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Biologia molecular dos meningiomas Antonio Santos de Araújo Júnior Neurocirurgião Hospital Sírio-Libanês – São Paulo Pós-graduando do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

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Biologia molecular dos

meningiomas

Antonio Santos de Araújo Júnior

•Neurocirurgião Hospital Sírio-Libanês – São Paulo

•Pós-graduando do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

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Meningiomas

• São originados do revestimento meníngeo da aracnóide craniana e da medula espinhal

• 30% dos tumores primários do SNC

• Incidência: 4,5/ 100.000 indivíduos/ ano

• Pico de incidência: sétima década de vida

• Razão homem/ mulher craniana= 1:2

• Razão homem/ mulher espinal= 1:10 (região torácica)

Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G. Histological classification and molecular genetics of meningiomas. Lancet Neurol. 2006 ;5(12):1045-54.

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Meningiomas

• Clínica: assintomáticos, cefaléia ou convulsões

• MRI: Isointensos T1 e captantes Gadolíneo

• Causas: Radiação ionizante; hormonal (receptores de estrógeno e progesterona); NF2 (22q12)

• Síndromes hereditárias: Cowden, Gorlin, LiFraumeni, Turcot, Gardner, von Hippel-Lindau, MEN I)

Louis DN, von Deimling A. Hereditary tumor syndromes of the nervous system: overview and rare syndromes. Brain Pathol 1995; 5:163-72.

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Localização

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• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico

• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico

• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico

• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico

Classificação Tintorial Histológica

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• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)

– Atípico

– Células Claras

– Cordóide

• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)

– Atípico

– Células Claras

– Cordóide

• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)

– Atípico

– Células Claras

– Cordóide

• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)

– Atípico

– Células Claras

– Cordóide

Classificação Tintorial Histológica

1) atividade mitótica de 4 a 19 mitoses por 10 campos microscópicos de grande aumento (40x) 2) três ou mais dos seguintes: a) celularidade aumentada b) células pequenas com relação núcleo-citoplasma aumentada c) nucléolos proeminentes d) arquitetura difusa, sem estruturas habituais em meningiomas, como lóbulos, fascículos ou redemoinhos e) focos de necrose ‘espontânea’ ou geográfica. Referem-se a pequenos focos em meio ao tecido, não a grandes áreas na região central do tumor, semelhantes a infartos/ isquemia.

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• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)

– Anaplásico

– Rabdóide

– Papilífero

– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral

• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)

– Anaplásico

– Rabdóide

– Papilífero

– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral

• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)

– Anaplásico

– Rabdóide

– Papilífero

– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral

• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)

– Anaplásico

– Rabdóide

– Papilífero

– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral

Classificação Tintorial Histológica

Índice mitótico > 20 mitoses/ 10 campos de grande aumento (40x) Anaplasia (sarcoma, carcinoma, melanoma-like )

• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)

– Anaplásico

– Rabdóide

– Papilífero

– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral

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Meningiomas (Classificação da OMS)

80%

18%

2%

OMS I OMS II OMS III

R: 40% / 5 ANOS

Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G. Histological classification and molecular genetics of meningiomas. Lancet Neurol. 2006 ;5(12):1045-54.

R: 50-80% / 2 ANOS

R: 5% / 5 ANOS Ki67: 3,8%

Ki67: 7,4%

Ki67: 14,7%

RP pos.

RP neg

RP neg

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Imunohistoquímica

http://anatpat.unicamp.br/textomeningiomas-imuno.html

VIMENTINA

EMA

RECEPTOR DE PROGESTERONA

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Tipos de alteração gênica Estudadas Atualmente

•Superexpressão de NF1, NF2 •Mutação do cromossomo 22 •Hypoxia inducible Factor 1-HIF 3 alfa, HIF 4 alfa •XRcc1 Gln 399 Arg •XRcc1 Arg 194 Trp •XRcc3 Thr 241 Met •ER ccs Asp 1558 His •Nuclear expression of STAT 6 protein-Hemangiopericitoma •DNA metilação em meningiomas malignos •Mutação TRAF 7, KLF4,AKT1 e SMO •Overexpressão EGFL6 •Histona desacetilase inibidor AR-42-NF2 •Supressor of Fused homologo SUFU mutação

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Alterações gênicas associadas com a tumorigênese e progressão dos meningiomas

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Simon M, Boström JP, Hartmann C. Molecular genetics of meningiomas: from basic research to potential clinical applications. Neurosurgery. 2007 May;60(5):787-98; discussion 787-98.

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Simon M, Boström JP, Hartmann C. Molecular genetics of meningiomas: from basic research to potential clinical applications. Neurosurgery. 2007 May;60(5):787-98; discussion 787-98.

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Grau I Grau II

Grau 0

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0 1 2

Grade of oedema

Labeling index

0,8 0,6 0,4

0,2

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Correlations

MMP9 Oedema

VEGF 1

VEGF 2

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Terapia alvo para meningiomas

Simon M, Boström JP, Hartmann C. Molecular genetics of meningiomas: from basic research to potential clinical applications. Neurosurgery. 2007 May;60(5):787-98; discussion 787-98.

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n TKR

nuclei

citoplasm

MPP 2 e 9

Ciclina E

Estrogene

ER

PR

Progesterone

Limphocites

Interleucines

VEGF 1

VEGF 2

P53 gene

p16

p21 +

MDM

Acquaporine1,3,4

Androgene AR

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Conclusões

1- Há muito a ser estudado, porém poucos terão caráter prático para o neurocirurgião 2- MIB-1 hoje faz parte da rotina diagnóstica- Se > que 3%- Cuidado- comportamento agressivo 3- Se meningioma tiver caracteres genéticos de neurofibromatose- maior chance de recidiva 4- Moléculas de adesão tem correlação com agressividade 5- Metilação terá seu papel na indicação de quimioterapia com alquilantes no futuro 6- Edema é proporcional a agressividade do tumor