biofilms otorrinolaringolia art de revision 2014

8/15/2019 Biofilms Otorrinolaringolia Art de Revision 2014

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Acta Otorrinolaringol Esp. 2014;65(1):47---52

www.elsevier.es/otorrino

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Biofilms en otorrinolaringología

Nicolás Mena Viveros∗

Servicio de Otorrinolaringología, Hospital del Vinalopó, Elche, Alicante, España

Recibido el 12 de febrero de 2012; aceptado el 6 de agosto de 2012Disponible en Internet el 11 de diciembre de 2012

PALABRAS CLAVEBiofilms;Colesteatoma;Sinusitis crónica;Amigdalitis crónica;Adenoides

Resumen Según el Instituto de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica «un porcentajesuperior al 60% de todas las infecciones microbianas están originadas por biofilms», afirmaciónque puede parecernos sorprendente, pero basta que consideremos que infecciones tan comunescomo las del tracto genitourinario, las producidas por el catéter, las del oído medio en losniños, la formación de la placa dental y la gingivitis son originadas por biofilms, para que estaafirmación parezca más realista.

Los biofilms son conglomerados de células que viven inmersas en una matriz propia de exopoli-sacárido con una organización estructural y funcional compleja, resultado de una comunicacióncontinua entre ellas. La estructura de dicha biopelícula les confiere protección contra losantibióticos y las defensas del organismo, por lo que son los responsables de innumerablesinfecciones recalcitrantes en todo el cuerpo humano y particularmente en oídos, senos parana-sales, amígdalas y adenoides. Actualmente se investigan nuevos tratamientos que puedan sereficaces para erradicarlos.© 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSBiofilms;Cholesteatoma;Chronic sinusitis;Chronic tonsillitis;Adenoids

Biofilms in otolaryngology

Abstract According to the National Institute of Health of the USA, «more than 60% of all micro-bial infections are caused by biofilms».’This can surprise us, but it is enough to consider thatcommon infections like those of the genito-urinary tract, infections produced by catheters,middle ear infections in children, the formation of dental plaque and gingivitis are caused bybiofilms, for this statement to seem more realistic.

At present this is one of the subjects of great interest within medicine, particularly in oto-

laryngology. Bacteria have traditionally been considered to be in a free state without evidentorganization, partly perhaps by the ease of studying them in this form. Nevertheless, the realityis that, in nature, the great majority of these germs form complex colonies adhered to surfa-ces, colonies that have received the name of biofilms. These biofilms are more common thanpreviously thought and almost all of the people have been in contact with them in the form ofinfections in the teeth or humid, slippery areas. New treatments that can eradicate them arecurrently being investigated.© 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected]

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Introducción

La resistencia bacteriana es un fenómeno creciente congrandes implicaciones sociales y económicas debidas alaumento de la morbimortalidad y del costo de los trata-mientos, así como de los días de estancia intrahospitalaria.Por lo tanto, es necesario descifrar la fisiología de los biofilms y su relación con un elevado número de infecciones

recalcitrantes.Un biofilm es un conglomerado de células de una o varias

especies que crecen adheridas a una superficie viva o inertey que están embebidas en una matriz de exopolisacáridos(EPS) de fabricación propia, la cual tiene carga eléctricay una organización estructural tridimensional y funcionalcompleja.

Formación de biofilms

La construcción de un biofilm se lleva a cabo mediante unproceso de varios pasos que se inicia con la formación o acu-mulación de una capa de restos orgánicos que neutralizan lacarga excesiva, y la energía libre de la superficie para facili-tar la adherencia de las bacterias a esta. Al adherirse a dichasuperficie se desencadena en ellas una cascada de cambiosque activará un grupo de genes que serán los que determi-nen el fenotipo del biofilm1. Para que el cambio de fenotipoy el desarrollo de una estructura tan compleja se lleve acabo, es necesaria la comunicación y coordinación entre lasdiferentes células que forman el biofilm, lo cual se lleva acabo mediante de un sistema llamado «quorum sensing», elcual es mediado por pequeñas moléculas que son liberadaspor algunas bacterias para adherirse a otras, lo que modificala regulación de la expresión genética bacteriana en funciónde su concentración. Estas moléculas en el caso de bacterias

