayor que lo normal por mutación

de UGT1A tiene predicción d padecer Rx adversas con los medicamentos puesto que no de UGT1A tiene predicción d padecer Rx adversas con los medicamentos puesto que no puede metabolizar otros fármacos.puede metabolizar otros fármacos.

Fármacos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de nuevo a Fármacos que son glucuronizados y excretados por la bilis entran de nuevo a circulacióncirculación

EJEMPLOS: Paracetamol, morfina, oxazepan, lorazepamEJEMPLOS: Paracetamol, morfina, oxazepan, lorazepam

Familia Subfamilias Substratos Inductores InhibidoresFamilia Subfamilias Substratos Inductores Inhibidores UDPGT UDPGT1 AINEsa Fenobarbital AINEsaUDPGT UDPGT1 AINEsa Fenobarbital AINEsa UDPGT2 Amitriptilina Nelfinavir Antihistamínicos-H2bUDPGT2 Amitriptilina Nelfinavir Antihistamínicos-H2b Atovaquone Rifampicina BenzodiazepinascAtovaquone Rifampicina Benzodiazepinasc Benzodiazepinasc Rifabutina ClofibratoBenzodiazepinasc Rifabutina Clofibrato Betabloqueantesd Ritonavire CodeinaBetabloqueantesd Ritonavire Codeina Clofibrato y potencialmente FenitoinaClofibrato y potencialmente Fenitoina Cloranfenicol otros inductores. FluconazolCloranfenicol otros inductores. Fluconazol Codeina Interferon betaCodeina Interferon beta Difenoxilato MorfinaDifenoxilato Morfina Etinilestradiol ProbenecidEtinilestradiol Probenecid Lamotrigina ValproatoLamotrigina Valproato MorfinaMorfina NaloxonaNaloxona ParacetamolParacetamol PropofolPropofol TeofilinaTeofilina ValproatoValproato ZidovudinaZidovudina

a Acido acetilsalicílico, diflunisal, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno.a Acido acetilsalicílico, diflunisal, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno. b Cimetidina, ranitidina, famotidina.b Cimetidina, ranitidina, famotidina. c Lorazepam, oxazepam, temazepam.c Lorazepam, oxazepam, temazepam. d Alprenolol, oxprenolol.d Alprenolol, oxprenolol.

Sulfatación Sulfatación La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-

fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas xenobiótico. La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

SULT se ubican en el citosol: metaboliza sustratos tanto endogenos como SULT se ubican en el citosol: metaboliza sustratos tanto endogenos como exógenosexógenos

Ser humano hay 11 isoformas Ser humano hay 11 isoformas SULT1B1 predomina en la piel y cerebro: cataliza colesterol y H. tiroideas SULT1B1 predomina en la piel y cerebro: cataliza colesterol y H. tiroideas SULT1A3 es selectiva para las catecolaminasSULT1A3 es selectiva para las catecolaminas SULT1E:cataliza la sulfatación de los esteroides endógenos y exógenos se SULT1E:cataliza la sulfatación de los esteroides endógenos y exógenos se

encuentran en el hígado, testículos, mamas, gl.suprarrenalesencuentran en el hígado, testículos, mamas, gl.suprarrenales SULT1E1 sulfatación de estrógenos SULT1E1 sulfatación de estrógenos ..

SULFATACIONSULFATACION

SULT1A1 metabolismo de los fármacos SULT1A1 metabolismo de los fármacos Las isofomas de la familia SULT1= SULT fenolicas: cataliza la sulfatación Las isofomas de la familia SULT1= SULT fenolicas: cataliza la sulfatación

de mol. Fenolicas como paracetamol, minoxidilde mol. Fenolicas como paracetamol, minoxidil La sulfatación de los fármacos provoca la formación de metabolitos La sulfatación de los fármacos provoca la formación de metabolitos

reactivosreactivos

EJEMPLOS: paracetamol, esteroides, metildopaEJEMPLOS: paracetamol, esteroides, metildopa

CONJUGACION CON GLUTATIONCONJUGACION CON GLUTATION La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo

sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico La reacción sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energíaalta energía

El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orinaácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina

Las células contienen glutation en forma oxidada GSSG o reducida GSHLas células contienen glutation en forma oxidada GSSG o reducida GSH En la formación de conjugados con glutation la Rx genera el enlace y la sección de En la formación de conjugados con glutation la Rx genera el enlace y la sección de

cisteina del tripeptido a traves de un tioeter cisteina del tripeptido a traves de un tioeter GST contienen un átomo electrofilo y se unen a proteínas celularesGST contienen un átomo electrofilo y se unen a proteínas celulares La concentración en cel. Es elevada por lo tanto muchos fármacos Rx en forma no La concentración en cel. Es elevada por lo tanto muchos fármacos Rx en forma no

enzimático con el.enzimático con el. 20 GST en el ser humano se dividen en dos subfamilias20 GST en el ser humano se dividen en dos subfamilias

