B l d d bBeta‐lactamases produced by E t b t iEnterobacteriaceae d iPseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

Orarik Asuphon

Phaweesa ChawalitpongpunPaveena SonthisombatPaveena Sonthisombat

วตถประสงค• จาแนกประเภทของเอนไซม beta-lactamases• ทราบถงระบาดวทยาและความรนแรงของการตดเชอทมการสรางเอนไซม ESBLs AmpC beta-มการสรางเอนไซม ESBLs, AmpC betalactamases, carbapenemases

ป ไ • ระบปจจยเสยงของการตดเชอทมการสรางเอนไซม ESBLs, AmpC beta-lactamases และ

carbapenemases เพอนาไปปองกนการตดเชอได• เลอกใชยาเพอรกษาการตดเชอทสรางเอนไซมเลอกใชยาเพอรกษาการตดเชอทสรางเอนไซม

ESBLs, AmpC beta-lactamases และcarbapenemases ไดอยางมประสทธภาพcarbapenemases ไดอยางมประสทธภาพ

บทนาบทนา

อบตการณการตดเชอแบคทเรยแกรมลบอบตการณการตดเชอแบคทเรยแกรมลบดอยาเพมขน

EnterobacteriaceaePseudomanas aeruginosaPseudomanas aeruginosa Acinetobacter baumanii

สงผลเพมความรนแรงและอตราการเสยชวตของผปวยเสยชวตของผปวย

ไ ไ betabeta lactamaseslactamases โ โเอนไซม เอนไซม betabeta‐‐lactamases lactamases ถกควบคมการสรางโดยถกควบคมการสรางโดย

• การกากบของ plasmid• การกากบของ chromosome

โ• การกากบโดย transposon

การไดรบยนดอยาการไดรบยนดอยาการไดรบยนดอยาการไดรบยนดอยา

ช ไซ ช ไซ b tb t l tl tชนดของเอนไซม ชนดของเอนไซม betabeta--lactamaseslactamases

• วธของ Amber

–แบงกลมโดยอาศยการจดเรยงตวของ โ ส โ ปกรดนวคลอกและโครงสรางโมเลกลเปน

หลกหลก

• วธของ Bush-Jacoby-Medeirosy

–แบงกลมตาม substrate ของมนและชนดของตวยบยง (inhibitor)

Amber Classification SystemAmber Classification SystemAmber Classification System Amber Classification System

• Class A PenicillinasesTEM SHV PC1 CTX M SME 1 KPC 1– TEMs, SHVs, PC1, CTX-Ms, SME-1, KPC-1

• Class B Metallo-betalactamasesClass B Metallo betalactamases– IMP-1, VIM-1, Ccr A

• Class C Cephalosporinases– AmpCs, CMY-2, ACT-1AmpCs, CMY 2, ACT 1

• Class D Oxacillinases– OXA-1

BushBush--JacobyJacoby--Medeiros Medeiros yyClassification System Classification System

• Group 1 CephalosporinasesAmpCs CMY 2 ACT 1– AmpCs, CMY-2, ACT-1

• Group 2 All clavulanic acid psusceptible

2a Penicillinase: PC1– 2a Penicillinase: PC1– 2b Broad-spectrum penicillinase:

TEM 1 SHV 1 TEM 2TEM-1, SHV-1, TEM-2– 2be ESBLs: SHV-2, TEM-10, CTX-Ms– 2br Inhibitor resistant: TEM-30 – 2c Carbenicillin hydrolyzing: PSE-1– 2c Carbenicillin hydrolyzing: PSE-1

BushBush--JacobyJacoby--Medeiros Medeiros yyClassification System Classification System

• Group 2 (ตอ)2d O acillin h d ol ing OXA 10– 2d Oxacillin hydrolyzing: OXA-10

– 2e Cephalosporinases ถกยบยงโดย clavulanic acid: FEC-1

– 2f Carbapenemases: KPC-1, SME-1Ca bape e ases C , S• Group 3 Metallo-beta-lactamases:

IMP 1 VIM 1 CcrAIMP-1, VIM-1, CcrA• Group 4 อน ๆp ๆ

เอนไซม beta-lactamasesเอนไซม และ ตวอยาง สารทถกทาลาย ถกยบยงโดย Clav

เอนไซม beta-lactamasesเอนไซม และ ตวอยาง สารทถกทาลาย ถกยบยงโดย Clav

• Broad-spectrum– TEM-1 TEM-2 SHV-1 PCNs Ceph ฤทธแคบ ++++– TEM 1, TEM 2, SHV 1 PCNs, Ceph ฤทธแคบ ++++– OXA family + Cloxa +

• Extended-spectrum• Extended spectrum– TEM family, SHV family + Oxyimino Ceph, Aztr ++++– CTX-M family + Cefotaxime + cefepime ++++– CTX M family + Cefotaxime + cefepime ++++– OXA family + Cefotaxime + cefepime +– PER-1 PER-2 VEB-1 +++– PER 1, PER 2, VEB 1 +++

• AmpC + Cefoxitin 0• Carbapenemase• Carbapenemase

– IMP family, VIM family + Cefoxitin + Carbapenem 0– KPC family + Cefoxitin + Carbapenem +++– KPC family + Cefoxitin + Carbapenem +++– OXA family + Cefoxitin + Carbapenem +

Extended-spectrum beta-lactamasesExtended spectrum beta lactamases (ESBLs)

• เอนไซมทสามารถทาลาย cephalosporins ป i iทมกลมแทนทเปน oxyimino

– Cefuroxime - Cefotaxime– Cefuroxime - Cefotaxime– Ceftazidime - Ceftriaxone – + Cefepime

• ถกยบยงการทางานโดย beta-lactamase inhibitors (tazobactam = clavulanicinhibitors (tazobactam = clavulanic acid > sulbactam)

ESBLsEnzyme Organisms Spectrum

TEM E. coli, Klebsiella spp. Penicillins,

1st – 3rd gen SHV Enterobacteriaceae cephalosporins,

AztreonamSHV Enterobacteriaceae,

P. aeruginosa, A. baumannii

⊗Cephamycins ⊗C b

CTX-M and Toho

E. coli

⊗Carbapenems⊗Beta-lactamase

inhibitors

OXA P. aeruginosa

PER P. aeruginosa, K. pneumoniae, inhibitors PER P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis,

Vibrio cholera

VEB E. coli, K. pneumoniae, E cloacae E sakazakii E. cloacae, E. sakazakii, P. aeruginosa

Resistant to 3rd cephalosporins

โรมาเนยพบการตดเชอทCommunity-acquired ESBLสราง ESBLs สงสดE. coli 41%

i

Community-acquired ESBLBen Ami Gram negative bacteria

K. pneumoniae 91%produced ESBLs in community 14% (most y (bacteria are E. coli )

Rodriguez E coli produced ESBLs inRodriguez-Bano

E. coli produced ESBLs in community 51 %

Int J Antimicrob Agents 2007;29:S9–22.

ความสาคญของเอนไซม ESBLsความสาคญของเอนไซม ESBLs• เอนไซมทาลายยากลม cephalosporins• เอนไซมทาลายยากลม cephalosporinsซงเปนยาหลกทใชในการรกษาการตดเชอในโรงพยาบาลในโรงพยาบาล

• การไดรบการรกษาทเหมาะสมชาเกนไปสามารถทาใหผปวยเสยชวตได

• การดอยากลม cephalosporins ไมสามารถ• การดอยากลม cephalosporins ไมสามารถวนจฉยไดอยางแนชดจากผลตรวจทางหองปฏบตการปกต ตองใชการตรวจทางหองปฏบตการปกต ตองใชการตรวจทางหองปฏบตการเฉพาะ • เชอทสรางเอนไซม ESBL มกดอตอยาตาน

จลชพชนดอน เชน quinolones, q ,aminoglycosides และ trimethoprim

Epidemiology of Epidemiology of ESBL-producing organisms

ESBLs‐producing organism in ASIAin ThailandSiriraj 25461 K. pneumoniae 56.9 %ป 1988 จนพบ K. pneumonia (ESBL) ชนด