gramnegativas, pertenecen a la familia de las acil homose-rina lactonas y en las bacterias grampositivas son péptidos.Tienen diversas funciones como las de señalamiento, inter-cambio de ADN y producción de toxinas2. El quorum sensingtambién es crucial para determinar la densidad de la pobla-ción bacteriana y como puede adivinarse, la comunicación seincrementa a medida que se adhieren más bacterias1. Se hapropuesto que esta forma de regular la expresión genética,evidencia la necesidad del patógeno invasor por alcanzaruna densidad de población crítica y así sobrepasar las defen-sas del hospedero para poder establecer una colonización ouna infección3.

A continuación las bacterias unidas a la superficie yentre sí mediante una atracción electroestática reversible,

intentarán mantenerse unidas de forma irreversible, lo queconseguirán mediante las proteínas de superficie bacteria-nas, la cardinal de ellas es la denominada AtlE, para despuésdar el siguiente paso, que será la agregación en microcolo-nias y la producción de EPS. La estructura química del EPSes bastante compleja ya que está constituida de polisacári-dos, ácidos nucleicos y proteínas, y varía entre las bacteriasgrampositivas y gramnegativas. En las primeras, los polisa-cáridos son principalmente catiónicos y en las segundas sonneutrales o polianiónicos. Además, el biofilm irá tomandoforma según el estrés al que esté sometido, y de acuerdo ala fuente de nutrientes, pueden ser planos o formar torrestipo hongo, etc.

Pues bien, una vez llegado a este nivel en el que ya estáformada la estructura básica, el biofilm empieza un procesode maduración en el que las células crecerán e incluso sereproducirán dentro del microambiente, creado y determi-nado por las sustancias propias del EPS, así como por lascélulas vecinas y la proximidad a un canal de agua. Estoscanales representan el sistema circulatorio primitivo para lapreservación de la homeostasis dentro del biofilm. En esta

fase de maduración acuden a dicha estructura colonizadoressecundarios, bacterias u hongos, ya que la cantidad inicialde células disminuye y aumenta la del EPS. Asimismo es enesta etapa cuando se les otorgará papeles a las células con lafinalidad de mantener el biofilm y crear otras nuevas placas.Por lo tanto, el paso final es el despegamiento y dispersiónde las bacterias de la bioplaca, ya sea por fuerzas externaso bien por un movimiento físico tipo onda migratoria o comoun proceso autoinducido de propagarse hacia el ambiente4.

La formación de biofilms se ha demostrado claramentepara muchos patógenos de las mucosas como Pseudo-monas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus(S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae),Haemophilus influenzae (H. influenzae) y Moraxella catarr-halis. A pesar de la heterogeneidad de las bacterias en losbiofims, P. aeruginosa y S. pneumoniae no forman biofilmsmixtos in vivo.

Resistencia bacteriana

La dificultad para la erradicación de los biofilms derivadade su estructura es evidente, establecer si presentan unaresistencia bacteriana mayor que las células planctónicasha sido un tema que ha generado una gran controversia,ya que visto de forma tradicional, la resistencia es la habi-lidad de un microorganismo de crecer en presencia de un

nivel elevado de un antimicrobiano. Es decir, una especiepara la cual la concentración mínima inhibitoria (CMI) seha elevado, es resistente. Por lo tanto, considerando estecriterio convencional, los biofilms no necesariamente mues-tran una resistencia incrementada. Hasta ahora solo se hademostrado que no son erradicados fácilmente por los bac-tericidas, lo que se explica por unas características únicasderivadas de su extraordinaria morfología y no necesaria-mente por una mayor resistencia intrínseca. Destacan entresus características, la penetración restringida, regulada porla matriz de EPS que restringe la difusión de sustancias ydegrada los antibióticos. Asimismo provee una defensa muyefectiva contra las lisozimas y el sistema del complemento.Además, cuando la carga del EPS es negativa, protege a las