Citosolica y microsomica: metabolismo endógeno de los leucotrienos Citosolica y microsomica: metabolismo endógeno de los leucotrienos y prostaglandinasy prostaglandinas Metabolismo de los fármacos y productos xenobioticosMetabolismo de los fármacos y productos xenobioticos GST:7 clases GSTA1 Y 2, GSTM1 A 5, GSTO1,GSTP1,GSTT1 Y 2, GSTZ1GST:7 clases GSTA1 Y 2, GSTM1 A 5, GSTO1,GSTP1,GSTT1 Y 2, GSTZ1 La gran concentración de GSH de la célula y la abundancia excesiva de GST La gran concentración de GSH de la célula y la abundancia excesiva de GST

significan que muy pocas moléculas reactivas escapan a la destoxicacionsignifican que muy pocas moléculas reactivas escapan a la destoxicacion Algunos medicamentos se deben administrar en dosis altas para lograr su eficacia Algunos medicamentos se deben administrar en dosis altas para lograr su eficacia

terapéutica reducen simultáneamente la concentración celular de GSHterapéutica reducen simultáneamente la concentración celular de GSH La sobredosis de paracetamol provoca reducción de las concentraciones de GSH La sobredosis de paracetamol provoca reducción de las concentraciones de GSH

celular.celular. GSH: actividades en tejido cancerosos se ha relacionado con la resistencia GSH: actividades en tejido cancerosos se ha relacionado con la resistencia

farmacológica a las sustancias quimioterapiasfarmacológica a las sustancias quimioterapias

Ejemplos: adriamicina, fosfomicina, busulfanoEjemplos: adriamicina, fosfomicina, busulfano

CONJUGACION CON GLUTATIONCONJUGACION CON GLUTATION

ACETILACIONACETILACION

NAT del citosol son las encargadas de metabolizar farmacias y elementos ambientales NAT del citosol son las encargadas de metabolizar farmacias y elementos ambientales que contienen una amina aromática o un gpo hidrazina, que contienen una amina aromática o un gpo hidrazina,

La adición de un gpo acetilo proviene de la acetil COALa adición de un gpo acetilo proviene de la acetil COA PolimorficasPolimorficas Isonidaza (tuberculosis)Isonidaza (tuberculosis) Acetiladores rápidos y lentos: fenotipo lento efectos adversosAcetiladores rápidos y lentos: fenotipo lento efectos adversos NAT: NAT1(tej. humanos Y NAT2 (hígado y aparato digestivo)NAT: NAT1(tej. humanos Y NAT2 (hígado y aparato digestivo) Capacidad de formar metabolitos N- hidroxiacetilados partir de hidrocarburos Capacidad de formar metabolitos N- hidroxiacetilados partir de hidrocarburos

aromatizados Rx que origina la liberación no enzimatica del gpo acetilo y la aromatizados Rx que origina la liberación no enzimatica del gpo acetilo y la generación de iones de nitrenio altamente reactivosgeneración de iones de nitrenio altamente reactivos

La acetilacion directa de las aminas aromáticas es estable y permite la destoxificacion La acetilacion directa de las aminas aromáticas es estable y permite la destoxificacion (NAT2) lentos: acumulan aminas(NAT2) lentos: acumulan aminas

Acetilador lento = sobredosis de fármaco: recomienda reducir la dosis o aumentar el Acetilador lento = sobredosis de fármaco: recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre dosisintervalo entre dosis

Medicamentos tienen n gpo. Hidrazina y si se sabe que se metaboliza por acetilacion Medicamentos tienen n gpo. Hidrazina y si se sabe que se metaboliza por acetilacion es necesario conocer el fenotipo del pacientees necesario conocer el fenotipo del paciente

Ejemplos: sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepanEjemplos: sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepan

Fármaco Indicaciones Efectos adversosFármaco Indicaciones Efectos adversos Acebutolol arritmias, hipertensión s omnolencia, debilidad, insomnioAcebutolol arritmias, hipertensión s omnolencia, debilidad, insomnio

Amantidina influenza A, enf. De Parkinson perdida de apetito, marea, cefalea, pesadillasAmantidina influenza A, enf. De Parkinson perdida de apetito, marea, cefalea, pesadillas Aminobenzoico,acido transtornos cutaneos,bloqueadores solares malestar estomacal,hipersensibilidad de contactoAminobenzoico,acido transtornos cutaneos,bloqueadores solares malestar estomacal,hipersensibilidad de contacto

