bÉthanÉchol r u dans le traitement du reflux gastro ... du cnhim - pdf/dossiers/articles/dossier...

BÉTHANÉCHOL DANS LE TRAITEMENT DU REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN

DE L'ENFANT ET DU NOURRISSON

Aymeric Moty*, Bernard Sarrut* et la participation du comité de rédaction

* SIMP : Service d’information médicopharmaceutique de la PCH AP-HPRemerciements : C. Faure (Paris), G. Hazebroucq (Paris), P. Tounian (Paris)

Dossier 2000, XXI, 1

Le

Poi

ntsu

r

4

Résumé Le chlorure de béthanéchol est un produit ancien, utilisé chez l’adulte dans plusieurs indications urologiques et digestives.En pédiatrie, il est utilisé pour le traitement du reflux gastro-œsophagien primaire (RGO) chez l’enfant et le nourrisson.Aucune spécialité contenant du béthanéchol n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.Le RGO est défini comme le passage involontaire d’une partie du contenu gastrique dans l’œsophage. Les RGO primairespeuvent être classés en 2 catégories : le RGO non compliqué ayant pour seule manifestation des régurgitations, plus fré-quentes en période post-prandiale, et le RGO dit compliqué car provoquant ou aggravant certaines affections (digestives,oto-rhino-laryngées, broncho-pulmonaire, malaises graves du nourrisson et apnées). Les méthodes d’exploration et de diagnostic du RGO ou de ses complications sont assez nombreuses, chacune ayant saspécificité, ses avantages et ses inconvénients : 1) la pH-métrie œsophagienne permet la mise en évidence d’un RGO acidecompliqué, non évident cliniquement ; 2) la fibroscopie œso-gastro-duodénale, examen de référence pour le diagnosticd’œsophagite ; 3) l’examen radiologique ou technique du transit œso-gastro-duodénal (TOGD) permet de faire le bilan duRGO avant la décision chirurgicale ; 4) la manométrie œsophagienne permet d’évaluer la motricité œsophagienne notam-ment du sphincter inférieur œsophagien ; 5) l’échographie permet la recherche d’anomalies anatomiques ; 6) la scintigra-phie au technétium permet l’étude de la vidange gastrique. Seule la pH-métrie œsophagienne permet de poser le diagnos-tic du RGO.Le but du traitement du RGO est de soulager les symptômes, de cicatriser les lésions éventuelles d’œsophagite et de pré-venir les récidives et les complications. Selon l’ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology andNutrition), la prise en charge du RGO peut se faire en 5 phases : 1) rassurer les parents, administrer des médicaments épais-sissants ; 2) administrer des prokinétiques : cisapride (et si les symptômes persistent dompéridone, métoclopramide) ; 3)en thérapie adjuvante aux phases 1 et 2 : position anti-Trendelenburg (décubitus ventral avec une inclinaison de 30°, têtesurélevée) ; 4) anti H2 (cimétidine, ranitidine) ou inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) ; 5) chirurgie. Certainsauteurs ont recours aux antiacides. Le béthanéchol qui peut être classé dans les prokinétiques n’est pas explicitement pro-posé dans le schéma proposé par l'ESPGAN. La place de la diététique reste discutée.La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (PCH - AGAM) fabrique un comprimédispersible à 1 mg de béthanéchol à usage pédiatrique. Il existe d’autres préparations hospitalières de béthanéchol.Le béthanéchol est un parasympathomimétique direct, possédant des propriétés prokinétiques. Les données pharmacoci-nétiques sont quasiment inexistantes. Les essais cliniques contrôlés sont rares. L’étude d’Euler montre une efficacité statistique sur le gain de poids à 6 semainesgrâce à la diminution du nombre de vomissements. L’étude de Levi ne trouve pas de différence significative sur les scorescliniques et le nombre de reflux entre le groupe béthanéchol et le groupe MAALOX® (anti-acide). Quelques effets indési-rables ont été retrouvés : étourdissement, maux de tête, augmentation des vomissements, douleurs de la poitrine, anorexie,bronchoconstriction. Il semble nécessaire de disposer d’études cliniques complémentaires pour confirmer les résultats dis-ponibles.Sa prescription ne se conçoit qu’après échec des autres moyens médicaux et après étude de la pression du sphincter infé-rieur œsophagien par manométrie, son efficacité semblant en effet optimale en cas d’hypotonie sphinctérienne. Dans lapratique, le béthanéchol est réservé aux RGO sévères de l’enfant et du nourrisson, le plus souvent après échec ou contre-indication du traitement par le cisapride (toxicité cardiaque, nombreuses interactions médicamenteuses donnant lieu à destorsades de pointes et à un allongement du QT) et après inefficacité constatée des mesures diététiques (laits épaissis) etposturales.

Mots clés : béthanéchol, cisapride, enfant, nourrisson, pH-métrie, reflux gastroœsophagien,

Le Point sur Béthanéchol



INTRODUCTION

Le chlorure de béthanéchol est un produit ancien (brevetUS n° 2.322.375 - 1943), utilisé chez l’adulte dans plusieursindications urologiques et digestives. Aucune spécialité contenant du béthanéchol n’a d’autorisa-tion de mise sur le marché (AMM) en France.À l’étranger, il n’a d’indication que chez l’adulte. Son action parasympathomimétique spécifique en fait, parailleurs, un réactif pharmacologique.

La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l’AssistancePublique - Hôpitaux de Paris (PCH - AGAM de l’AP-HP)a répondu en 1983 à une attente du milieu hospitalier : dis-poser d’une présentation de béthanéchol à usage pédia-trique pour le traitement du reflux gastro-œsophagien(RGO) chez l’enfant et le nourrisson.Une forme gélule, dosée à 0,5 mg et 1 mg, fut développée,puis abandonnée.En 1992, le statut du chlorure de béthanéchol est devenucelui de préparation hospitalière.Aujourd’hui, une forme comprimé dispersible à 1 mg estfabriquée par la PCH - AGAM.

PATHOLOGIE ET TRAITEMENT ACTUEL DURGO DE L’ENFANT ET DU NOURRISSON

Symptomatologie et moyens d’exploration duRGO chez l’enfant et le nourrisson

1. Symptomatologie du RGO chez l’enfant et le nourrisson

1.1. Définitions

Le RGO est défini comme le passage involontaire d’unepartie du contenu gastrique dans l’œsophage. La nature du contenu gastrique peut varier au cours dutemps et comprendre de la salive, des aliments ingérés, dessécrétions gastriques, et en cas de reflux duodéno-gastrique,des sécrétions pancréatiques ou biliaires. Il peut ainsi êtredistingué des RGO acides et non acides (neutres ou alca-lins).

Cette définition du RGO peut être source de confusion cartout individu peut présenter des épisodes de RGO, particu-lièrement en période post-prandiale immédiate. Il est donc nécessaire de différencier :

- le RGO non compliqué, dont la fréquence varie avec l’âge,la position et l’activité,

- le RGO compliqué responsable de troubles digestifs ouextra-digestifs (1).

Chez l’enfant, en particulier le nourrisson, cette distinctionest particulièrement importante, tant est grande la fréquen-ce du RGO (1 pour 500 naissances) (34). La classification du RGO de l’enfant distingue les RGO ditsprimaires des RGO secondaires. Ces derniers se manifes-tent par des vomissements récurrents au cours d’affectionstrès diverses (infections chroniques, insuffisances car-diaques, maladies métaboliques et neuro-musculaires, aller-gies alimentaires, erreurs diététiques...). Seuls sont traitésdans cet article les RGO primaires.

1.2. RGO primaires

Les RGO primaires peuvent être classés en 2 catégories :

* Le RGO non compliqué de l’enfant

Le RGO non compliqué de l’enfant a pour seule manifesta-tion des régurgitations, plus fréquentes en période post-prandiale. Les régurgitations débutent le plus souvent avant l’âge de 3mois. Elles sont décrites comme survenant sans effort ; leurvolume est en général faible ; leur fréquence peut aller jus-qu’à 20 à 30 fois par jour, surtout chez le jeune nourrisson.Elles ne s’accompagnent pas d’autres symptômes, et l’en-fant a un développement staturo-pondéral normal.

L’évolution de ce RGO est en général favorable, les régur-gitations disparaissant au cours du deuxième semestre devie, ou lors de l’acquisition de la marche (1).

* Le RGO compliqué de l’enfant

Le RGO est dit compliqué lorsqu’il est prouvé qu’il pro-voque ou aggrave certaines affections.Ainsi, plusieurs manifestations peuvent être observées.

— Reflux et manifestations digestives

La présence en quantité anormale ou anormalement prolon-gée de liquide gastrique dans l’œsophage peut engendrerune œsophagite dont les symptômes sont variables (1, 19).Les symptômes évocateurs sont une hématémèse, despleurs persistant en cours de repas ou un refus réitéré dubiberon chez le nourrisson, une anorexie, une dysphagie,une hypotrophie ou une diminution de la vitesse de la crois-sance staturo-pondérale, une anémie ferriprive après élimi-nation des causes habituelles. L’enfant plus grand peut, deplus, décrire des douleurs rétrosternales.La sténose peptique de l’œsophage, expression d’un refluxsévère méconnu, est devenue exceptionnelle en France(14).

— Reflux et manifestations oto-rhino-laryngées

La survenue de symptômes cliniques dans la sphère oto-rhino-laryngée est liée au passage de liquide gastrique acideen amont de l’orifice œsophagien supérieur et à l’inonda-

5



tion du carrefour pharyngé au cours des épisodes de reflux. Les symptômes de cette inondation pharyngienne acidesont des otites à répétition, des rhinopharyngites chroniqueset des atteintes chroniques du larynx ou des laryngites àrépétition (10, 14).

— Reflux et manifestations broncho-pulmonaires

Le RGO peut aggraver des affections respiratoires chro-niques telles que l’asthme, la dysplasie broncho-pulmonai-re des nourrissons traités par ventilation assistée, la muco-viscidose ou la bronchite chronique. Il peut aussi provoquerdes toux spasmodiques, des bronchites obstructives et cer-tains asthmes non allergiques (1, 14).

— Reflux et malaises graves du nourrisson et apnées

Cliniquement, il peut être noté un malaise survenant aprèsun repas (parfois à distance, jusqu'à 2 heures), en pleinejournée, lors de la manipulation de l’enfant (changement descouches) (19, 30). Un changement de couleur de la peau estsouvent observé, avec cyanose ou parfois, à l’inverse,pâleur intense. La physiopathologie de ces malaises est variable : tantôt ils’agit de fausses routes avec inondations naso-pharyngo-trachéales, tantôt le malaise survient secondairement à unebradycardie réflexe ou à une apnée engendrée par le contact

acide sur la muqueuse œsophagienne.2. Moyens d’exploration du RGO

Les méthodes d’exploration et de diagnostic du RGO ou deses complications sont assez nombreuses, chacune ayant saspécificité, ses avantages et ses inconvénients.Si les moyens d’exploration du RGO sont de plus en plusélaborés et leur utilisation de plus en plus consensuelle, iln’existe aucun critère diagnostique de RGO accepté partous les cliniciens.

L’ANDEM a publié en 1995 des recommandations de pra-tique clinique (RPC) intitulées ‘‘Indications des explora-tions dans le diagnostic et le suivi du reflux gastro-œsopha-gien du nourrisson et de l’enfant’’(1).

2.1. pH-métrie œsophagienne (1, 34, 47, 50)

* Généralités

Ces 15 dernières années, le monitorage du pH œsophagiendes 24 heures est devenu la référence pour la documenta-tion d’un RGO.La pH-métrie œsophagienne est reconnue comme l’élémentle plus fiable du diagnostic positif et de la quantification d’unRGO acide.

6

Figure 1 : structure de l’œsophage et de l’estomac



Au niveau européen, un important effort de standardisationdes méthodes de mesure et d’interprétation des résultats apermis d’uniformiser les pratiques et d’améliorer ainsi lareproductibilité de la pH-métrie œsophagienne (50).

* Principe

La pH-métrie œsophagienne repose sur la mesure, parsonde dans le bas de l’œsophage, des variations du pH, 2 à3 cm au dessus du cardia ou 3 à 5 cm au-dessus du sphinc-ter inférieur de l’œsophage (SIO).

* Inconvénient et limites

— Inconvénient

La pH-métrie œsophagienne nécessite un enregistrementprolongé pour éliminer les faux positifs et les faux négatifs.

— Limites

- La pH-métrie œsophagienne ne décèle que l’acidité sanspréjuger des conséquences sur la muqueuse œsophagienne.

- Elle n’est pas adaptée pour détecter et quantifier les refluxalcalins en raison de la faible variation de pH et peut semontrer normale chez un nourrisson régurgiteur en casd’achlorhydrie ou de reflux duodéno-gastrique de bile.

* Domaines d’application

— Couplée à un enregistrement cardio-respiro-graphique età un EEG si nécessaire, la pH-métrie œsophagienne delongue durée permet d’apprécier la responsabilité du RGOdans la survenue de malaises graves chez le nourrisson.