células de los antibióticos cargados positivamente, como losaminoglucósidos. No siendo este el caso de las fluoroquino-lonas que penetran en el biofilm y son efectivas en detenersu crecimiento, pero su prescripción está limitada por laedad del paciente. De forma adicional, recientemente se hadescubierto que una bomba transmembrana AcrAB-TolC MDRde Escherichia coli (E. coli) actúa de forma sinérgica conuna bomba de eflujo de cloramfenicol (CmlA) localizada enla membrana citoplásmica y la tolerancia a la tobramicina,gentamicina y al ciprofloxacino se han ligado a otra bombade eflujo expresada en los biofilms.

La tasa de crecimiento retardada de las células cons-tituye otro factor protector , aunque algunos antibióticos



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pueden entrar libremente al biofilm, este solo actuarásobre las células en fase rápida de crecimiento. Por lo queinnegablemente, la fase estacionaria contribuye a la resis-tencia de los biofilms y es un factor principal en el aumentode la resistencia de las células planctónicas a ser destruidas.

Por último, las células « persistentes» constituyen unasubpoblación dentro del biofilm que sobrevive a la adminis-tración de un antibiótico y son preservadas por la presencia

de un antibiótico que impide su crecimiento. Paradójica-mente, el antibiótico ayuda a las persistentes a perseverar5.Es posible que los biofilms produzcan más células persisten-tes que las células planctónicas. Estas células se conviertenen un problema cuando el sistema inmunológico del hos-pedero no funciona correctamente. Si la concentraciónde antibiótico cae o si los síntomas desaparecen por laerradicación de las células planctónicas y el tratamientoes interrumpido, las persistentes reformarán el biofilm yeste continuará liberando nuevas células planctónicas. Estoexplica la naturaleza recidivante de un biofilm y la necesi-dad de periodos prolongados de antibiótico. Esta perspectivasugiere que la reincidencia de los biofilms no necesaria-mente se debe a una mayor resistencia que la de las célulasplanctónicas. De hecho, un biofilm de una especie en par-ticular, bajo ciertas condiciones in vivo es tan sensible oincluso más a los antibióticos que una población de célulasplanctónicas, pero sobrevivirá mejor que estas, ya que esinvulnerable al ataque del sistema inmune.

Con relación a estas células, se han descrito genes queafectan la tasa de persistencia. La primera investigacióncon el objetivo de buscar genes que específicamenteafectaran la supervivencia la realizó Moyed y Bertrand6.Con su estudio identificaron 3 locus independientes de«niveles altos de persistencia» (high-level persistance,hip). Todas las mutantes hip produjeron aproximadamente1.000 veces más persistentes que el tipo salvaje. Uno de los

locus, hipAB, fue clonado y secuenciado. Este fue el primertrabajo de genes bacterianos específicamente involucradosen la regulación de la muerte celular. Aparentementeeste locus hipAB tiene la capacidad de actuar induciendoo reprimiendo la muerte celular. La mutación puede dehecho incrementar la tasa de persistentes al 100%. El hechode que muchas mutaciones (hip, vncS, sulA, mar) puedanincrementar dramáticamente el número de células supervi-vientes en una población, sin afectar de forma adversa lasfunciones celulares, es confuso. Las persistentes puedenrepresentar células con apoptosis inhibida, un mecanismoseguro que producirá células que sobrevivirán si un antibió-tico alcanza la población entera, lo que requeriría que lascélulas pudieran discriminar entre un defecto irreparabley estar agonizando. El desarrollo de tolerancia a los anti-bióticos en las células en agonía puede ser el resultado dela inhibición de la apoptosis y puede tener como objetivoprevenir el suicidio cuando los nutrientes son limitados.

Otros investigadores han demostrado que bajo ciertascondiciones de estrés elevado, las bacterias en el biofilmpueden secretar compuestos bactericidas que actúan sobresubgrupos de especies, liberando de esta forma nutrientesy ADN para las células supervivientes.

