Biologia 48 Oncogenesi Altri fattori 1

Biologia 48 Oncogenesi Altri fattori

Evasione dellapoptosi Molte cellule tumorali a causa dello scarso livello di controllo degli errori del DNA, sviluppano meccanismi anti apoptotici quali la riduzione del recettore Fas, laumento di produzione di BCL2 o mutazioni di p53 che le impediscono di avviare lapoptosi. Telomerasi Normalmente allesaurimento dei telomeri in una cel-lula somatica segue il caos genetico, che induce lapoptosi secondo la via di p53. Ma in molti tumori, p53 manca, quindi il caos genetico continua senza in-durre apoptosi. A questo punto la cellula tumorale perde l controllo della sua espressione genica. Se ca-sualmente riesce ad esprimere la telomerasi, i telo-meri vengono rigenerati, la replicazione procede e si forma un clone neoplastico immortalizzato. Esistono anche sistemi di allungamento alternativo dei telome-ri, ma sono poco conosciuti.

Angiogenesi un fenomeno necessario per la malignit (il tumore non va oltre i 2 mm senza avere dei vasi propri vasi). I vasi tumorali sono disordinati, porosi e dilatati. Il meccanismo che li genera il seguente:

1. Il tumore cresce in poco spazio, quando raggiunge i due millimetri il nutrimento portato dal sangue non basta pi per tutte le cellule.

2. Comincia uno stato di ipossia che fa soffrire le cellule. 3. La sofferenza cellulare attiva il fattore inducibile

dellipossia (HIF), che sposta il metabolismo verso i fe-nomeni anaerobi per permettere alla cellula di ricavare energia anche senza ossigeno.

4. Il fattore HIF induce la cellula a produrre VEGF che porta ad una nuova genesi dei vasi. 5. I nuovi vasi vascolarizzano il tumore, ma a causa dellarchitettura impropria della neoplasia, sono

tortuosi e scadenti.

Invasione e metastasi il fenomeno mediante cui il tumore diffonde ad altri organi. un meccanismo complesso ed inefficiente (milioni di cellule vengono messe in circolo ogni giorno, ma quasi nessuna attecchisce). Le mutazioni che una cellula deve sviluppare per dare metastasi sono:

Distacco tra le cellule (ridotta espressione E-caderina e/o delle catenine associate).

Degradazione della matrice connettivale.

Movimento ameboide.

Capacit di entrare nei vasi.

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Instabilit del genoma

La perdita dei geni per la riparazione del DNA causa maggiore suscettibilit alle mu-tazioni e quindi aumentato rischio di tumo-re. La mutazione della chinasi ATM ad esempio causa latassi teleancectasia, men-tre la perdita dei sistemi di riparazione per escissione associata alla sindrome di Lynch (tumori intestinali non polipoidi). Una perdi-ta di funzione della DNA fotoliasi porta allo xeroderma pigmentoso. Microambiente stromale La matrice extracellulare contiene molti fattori di crscita intrappolati nelle fibre connettivali, che vengono liberati dallazione degradante del tumore. Inoltre dello stroma fanno parte anche le cellule dellinfiammazione cronica, la cui produzione di citochine ha effetti trofici sul tumore. In realt il tumore stesso ad obbligare le cellule immuntarie a produrre molecole vantaggiose per la sua crescita (cancer im-munoediting. Effetto Warburg Si tratta di uno switch verso il metabolismo anaerobio che rimane tale anche quando il tumore ha formato i propri vasi. Si suppone che la forma imperfetta dei vasi tumorali mantenga un costante stato di ipossia nel tumore e che quindi sia continuamente espresso HIF. Questo perch lipossia conveniente per la replica-zione cellulare (maggior quantit di energia prodotta in tempi brevi per replicarsi velocemente).