— L’enregistrement simultané du pH gastrique et œsopha-gien (pH-métrie bicanal) permet de distinguer le pH gas-trique et du pH œsophagien. Cette technique pourrait amé-liorer ainsi la fiabilité de l’examen, en particulier chez lenourrisson. Il reste cependant nécessaire d’en établir lesvaleurs normales chez l’enfant sain. Elle permet de plus dene pas méconnaître les reflux duodéno-gastriques.

— L’enregistrement simultané de pH à la partie basse ethaute de l’œsophage pourrait s’avérer d’un grand intérêt aucours des manifestations respiratoires et ORL récidivantesdu RGO (10).

* Recommandations techniques

Les RPC ont particulièrement détaillé la pH-métrie dans larubrique des principaux examens complémentaires.

— La durée des examens est, si possible, de 24 heures, etdans tous les cas supérieure à 18 heures.

— Le recueil des circonstances de l’examen comporte lamention des heures et de la nature des repas (alimentationhabituelle), des traitements administrés, des changementsde position et la description des activités de l’enfant qui doi-

vent être les plus proches possibles des activités habituelles. La survenue de toux, de pleurs, d’apnées, doit être précisée.

— Le compte rendu de l’examen doit comporter :

- le tracé de l’enregistrement du pH,

- une interprétation quantitative, comportant au minimuml’index de reflux, défini comme le pourcentage de temps oùle pH œsophagien est inférieur à 4 ; cet index est interprétéen fonction de normes ; cependant, entre l’absence de RGOacide et l’existence d’un RGO acide certain, il subsiste unezone d’incertitude diagnostique,

- une interprétation qualitative du tracé, prenant en comptela concordance d’évènements relatés en cours d’examen etla survenue d’épisodes de RGO acides.

Remarque : il n’existe pas de consensus sur l’intérêt denombreux index proposés dans la littérature, par exemple :nombre d’épisodes de pH < 4 d’une durée supérieure à 5minutes, durée du plus long épisode de pH < 4, aire sous lacourbe sous le seuil de pH 4.

* Indications de la pH-métrie œsophagienne

L’enregistrement continu de longue durée (supérieure à 18heures) du pH œsophagien est la méthode diagnostique deréférence du RGO acide.La reproductibilité des résultats de cet examen est néan-moins imparfaite.

La pH-métrie œsophagienne est indiquée :

- pour prouver l’existence d’un RGO acide compliqué, nonévident cliniquement,

- pour prouver la responsabilité d’un RGO acide dans ledéclenchement de manifestations extra-digestives telles que :apnée, bradycardie, malaise grave du nourrisson, bronchos-pasme, en démontrant une relation temporelle entre le RGOet ces manifestations.

* Non-indications de la pH-métrie œsophagienne

— L’enregistrement du pH œsophagien n’est pas indiqué encas de RGO non compliqué de l’enfant, et en cas de RGOcompliqué cliniquement évident (régurgitations et/ouvomissements fréquents) dont les complications peuvent àl’évidence lui être attribuées (exemple de l’œsophagite).

— Il n’est pas indiqué de contrôler par une pH-métrie œso-phagienne un RGO qui répond au traitement médical ou quia guéri spontanément après l’âge de la marche.

2.2. Fibroscopie œso-gastro-duodénale (1, 22, 36)


— La fibroscopie œso-gastro-duodénale permet d’analyserla morphologie œsophago-gastrique et d’apprécier parfaite-ment la souffrance de la muqueuse pouvant montrer une

7



œsophagite.— La fibroscopie œso-gastro-duodénale permet aussi de :

- rechercher une béance du cardia et une malposition,

- détecter des maladies inflammatoires de l’estomac ou duduodénum qui peuvent contribuer aux vomissements ouaux reflux,

- diagnostiquer précocement une sténose du pylore.

La pratique des biopsies améliore la sensibilité de l’examenendoscopique.

* Recommandations techniques

Selon les RPC, la fibroscopie doit être œso-gastro-duodé-nale, réalisée avec un matériel adapté à la taille de l’enfant,et en milieu pédiatrique chez le nourrisson.

* Indications de la fibroscopie

- La fibroscopie œsophagienne est l’examen de référencepour le diagnostic d’œsophagite. Elle ne montre pas leRGO.

- Toute suspicion d’œsophagite doit faire pratiquer unefibroscopie chez un enfant suspect ou atteint d’un RGO.

- Une œsophagite ulcérée nécessite un contrôle endosco-pique après traitement médical.

- Les indications des biopsies œsophagiennes, pour le dia-gnostic des formes mineures d’œsophagite ou la classifica-tion histologique du stade de l’œsophagite, restent discutées.

2.3. Examen radiologique (1, 26, 36)

L’examen radiologique, également appelé technique dutransit œso-gastro-duodénal (TOGD), est le doyen d’âgedes moyens d’exploration du RGO.


— Le TOGD analyse finement la morphologie de l’œso-phage et de l’estomac, montrant une éventuelle hernie hia-tale. Il peut montrer, au niveau œsophagien, les conséquencesd’un RGO comme la sténose peptique ; c’est alors un exa-men permettant d’apprécier l’étendue et la topographie decette sténose.

— Le TOGD présente aussi l’intérêt majeur d’analyser lavidange gastrique et le cadre duodénal, en recherchant unobstacle fonctionnel et/ou anatomique associé : une malpo-sition cardio-tubérositaire, une sténose du pylore et unemalrotation intestinale.

* Inconvénients

Le petit nourrisson doit être attaché et manipulé dans diffé-rentes positions pendant une vingtaine de minutes lors du

TOGD, ce qui peut s’avérer pénible pour lui.Les manoeuvres nécessaires de provocation du RGO - com-pression abdominale, position de Trendelenburg ou épreuvede siphonnage - ne sont pas recommandées chez l’enfant.

* Indications du TOGD

Le TOGD constitue un examen important pour le bilan duRGO avant la décision chirurgicale.

Cet examen peut être indiqué pour rechercher des troublesde déglutition par le radio-cinéma, ou éliminer des anoma-lies anatomiques en cas de RGO résistant au traitement,persistant au-delà de l’âge de la marche, ou faisant envisa-ger une intervention chirurgicale antireflux.

Son intérêt doit être comparé à celui de l’échographie, enfonction de l’expérience du radiologue.

* Non-indications du TOGD

Selon les RPC, le TOGD n’est pas indiqué pour poser lediagnostic du RGO. Le taux de faux positifs atteint 35 %, et le taux de fauxnégatifs 14 %.

2.4. Manométrie œsophagienne (1, 26)

* Principe

La technique de manométrie œsophagienne repose sur lamesure simultanée en divers points de l’œsophage, dont lesphincter inférieur œsophagien, de la pression intra-œso-phagienne ; cette pression varie avec les mouvements de laparoi.La manométrie, couplée à une électromyographie de ladéglutition, permet de différencier :

- les ondes propagées induites (ondes primaires),

- les ondes secondaires succédant à des stimuli au niveau ducorps œsophagien,

- les ondes tertiaires incoordonnées témoignant d’une souf-france œsophagienne.


3 zones doivent être explorées.

— Le sphincter inférieur œsophagien afin d’étudier uneéventuelle malposition, une hauteur insuffisante, une hypo-tonie ou des dysfonctionnements. Une hypotonie importante du sphincter inférieur œsopha-gien est rare et n’est à l’origine que de 10 à 15 % des RGOdu nourrisson (22). Cette anomalie n’est pas uniquement en rapport avec unemalposition sphinctérienne.

8



Chez certains patients le dysfonctionnement du sphincterinférieur œsophagien est caractérisé par la survenue derelaxations inappropriées itératives du sphincter inférieurœsophagien, indépendantes de la déglutition et corrélées aureflux observé en pH-métrie, alors que le fonctionnementdu sphincter inférieur œsophagien peut être normal entreces relaxations.

Dans des cas de RGO du nourrisson associé à des malaisesgraves, il a été observé une alternance de dysfonctionne-ments du sphincter inférieur œsophagien à type de relaxa-tions itératives et d’achalasie partielle à la déglutition.

— La motricité du corps de l’œsophage

La présence d’ondes tertiaires peu fréquentes est bien cor-rélée à la souffrance œsophagienne et à l’œsophagite endo-scopique et/ou histologique, et peut être responsable d’unallongement de la clairance acide œsophagienne.

- Le sphincter supérieur de l’œsophageSon tonus peut être modifié dans le reflux pathologique soitdans le sens d’une élévation par mécanisme réflexe de pro-tection, soit dans le sens d’une baisse ce qui est bien corré-lé avec les broncho-pneumopathies récidivantes du RGO. Ilpeut exister une association au RGO d’un asynchronismepharyngo-sphinctérien qui aggrave encore le risque respira-toire par la survenue possible d’apnées.

* Indications de la manométrie œsophagienne

Les indications de la manométrie œsophagienne résidentdans la recherche d’anomalies, rares, de la motricité œso-phagienne, telles que l’achalasie et les dyskinésies, respon-sables de RGO secondaires.

Dans les formes les plus sévères, la manométrie permet defaire l’analyse de la motricité du corps de l’œsophage et dusphincter inférieur œsophagien et constitue une aide pré-cieuse lors du choix thérapeutique des reflux de longuedurée.

* Non indications de la manométrie œsophagienne

D’après les RPC, la manométrie œsophagienne ne permetpas le diagnostic de RGO.

La manométrie œsophagienne n’est jamais un examen depremière intention.

* En pratique, cette technique est proposée :

- en cas de malaise, pour la recherche de signes d’immatu-rité du système nerveux entérique,

- en cas de résistance au traitement médical et dans le bilanpréopératoire, pour la recherche de la motricité (achala-sie...) (20).

Les essais cliniques évaluant des médicaments dans le trai-tement du RGO utilisent fréquemment cette technique.

2.5. Échographie (1)

Selon les RPC, l’intérêt de l’échographie reste à évaluer.L’échographie n’est pas indiquée pour poser le diagnosticde RGO.

La réalisation et l’interprétation de cet examen nécessitentun opérateur entraîné. L’échographie permet de faire le diagnostic d’anomaliesanatomiques (malposition cardio-tubérositaire, sténose dupylore).

2.6. Scintigraphie au technétium (1, 26)

* Inconvénients et limites

La scintigraphie au technétium a l’inconvénient d’être coû-teuse et astreignante et n’est donc pas effectuée en routineLa scintigraphie n’est pas indiquée pour poser le diagnosticde RGO.

* Indications de la scintigraphie

Selon les RPC, la scintigraphie n’est pas un examen de pre-mière intention.

La scintigraphie peut permettre le diagnostic d’inhalationpulmonaire post-prandiale. Elle permet également une étude de la vidange gastrique.La scintigraphie peut être utilisée chez les enfants qui vontêtre opérés, afin de savoir s’il est nécessaire, en plus de lafundoplication (cf traitement chirurgical), de faciliter lavidange gastrique par un procédé chirurgical adéquat.

3. Arbre décisionnel d’exploration d’un RGO chez l’enfant et le nourrisson

Un groupe de travail européen dans le cadre de l’ESPGAN(European Society of Paediatric Gastroenterology andNutrition), sur le RGO, chez le nourrisson et l’enfant a émisdes recommandations sur le diagnostic (45) et le traitementdu RGO (48, 49).

La figure 2 regroupe les résultats de ce groupe de travail etceux des RPC établis par l’ANDEM (1).

9



Traitements disponibles et stratégie thérapeutique du RGO de l’enfant et du nourrisson

Le but du traitement du RGO est de soulager les symp-tômes, de cicatriser les lésions éventuelles d’œsophagite etde prévenir les récidives et les complications.

Il est important de contrôler la maladie à court terme maisaussi à long terme, ce qui peut, chez certains enfants, néces-siter un traitement médicamenteux d’entretien ou une inter-vention chirurgicale.

L’ESPGAN a mis au point des recommandations sur le trai-tement de cette maladie (47, 48, 49, 50).

Dans le cadre de la stratégie thérapeutique du RGO, il aproposé en 1993 une classification (45) qui a été revue etmodifiée en 1995 (48, 49) (cf Tableau I).

Tableau I : Classification ESPGAN 1995

Phase 1 A - Rassurer les parentsB - Médicaments épaississants

Phase 2 Prokinétiques : cisaprideSi les symptômes persistent : dompéridone, métoclopramide

Phase 3 Thérapie adjuvante aux phases 1 et 2 : Position anti-Trendelenburg : position décubitus ventrale avec une inclinaison de30° (tête surélevée)

Phase 4 A - AntihistaminiquesH2 : cimétidine, ranitidine ...

B - Inhibiteurs de la pompe à protons : oméprazole

Phase 5 Chirurgie

10

RGO

RGO compliquéœsophagite suspectéerégurgitation persistante

Fibroscopie

RGO compliqué

Pas d’examens complémentaires

Interrogatoire

Forme atypique(uniquement formeextradigestive.