Las características descritas también han alterado lavisión común de la resistencia del biofilm, modificandoademás la definición operacional actual de un biofilmin vitro que, al menos, en los estudios de susceptibilidad

antimicrobiana ha significado que un agregado de célulasen alguna superficie muestra una resistencia mayor que lascélulas planctónicas.

Se podría decir que un agregado de células que potencial-mente restringe el acceso de los componentes de defensa

del hospedero y que produce al menos algunas células per-

sistentes, puede ser visto como un modelo de infección

causada por un biofilm recalcitrante.

Parsek et al. propusieron 5 criterios para definir al biofilm como la etiología de una infección7: 1) la bacteriapatogénica está asociada a la superficie o está adherida alsustrato; 2) el examen directo del tejido infectado revelabacterias agregadas en racimos inmersas en una matrizde constituyentes propios y del hospedero; 3) la infecciónestá localizada; 4) la infección es resistente al tratamientoantibiótico, a pesar de la sensibilidad de los organismosplanctónicos al antibiótico; y 5) el cultivo es negativo, apesar de tener un alto índice de sospecha de infección docu-mentado clínicamente (ya que la bacteria localizada en elbiofilm puede haberse perdido en la muestra tomada de san-gre o de aspirado). Posteriormente en el 2008, Hall-Stoodleyet al. sugirieron una modificación al cuarto criterio8: en laausencia de cultivo, la resistencia al tratamiento antibióticopuede ser inferida demostrando la presencia de agregadosbacterianos vivos, usando métodos como la tinción directaasociada a métodos moleculares como PCR-RT o FISH. Ypropusieron un sexto criterio, el aclaramiento poco efec-tivo evidenciado por la presencia de agregados de célulasen racimos en áreas discretas del tejido del hospedero concélulas inflamatorias. La evidencia de polimorfonuclearesy macrófagos rodeando los agregados bacterianos in situ,incrementa considerablemente la sospecha de infección8.

Infecciones del área otorrinolaringológica

Distintas infecciones en el oído se han atribuido reciente-mente a la presencia de biofilms, en el caso de la otitismedia con efusión tan frecuente en los niños, se han podidodemostrar estos agregados bacterianos en las mucosas deun modelo experimental de otitis media, así como el ADNbacteriano en la efusión de estas otitis utilizando la reac-ción en cadena de la polimerasa (PCR) incluso durante losperiodos de remisión de la infección, lo que confirma que enlos niños con otitis reincidentes las bacterias permanecenen oído medio entre episodios agudos. Además, la presen-cia de endotoxinas se ha comparado con la presencia debacterias viables como H. influenzae y M. catarrhalis en laefusión de 106 oídos de niños con otitis media crónica y los

resultados sugieren que las bacterias gramnegativas detec-tadas por PCR y que difícilmente son detectadas por cultivo,pueden ser la fuente de estas endotoxinas9. Asimismo losbiofilms productores de endotoxinas inducen una respuestainnata menos potente del hospedero, contribuyendo a lacronicidad de la enfermedad. En la otitis serosa cró-nica, la colocación de los tubos de timpanostomía permitela reventilación del oído medio, incrementando la ten-sión de oxígeno y promoviendo la regeneración del epiteliociliado, reduciendo en consecuencia el número de célulassecretoras. Pero más aún, un efecto importante de dichoprocedimiento es la perturbación del biofilm lo que enconjunto restablece las defensas del hospedero y motiva



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finalmente el aclaramiento del biofilm1. Además, se hantomado medidas para evitar la formación de estas placasen los tubos de timpanostomía, bombardeando la siliconacon iones y recubriéndola con albúmina, lo que ha demos-trado inhibir la unión de la fibronectina en sus superficies,previniendo así la adherencia de material extraño.

En la otitis media crónica colesteatomatosa las frecuen-tes agudizaciones también se han asociado a la presencia de

biofilms, ya que la matriz de queratina de este parece serun ambiente ideal para su desarrollo, lo que se confirmó alestudiar las cepas de P. aeruginosa otopatogénica que fue-ron aisladas de un colesteatoma, las cuales mostraron unafirme adherencia a los queratinocitos. Los implantes coclea-res no han sido la excepción encontrándose en algunos casosbiofilms de S. aureus, lo que ha hecho necesario en algunoscasos removerlos y ha motivado el rediseño de estos10-12.