SHV-2 ครงแรกในเอเชย

Siriraj 2546 K. pneumoniae 56.9 %E. coli 33.3 %P. aeruginosa 20.6 %

ป 1997 – 1999 พบ K. pneumoniae (ESBL) และ E. coli (ESBL) 27 %

gA. baumannii 6.8 %

Hatyai2 K. pneumoniae 44.4 %Hatyai2547

K. pneumoniae 44.4 % E. cloacae 15.4 %E. coli 5.1 %E. coli 5.1 %

Khonkaen3

2547-2548Enterobacteriaceae 26 %

2547 2548Thammasart25494

K. pneumoniae , E. coli 24 %25494

1Southeast Asian J Trop Med Public Health 2005;36:1503-9.2Southeast Asian J Trop Med Public Health 2006;37:131-5.3Antimicrob Chemother 2001;48:839-52.4J Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2818-24.

วธ combination discวธ combination disc

16 มม+ 2 มม. + 16 มม.

11 มม. 13 มม.

+

11 มม.

++ ++

10 มม 19 มม

cefotaxime (CTX), ceftazidime (CAZ),

10 มม. 19 มม.

( ), ( ),cefpodoxime (CPD), clavulanic acid (CLV)

ช ส ESBLความรนแรงของการตดเชอทสราง ESBL

Measurements

Outcomes PESBL non ESBLMeasurements PESBL

producersnon-ESBLproducers

Mortality rate 35 % (35/99) 18 % (18/99) 0.008

Th di l th f t 11 d 5 d 0 001The median length of stay 11 days 5 days 0.001

Delay in appropriate 66 % 7 % <0.001Delay in appropriatetherapy

66 % 7 % <0.001

Cost of hospitalization 16586 USD 5953 USD 0 003Cost of hospitalization 16586 USD 5953 USD 0.003

Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1257–62.

Risk factors fo infection ith ESBL p od ce sfor infection with ESBL producers

Received 3rd gen Poor nutritional statusgcephalosporins

Prolonged hospital stays Decubitus ulcersProlonged hospital stays Decubitus ulcers

Invasive medical devices Other antibiotics - Fluroquinolones- AminoglycosidesParenteral nutrition- Trimethoprim/

sulfamethoxazole Recent surgery- Metronidazole

Hemodialysis

⊗ β-lactams/β-lactamase inhibitors, penicillins, carbapenems

Clin Microbiol Rev 2005;13:657–86.

ปจจยเสยงททาใหเกดการตดเชอทปจจยเสยงททาใหเกดการตดเชอทสรางเอนไซม สรางเอนไซม ESBLESBL ((รพรพ. . ศรราชศรราช))

• การตดเชอในโรงพยาบาล

• ระยะเวลาการเขารบการรกษาตวโรงพยาบาล

• การใส peripheral venous line

ใสส ส ปสส• การใสสายสวนปสสาวะ • การใส nasogastric tube• การใส nasogastric tube

• ประวตการใชยา beta lactams, ,cephalosporin และ flouroquinolone

ใ 3 ระยะเวลาภายใน 3 เดอน

ความไว (รอยละ) ของเชอ ( )ทสรางเอนไซม ESBLs ในประเทศไทย

E li K iE. coli K. pneumoniae

MIC90 ของเชอทสราง ESBLsMIC90 ของเชอทสราง ESBLs ตอ carbapenemsตอ carbapenems

MIC90 Imi Mer Ert Dor Imp = imipenem90

E. coli (ESBL) ≤0.5 0.06 0.25 0.06 Mer = meropenem

K.pneumoniae(ESBL)

1 0.12 0.5 0.12 Ert = ertapenem

D d iDor = doripenem

Drugs. 2007;67:1027‐52.

Treatment of infections with ESBL-producing organisms

DrugsSusceptibility

rates% 1

Clinical trialsResponse rate Failure rate

% 1 % (No.) % (No.)