Exemple : maladie respiratoire chronique,malaise grave...)

pH-métrie œsophagienne

de longue durée

Traitement(épaississant des laits± prokinétiques)

Traitement(épaississant des laits± prokinétiques)+ traitement positionnel+ antihistaminiques H2

+ inhibiteurs pompe àprotons

Investigation complètesi persistance des

symptômes

Traitement(épaississant des laits± prokinétiques)

si les symptômes persistent ou si une œsophagite est suspectée

Figure 2 : Arbre décisionnel du traitement du RGO chez l’enfant



Le béthanéchol qui peut être classé dans les prokinétiquesn’est pas explicitement proposé dans le schéma proposé parl'ESPGAN. Seules les spécialités suivantes ont une AMMdans l’indication de reflux gastro-œsophagien ou d’œso-phagite par RGO avec posologie pédiatrique :

- montmorillonite : BEDELIX®,

- diméticone, gomme de caroube : POLYSILANE JOULLIÉ®,

- alginate de sodium, bicarbonate de sodium : GAVISCON®nourrisson,

- cisapride : PREPULSID®,

- dompéridone : PÉRIDYS®,

- cimétidine : TAGAMET®, STOMEDINE®, CIMETIDINE G

GAM®, CIMETIDINE GER, CIMETIDINE GNR®, CIMETIDINE

MERCK®, CIMETIDINE RATIOPHARM®, CIMETIDINE RPG®,

- oméprazole : MOPRAL®, ZOLTUM®.

1. Médicaments épaississants - Phase 1(36, 48, 49, 50)

1.1. Principe

Pour épaissir les laits, il y a 2 possibilités :

- soit ajouter des médicaments épaississants tels que GÉLO-PECTOSE® (à base de dextrine maltose) ou GUMLIK® (à basede mucilage),

- soit employer des laits épaissis (contenant comme agentépaississant de l’amidon de riz ou de maïs, ou de la carou-be) tels que : ALMA AR®, ENFAMIL AR®, GALLIA AR®, GUI-GOZ CONFORT®, MILUMEL AR®, MODILAC AR®, NIDAL AR®,NUTRILON AR®.

1.2. Efficacité clinique

Les laits épaissis diminuent les régurgitations chez le nour-risson et améliorent le sommeil. L’épaississement des aliments semble donc une approcheintéressante, permettant de diminuer les symptômes derégurgitations et de vomissements.

1.3. Limites de la méthode

Pour un certain nombre de patients, la diminution dunombre de reflux s’accompagne :

- d’une durée des épisodes de RGO plus prolongée, identi-fiée en pH-métrie par un temps passé à pH inférieur à 4 plusimportant, la durée du plus long reflux étant augmentée defaçon significative ou restant inchangée ; ces résultats sonten accord avec des données récentes montrant que l’aug-mentation du volume de nourriture et de son osmolalitéaugmente le taux de relaxation transitoire du sphincter infé-rieur œsophagien et entraîne une chute de la pression du

sphincter inférieur œsophagien,- d’une augmentation de la toux (démontrée chez le nour-risson),

- d’une clairance œsophagienne des aliments épaissis éven-tuellement plus basse (47, 48, 49).

1.4. Indications

L’augmentation de la viscosité des aliments ou des laits pardes agents épaississants a pour but de réduire le nombred’épisodes de reflux ; cependant, des études pH-métriqueset scintigraphiques ont montré qu’un tel effet n’est pas pré-dictible.

L’épaississement des aliments n’est pas recommandé dansle RGO compliqué d’une œsophagite. D’ailleurs, dès 1987,des articles ont mentionné l’existence d’effets négatifs desépaississants sur les symptômes de la toux et de l’œsopha-gite (36).

1.5. Tolérance

Les épaississants sont en général bien tolérés malgré la pos-sible survenue de douleurs abdominales.

Les cas de constipation avec GÉLOPECTOSE® et de diarrhéeavec GUMLIK® sont assez fréquents (17).

L’utilisation prolongée de GÉLOPECTOSE® peut entraîner deslithiases rénales du fait de la présence de silice dans la pré-paration (17).

Les complications sévères sont rares. Des cas d’obstructionintestinale aiguë chez des petits nourrissons ont été rapportés.

1.6. Conseils diététiques

Une réévaluation clinique de la littérature effectuée en 1995(47, 48) signale que les mesures diététiques supplémen-taires à titre de fragmentation des repas plus petits, peu gras,avec des formules riches en hydrates de carbone ne font paspartie du traitement du RGO.

Cependant, les conseils diététiques vis-à-vis des enfantsplus âgés, bien que théoriques, restent d’actualité (40).

— L’enfant doit éviter de prendre un repas trop gras. Il doitéviter le chocolat, la menthe, le café, le thé, la cola et autresboissons très riches en glucides, les aliments épicés, les ali-ments ou boissons glacés. Il ne doit pas être exposé à unenvironnement tabagique.

— Les repas tardifs le soir sont à éviter de même que lesprises d’aliments entre les repas.

— Les enfants obèses doivent perdre du poids. Cependant,alors que la perte de poids chez l’adulte est une composan-te du traitement du reflux, elle ne l’est pas chez l’enfant non

11



obèse.1.7. Autres recommandations

— Les enfants doivent éviter de porter des vêtements tropserrés.

— Les médicaments diminuant la pression du SIO doiventêtre évités, quand cela est possible, tels les xanthines etleurs dérivés (ex. : la théophylline), les médicaments anti-cholinergiques, les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés,les bêta-bloquants, le diazépam...

2. Agents prokinétiques - Phase 2

2.1. Cisapride (46, 47, 48)

Le cisapride (PREPULSID®) est un dérivé benzamide, prochechimiquement du métoclopramide.

* Propriétés pharmacologiques

Le cisapride stimule la libération d’acétylcholine au niveaudes plexus mésentériques, ce qui augmente la motilité gas-tro intestinale et améliore la coordination antroduodénale. Il agit principalement comme agoniste des récepteurs 5HT4

et comme antagoniste des récepteurs 5HT3 de la sérotonine(21).

Le cisapride, contrairement au métoclopramide et à la dom-péridone, est pratiquement dépourvu d’effets centraux et/oudopaminergiques (21).

* Forme pharmaceutique utilisée

La forme pharmaceutique du cisapride utilisée chez le nour-risson et chez l’enfant est la suspension buvable.

* Efficacité clinique

Chez le nourrisson, le cisapride a cliniquement démontréune diminution du nombre de régurgitations, une améliora-tion des régurgitations, de la vidange gastrique, desvariables pH-métriques œsophagiennes du RGO, et uneaugmentation de l’amplitude et de la durée des contractionsœsophagiennes.

L’amélioration des paramètres pH-métriques a été démon-trée à différentes périodes de la journée (période totale, nuit,éveillé, endormi…) et dans différentes positions (assis,allongé sur le dos et sur le ventre).

Il est possible que le cisapride soit moins efficace dans letraitement du reflux postprandial.

Le cisapride augmente la pression du SIO, mais cet effetn’est pas observé chez les nourrissons ayant une œsophagi-te avec une pression du SIO normale.

L’effet du cisapride est plus faible chez les enfants atteints

de déficits neurologiques.Plusieurs observations chez le nourrisson et l’adulte ontmontré que le cisapride pouvait permettre la disparition del’œsophagite associée au RGO.

Neuf essais cliniques randomisés en double aveugle, menéschez l’enfant montrent l’efficacité du cisapride aussi bienau niveau des paramètres du RGO que des symptômes.

* Posologie

— Enfants de moins de 25 kg : 0,2 mg/kg 3 ou 4 fois parjour, au moins 15 minutes avant les repas, et au moment ducoucher si la 4ème prise est nécessaire, sans dépasser 0,8mg/kg/j.

— Enfants de plus de 25 kg : 5 mg, 3 ou 4 fois par jour, aumoins 15 minutes avant les repas, et au moment du couchersi la quatrième prise est nécessaire, sans dépasser 20 mg/j.

* Effets indésirables/Contre-indications/Précautionsd’emploi/Interactions médicamenteuses

Suite à une enquête nationale de pharmacovigilance, lescontre-indications, les précautions d’emploi, les interac-tions médicamenteuses et la posologie du cisapride ont étéréévaluées et modifiées en 1997.

La toxicité du cisapride est dominée par ses effets indési-rables cardiovasculaires (torsades de pointes et allongementdu QT) qui limitent fortement ses possibilités d’associationavec d’autres médicaments (risques de potentialisation deseffets toxiques au niveau cardiaque) (2, 5, 6, 32, 46).

Entre 1987 et 1992, 8 observations de tachycardies ou depalpitations de patients traités par du cisapride ont été rap-portées. En 1995 et en 1996, puis en été 1999, la FDA rapporte desobservations d’allongement du QT, d’arythmies ventricu-laires et de torsades de pointes chez des patients traités parle cisapride. Ces patients recevaient d’autres traitementsinhibant le cytochrome P 450-3A4 pouvant entraîner uneaccumulation du cisapride. Plusieurs observations du mêmetype ont été mises en évidence chez le nourrisson et l’enfant (6,42).Une étude prospective américaine en aveugle confirme lerisque d’arythmie associé à la prise du cisapride chez 35enfants atteints de RGO, complications particulièrementfréquentes (31 % des enfants) dans cette étude (4).Le bulletin du 21 septembre 1998 (2) du Committee onSafety of Medicines (CSM) britannique fait mention desrisques de mort subite du nourrisson, d’arythmies et de pro-longations de l’intervalle QT.Aussi, le CSM conclut que, compte tenu du caractèreimprévisible de la pharmacocinétique du cisapride chez lenouveau-né prématuré, il est contre-indiqué de l’utiliser aucours du premier trimestre de la vie.

Voir également le tableau V, page 24.

12



* Conclusion

Au vu des données concernant la tolérance cardiaque, ilsemble peu recommandé de prescrire le cisapride chez lejeune enfant, bien qu’en pratique il soit le plus souvent uti-lisé en première intention.Lorsque les symptômes du RGO sont résistants au cisapri-de ou qu’il y a une contre -indication, la dompéridone ou lemétoclopramide peuvent être utilisés.

2.2. Métoclopramide


Le métoclopramide est un benzamide substitué du groupedu sulpiride.Il s’agit d’un neuroleptique antagoniste des récepteursdopaminergiques, ce qui participe à un grand nombre de seseffets indésirables.Il possède aussi des propriétés cholinomimétiques entraî-nant l’augmentation de la libération d’acétylcholine, en par-ticulier au niveau digestif.


La forme pharmaceutique la plus utilisée en France chezl'enfant et le nourrisson est la solution buvable en gouttes(PRIMPÉRAN®).Remarque : cette forme contient des sulfites et est donccontre-indiquée en cas d’allergie à ceux-ci.


Les données cliniques concernant l’efficacité du métoclo-pramide chez le nourrisson dans le traitement du RGO sontcontradictoires (26, 48, 49) ; les résultats positifs ne sontobservés que lors d’administration IV (48).

Les études randomisées en double aveugle du métoclopra-mide versus placebo per os , sont peu nombreuses (4 retrou-vées dans la littérature) ; elles ne prouvent pas une efficaci-té supérieure du métoclopramide sur le placebo (38).

Des aggravations de symptômes du RGO ont même été rap-portées (48, 49).

* Posologie

Nourrissons et enfants : 0,1 mg/kg 3 à 4 fois par jour, parvoie orale, intramusculaire ou intraveineuse, 10 à 30minutes avant chaque repas et au moment du coucher.

Il est recommandé de ne pas dépasser 0,75 mg/kg/j (33).

* Effets indésirables

L’emploi du métoclopramide peut être limité par des effetsneurologiques, une méthémoglobinémie (le prématuré et le

nouveau né y étant particulièrement sensibles) et des effetsendocriniens, ainsi que des effets cardio-vasculaires (2).2.3. Dompéridone


Le dompéridone est une benzimidazole, proche chimique-ment des neuroleptiques du groupe des butyrophénones(chef de file : halopéridol).Il bloque les récepteurs dopaminergiques D2.Le passage au niveau du système nerveux central est moinsimportant qu’avec le métoclopramide, mais il existe.


Le dompéridone est utilisé sous forme de solution buvablechez l’enfant et le nourrisson.


Les études cliniques démontrant l’efficacité du dompérido-ne dans l’amélioration du RGO chez le nourrisson sont peunombreuses.La plupart ont été réalisées chez des enfants plus âgés, l’in-vestigation portant sur l’efficacité de l’administrationconjointe du dompéridone avec d’autres agents antireflux(anti-acides, GAVISCON® ...) (48).

Trois essais cliniques randomisés en double aveugle, dom-péridone versus placebo, montrent une efficacité de la dom-péridone sur les signes cliniques (pour 2 d’entre eux) maispas sur les paramètres pH-métriques et scintigraphiques duRGO ni ceux de la vidange gastrique (une seule étudel’ayant évaluée) (48).

* Posologie

La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 0,6 mg/kg,4 fois par jour, 30 minutes avant chaque repas et au momentdu coucher (12).

* Effets indésirables

Il a été rapporté avec le dompéridone des effets neurolo-giques (moindres qu’avec le métoclopramide), des effetsendocriniens et cardio-vasculaires (suite à la survenue detorsades de pointe avec la forme injectable IV, forme injec-table qui a été retirée du marché) (6).