Por otro lado, se sabe que la incidencia de la sinu-sitis crónica va en aumento, y que afecta seriamente lacalidad de vida de quienes la padecen, incluso más quea aquellos pacientes afectados por la enfermedad pulmo-nar obstructiva crónica, la insuficiencia cardiaca o por eldolor de espalda y sin embargo, aún no se conoce su fisio-patología, pero considerando la naturaleza crónica de suevolución, las reagudizaciones frecuentes y la resistenciaa los antibióticos, parece congruente pensar que se tratede una enfermedad ocasionada por biofilms. Los estudiosrealizados han demostrado la presencia de biofilms en lamucosa de pacientes con sinusitis crónica y en los stents quehan sido removidos del seno frontal en pacientes con estaenfermedad13-15, además, se han podido conocer diversosdetalles de dicha relación gracias al microscopio confocalláser asociado a las técnicas fluorescentes de hibridaciónespecíficas y a los equipos de viabilidad bacteriana que per-miten estudiar la estructura tridimensional de los biofilmsy caracterizar las especies más comunes entre las que figu-

ran S. aureus y H. influenzae estando asociada la primeraespecie a un cuadro más severo y con evolución postopera-toria tórpida, y la segunda a cuadros leves con una evoluciónsatisfactoria.

También ha sido posible observar que en los pacientes enlos que los biofilms están presentes, en la capa epitelial de lamucosa está destruida hay una ausencia total de cilios, no asíen los pacientes en los que no están presentes, de los que untercio presentan una estructura normal y el resto presentanun epitelio dañado parcialmente con la superficie mucosaremanente revestida por cilios de estructura normal. Estoscambios y la respuesta del hospedero a la presencia de lasbiopelículas, pueden explicar la forma de inicio de la enfer-medad por la disfunción ciliar en el complejo osteomeatal,llevando a la estasis mucociliar y propagación distal de losbiofilms bacterianos16.

Las amigdalitis de curso crónico se han relacionado tam-bién con la presencia de estos conglomerados de bacterias,ya que además de estar tapizadas por estos, se han com-parado las amígdalas resecadas por orígenes infecciosos yobstructivos observando en estas que la presencia de bio-placas fue significativamente menor. No solo explican lareincidencia, además representan un elemento importanteen el mantenimiento de un estado inflamatorio crónico17,18.

Con respecto a las cánulas de traqueotomía se ha vistoque los biofilms estuvieron presentes en el 90% de ellasa partir del séptimo día de haber sido colocadas, y la

cantidad de unidades formadoras de colonias estuvo rela-cionado con la frecuencia de los cambios de la camisainterna19. De forma similar, es bien conocido el problemade formación de hongos en las prótesis fonatorias coloca-das mediante punción traqueoesofágica en los pacienteslaringectomizados, con la consiguiente fuga de saliva y loscontinuos recambios de dichas prótesis. Se ha demostradoque las prótesis fonatorias en cuya válvula se integra el óxido

de plata al 7%, son resistentes a la formación de biofilms,particularmente a los de hongos, por lo que el tiempo derecambio se prolonga disminuyendo los costes20,21.

Tratamiento

El avance en el conocimiento de la fisiología de los biofilmsha sido el resultado de una gran actividad investigadoradesarrollada en los últimos años, lo que aunado al avanceen el campo genético y molecular, ha permitido mejorarla comprensión del comportamiento bacteriano, específica-mente con respecto a las posibles dianas terapéuticas; asípor ejemplo, la detección de 2 sistemas intracelulares deseñalización, lasR-lasi y rhlR-rhli, los cuales están relacio-nados con el desarrollado de los biofilms de P. aeruginosa,indican que manipular dicha señal puede ser un objetivopara controlar el crecimiento del biofilm. La interrupcióndel quorum sensing y la inhibición de la transcripción de losgenes que lo controlan o de aquellos involucrados en la adhe-rencia inicial o en el despegamiento del biofilm maduro, debacterias individuales o de racimos, puede ser una estrate-gia efectiva para prevenir las infecciones por biopelículas obien, su propagación.