Carbapenems 100 80 (8/10)2 20 (2/10)2

Quinolones 25.3-46.5 - 71.4 (5/7)2

Beta-lactams/beta- 50.3-74.4 - 46.2 (6/13)2/lactamase inhibitors

( / )

4th gen 0 - 23-832

cephalosporins

Aminoglycosides 88.6-91.8 - -

Tigecycline 75.9-98.3 85.7 (12/14)3 14.3 (2/14)3

Colistin 100Colistin 100 - -

1Int J Antimicrob Agents 2009., 2Ann Pharmacother 2007;41:1427-35.

Recommended treatment for infection with ESBL-producing organisms

Infection type Drug of choice 2nd -line therapyInfection type Drug of choice 2nd -line therapyUTI Quinolones** Amoxicillin/

l l i idclavulanic acid

Bacteremia Carbapenems Quinolones**p QHAP Carbapenems Quinolones**Intra abdominal Carbapenems Quinolones**Intra-abdominal infection

Carbapenems Quinolones**

Meningitis Meropenem Intrathecalpolymyxin B

**If the organism is quinolone-susceptible.

Clin Microbiol Rev 2005;13:657–86.

AmpC beta lactamasesAmpC beta-lactamases

AmpC beta lactamasesAmpC beta-lactamases

• Definition

– เอนไซมทมคณสมบตในการทาลายยากลม

penicillins, cephalosporins รนท 1-3

h iรวมทง cephamycins

เอนไซมไมถกยบยงการทางานโดย beta– เอนไซมไมถกยบยงการทางานโดย beta-

lactamase inhibitorslactamase inhibitors

AmpC beta-lactamasesOrganisms Spectrum

i illiChromosome E. aerogenes, E. cloacae, 

Penicillins, Cephalosporins, C h iC. freundii, 

S. marcescens,

Cephamycins,ไมถกยบยงโดยBeta lactamase,

P. aeruginosaBeta-lactamase

inhibitors

Plasmid E. coli,l b i llKlebsiella spp.,

Salmonella spp.

Epidemiology of AmpC p gy pbeta-lactamase-producing organisms

2004 USA1: K pneumonia (AmpC) 8 5 %K. pneumonia (AmpC) 8.5 %,

K. oxytoca (AmpC) 6.9 % E li (A C) 4 %2003 -2005 China3: E. coli (AmpC) 4 %2003 -2005 China :

K. pneumonia (AmpC) 4.29 %, K oxytoca (AmpC) 3 03 %K. oxytoca (AmpC) 3.03 %

E. coli (AmpC) 1.91 %

2003 Korea2: Cefoxitin resistanceCefoxitin resistance

K. pneumoniae 78.6 %E coli 53 4 %E. coli 53.4 % 1Antimicrob Agents Chemother 2004;48:533-7.

2Microb Drug Resist 2006;12:44-9.3J Clin Microbiol 2008;46:1317-21.

ความรนแรงของการตดเชอความรนแรงของการตดเชอทสราง AmpC beta-lactamasesทสราง AmpC beta lactamases

% (No ) of patientsOutcome

% (No. ) of patientsP

AmpC group ESBL groupAmpC group  ESBL group

Initial treatment failure 51 9 (14/27) 56 (14/25) 0 764Initial treatment failure 51.9 (14/27)  56 (14/25)  0.764

Death at 7 days 14 8 (4/27) 24 (6/25) 0 492Death at 7 days 14.8 (4/27) 24 (6/25) 0.492

Death at 30 days 29 6 (8/27) 28 (7/25) 0 897Death at 30 days 29.6 (8/27)  28 (7/25) 0.897

Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3720–28.

Risk Factors for infection with AmpC Producers Risk factors A

%E%

P Risk factors A%

E%

P

Long hospital stay (>2 wk)

40.7 64 0.09 Neutropenia 7.4 20 0.24

Care in ICU 11.1 20 0.46 Post surgery 14.8 12 1.00

l iCentral venous catheter

29.6 32 0.85 Invasive procedure within 72 hrs

37.0 16 0.09

catheter within 72 hrs

Urinary catheter

25.9 28 0.87 Broad spectrum cephalosporins

74.1 72 0.87catheter cephalosporins

Nosocomialinfection

96.3 84 0.18 Aminoglycosides 55.6 64 0.54infection

Quinolones 14.8 8 0.67A = AmpC group E = ESBL groupA = AmpC group, E = ESBL group

Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3720–28.