3. Traitement postural - Phase 3

3.1. Choix de la position

En dépit des effets positifs de la gravité, la position assiseentraîne plus d’épisodes de reflux - épisodes qui sont deplus importants - que la position simple en décubitus ven-tral et la position proclive à 30°, que le nourrisson soitendormi ou éveillé. Ceci s’explique l’augmentation de la

13



pression intra-abdominale et intragastrique qui résulte de laposition assise. Par rapport à la position en décubitus ventral, la positionassise est associée à un temps de sommeil moindre et à unedurée de cris plus grande. La position assise n’est donc pas recommandée chez lesnourrissons (48, 49).Les positions couchées sur le dos et couchées sur les côtésont des résultats intermédiaires sur les mesures pH-métriques du RGO mais ne semblent pas avoir de consé-quences sur les symptômes du RGO.

3.2. Position proclive ventrale à 30°

Il a été prouvé que la position proclive ventrale à 30° avecune inclinaison de 30°, tête surélevée (dite aussi positiondécubitus ventral anti-Trendelenburg) est plus efficace surl’incidence du RGO que la position debout, en décubitusdorsal ou la position couchée latérale.L’application de cette position n’est pas facile chez le nour-risson et l’enfant car elle est compliquée à mettre en placecorrectement et est inconfortable, les sujets devant êtremaintenus sur leurs lits pour éviter qu’ils ne glissent en rai-son de l’importance de l’angle à respecter.Cette position réduit la pression abdominale, élève la jonc-tion gastro-œsophagienne et augmente l’effet de la gravité.Une étude a montré que les variables du RGO ont été nor-malisées chez 25 % des nourrissons, en utilisant cette posi-tion. Si le traitement postural en position proclive ventraleà 30 ° a été préconisé en première intention il y a quelquesannées (47), il est maintenant utilisé en troisième intention(48, 49) car les connaissances épidémiologiques actuellesont établi une relation entre la mort subite du nourrisson etla position de couchage (18).Donc, bien qu’efficace dans le traitement du RGO, il estpeu envisageable de préconiser cette position en premièreintention pour des enfants malades, sachant qu’elle estcontre- indiquée, par les autorités sanitaires, chez l’enfantsain (47).Les autorités sanitaires ont mené de nombreuses campagnespour mettre en garde le grand public vis à vis de cette position.

Ainsi le positionnement ventral dans le RGO du nourrissondoit être considéré actuellement comme une thérapeutiqueà part entière, mais en 3ème intention, comme adjuvant à lathérapie, chez les patients ne répondant pas aux premièresphases du traitement (49, 50). Il ne doit être proposé quedans les circonstances où le bénéfice attendu est supérieurau risque induit (18).

4. Antiacides (47, 48, 49)

4.1. Généralités

Les antiacides forment une classe hétéroclite d’associationsde différents sels. Les antiacides sont des substances inorganiques capablesd’élever le pH gastrique en limitant par différents méca-nismes l’acidité gastrique.Ils réduisent ainsi la toxicité du contenu du RGO sur l’œso-phage.

Ils sont difficiles à classer.Il s’agit pour la plupart d’associations d’antiacides propre-ment dits ayant un pouvoir tampon, de substances neutresadsorbantes de protons, de films protecteurs et/ou de panse-ments gastriques inertes.

Les produits les plus utilisés en France sont le bicarbonate desodium, le carbonate de calcium, les médicaments à base demagnésium (hydroxyde, oxyde, trisilicate, carbonate), ceux àbase d’aluminium (hydroxyde, glycinate, phosphate).

* Formes pharmaceutiques utilisées

Les formes utilisées chez l’enfant sont :

— les suspensions buvables :- avec sucre :

. hydroxyde d’aluminium et hydroxyde de magnésium(MAALOX®). alginate de sodium + bicarbonate de sodium (GAVISCON®

nourrisson)- sans sucre : phosphate d’aluminium(PHOSPHALUGEL®)

— les granulés : diméticone, et gomme de caroube (POLYSI-LANE JOULLIÉ® nourrisson).


— Les études cliniques concernant les antiacides chez lenourrisson sont limitées et peu probantes (48, 49).Aussi, l’ESPGAN en 1995 a préféré ne pas les inclure dansla stratégie thérapeutique alors qu’elle les avait retenus en1993.

En revanche, les fiches de transparence d’octobre 1996 (3)placent les alginates et les antiacides en première intentiondu traitement médical du RGO de l’enfant et du nourrisson.

Bien que les préparations à base d’alginates aient donné desrésultats positifs, des études récentes n’ont pas retrouvéd’effets positifs vis à vis des symptômes cliniques et desparamètres mesurés par la pH-métrie (47).

— Le GAVISCON® a une AMM chez l’enfant et le nourris-son dans le traitement symptomatique du RGO.

La posologie en alginate est de 50 à 100 mg/kg/j. Les alginates peuvent être considérés comme une classeséparée des antiacides.

Ils agissent en constituant une couche de gel neutre, com-prenant du gaz carbonique, qui flotte à la surface du conte-

14



nu stomacal.

4.2. Effets indésirables

Les effets indésirables rencontrés avec les antiacides engénéral (6), sont :

- une hypermagnésémie (pour ceux qui contiennent dumagnésium),

- des effets rebonds acides avec les carbonates de calcium,

- une hyperphosphatémie (pour ceux qui possèdent duphosphate),

- des diarrhées pour les préparations contenant des sels demagnésium,

- une absorption trop importante d’aluminium (pour ceuxqui en possèdent) qui peut être néfaste pour le nouveau-né,le nourrisson ou l’enfant en raison du risque d’occlusionsgastro-intestinales par formation de bézoard (égalementrapportée avec l’utilisation d’alginates),

- une augmentation d’absorption de sodium qui peut êtrenéfaste surtout pour les prématurés (6).

4.3. Interactions médicamenteuses

Les antiacides présentent un risque élevé d’interactionsmédicamenteuses par formation de sels hydrosolubles, rare-ment par complexation, par modification du pH gastriqueou de la vidange gastrique. Il est donc nécessaire de les administrer en dehors d’uneautre prise médicamenteuse.

5. Le sucralfate

Le sucralfate est un médicament utilisé comme antiulcéreuxchez l’adulte.

Il agit localement en formant un gel visqueux adhérant auxulcérations qu’il protège. Ce gel forme une barrière phy-sique qui s’oppose au contact de la zone ulcérée avec lecontenu de l’estomac.

Le sucralfate - comparé à la cimétidine dans les œsopha-gites dues à un RGO - a montré une efficacité comparablebien que la cicatrisation de l’œsophagite observée par l’en-doscopie soit moins prononcée (48).

Les effets indésirables du sucralfate sont essentiellementune constipation, une formation de bézoard ayant donnélieu à des cas d’obstructions intestinales chez le nouveau néet chez l’enfant (6).

L’EPSGAN en 1993 a mis en garde contre l’utilisation dusucralfate chez le prématuré (47).

6. Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons - Phase 4

6.1. AntiH2 - Phase 4 A (48, 49)

* Généralités

Les antihistaminiques H2 constituent une famille homogèned’analogues structuraux de l’histamine. Ce sont des inhibi-teurs puissants de la sécrétion acide au niveau des cellulespariétales.

Les antihistaminiques H2 n’ont aucun effet sur le SIO et lamotricité du corps œsophagien.

— Efficacité clinique

L’efficacité de ces médicaments ne peut pas être évaluéepar le monitorage du pH œsophagien car ils inhibent lasécrétion acide de l’estomac ; cependant, l’endoscopie peutrenseigner sur l’amélioration de l’œsophagite obtenue (47).

De hautes doses de ranitidine apparaissent comparables àl’effet de l’oméprazole sur la cicatrisation de l’œsophagitechez le nourrisson due au RGO.

Les antihistaminiques H2 ont l’inconvénient de provoquerdes rebonds nocturnes de sécrétion acide.

Ils sont efficaces dans le traitement des œsophagites sévèrespar RGO chez la plupart des enfants.

— Effets indésirables

Les antihistaminiques H2 présentent des effets neuropsy-chiques, cardiaques, hépatiques et hématologiques nécessi-tant un suivi de traitement (6).

* Cimétidine

— La cimétidine (TAGAMET®, STOMEDINE®, CIMETIDINE G

GAM®, CIMETIDINE GER, CIMETIDINE GNR®, CIMETIDINE

MERCK®, CIMETIDINE RATIOPHARM®, CIMETIDINE RPG®) estle seul anti H2 à posséder une AMM en pédiatrie dans l’œ-sophagite associée au RGO et dans l’ulcère gastroduodénal.

— La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 20 à 40mg/kg/j per os en 3 ou 4 prises pendant les repas (8).

— La cimétidine possède les effets indésirables communs àtous les anti H2.Elle possède aussi des effets particuliers comme des effetsendocriniens importants et un effet inhibiteur enzymatiquehépatique au niveau des cytochromes P450. Il en résulte uneffet anti-androgène observé aussi bien chez l’adulte quechez l’enfant, et des risques d’interactions médicamen-teuses qui peuvent limiter son utilisation.

15



* Ranitidine

— La ranitidine a une puissance d’action beaucoup plusimportante que la cimétidine.

Elle est plus efficace que les antiacides dans la cicatrisationdes œsophagites par RGO.La combinaison ranitidine - dompéridone est plus efficaceque la dompéridone seul.

— La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 1,25 à2 mg/kg toutes les 12 heures (per os) (2 heures après lesrepas) (39).

— Les effets indésirables sont ceux communs à la classedes anti H2, mais contrairement à la cimétidine, elle a trèspeu d’effets inhibiteurs enzymatiques hépatiques.

Cependant elle peut modifier le débit hépatique et ainsimodifier le métabolisme de certains médicaments associés (6).

* Famotidine

La famotidine n’a pas de forme adaptée à la pédiatrie.— Sa puissance d’action est pourtant nettement supérieureà celles de la cimétidine et de la ranitidine.

— La posologie chez le nourrisson et l’enfant est de 1 à 2mg/kg/j mais elle reste mal évaluée (16).

— Elle possède très peu d’effets anti-androgènes, et n’a pasd’action inhibitrice enzymatique hépatique.

6.2. Les inhibiteurs de la pompe à protons - Phase 4 B

* Généralités

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont des benzimida-zoles substitués, antisécrétoires beaucoup plus puissantsque les antihistaminiques H2.Ils agissent en inhibant l’activité enzymatique de l’ATPaseH+/K+ au niveau de la cellule pariétale gastrique.Ils n’ont aucun effet sur le sphincter inférieur œsophagienet la motricité du corps de l’œsophage.Globalement, il existe moins de données pour ce groupe demédicaments que pour les anti-H2 dans l’indication duRGO chez l’enfant et le nourrisson.Seul l’oméprazole (MOPRAL® et ZOLTUM®) a obtenu, enseptembre 1998, une extension d’AMM dans l’indicationde l’œsophagite par RGO chez l’enfant de plus de 1 an.

* Oméprazole

— Propriétés pharmacologiques

L’oméprazole diminue, voire supprime l’acidité gastrique,et diminue le volume des sécrétions gastriques.

La vidange gastrique est plus rapide et le reflux moindre, enraison d’un plus faible volume des sécrétions gastriques.

— Efficacité clinique

Plusieurs études (11, 23, 28) ont montré une améliorationsous oméprazole d’enfants atteints d’un RGO sévère com-pliqué d’une œsophagite réfractaire aux anti-H2, notam-ment chez deux enfants réfractaires à la chirurgie (23).

L’oméprazole peut remplacer la chirurgie dans certains casde RGO sévères compliqués (25).

L’oméprazole, comme de hautes doses d’anti-H2, peut sup-primer l’acidité gastrique et favoriser ainsi l’élévation dutaux de gastrine circulant.

— Posologie

- La posologie du RCP est de 1 mg/ kg/j en une prise :

. enfant de 10 à 20 kg : 1 gélule de 10 mg/j voire 2 si besoin,

. enfant de plus de 20 kg, 1 gélule de 20 mg/j.

- Selon les auteurs, la posologie chez l’enfant et le nourris-son (33) varie de :. 0,7 à 3,3 mg/kg/j le matin, . chez l’enfant > 3 ans : 20 mg le matin, . chez l’enfant < 3 ans : 10 mg le matin.

— Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont des troublesdigestifs, des éruptions cutanées, des céphalées, des effetsendocriniens (galactorrhée et gynécomastie), une hypergas-trinémie pouvant entre autres favoriser l’apparition d’unesurinfection par Helicobacter pylori.Quelques effets indésirables liés à l’augmentation de la gas-trinémie ont pu être observés, mais aucun ne s’est révélégrave : hyperplasie et pseudohypertrophie des cellules enté-rochromaffine like, par exemple.

— Interactions médicamenteuses

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont aussi des inhibi-teurs enzymatiques sans que cela ait des conséquences cli-niques importantes en terme d’interactions médicamen-teuses.