Del espectro de antibióticos disponible, aquellos quemantienen actividad contra las bacterias, incluso si noestán en fase reproductiva como las fluoroquinolonas, han

probado ser más efectivos que aquéllos que requierenun estado reproductivo activo, como los betalactámicos.Además, algunos macrólidos como la claritromicina y laeritromicina, inhiben la formación de biofilms, probable-mente por sus propiedades inmunomoduladoras mediadasal menos en parte, por los efectos de la activación sobrela transcripción genética mediado por la activación del fac-tor nuclear kappa-beta. Adicionalmente, a concentracionespor debajo de las mínimas inhibitorias, presentan la capa-cidad de reforzar la actividad fagocítica de los leucocitospolimorfonucleares contra los biofilms de P. aeruginosa ya dosis subclínicas pueden afectar la señalización dentro yentre las comunidades bacterianas. Debido a que con losmacrólidos, a las dosis clínicas actuales, se pueden obtener

concentraciones adecuadas en tejidos, esputo y en el moconasal, es posible conseguir un efecto potencialmente favo-rable contra los biofilms, al menos aquellos originados porP. aeruginosa1.

En el caso particular de la sinusitis crónica porS. aureus, la aplicación de mupirocina vía irrigación nasalha demostrado buenos resultados destruyendo los biofilmsde dicha bacteria22. En otros casos, la adenoidectomía rea-lizada a los pacientes con rinosinusitis y otitis crónicas esel único tratamiento efectivo, lo que coincide con traba-jos recientes que han demostrado que las adenoides estáncubiertas por estas películas, actuando como reservoriosbacterianos23.



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En estudios recientes se ha demostrado que los biofilms bajo el efecto de corrientes eléctricas o deradiación ultrasónica, son más susceptibles al efecto de losantibióticos24,25; también se ha usado el láser Nd:YAG26,27

con buenos resultados iniciales. Otras opciones de tra-tamiento que se están estudiando, también con buenosresultados in vitro, son la violeta de genciana logrando ladisrupción del biofilm, particularmente de P. aeruginosa28

y la miel, Alandejani et al., en un estudio realizado enCanadá, mostró la actividad antibacteriana de la miel sobrebiofilms de S. aureus y P. aeruginosa, y su efectividadpara destruirlos29. Sin embargo, hasta ahora algunas deestas opciones no pueden utilizarse con seguridad en elser humano garantizando la destrucción del biofilm, y porsupuesto, tampoco es posible prevenir que se formen nue-vamente.

Aún existe un gran desconocimiento sobre algunos pasosclave de la formación del biofilm, como el proceso de despe-gamiento de las células del biofilm maduro y la producciónde células persistentes. Estos pasos constituyen un objetivoclaro hacia donde dirigir las investigaciones futuras, al igualque los ya mencionados genes responsables de la persisten-cia para el desarrollo de fármacos y el uso de un tratamientodual, en donde se asocie un antibiótico convencional y uninhibidor de algún factor de persistencia. Mientras tanto,se continúan desarrollando y probando nuevas estrategiaspara prevenir las infecciones por biofilms, una de estas esla incorporación de antibióticos al material de fabricaciónde los catéteres.

Conclusión

El campo de la otorrinolaringología enfrenta de formahabitual y creciente un cortejo de infecciones crónicasrelacionadas con los biofilms y las estrategias hasta ahorautilizadas, desarrolladas para tratar bacterias planctónicasson poco efectivas contra estas biopelículas, por lo que esimportante adoptar las medidas preventivas conocidas enel momento actual para evitar su formación y manteneruna actualización constante en el tema, así como tratar dedilucidar la complicada fisiología de estos, de manera quesea posible desarrollar nuevas estrategias racionales para laprevención y el tratamiento de estas enfermedades recal-citrantes asociadas, evitando su comorbilidad y elevadoscostes.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.

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