ความไว (รอยละ)( )ของเชอทสรางเอนไซม AmpC

ความไว (รอยละ) 1Int J Antimicrob Agents 2006;27:69–72.2Clin Microbiol Rev. 2009 ;22:161-82.

Treatment for infection with AmpC-producing organisms

• ยาทแนะนาคอ carbapenems

• ในกรณทเชอทไวตอยา สามารถเลอกใชยาใน

กลม quinolones, aminoglycosides

• การศกษาเกยวกบการใชยา tigecycline และ

colistin ทางคลนกยงมจานวนจากด

C bCarbapenamases

Definition

– เปนเอนไซมในกลม beta-lactamases ม

คณสมบตในการทาลายในกลม beta -

lactams ทงกลม

– แบงกลมของเอนไซมตามความสามารถในการ

ทาลายยาทาลายยา

CarbapenemasesEnzyme Amber Spectrum Organisms

KPC Enterobacteriaceae

A Beta-lactams

P. aeruginosa

SME S. marcescensA Beta-lactams

Inhibited by clavulanic acidNMC-A, Enterobacter spp.,

IMIpp

P. aeruginosaEnterobacteriaceaeGES Enterobacteriaceae

IMP, VIM

B Beta-lactamsResistant to clavulanic acid

P. aeruginosaEnterobacteriaceaeVIM Resistant to clavulanic acid

Inhibited by EDTAEnterobacteriaceaeA. baumannii

OXA D Beta-lactamsResistant to clavulanic acid

d EDTA

A. baumanniiP. aeruginosa

and EDTA

Epidemiology of carbapenemase-producing organisms

Japan2:

• P aeruginosa : VIM 2 • P. aeruginosa : VIM-2

• Acinetobacter spp.: IMP-1 IMP-2Korea3: P aeruginosa and A baumannii : P. aeruginosa and A. baumannii :

VIM-2

Thailand3:A baumannii: OXA 23A. baumannii: OXA-23

1Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1884–86.Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1884 86.2Clin Infect Dis 2005;41:S276–8.3Jpn J Infect Dis 2009;62:152-4.

ความรนแรงของการตดเชอทสราง carbapenemasesความรนแรงของการตดเชอทสราง carbapenemases

Study  Mortality rateA cohort study1 : IRAB 52%(n=35)A cohort study :(i) Imipenem-resistant A. baumannii

(IRAB)

IRAB 52%(n 35) vs. ISAB 19.9%

(n=26) (ii) Imipenem-susceptible A. baumannii

(ISAB)(p < 0.001)

Case-case-control study2:(i) Carbapenem-resistant Klebsiella

pne moniae (CRKP)

CRKP vs. CSKP(OR= 5.4 ; P < 0.005)

pneumoniae (CRKP)(ii) Carbapenem-susceptible Klebsiella

pneumoniae (CSKP)

CRKP vs. controls(OR= 6.7; P < 0.001).

pneumoniae (CSKP)(iii) Controls

1J Med Assoc Thai 2009;92:413-9., 2 Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1028-33.

Risk Factors for infectionRisk Factors for infection with carbapenemase producerswith carbapenemase producers

Prolonged hospital staysProlonged hospital stays

Prolonged antibiotics usesProlonged antibiotics uses

NeutropeniaNeutropenia

Received 3rd gen cephalosporins > 7 daysReceived 3 gen cephalosporins > 7 days

Received carbapenems > 7 days

Microb Drug Resist 2009; 15(1): 41-5. g ( )

Clin Infect Dis 2008; 46(11): e127-30

Scand J Infect Dis 2008; 40(3): 234-40.

Treatment of infections with carbapenemase‐producing organismsDrugs Organisms: susceptibility % Clinical study

Efficacy % (No.)