— Conclusion

L’oméprazole, comme les antihistaminiques H2 , est réservépar AMM aux cas de RGO compliqués d’œsophagite.En pratique, il est souvent utilisé en phase IV du traitementrecommandé par l’EPSGAN (cf page 10) et aux cas de défi-cit neurologique, d’atrésie œsophagienne, et de maladiepulmonaire sévère chronique (exemple : mucoviscidose).

7. Chirurgie

La chirurgie doit être discutée lorsque les thérapeutiques

16



médicales prescrites de façon optimale restent en échecdevant un RGO compliqué ou potentiellement compliqué(malaise) (18).La fundoplicature selon Nissen est l’intervention la pluspratiquée en pédiatrie. Elle consiste à plier le fundus de l’estomac autour du basœsophage (manchonnement de l’œsophage par fundopexiecirculaire).

L’un des inconvénients de l’intervention est la durée de vielimitée du montage, estimée chez l’enfant normal à 5-10ans (12).

8. Conclusions

L’arsenal thérapeutique disponible pour traiter le RGO chezl’enfant est déjà considéré comme relativement important.Le béthanéchol va donc devoir trouver une place bien défi-nie dans ce contexte.

PRÉPARATIONS HOSPITALIÈRES DE BÉTHANÉCHOL A USAGE PÉDIATRIQUE

Forme PCH - AGAM

Cf Fiche d’information produit et fiche conseil au patient,en annexe.

Composition des comprimés sécables de béthanéchol 1 mgfabriqués par la PCH - AGAM :

- substance active : béthanéchol chlorure 1 mg,

- excipients : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Autres formes préparées en France par les phar-maciens hospitaliers

Certaines pharmacies hospitalières réalisent des prépara-tions de béthanéchol pédiatrique selon différentes modalités.

1. À partir de la matière première contrôlée par la PCH- AGAM

Deux hôpitaux d’Ile de France réalisent des solutionsbuvables pédiatriques de béthanéchol à 1mg/ml à partir dela matière première pharmaceutique obtenue auprès deGanes Chemicals et contrôlée par le laboratoire centrald’analyses de la PCH - AGAM.

1.1. Préparation n°1 (40)

La formule de la préparation de béthanéchol solution (40)est la suivante : - béthanéchol : 1000 mg,

- saccharinate de sodium : 1500 mg,

- parahydroxybenzoate de méthyle sodique : 1000 mg,

- parahydroxybenzoate de propyle sodique : 500 mg,

- eau distillée qsp 1 litre.

Le chlorure de béthanéchol est hydrosoluble ce qui permetune dissolution facile en phase aqueuse.

Le saccharinate de sodium fourni par la Cooper est un édul-corant pour améliorer l’acceptabilité du mélange.

Le parahydroxybenzoate de méthyle sodique et le parahy-droxybenzoate de propyle sodique fournis par la Coopersont des conservateurs antimicrobiens protégeant la prépa-ration contre les contaminations bactériologiques et fongiques.Leur usage chez l’enfant n’est pas conseillé par tous.

1.2. Préparation n°2 (40)

* Flacon

La préparation 2 reprend la même formule que précédem-ment. Elle est conditionnée en flacon de 60 ml, 125 ml ou250 ml. Elle est livrée avec des seringues doseuses.La stabilité est de 3 mois à + 4 ° C, ce qui permet une déli-vrance mensuelle.

1.3. Seringues unidoses

Des seringues unidoses prêtes à l’emploi, contenant exacte-ment la dose de béthanéchol en solution buvable, ont égale-ment été réalisées dans le cadre de la dispensation journa-lière nominative.

2. À partir de la forme comprimé vendue par la PCH - AGAM

Certaines pharmacies hospitalières reconditionnent lescomprimés de béthanéchol PCH - AGAM à 1 mg en gélulesde dosages différents. Ceci permet de réaliser une adapta-tion posologique fine.

3. À partir de la forme adulte de spécialités étrangères de béthanéchol obtenues par ATU nominative

Une alternative aux productions PCH - AGAM était la pos-sibilité, par le biais d’une ATU nominative délivrée parl’Agence française de sécuritaire sanitaire des produits desanté (AFSSAPS), de se procurer l’URECHOLINE® 25 mg encomprimés ou l’URECHOLINE 5 mg injectable des laboratoi-re Merck Sharp Dohme & Chibret. Ceux-ci ayant arrêté la

17



production en 2000, c’est la MYOCHOLINE® de Glenwood -comprimé et injectable - qui est désormais disponible sousATU. Les formes commercialisées l’étant pour l’adulte, leur dosa-ge n’est pas approprié pour l’enfant et le nourrisson.

La forme injectable n’est plus en ATU nominative dansl’indication du RGO de l’enfant, en raison des risques liés àl’utilisation de la forme injectable en solution buvable, et deson coût.

L’AFSSAPS peut accorder une ATU nominative pour lescomprimés dans l’indication du RGO de l’enfant et dunourrisson résistant ou mal contrôlé par les traitements dis-ponibles.

Les pharmacies hospitalières peuvent réaliser un décondi-tionnement à partir de ces comprimés en les broyant, lesdiluant à l’aide d’un excipient, et en les reconditionnant engélule à un dosage adapté. Cette pratique expose à des risques d’erreur de dosage maiselle est effectuée pour pallier l'absence de spécialité adaptée.

D’après une enquête sur la consommation de préparationspédiatriques menée auprès des pharmacies hospitalières, laforme orale de béthanéchol occupe la 20ème place et laforme liquide la 7ème place (29).

CHLORURE DE BÉTHANÉCHOL À USAGE PÉDIATRIQUE

Propriétés physico-chimiques

Le béthanéchol, comme le carbachol, est un ester synthé-tique de l’acétylcholine (ester carbamique de la choline).Il appartient donc à la classe des parasympathomimétiquesdirects.

Son nom chimique est le chlorure de 2 - [(amino carbonyl)

oxy] - N, N, N - triméthyl - 1 - propaminium.Sa formule chimique est C7 H17 Cl N2 O2

Propriétés pharmacodynamiques (13)

1. Mécanisme d’action

Le béthanéchol est un ammonium quaternaire utilisé sousforme de chlorure.Le chlorure de béthanéchol agit en stimulant le systèmenerveux parasympathique par activation directe des récep-teurs muscariniques post-synaptiques des terminaisons ner-veuses parasympathiques.

Il peut être classé parmi les prokinétiques.

Sa structure lui confère les propriétés suivantes :

- une résistance aux acétylcholinestérases, ce qui lui assure uneaction beaucoup plus prolongée que celle de l’acétylcholine,

- une action nicotinique très faible voire nulle, d’où l’ab-sence de symptômes nicotiniques lorsqu’il est administrépar voie orale ou sous-cutanée,

- une action muscarinique sélective sur la musculature lissedes tractus digestif et urinaire,

- enfin, une très faible action au niveau central en raison desa faible pénétration cérébrale liée à la présence d’une fonc-tion ammonium quaternaire.

Toutes ces caractéristiques procurent au chlorure de bétha-néchol un intérêt dans certaines pathologies intestinaleset/ou urinaires de par sa durée et sa sélectivité d’action.

2. Pharmacologie clinique chez l’enfant

Un essai clinique (27) a étudié l'effet du chlorure de bétha-néchol sur certains paramètres gastriques chez les enfantsatteints de troubles gastro-intestinaux (gastroparésie, iléusparalytique, vomissements récurrents…).

Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau II.

3. Cinétique de l’effet

Les informations suivantes sont issues du dossier URECHO-LINE®).

- L’effet du béthanéchol sur la motilité gastro-intestinale estobservé 30 à 90 minutes après une prise per os alors qu’ilest observé 5 à 15 minutes après administration par voiesous-cutanée.

- L’effet clinique persiste 60 minutes après la prise par voieorale.

18

O

OH2N

CH3

N(CH3)3 Cl-

Chlorure de béthanéchol

Tableau II : Pharmacologie clinique du chlorure de béthanéchol chez l’enfant atteints de troubles gastro-intestinaux

Méthodologie Inclusion-Exclusion/Évaluation Résultats/Conclusion

Effect of metoclopramide and bethanechol on gastric emptying in infants - 1985 (27).

ObjectifÉvaluer l’effet du chlorure de bétha-néchol sur certains paramètres gas-triques chez les enfants atteints detroubles gastro-intestinaux

MéthodologieÉtude unicentrique randomisée endouble aveugle versus placebo etversus métoclopramide 3 x 10 enfants (2 à 16 mois)

Schéma posologique- Groupe béthanéchol :

0,075 mg/kg en SC en dose unique 5 à 7 minutes avant le repas

- Groupe placebo : en SC- Groupe métoclopramide :

1 mg/kg en IV en dose unique 5 à 7 minutes avant le repas

Protocole opératoire : cf ci-dessous

Durée de l’étude : 2 heures

Résultats

- A : taux de vidange gastrique/minutes(%/minutes)- B : production d’acide (µmol/kg/h)- C : production de liquides gastriques (ml/kg/h)

* p < 0,02, comparaison par rapport au placebo

ToléranceNR


Dossier 1999, XX, 4 19

Basal

Postprandial- placebo

- métoclo-pramide

- bétha-néchol

5,5 ± 0,9

4,6 ± 0,6

7,3 ± 1,0*

5,1 ± 1,0

46 ± 4

111 ± 17

124 ± 15

143 ± 16

1,9 ± 0,1

3,5 ± 0,6

6,5 ± 1,4*

4,9 ± 0,9

A B C

Conclusion- Le métoclopramide a un effet supérieur statistiquement significatif sur A et C par rapport au placebo.- Le béthanéchol n’a prouvé aucun effet statistiquement significatif sur A, B et C.p 21 21

Il faut cependant noter que le nombre de patients est faible et que l’étude ne porte que sur une dose unique.

PERIODEA JEUN= 40 minutes

Administration intragastriqued’un repas test de 15 ml / kg dedextrose 5% (pH = 7) (37°C)avec du rougede phénol

Administration 5 à7 min.avant le repas de :* Béthanéchol (SC)

ou * Métoclopramide (IV)ou * placebo (SC)

10 20 30 40 50 605

estomacvidé de tout résidupar une sonde

30min.destabilisation

10 10 10 10

ASPIRATIONDU CONTENUSTOMACHALPOUR LESMESURES

InclusionPatients atteints de troublesmoteurs gastro-intestinaux hauts(gastroparésie, iléus post-opéra-toire, vomissements, récurrents)

ExclusionNR

Évaluation- Test t de Student après analysede variance sur 3 groupes, 2 à 2- Étude en post-prandial de lavidange gastrique, de la pro-duction de liquide gastrique etde la production d’acide gas-trique par la technique des dilu-tions teintées.- Étude de manométrie oeso-phagienne (Pression duSphincter Inférieur de l’œso-phage ou pSIO)



- Par voie sous cutanée, l’effet maximum survient 15 à 30minutes après administration et disparaît dans les 2 heures.

Propriétés pharmacocinétiques

Les données pharmacocinétiques du béthanéchol dans la lit-térature sont inexistantes.

ÉTUDES CLINIQUES CHEZ L’ENFANT ET LE NOURRISSON

Études cliniques non retenues

Les essais cliniques utilisant une des méthodologies sui-vantes ne seront pas présentés dans cet article :

- comparaison avant/après dans un même groupe,

- suivi de patients,

- utilisation d’un groupe comparatif ne recevant pas de trai-tement,

- utilisation d’un groupe comparatif non atteint de RGO.

En voici quelques références bibliographiques :

- Strickland : «Results of treatement of gastroesophagealreflux with bethanechol» 1983 (45),

- Sondheimer : «Bethanechol treatement of gastroesopha-geal reflux in infants : effects on continuous oesophagealpH records» 1984 (43),

- Sonheimer : «Early effects of bethanechol on the oeso-phageal motor function of infants with gastroesophagealreflux» 1986 (44),

- Orenstein : «Bethanechol for pediatric gastroesophagealreflux : a prospective blind controlled study» 1986 (37).

Études cliniques comparatives randomisées

1. Étude de Euler 1980 (15)

1.1. Étude clinique initiale

Cf Tableau III

1.2. Étude complémentaire

Une étude manométrique a été réalisée sur 45 patients (30patients de l'essai clinique décrit dans le tableau III, et 15

autres patients âgés de plus de 5 ans) (15).

L’étude comprend :

- 1 heure d’enregistrement manométrique,

- puis l’absorption orale de béthanéchol (2,9 mg/m2) dansun volume d’eau glucosée,

- et l’enregistrement manométrique de la pSIO (pression dusphincter inférieur de l'œsophage) pendant une heure supplé-mentaire.

Il est observé une augmentation de la pSIO par rapport à lapSIO de base à partir de 20 minutes. L’effet est maximumau bout de 33 minutes, et il persiste encore 1 heure après ledébut de l’enregistrement. Tous les patients ont montré une augmentation de la pSIOpar rapport à la pSIO de base.5 enfants ont eu un enregistrement manométrique de 2heures au lieu de 1 heure. Le béthanéchol est encore actif au bout de 2 heures chez ces5 patients.

La relaxation, due à la déglutition, est normale chez tous cespatients, de même que l’activité péristaltique du corps del’œsophage.

