Biología molecular del cáncer de pulmón

Federico Failach NavarroResidente de Medicina Interna III

Universidad del Sinú

Epidemiologia

Muertes por Ca. Pulmón

Muertes combinadas

160000

30000 4000020000 50000

Ca de pulmon Ca de prostata Ca de mamaCa de pancreas Ca de colon

Clin Chest Med 32 (2011) 605–644; CA Cancer J Clin 2011;61(4):212–36.)

1ra causa de muerte (1985)

Clin Chest Med 32 (2011) 605–644; CA Cancer J Clin 2011;61(4):212–36;

Epidemiologia

Clin Chest Med 32 (2011) 605–644; CA Cancer J Clin 2011;61(4):212–36;

Epidemiologia

15%

85%

Distribucion del cancer de pulmón

SCLCNSCLC

NSCLC

0% 50% 100%

0.385 0.2 0.029

Adenocar-cinomaC. Escamocelu-larC. De celulas grandes

Clin Chest Med 32 (2011) 605–644; CA Cancer J Clin 2011;61(4):212–36;

Epidemiologia

Bases moleculares de los cáncer

Protocongenes

Genes supresores de tumores

Mutaciones somáticas y hereditarias

Características de las células cancerígenas

Células que causan cáncer

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Insensibilidad a las

señales de anticrecimie

nto

Evasión de la apoptosis

Potencial replicativo ilimitado

Invasión tisular y

metástasis

Angiogénesis sostenida

Tipos de proteínas que participan en control del crecimiento y la proliferación celular

Segundos mensajeros(proteínas fosforiladas)

Factores de transcripción (IV)NUCLEO

Proteínas reparadoras del DNA (VII)

TranscripciónProteínas del controlDel ciclo celular (VI)

mRNA Proteínas Proteínas Apoptoticas (V)

Receptores Intracelulares (II)

TransductoresIntracelular (III)

Región efectoraIntracelular( a menudo una protein-Tirosincinasa)

Receptor de señales (II)

Molécula de señalización (I)

Protooncogenes a oncogenes

Gen ras

Mutación puntualTranslocación cromosómica1 o 2

Amplificación

Oncoproteina Sobreexpresión de proteínas normales

Mutación de los genes supresores de tumores

Genes supresores de tumores

Proteínas intracelulares que regulan o inhiben el ciclo celular (p16, Rb)

Receptores o transductores de Señales para hormonas o Desarrollo inhiben proliferación celular

( TGFB, Rep. Hedgehog)

Enzimas que participan en La reparación del DNA

Proteínas que estimulanLa apoptosis

Proteínas de control en puntos claveQue detienen el ciclo celular si el DNA

Esta dañado o cromosomas anómalos (p53)

EGFR Familia• La familia ErbB de receptores tirosina quinasa

incluye 4 miembros, a saber, EGFR, ErbB-2 (HER2), ErbB-3, y ErbB-4.

Int J Clin Oncol 2006;11(3):190–8.); n engl j med 359;13; Clin Chest Med 32 (2011) 703–740

MUJERASIATICO

NO FUMADOR

MUTACION DE LOS EXONES

2-7

Receptores de tirosina quinasa EGFR

NUCLEO

Transcripción de genes

mRNA

EGFR

PI3K

Akt

mTOR

Ras

Raf

Mek

ProliferaciónInvasión

MetástasisResistencia a la apoptosis

Angiogénesis

VEFG

Otros receptores de tirosina quinasa(e.g., IGF-1R, c-Met)

Vía de Ras–Raf–Mek

• G → T transversion (sustituciones de una purina por una pirimidina) exón 12 (en el 90% de los pacientes) y exón 13.

• Mutación del oncogén KRAS

• EGFR y HER2

• NSLCL (adenocarcinomas) y fumadores

• Activación temprana del MET

Int J Clin Oncol 2006;11(3):190–8.); n engl j med 359;13; Clin Chest Med 32 (2011) 703–740

Vía de PI3K–Akt–mTOR

• Akt también se sobre expresa en displasia bronquial

• La inhibición de Akt pueden inducir apoptosis de premaligna y maligna humana células de los pulmones y prevenir la carcinogénesis pulmonar

• Un inhibidor de mTOR puede bloquear maligno progresión de la hiperplasia adenomatosa atípica lesiones en el modelo de ratón.

• carcinoma de células escamosas, en asociación con PI3K aumento de la actividad y la expresión de Akt

Int J Clin Oncol 2006;11(3):190–8.); n engl j med 359;13; Clin Chest Med 32 (2011) 703–740

Receptores de tirosina quinasa EGFR

NUCLEO

Transcripción de genes

mRNA

EGFR

Molécula de señalización

PI3K

Akt

mTOR

Ras

Raf

Mek

ProliferaciónInvasión

MetástasisResistencia a la apoptosis

Angiogénesis

VEFG

LKB 1

• LKB1 (también llamado STK11) es frecuentemente mutado en NSCLC.

• Gen supresor de tumores a través de interacciones con p53 y CDC42

• Modulación de la actividad de AMPK (una proteína cinasa multifuncional)

• 34% de los adenocarcinomas y 19% de células escamosas carcinomas de 144 muestras humanas de NSCLC.

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Receptores de tirosina quinasa EGFR

NUCLEO

Transcripción de genes

mRNA

EGFR

Molécula de señalización

PI3K

Akt

mTOR

Ras

Raf

Mek

ProliferaciónInvasión

MetástasisResistencia a la apoptosis

Angiogénesis

VEFG

LKB1

AMPK

TSC 2

TITF 1• La amplificación del factor de transcripción

tiroideo 1 (TITF1, también llamado NKX2-1) en la región 14q13.3

• TITF1 codifica un linaje específico de factor de transcripción que es esencial para la formación de células que revisten los alvéolos pulmonares (neumocitos tipo II)

• Asociado a la expresión de NKX2-8, y 9-PAX

Int J Clin Oncol 2006;11(3):190–8.); n engl j med 359;13; Clin Chest Med 32 (2011) 703–740

VEGF

• El factor de crecimiento endotelial vascular VEGF.

• Es una proteína de señalización que implica vasculogénesis y angiogénesis.

• regulados por la hipoxia, como la hipoxia inducida por factor (HIF) 1α y 2α.

• anticuerpo monoclonal VEGF bevacizumab en combinación con quimioterapia estándar para no tratados previamente NSCLC

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Receptores de tirosina quinasa EGFR

NUCLEO

Transcripción de genes

mRNA

EGFR

Molécula de señalización

PI3K

Akt

mTOR

Ras

Raf

Mek

ProliferaciónInvasión

MetástasisResistencia a la apoptosis

Angiogénesis

VEFG

HIF-1α

HIPOXIA

DIANAS TERAPEUTICAS

DIANAS TERAPEUTICAS

Arnold Bocklin1827-1901

La isla de la muerte