Beta-lactamase i hibi

Acinetobacter spp.. 67 (27/40)

P. aeruginosa -inhibitors K. pneumoniae: less effective

Tigecycline A. baumannii : 50-90 69.7 (23/33)TigecyclineEnterobacteriaceae : 80.3

( / )

P. aeruginosa: less effective -g

Colistin 90-100 57-88

Fosfomycin P aeruginosa: 50–90 (33 studys) 91 (33 studys)Fosfomycin P. aeruginosa: 50–90 (33 studys) 91 (33 studys)

A. baumannii: 3.5 -

Trends Mol Med 2007;13:260-7., J Infect 2009;58:138-44., Int J Antimicrob Agents 2009.

สรปสรป

กรณศกษากรณศกษา

ผปวยชายไทยอาย 70 ป นาหนก 60 กโลกรม

ป โ CC: ซมลงเปนเวลานาน 2 ชวโมง กอนมาโรงพยาบาล

HPI ป ไ HPI: ผปวยซมลง ขยบตวนอยลง เรยกลมตา ไมพด ขยบแขนขวาไดมากกวาซาย ใส ET Tube ท ร.พ.ชมชนแลว สงตอมายงโรงพยาบาลศนย

Hospital courseHospital courseDay 1 3 6Day 1 3 6

T (๐C) 38.8 39 39.2

BP 130/80 120/80 140/ 90

RR 20 24 26

PE and Lab CT brain:right

Lung: fine crepitationboth lungright

intracranial hemorrhage

both lung CXR: new infiltration CBC: WBC 10900, N hil 83%Neutrophil 83%

Medicine cefazolin 1 g ceftriaxone 2 g ceftazidime 2 gIV q 6 hr x 1day

IV OD x 1day IV q 8 hr ciprofloxacin 400 mg IV q 12 hrIV q 12 hr

ร ศกรณศกษาวนท 6

Diagnosis: ventilator-associated pneumoniaDiagnosis: ventilator-associated pneumonia (VAP)Ventilator associated pneumonia Ventilator-associated pneumonia

Late onset (hospital stays > 5 days)Organisms

Nosocomial organisms ทสรางเอนไซม ESBL gหรอ AmpC beta-lactamase

กรณศกษาRisk factors กรณศกษา

Recieved 3rd gen h l i

Poor nutritional statusReceived 3rd cephalosporinscephalosporinsProlonged hospital stays Decubitus ulcers 

Received 3 cephalosporins  

Prolonged hospital staysProlonged hospital stays

Invasive medical devices Other antibiotics

Prolonged hospital stays                 

Invasive medical devices‐ Fluroquinolones‐ Aminoglycosides

Parenteral nutrition‐ Aminoglycosides

‐ Trimethoprim /lf h l

Recent surgerysulfamethoxazole

‐ MetronidazoleHemodialysis

กรณศกษาการรกษา

Ceftazidime 2 g IV q 8 hr

Ciprofloxacin 400 mg IV q 12 hr

ไ ไ ช ป สยาทไดรบไมครอบคลมเชอทคาดวาเปนสาเหต

การรกษาทผปวยควรไดรบการรกษาทผปวยควรไดรบ

Meropenem 1 g IV q 8 hrp g q

Hospital courseDay 3 6 9

Hospital course

T (๐C) 39 39.2 39BP 120/80 140/ 90 140-180/BP 120/80 140/ 90 140 180/

80-90 RR 24 26 28RR 24 26 28

Medicine ceftriaxone2 IV OD

ceftazidime 2 gIV 8 h2 g IV OD IV q 8 hr

ciprofloxacin 400 mg IV q 12 hr400 mg IV q 12 hr

PE and Lab

SputumcultureLab culture

กรณศกษากรณศกษา

Sputum culture

Klebsiella pneumoniae (ESBL)cultureSusceptible to imipenem, meropenem, ertapenem,

piperacillin/tazobactam, gentamicin, amikacin

Intermediateresistant to

cefoperazone/sulbactam

Resistant to ceftazidime, ciprofloxacin,ampicillin, ampicillin/sulbactam, p , p ,cephalothin, cefotaxime

กรณศกษากรณศกษา

การรกษาใ ป ในผปวยรายนทราบผลเพาะเชอจงสามารถพจารณาใช

Meropenem 1 g q 8 hr Ertapenem 1 g IV ODErtapenem 1 g IV OD Piperacillin/tazobactam 4.5 g IV q 6 hr

THANK YOUOU