2. Étude de Levi (31)

Cf Tableau IV

Bilan des études cliniques

Au vu des rares études contrôlées, le béthanéchol a montréune efficacité statistique sur le gain de poids à 6 semainesgrâce à la diminution du nombre de vomissements (étuded’Euler) (15).

L’étude de Levi (36) ne trouve pas de différence significa-tive sur les scores cliniques et le nombre de reflux entre legroupe béthanéchol et le groupe MAALOX® (antiacide).

Durant les essais cliniques contrôlés quelques effets indési-rables ont été rapportés : étourdissement, mal de tête, aug-mentation des vomissements, douleur de la poitrine, ano-rexie, bronchoconstriction.Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans les essais cli-niques non contrôlés ouverts.

Les essais cliniques contrôlés ne sont pas assez nombreux,incluent trop peu de patients et leurs méthodologies peuventêtre critiquées pour conclure de manière indiscutable sur

20

NR : non renseignéRGO : reflux gastro-œsophagienTOGD : technique du transit œso-gastro-duodénal

Tableau III : Études cliniques du chlorure de béthanéchol chez l’enfant et le nourrisson (Étude de Euler)


Use of bethanechol for the treatment of gastroesophageal reflux - 1980 (15).

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérance dubéthanéchol dans le traitement duRGO chez le nourrisson

MéthodologieÉtude unicentrique, randomisée encroisée, en double aveugle, versusplacebo30 nourrissons (15 patients répartis dans chaquegroupe)âge : < 12 mois

Schéma posologique- Groupe béthanéchol :

8,7 mg/m2/j toutes les 8 heures par voie oraleHeure de prise par rapport aux repas : NR

- Groupe placebo :prise toutes les 8 heures par voie orale

Durée de l’étude : 12 semaines (2 périodes en cross over de 6 semaines chacun)

Résultats* Nourrissons dont la thérapeutique initiale pestle béthanéchol

- Nombre d’épisodes de vomissements par jour :. béthanéchol : 1 (moyenne). placebo : 5 (moyenne)

- Gain de poids pour la période des 6 semaines. béthanéchol : 1,05 kg ± 0,18 . placebo : 0,45 kg ± 0,22 (p < 0,01)

* Nourrissons dont la première thérapeutiqueest le placebo

- Nombre d’épisodes de vomissements par jour :. béthanéchol : 1 (moyenne). placebo : 6 (moyenne)

- Gain de poids pour la période des 6 semaines. béthanéchol : 1,20 kg ± 0,41 . placebo : 0,35 kg ± 0,22 (p < 0,01)

ToléranceAucun effet indésirable n’a été observé

ConclusionConclusion de l’articleDans les 2 groupes, le nombre de vomissementsdiminue sous béthanéchol et le gain de poids estsignificativement (p < 0,01) plus important sousbéthanéchol que sous placebo.

Conclusion CNHIMCette étude montre que que le béthanéchol aune efficacité réelle sur les vomissements.Le gain de poids n’est en fait que le reflet de lala diminution du nombre de vomissements.



InclusionRGO* avec symptômes évaluéspar 3 méthodes : pH-métrieœsophagienne, TOGD et mano-métrie œsophagienne

Renseignements particuliers- nourrissons positionnés avecun angle de 60 ° d’inclinaison.- repas 6 à 8 fois/j de volumeségaux- évaluation à 3 et 6 semaines- enregistrements par lesparents de la fréquence desvomissements

ExclusionNR

Évaluation- Gain de poids- Nombre d’épisodes de

vomissements

Test t de student

* Remarque CNHIMIl aurait été intéressant deconnaître la gravité des RGO etleur répartition dans les 2groupes

IV : Études cliniques du chlorure de béthanéchol chez l’enfant et le nourrisson (Étude de Levy)


Bethanechol versus antacids in the treatment of gastroesophageal reflux - 1985 (31).

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu béthanéchol et du MAALOX® dansle traitement du RGO chez le nour-risson

MéthodologieEtude unicentrique, randomisée,croisée, versus anti-acides(MAALOX®)20 enfants (10 patients répartis danschaque groupe)âge : 2 à 32 moispas de contraintes alimentaires

Schéma posologique- Béthanéchol :

8,7 mg/m2/j en 3 prises par voie orale, 45 minutes avant le repas

- MAALOX® :3 ml/kg/j en 3 prises par voie orale, 15 minutes après le repas

Durée de l’étude :12 semaines

(2 périodes de 6 semaines)

Résultats

a versus b : p = NS a’ versus b’ : p = NSc versus d : p = NS c’ versus d’ : p = NS

Tolérance- MAALOX® :un épisode modéré de diarrhée qui s’est sponta-nément amélioré chez un enfant de 32 mois.

- Béthanéchol : . après 3 jours, augmentation des vomissements,des douleurs de la poitrine et apparition d’uneanorexie chez un enfant de 16 mois,. bronchoconstriction ayant nécessité une dimi-nution des posologies pendant 2 jours chez 2enfants de 7 et 8 mois ayant des antécédentsd’asthme infectieux

ConclusionLes 2 groupes traités par MAALOX® et parbéthanéchol n’ont pas présenté de différencesignificative concernant les scores cliniques etle nombre des reflux.Les auteurs essayent de montrer une efficacitédes 2 traitements en réalisant une comparaisondu type avant/après ; ces résultats ne sont pasrepris ici car, pour prouver l’efficacité de l’unou des deux traitements, il aurait fallu constituerun groupe placebo.



InclusionRGO confirmé par un TOGD etun enregistrement pH-métriquede l’œsophage (réalisés dansdifférentes positions etmanoeuvres)

ExclusionNR

Évaluation- Nombre de reflux et tests descores évaluant la symptomato-logie clinique.

Les scores sont calculés selonle nombre de reflux, le nombrede reflux de plus de 5 minutes.,le reflux le plus long (enminutes.), la durée total desreflux (minutes.). Chaque donnée est évaluéedans différentes configurations(allongée, debout, éveillé,endormi).

L’ensemble de ces scores sontobtenus dans la période à jeunet dans la période post-prandia-le. Puis un test combine ces dif-férents scores.

- Test de Wilcoxon

Groupe A (n = 10)avant traitement

après antiacide

après béthanéchol

Scoreclinique

8,4 ± 2,36

5,1 ± 3,63 a

2,6 ± 2,59 c

Nombre de reflux

5,3 ± 2,7

4,2 ± 2,7 a’

2,4 ± 2,6 c’

Groupe B (n = 10)avant traitement

après béthanéchol

après antiacide

10,7 ± 3,12

5,1 ± 3,12 b

2,9 ± 3,84 d

6,4 ± 3,2

4,1 ± 2,08 b’2,5 ± 3,3 d’



l’efficacité du béthanéchol.Il semble donc nécessaire de disposer d’études cliniquescomplémentaires pour confirmer les résultats disponibles.PLACE DU BÉTHANÉCHOL DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Les différentes enquêtes de prescriptions révèlent que lesformes pédiatriques de chlorure de béthanéchol sont utili-sées lorsque les thérapeutiques habituelles sont inactives ouinsuffisantes (15, 18, 24). Cette utilisation thérapeutique correspond d’ailleurs bienaux critères de l’AFSSAPS pour la délivrance d’une ATUnominative pour une spécialité étrangère de béthanéchol.

Intérêt du béthanéchol

La prescription du chlorure de béthanéchol chez le nourris-son et l’enfant est préconisée lorsque les thérapeutiquesconventionnelles ont échoué (15, 18).

Le béthanéchol ne figure pas dans les consensus récents surle traitement du RGO chez l’enfant et le nourrisson (47, 48,49).

La place du béthanéchol dans la stratégie thérapeutiquen’est pas documentée. Au travers des essais cliniques et deson action sur la pSIO, le béthanéchol pourrait être proposéaux patients résistants aux prokinétiques classiques et quiont une atonie, ou une baisse importante de la pSIO. Saprescription pourrait requérir une mesure de la pSIO avantinitialisation du traitement.

D’après l’expérience clinique des médecins prescripteursen France, le béthanéchol constitue un traitement quirépond à un besoin, objectivé par une consommation réelle.

En conclusion, sa prescription ne se conçoit qu’après échecdes autres moyens médicaux et après étude de la pressiondu SIO par manométrie, son efficacité semblant en effetoptimale en cas d’hypotonie sphinctérienne (17).

Comparaison béthanéchol - cisapride

1. Généralités

Il est intéressant de comparer le chlorure de béthanéchol parrapport au cisapride, médicament de référence dans le RGOde l’enfant et du nourrisson, d’autant qu’ils appartiennent àla même classe pharmacothérapeutique : les prokinétiques.

Le béthanéchol est aujourd’hui réservé, dans la pratique,aux RGO sévères de l’enfant et du nourrisson. Il est le plussouvent utilisé après échec du traitement par le cisapride.

Le cisapride est indiqué dans le RGO, l’œsophagite parRGO et la gastroparésie.

Il a été considéré comme ayant une bonne tolérance et unerelative innocuité. Mais une enquête nationale de pharma-covigilance a ensuite conduit à une réévaluation clinique etune modification des contre-indications/précautions d’em-ploi/mises en garde, des interactions médicamenteuses etdes posologies.

Du fait de l’élargissement des contre-indications et desinteractions médicamenteuses du cisapride, le béthanécholpourrait trouver un intérêt dans certains RGO sévères où laprescription de cisapride n’est pas possible.

Le Tableau V (7, 9) compare effets indésirables, contre-indications et interactions médicamenteuses du béthanécholet du cisapride sans tenir compte de l’indication ni de l’âgede la population.

2. Effets indésirables

Cf Tableau V

2.1. Béthanéchol

— Des effets indésirables à type de signes d’imprégnationparasympathomimétique ont été observés.

— Un syndrome extrapyramidal et une hyperthermie ontété signalés chez le sujet âgé (6).

2.2. Cisapride

— Le cisapride semble avoir moins d’effets indésirables àtype d’imprégnation parasympathomimétique que le bétha-néchol. Il présente des effets cardiaques à type d’allongement duQT et torsades de pointes récemment mis en évidence.

— Allongements du QT

Plusieurs raisons ont été invoquées :- une posologie dépassant 0,8 mg/kg/j ; l’augmentation dela dose (parfois doublée), pratique courante en cas de nonréponse au traitement a longtemps été en vigueur ; outrequ’elle accentue le risque cardiaque, elle ne permet pas tou-jours un recrutement des non-répondeurs,

- l’allongement de la demi-vie du cisapride, par inhibitionde son métabolisme lors de certaines interactions médica-menteuses,

- l’association à d’autres médicaments allongeant égale-ment le QT ; ainsi par exemple, l’association avec le diphé-manil (anticholinestérasique) est contre-indiquée par pru-dence (aucun cas publié).

23

Tableau V : Comparaison des effets indésirables, contre-indications et interactions médicamenteuses du cisapride et du béthanéchol (7, 9)



Cisapride Béthanéchol

Effets indésirables - allongement du QT, arythmie ventriculaire et torsade de pointes

- tachycardie et palpitation- vertige, trouble du sommeil, céphalée - convulsion, mouvement anormal - somnolence, asthénie - diarrhée, douleur abdominale, constipation

et flatulence - incontinence urinaire - hypertonie urinaire

- arrêt cardiaque (fortes doses) - hypotension et tachycardie réflexe

(fortes doses orales ou par voie parentérale) - céphalée - intoxication cholinergique : tremblement,

hypersalivation, dyspnée expiratoire, hypersudation et mydriase

- effets extrapyramidaux- hypothermie - effets gastro-intestinaux : diarrhée, crampe

abdominale, nausée et douleur colique- hypertonie urinaire- larmoiement et myosis - bronchoconstriction et crise d'asthme - flush cutané

Contre-indications - hypersensibilité au cisapride - obstruction, perforation ou hémorragie

gastro-intestinale- QT long congénital connu- voir interactions médicamenteuses

contre-indiquées

- hyperthyroïdie- ulcère peptique- asthme- bradycardie ou hypotension- instabilité vasomotrice- insuffisance coronaire- vagotonie- épilepsie- parkinson- obstacle des voies biliaires- inflammation aiguë du tube digestif- péritonite

- donépézil - tacrine

- acénocoumarol, warfarine, phénindione - atropiniques- bépridil, diltiazem - antidépresseurs tricycliques, fluvoxamine - cimétidine, ranitidine - clarithromycine,

érythromycine, sparfloxacine, - fluconazole,itraconazole, kétotonazole,

miconazole, - halofantrine- agents antiarythmiques classe IA et III- ciclosporine, tacrolimus - diazépam - digoxine - dolasétron - indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,

amprénavir, delavirdine, efavirenz- lévovodopa - phénothiazines - pimozide

Interactions médicamenteuses

Adultes

C o n t r e - i n d i c a t i o n s ,Précautions d’emploi etÀ prendrte en compte (source = AMM)

NotaN’ont été retenues queles DCI correspondant àdes spécialités qui sontcommercialisées enFrance



3. Contre indications, mises en garde et précautions d’emploi

3.1. Béthanéchol (cf Tableau V)

— L’emploi du béthanéchol doit se faire avec prudence encas d’inertie colique (17, 30).