Aminoglutetimida carcinoma de la corteza suprarrenal, torpeza nauseas mareo agranulocitosisAminoglutetimida carcinoma de la corteza suprarrenal, torpeza nauseas mareo agranulocitosis cáncer mamariocáncer mamario Aminosalicilico,acido colitis ulcerosa fiebre alergica, prurito, leucopeniaAminosalicilico,acido colitis ulcerosa fiebre alergica, prurito, leucopenia Amonafida cáncer de próstata mielosupresionAmonafida cáncer de próstata mielosupresion Amrinona insuficiencia cardiaca avanzada trombocitopenia, arritmiasAmrinona insuficiencia cardiaca avanzada trombocitopenia, arritmias Benzocaina anestesia local dermatitis,prurito,eritema,methemoglobinemiaBenzocaina anestesia local dermatitis,prurito,eritema,methemoglobinemia

Cafeina Sx. De dificultad respiratoria neonatal mareo, insomnio, taquicardiaCafeina Sx. De dificultad respiratoria neonatal mareo, insomnio, taquicardia Clonazepan epilespsia ataxia, mareo, arrastran las palabrasClonazepan epilespsia ataxia, mareo, arrastran las palabras Dapsona dermatitis ,lepra, complejo asociado a SIDA nauseas,vomito,hiperexcitabilidad,dermatitisDapsona dermatitis ,lepra, complejo asociado a SIDA nauseas,vomito,hiperexcitabilidad,dermatitis

Dipirona,metamizol analgesico agranulocitosisDipirona,metamizol analgesico agranulocitosis Fenelzina depresion excitación de SNC, insomnio,hipotension Fenelzina depresion excitación de SNC, insomnio,hipotension ortostatica,hepatotoxicidadortostatica,hepatotoxicidad

Hidralazina Hipertension hipotension, taquicardia, rubor, cefaleaHidralazina Hipertension hipotension, taquicardia, rubor, cefalea Isoniazida tuberculosis neuritis periferica, hepatotoxicidadIsoniazida tuberculosis neuritis periferica, hepatotoxicidad Nitrazepan insomnio mareo, somnolenciaNitrazepan insomnio mareo, somnolencia Procaidamina taquiarritmia ventricular hipotension, lupus eritematoso generalizadoProcaidamina taquiarritmia ventricular hipotension, lupus eritematoso generalizado Sulfonamidas antimicrobiano hipersensibilidad, anemia hemolitica, fiebreSulfonamidas antimicrobiano hipersensibilidad, anemia hemolitica, fiebre Sx parecidos a lupusSx parecidos a lupus

METILACIONMETILACION

La metilación juega un papel menor en la biotransformación de La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobioticos, excepto en la destoxificación de arsénico. xenobioticos, excepto en la destoxificación de arsénico.

Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos. tóxicos.

La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil- metionina). la SAM (S-adenosil- metionina).

Los fármacos y productos xenobioticos sufren metilación con Los fármacos y productos xenobioticos sufren metilación con O-,N- S-O-,N- S-

La identificación de MT depende del sustrato y el conjugado La identificación de MT depende del sustrato y el conjugado con metilocon metilo

MT: COMT, POMT, TPMT Y TMTMT: COMT, POMT, TPMT Y TMT

MT tiene una función catalítica únicaMT tiene una función catalítica única NNMT metila a la serotonina, triptofano, nicotidamina y nicotinaNNMT metila a la serotonina, triptofano, nicotidamina y nicotina PNMT: noradrenalina formando adrenalina PNMT: noradrenalina formando adrenalina HNMT metaboliza a los fármacos que contienen un anillo imidazol: HNMT metaboliza a los fármacos que contienen un anillo imidazol:

histaminahistamina COMT: neurotransmisores que contienen un fragmento catecol: COMT: neurotransmisores que contienen un fragmento catecol:

dopamina y noradrenalina dopamina y noradrenalina TPMT: mas importante desde el punto de vista clínico cataliza la TPMT: mas importante desde el punto de vista clínico cataliza la

metilacion e los compuestos aromáticos y heterciclicos sulfhidrilo (Tx de metilacion e los compuestos aromáticos y heterciclicos sulfhidrilo (Tx de la enf. Inflamatoria intestinal)la enf. Inflamatoria intestinal)

Ejemplo: L- dopa, metildopa, mercaptopurina, captopriloEjemplo: L- dopa, metildopa, mercaptopurina, captoprilo

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

BIBLIOGRAFIA : Goodman & Gilman Las Bases BIBLIOGRAFIA : Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. Undécima Edición Editorial Farmacológicas de la terapéutica. Undécima Edición Editorial Mc Graw Hill 2006 Capítulo 3 pag. 71-90Mc Graw Hill 2006 Capítulo 3 pag. 71-90

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