— L’asthme et les maladies pulmonaires obstructives figu-rent parmi les précautions d’emploi (17, 30). Or, le RGOpeut être associé à des manifestations respiratoires.L’éventualité d’une prescription dans ce dernier cas néces-site des précautions particulières.

— Une publication de pharmacovigilance concernant lebéthanéchol, rapporte un cas de mouvements anormauxchez un enfant ayant eu le même type de réactions avec lemétoclopramide et les phénothiazines, produits bloquant lesrécepteurs dopaminergiques (41).

3.2. Cisapride

— Contre-indications : cf Tableau V

— Mises en garde

- Il est généralement déconseillé d'utiliser le cisapride chez|le prématuré. Si toutefois l'utilisation du cisapride est jugéeabsolument nécessaire, la posologie maximale de 1 à 8mg/kg/jour ne doit pas être dépassée, cette dose doit êtrefractionnée en plusieurs prises, chacune d'entre elles étantinférieure ou au plus égale à 0,2 mg/kg (utiliser la solutionbuvable enfant et nourrisson) et une surveillance de l'inter-valle QT par ECG s'avère nécessaire avant et au moins 48heures après toute mise sous traitement.

- Des cas d'allongement du QT et/ou de survenue detroubles du rythme ventriculaire graves (notamment tor-sades de pointes) ont été rapportés chez des patients poly-médiqués, porteurs d'anomalies cardiaques préexistantes oude facteurs favorisant la survenue de ce type d'arythmie. Àce jour, un lien de causalité avec le cisapride |n'est pas éta-bli.Toutefois, la prudence s'impose lors de l'administration ducisapride chez des patients présentant des facteurs favori-sant un allongement du QT : QT long congénital, troublesélectrolytiques non corrigés (hypokaliémie- hypomagnésé-mie), traitement par des médicaments susceptibles d'entraî-ner un allongement du QT. - La prudence est recommandée en cas d'administrationchez des patients traités par des anticoagulants oraux (cfInteractions).

— Précautions d'emploi

- En cas d'insuffisance rénale ainsi qu'en cas d'insuffisancehépatocellulaire, il est recommandé de diminuer de moitié

la dose quotidienne. La posologie pourra ultérieurementêtre adaptée en fonction des effets thérapeutiques et de latolérance.

- En cas de diabète ou de régime hypoglucidique, tenircompte de l'apport en saccharose de la solution buvable :5 ml contient 1 g de saccharose.

4. Interactions médicamenteuses

Cf Tableau V

4.1. Béthanéchol

Chez l’adulte toutes les interactions médicamenteuses dubéthanéchol sont liées à l’effet cholinergique. Cependant,elles n’ont pas fait l’objet d’études précises.Lors des enquêtes nationales de pharmacovigilance concer-nant le diphémanil, 3 cas de pharmacovigilance concer-naient l’association du diphémanil avec le béthanéchol ontété rapportés :

- 2 cas de troubles cardiaques : dans un cas, il s’agissaitd’une tachycardie sévère dont l’évolution a été favorable àl’arrêt du béthanéchol, dans l’autre d’une tachycardie ayantspontanément cessé sans arrêt du diphémanil,

- 1 cas de mouvements anormaux chez le nourrisson a étédécrit ; les mouvements tonicocloniques des membres supé-rieurs ont nécessité la mise sous anticonvulsivants, l’asso-ciation diphémanil - béthanéchol ayant été poursuivie.

4.2. Cisapride

De nombreux médicaments sont contre-indiqués en casd’association au cisapride, tels les macrolides et les anti-fongiques. La plupart des médicaments incriminés dans lesinteractions médicamenteuses avec le cisapride ont donnélieu à des symptomatologies graves et sévères.

Le nouveau libellé de la rubrique interactions médicamen-teuses RCP du PREPULSID® modifié en 1999 est le suivant :

— Associations contre-indiquées

Le cisapride est principalement métabolisé au niveau hépa-tique par le cytochrome P450 3A4. L'administration conco-mitante par voie orale ou parentérale de médicaments inhi-biteurs du cytochrome P450 3A4 peut entraîner une éléva-tion des concentrations plasmatiques de cisapride et ainsimajorer le risque d 'allongement de l’intervalle QT et doncde survenue de troubles du rythme ventriculaire graves,notamment de torsades de pointes. En conséquence l 'admi-nistration concomitante des médicaments suivants estcontre-indiquée avec le cisapride :- Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, mico-nazole, fluconazole ;

- Macrolides ;

- Antiprotéases : les études in vitro suggèrent que le ritona-

25



vir et l’indinavir sont de puissants inhibiteurs du cytochro-me CYP3A4 alors que le saquinavir apparaît comme unfaible inhibiteur ;

- Médicaments allongeant l’intervalle QT : antiarythmiquesde classe Ia (quinidine hydroquinidine disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol), bépridil, diphémanil, halo-fantrine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine, certainsneuroleptiques (tiapride sulpiride, sultopride, thioridazinelévomépromazine, chlorpromazine, trifluopérazine, cyamé-mazine, pimozide).

— Associations déconseillées

Lors d 'un traitement par cisapride, la prise de jus de pam-plemousse est déconseillée en raison d’une augmentationpossible de la biodisponibilité du cisapride.

— Associations nécessitant une précaution d'emploi

- Anticoagulants oraux : décrit pour l'acénocoumarol ; aug-mentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorra-gique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine etsurveillance de l’INR.Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulantoral pendant le traitement par le cisapride et 8 jours aprèsson arrêt

— Associations à prendre en compte

- Diazépam : majoration transitoire de l'effet sédatif du dia-zépam par augmentation de sa vitesse d'absorption.L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse laconduite des véhicules et l'utilisation des machines.

- Cimétidine: légère augmentation de la biodisponibilité ducisapride considérée comme non cliniquement significati-ve.

Le béthanéchol trouve sa place dans les RGO sévères où laprescription de cisapride est contre-indiquée en raison de laco-prescription d’un médicament pouvant induire des allon-gements du QT et des torsades de pointe.

CONCLUSION

Le traitement du RGO de l'enfant et du nourrisson doit tou-jours débuter par des mesures diététiques (laits épaissis) etposturales, et, en cas d'échec de ces dernières, aboutir à laprescription de prokinétiques. Le chef de file de ces der-niers demeure le cisapride car il est le seul à avoir fait lapreuve de son efficacité par des essais cliniques bienconduits. Il peut bien sur provoquer des effets indésirables,mais les plus graves sont toujours dûs à des règles de pres-cription non suivies.

Depuis sa mise à disposition par la PCH-AGAM en 1988,le chlorure de béthanéchol pour usage pédiatrique est utili-

sé de façon notable dans le RGO de l'enfant et du nourris-son.

Même si l'arsenal thérapeutique dans le RGO de l'enfant etdu nourrisson est relativement diversifié, le chlorure debéthanéchol trouve son intérêt dans le RGO sévère résistantaux autres thérapeutiques et, en particulier avec une pSIOfaible. Son autre utilisation réside dans les cas où le cisa-pride ne peut être prescrit.

Cependant l'évaluation clinique de l'efficacité du chlorurede béthanéchol est insuffisante et les données pharmacoci-nétiques restent quasiment inexistantes.

Il est donc nécessaire maintenant de mener des études com-plémentaires.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1 - Agence nationale pour le développement et l’évaluationmédicale (ANDEM). Indications des explorations dans lediagnostic et le suivi du reflux gastro-œsophagien du nour-risson et de l’enfant. In : Recommandations et référencesmédicales, Paris : ANDEM 1995 ; tome II : 111 – 24.

2 - Anonyme. Pharmacovigilance : dans le dernier bulletindu CSM britannique Agence Presse Médicale 21 septembre1998.

3 - Anonyme. Reflux gastro-œsophagien et œsophagite parreflux in : Anonyme Fiches de transparence, CFES, oct.1994 ; 23-5

4 - Laneau S, Evangelista JAK, Pizzi AM, Mobassaleh M,Fulton DR, Berul CI. Proarrhytmia associated with cisapri-de in children. Pediatrics 1998 ; 101(6) : 1053-6.

5 - Autret E, Jonville-Bera AP, Champel V. La toxicité ducisapride (PREPULSID®) mérite d’être prise en compte danssa prescription, en particulier chez le prématuré. ArchPédiatr 1997 ; 4 : 507-8.

6 - Bavoux F, Patiente-Khayat A, Vauzelle-Gardier C.Médicaments utilisés dans le RGO et l’œsophagite parRGO, Médicaments de l’hyperréflectivité vagale : diphé-manil (Prantal). Leurs effets indésirables. in Progrès en néo-natalogie ; 17 : 124 -64.7 - Bethanechol. Drug evaluation monograph Micromedex1999 vol 102.

8. Cimetidine. Drug evaluation monograph. Micromedex1999 vol 102.

9 - Cisapride. Drug evaluation monograph. Micromedex1999 vol 102

10 - Contencin P, Adjoua P, Viala P, Erminy M, Narcy PH.La pH-métrie couplée, œsophagienne et oro/hypopharyn-gée, de longue durée dans les formes ORL de reflux gastro-

26



œsophagien de l’enfant. Ann Oto-Laryng 1992 ; 109 : 129-33.

11 - Cucchiara S, Minella R, Campanozzi A et al. Effectsof omeprazole on mechanisms of gastroesophageal refluxin childhood. Dig Dis Sci 1997 ; 42 (2) : 293-9.12 - Domperidone. Drug evaluation monograph.Micromedex 1998 vol 95.

13 - Dunant Y. Parasympathomimétiques. in Schorderet etcollaborateurs, Pharmacologie des concepts fondamentauxaux applications thérapeutiques ; Frison Roche Paris, 3ème

edition, 1998, 69-91.

14 - Dupont C, Benhamou PH. Reflux gastro-œsophagiende l’enfant. Rev Praticien 1998 ; 48 : 395-402

15 - Euler AR. Use of bethanechol for the treatment of gas-troesophageal reflux. J Pediatr 1980 ; 96 (2) : 321-4.

16 - Famotidine. Drug evaluation monograph.Micromedex. 1998 vol 95.

17 - Faure C, Besnard M, Cezard JP. Traitement du refluxgastro-œsophagien. Arch Pédiatr 1995 ; 2 : 263-6.

18 - Faure C, Leluyer B, Aujard Y et al. Position de som-meil, prévention de la mort subite du nourrisson et refluxgastro-œsophagien. Arch Pediatr 1996 ; 3 : 598-601.

19 - Faure C. Reflux gastro-œsophagien de l’enfant, méca-nismes et symptomatologie. Conc Med 1997 ; 119-11 : 754-8.

20 - Faure C. Reflux gastro-œsophagien de l’enfant, priseen charge. Conc Med 1997 ; 119-12 : 859-62.

21 - Galmiche J-P, Galmiche H, BruleyY, Des Varannes S.Principes du traitement médicamenteux gastro-œsophagiende l’enfant - Bases phamacologiques et principes d’utilisa-tion. in : Pons G, Dupont C. Les médicaments du refluxgastro-œsophagien et de l’infection à l’Helicobacter pylorichez l’enfant, Paris : Springer-Verlag France, 1996 : 23 -36.

22 - Glassman M, George D, Grill B. Gastroesophagealreflux in children, clinical manifestations, diagnosis andtherapy. in Gastroenterol Clin N Am, vol 24, n°1,Philadelphia : Saunders company, 1995 : 71-98.

23 - Gunasekarant S, Hassal EG. Efficacy and safety ofomeprazole for severe gastro-oesophageal reflux in chil-dren. J Pediatr 1993 ; 123 (1) : 148-54.

24 - Hamby CA, Kale Pradhan PB. Gastroesophageal refluxdisease : a treatment approach. Hospital Pharmacy 1997 ;32 (10) : 1347-58.

25 - Hassal E. Wrap session : is the nissen slipping ? Canmedical treatment replace surgery for severe gastroesopha-geal reflux disease in children ? Am J Gastroenterol 1995 ;90 (8) : 1212-20.

26 - Hillemeier AC. Gastroesophageal reflux, Diagnosticand therapeutic approaches. in Pediatric Clinics of NorthAmerica , vol. 43, N°1. Philadelphia : Saunders company,1996 : 197 - 211.

27 - Hyman PE, Abrams C, Dubois A. Effect of metoclo-pramide and bethanechol on gastric emptying in infants.Pediatr Res 1985 ; 19 : 1029-32.

28 - Kato S, Ebina K, Fuji K, Chiba H, Nakagawa H. Effectof omeprazole in the treatment of refractory acid-relateddiseases in childhood : endoscopic healing and twenty-four-hour intragastric acidity. J Pediatr 1996 ; 128 (3) : 415-21.

29 - Le Beller Ch. Les effets indésirables médicamenteuxchez l’enfant : bilan des cas recueillis entre 1990 et 1994par le centre Régional de Pharmacovigilance de Paris-Fernand Widal. Mémoires du diplôme d’études spéciali-sées. Université Paris V. faculté des SciencesPharmaceutiques et botaniques, 1994-1995.

30 - Leluyer B, Mouterde O, Le Roux P, Chabrolle JP,Mallet E, de Menibus CH. Reflux gastro-œsophagien etaffections respiratoires aiguës et chroniques du nourrissonet de l’enfant. Ann Pédiatr 1986 ; 33 (6) : 509-19.

31- Levi P, Marmo F, Saluzzo C et al. Bethanechol versusantacids in the treatment of gastroesophageal reflux. HelvPaediatr Acta 1985 ; 40 : 349-59.

32 - Lupoglazoff JM, Bedu A, Faure C et al. Allongementde l’espace QT sous cisapride chez le nouveau né et le nour-risson. Arch Pédiatr 1997 ; 4 : 509-14.

33 - Metoclopramide. Drug evaluation monograph.Micromedex 1998 vol 95.

34 - Navarro J, Cargill G, Foucaud P. Reflux gastro-œso-phagien. In : Navarro J, Schmitz J. Gastroenterologie pédia-trique. Médecine Sciences Flammarion, Paris. 1991 : 109-28.

35 - Omeprazole. Drug evaluation monograph.Micromedex. 1998 vol 95.

36 - Orenstein R. Controversies in pediatric gastroesopha-geal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992 ; 14 : 338-48.

37 - Orenstein SR, Lefton SW, Orenstein DM. Bethanecholfor pediatric gastroesophageal reflux : a prospective blindcontrolled study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986 ; 5 (4) :549-55.

38 - Pons G, Duhamel J-F, Guillot M et al. Dose-responsestudy of metoclopramide in gastroesophageal reflux ininfancy. Fundam Clin Pharmacol 1993 ; 7 : 161-6.

39 - Ranitidine. Drug evaluation monograph. Micromedex.1998 vol 95.

40 - Schlatter JL, Saulnier JL. Bethanechol chloride oralsolution : stability and use in infants. Ann Pharmacother1997 ; 31 : 294-6.

41 - Shafir Y, Levy Y, Beharab A, Nitzam M, Steinherz R.Acute dystonic reaction to bethanechol - a direct acetylcho-line receptor agonist. Dev Med Child Neurol 1986 ; 28 :

27



646-8.

42 - Shulman RJ, Boyle JT, Colletti RB et al. The use ofcisapride in children. J Ped Gastroenterol Nut 1999 ; 28 :529-33.

43 - Sondheimer JM, Mintz HL, Michaels M. Bethanecholtreatment of gastroesophageal reflux in infants : effect oncontinous esophageal pH records. J Pediatr 1984 ; 104 (1) :128-31.

44 - Sondheimer JM, Arnold GL. Early effects of bethane-chol on the esophageal motor function of infants with gas-troesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986 ; 5(1) : 47-51.

45 - Strickland AD, Chang JHT. Results of treatment ofgastroesophageal reflux with bethanechol. J Pediatr 1983 ;103 (2) : 311-5.

46 - Valdes L, Champel V, Olivier C, Jonville -Bera AP,Autret E. Malaise avec allongement de l’espace QT chez lenourrisson de 39 jours traité par cisapride. Arch Pédiatr1997 ; 4 : 535-7.

47 - Vandenplas Y, Ashkenazi A, Belli D et al. A proposi-tion for the diagnosis and treatment of gastro-oesophagealreflux disease in children : a report from a working groupon gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Pediatr 1993 ;152 (9) : 704 -11.

48 - Vandenplas Y, Belli D, Benhamou S et al. A criticalappraisal of current management practices for infant regur-gitation - recommendations of the working party. Eur JPediatr 1997 ; 156 (5) : 343-57.

49 - Vandenplas Y, Belli D, Benhamou PH et al. Currentconcepts and issues in the management of regurgitation ofinfants : a reappraisal. Acta Pediatr 1996 ; 85 : 531-4.

50 - Vandenplas Y, Belli D, Boige N et al. ESPGAN. Astandardised protocol on the methodology of oesophagealpH - monitoring and interpretation of the data for the dia-gnosis of oesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr1992 ; 123 : 148 – 54.

28

AbstractBETHANECHOL CHLORIDE IN THE OESOPHAGEAL REFLUX TREATMENT.

The bethanechol chloride is an old drug which is used in urologic and digestive adult diseases. In pediatrics it is used asa treatment of the primary oesophageal reflux (OR) in infant and child.The OR is defined as an involuntary entry of the gastric content in the oesophagus. The primary OR can be classified by2 categories : the non-complicated OR, characterized by regurgitations only, and the complicated OR which produces ormakes worse some diseases (digestive, otorhinolaryngological, bronchopulmonary, apnoea).There are several methods to investigate and to diagnose the OR :1) the oesophageal pH measure which is the only one able to diagnose an OR.2) the oeso-gastro-duodenal fibroscopy which is the reference for the oesophagitis diagnosis ;3) the radiological examination of the oeso-gastro-duodenal transit ;4) the oesophageal manometry ;5) the echography which allows the detection of anatomical abnormalities ;6) the technetium scintigraphy. According to the ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition) recommandations the ORglobal treatment can be broken down into 5 steps :1) to reassure the parents, to give viscosity-increasing agents ; 2) to give prokinetic drugs i.e. cisapride or domperidone,métoclopramide if the symptoms are persistent ; 3) as an adjuvant therapy to the steps 1 and 2 : anti-Trendelenburg posi-tion ; 4) antihistaminics 2 (cimetidine, ranitidine) or proton pump inhibitors (omeprazole) ; 5) surgery.Some authors recommand antiacid drugs. The bethanechol chloride is a prokinetic drug but it is not proposed in the ESPGAN schedule.The french hospital central pharmacy in Paris manufactures a 1 mg bethanechol dispersible tablet for pediatric use.Bethanechol is a parasympathomimetic drug endowed with prokinetic properties. There are no pharmacokinetic data.Controlled clinical studies are rare (Euler, Levi). Some side effects have been reported.Today the bethanechol is indicated in the severe OR in infant and child, generally in case of cisapride inefficacy orcontraindiaction.

Key words : bethanechol, cisapride, infant, child, pH measure, oesophageal reflux.



Présentation - Composition - Conditionnement

— Comprimés sécables.

— Béthanéchol chlorure 1 mg.

— Excipient : stéarate magnésium, cellulose microcristalline

— Blisters de 5 comprimés.

Indications thérapeutiques

Reflux gastro-œsophagien chez l’enfant et le nourrissonaprès échec des thérapies conventionnelles : traitementpositionnel, mesures hygiéno-diététiques (fractionnementdes repas, épaississement de l’alimentation), médicamentsprokinétiques classiques (métoclopramide, cisapride).

Posologies recommandées

— 9 mg/m2/j répartis en 3 prises orales au moins un quartd’heure avant les repas.

— Ce médicament se dissout en moins d’une minute dansun verre d’eau, en remuant bien avec une cuillère.L’existence d’un dépôt blanc n’est que le témoin de la pré-cipitation de l’excipient, la substance active étant totale-ment dissoute dans le liquide.

Contre-indications

— Hypersensibilité au béthanéchol

— Asthme, maladies pulmonaires obstructives, hyperthyroïdie

— Bradychardie importante, instabilité vasomotrice, vago-tonie, hypotension et hypertension, troubles de la conduc-tion auriculo-ventriculaire

— Obstructions gastro-intestinales, péritonites, inflamma-tions aiguës du tractus gastro-intestinal, ulcère gastrique,anastomose, résection gastro-intestinale

— Obstacle sur les voies urinaires

Interactions médicamenteuses

— Risque d’effets additifs ou d’augmentation de la toxicitéavec d’autres médicaments cholinergiques ou d’agents anti-cholinestérasiques.

— Atropine et par extension autres anticholinergiques :antagonisme des effets du béthanéchol.

— Adrénaline et autres sympathomimétiques : antagonismedes effets du béthanéchol.

— Quinidine et procaïnamide : antagonisme des effets dubéthanéchol.

Effets indésirables

— Céphalées, étourdissements, malaises, vomissements,anorexie, douleurs thoraciques, réaction dystonique.

— Bronchoconstriction, dyspnée expiratoire ou crised’asthme.

— Bradycardie, hypotension artérielle.

— Autres effets indésirables observés chez l’adulte :. Nausées, diarrhées, hypersalivation, crampes a b d o m i -nales, douleurs coliques, émissions involontaires de selleset d’urines, hypertonie urinaire.. Larmoiement, troubles de l’accommodation, myosis.. Effets sans relations causales prouvées : hypothermie,convulsions.

— Sueurs, transpiration, vasodilatation cutanée, sensationde chaleur de la face, rougissement cutané.

Surdosage

Le traitement consiste à administrer 0,01 mg/kg de sulfated’atropine toutes les 2 heures jusqu’à obtenir les effets dési-rés. La dose maximale de sulfate d’atropine par prise ne doit pasexcéder 0,4 mg. La voie sous cutanée sera préférée sauf encas d’urgence (effets cardio-vasculaires sévères ou bron-choconstriction) où la voie intraveineuse doit être utilisée.

29

Annexe 1 : fiche d’information produitPréparation hospitalière

BÉTHANÉCHOL - PCH comprimé 1 mg usage pédiatrique

Cette spécialité n’a pas fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché. Il appartient au prescripteur d’informer les parents du statut du produit.



Des réactions sévères cardio-vasculaires ou de broncho-constriction peuvent être améliorées par 0,1 à 1 mg d’adré-naline par voie sous cutanée.

Pharmacodynamie

Le béthanéchol est un agoniste des récepteurs choliner-giques muscariniques.Parasympathomimétique, il se caractérise par sa résistanceà l’hydrolyse par les cholinestérases et son action muscari-nique relativement sélective sur les muscles du tractus gas-tro-intestinal et de la vessie, et une très faible action nicoti-nique.

Conservation

Conservation à température ambiante.Péremption : 2 ans - provisoire

Autres renseignements

Statut : Préparation hospitalière.

Quantité minimale livrable : 5 comprimés

Distribution : Pharmacie Centrale des Hôpitaux -Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

— pour les établissements hospitaliers : Département dis-tribution - 13, rue Lavoisier 92023 Nanterre Cedex Tél : 0146 69 13 13

— pour les particuliers : Dispensation PharmaceutiqueHospitalière Externe (DPHE), 8, rue des Fossés SaintMarcel; 75005 Paris : Tél : 01 46 69 14 14Code PCH : 151986

Information médico-pharmaceutique : 01 46 69 12 12Pharmacovigilance : 01 46 69 15 90

30



Forme et présentation

Comprimés sécables à 1 mg (blancs) : blister de 5 comprimés sous plaque alvéolée, prédécoupée.

Composition

par comprimé par blister

Béthanéchol chlorure 1 mg 5 mg

Excipients :stéarate de magnésium, cellulose microcristalline

À quoi sert votre médicament

Ce médicament appartient à la famille des stimulants de lamotricité du tube digestif. Il augmente le tonus du bas-œso-phage, empêchant le reflux des aliments.Il est particulièrement utilisé pour traiter le reflux gastro-œsophagien des nourrissons et des enfants.

Attention

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas sui-vants :

— asthme, maladies pulmonaires obstructives,

— hyperthyroïdies,

— troubles du rythme cardiaque,

— obstruction du tube digestif,

— obstacle sur les voies urinaires.

En cas de doute, il est indispensable de demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Interactions médicamenteuses et autres interactions

Afin d’éviter d’éventuelles interactions entre plusieursmédicaments :

il faut signaler systématiquement tout autre traitementen cours à votre médecin ou votre pharmacien

Grossesse et allaitement

Ce médicament n’a pas été étudié chez la femme enceinteou qui allaite.

Comment utiliser ce médicament

— Ce médicament doit être pris au moins un quart d’heureavant les 3 repas.

— Posologie usuelle : 9 mg/m2/j (la surface corporelle secalcule à partir de la taille et du poids du patient)

— Ce médicament se dissout en moins d’une minute dansun verre d’eau, en remuant bien avec une cuillère. L’existence d’un dépôt blanc n’est que le témoin de la pré-cipitation de l’excipient, la substance active étant totale-ment dissoute dans le liquide.

Effets non souhaités et gênants

— Rougeur, maux de tête

— Vomissements ; diarrhées, crampes abdominales

— Asthme, difficulté respiratoire

il faut signaler à votre médecin ou à votre pharmacientout effet non souhaité et gênant

qui ne serait pas mentionné dans cette notice

Conservation

— Ne pas dépasser la date limite d’utilisation figurant surle conditionnement

— À conserver à température ambiante

Conditions de prescription et de délivrance

— Préparation hospitalière

— Réservé à l’usage hospitalier

Assistance Publique - Hôpitaux de ParisPharmacie Centrale des Hôpitaux

Agence Générale des Approvisionnements Médicaux7, rue du Fer à Moulin, 75005 PARIS

Tel : 01 46 69 15 90

31

Préparation hospitalière

BÉTHANÉCHOL - PCH comprimé 1 mg usage pédiatrique

Annexe 2 : conseil au patient

bÉthanÉchol r u dans le traitement du reflux gastro ... du cnhim - pdf/dossiers/articles/dossier...

Documents