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Zertifiziertmit

1Punkt

Titelbild: Endoskopisches Bild einer Clostridium-difficile-Infektion

Prof. Dr. T. WeinkeZentrum für Innere MedizinKlinik für Gastroenterologie und InfektiologieKlinikum Ernst von BergmannCharlottenstr. Potsdam

Clostridium-diffi cile-Infektion

Zusammenfassung

Die Clostridium-difficile-Infektion (CDI) stellt ein zunehmendes Problem dar, besonders bei der Behandlung von älteren Patienten mit Komorbidität und nach Einnahme von Antibiotika, Protonenpumpenblockern (PPI) oder anderen Medikamenten mit Einfluss auf die intestinale Mikrobiota. Eine asymptomatische Kolonisation mit C. difficile muss immer gegen eine echte klinisch relevante Infektion abgegrenzt werden. Im Jahr 2012 wurden in Deutschland mehr als 500 Todesfälle durch schwere CDI dokumentiert. Die Bestimmung von Leukozyten (> 20.000/µl), Kreatinin (> 2 mg/dl), Albumin (< 2,5 g/dl) und hohem Alter (> 70 Jahre) erlaubt die Zuordnung zu potenziell prognostisch ungünstigen Verläufen. Zur Therapie werden bei leichten und mittelschweren Verläufen Metronidazol und bei schweren Verläufen Vancomycin oral eingesetzt. Neuere Therapie-ansätze bestehen besonders bei Rezidiven im Einsatz von Fidaxomicin; auch die soge-nannte Stuhltransplantation wird zunehmend diskutiert. Ein kontrollierter Antibiotika-einsatz und Hygienemaßnahmen haben oberste Priorität für die Prophylaxe.

Schlüsselwörter

Clostridium-difficile-Infektion | Kolonisation | Toxine | Metronidazol | Vancomycin | Fidaxomicin | Stuhltransplantation | Hygienemaßnahmen

Falk Gastro-Kolleg

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Clostridium-difficile-Infektion

Einleitung und Definition

In den letzten Jahren ist es international zu einer deutlichen Zunahme von Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) gekommen, aber nicht nur die Inzidenz ist gestiegen, es wurden auch deutlich schwerere Verläufe beschrieben. Gerade bei den schweren Verläufen führt dies zu längerer Verweildauer in der Klinik oder zur Wiederaufnahme und somit zu stei-genden Kosten für das Gesundheitssystem.

Die Diagnose einer CDI beruht auf einer klinischen Symptomatik und Laborbefunden. Zur Falldefinition CDI gehört ein positiver Nachweis von toxinbildenden Clostridium-difficile (C. difficile)-Stämmen oder deren Toxin und ein klinisches Bild mit Diarrhö oder sehr selten toxischem Megakolon. Auch der endoskopische Befund einer pseudomem-branösen Kolitis oder der histologische Nachweis einer C. difficile-Erkrankung reicht für die Definition CDI aus. Dieselben Kriterien sollen für die Diagnose einer rezidivierenden CDI angewandt werden.

Eine CDI muss gegen die Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD) abgegrenzt werden, die bei bis zu 25% aller Antibiotikatherapien vorkommt und durch die veränderte intestina-le Mikrobiota hervorgerufen wird, insbesondere bei Antibiotika mit Wirksamkeit gegen Anaerobier. Bei 25% der Fälle einer AAD kann C. difficile nachgewiesen werden, sodass eine gewisse Schnittmenge zwischen CDI und AAD besteht. Ferner muss eine asympto-matische Kolonisation mit C. difficile von einer klinisch relevanten Infektion abgegrenzt werden, zumal bekannt ist, dass sich bei 2–5% der asymptomatischen Bevölkerung C. difficile im Stuhl nachweisen lässt.

Erreger und Epidemiologie

C. difficile ist ein obligat anaerobes, grampositives Stäbchenbakterium, das durch Spo-renbildung eine Toleranz gegen Wärme, Austrocknung und viele Desinfektionsmittel verleiht. Es kommt ubiquitär in der Umwelt sowie im Intestinaltrakt des Menschen und von Tieren vor und wurde Ende der 1970er-Jahre als Auslöser der Antibiotika-assoziierten pseudomembranösen Kolitis definiert. Für die Krankheitsentwicklung entscheidend sind das Enterotoxin A und das Zytotoxin B, die zu erhöhter mukosaler Permeabilität und zum Aufbrechen der Tight Junctions führen. Bei neueren hypervirulenten Stämmen (Ribotyp 027, NAP1) wird die Toxinproduktion durch einen Gendefekt (Deletion im Gen TcdC) nicht adäquat kontrolliert und es wird ein weiteres sogenanntes binäres Toxin produziert; ferner wird etwa 16-mal mehr Toxin A und 23-mal mehr Toxin B produziert. Diese neuen Stämme sind zunächst seit 2003 in Nordamerika nachgewiesen worden und wurden vereinzelt auch in Deutschland detektiert. Ob der Erreger eine klinische Symptomatik auslöst, hängt von Wirtsfaktoren ab, wie z. B. eine veränderte intestinale Mikrobiota durch Antibiotikaeinsatz, gastroenterologische Erkrankungen oder die spezielle immunologische Situation.

Säuglinge und Kleinkinder sind in hohem Maße (bis zu 80%) asymptomatisch kolonisiert, wobei die Rate bei Erwachsenen auf 2–5% zurückgeht. Nach einer Krankenhausaufnah-me steigt diese Rate auf 15–35%, wobei die meisten davon klinisch asymptomatisch bleiben. Diejenigen, die vorher bereits kolonisiert waren, entwickeln seltener eine klinische Erkrankung, da offensichtlich eine immunologische Auseinandersetzung im Sinne einer protektiven Immunantwort (Nachweis von Anti-Toxin-Antikörpern) vorliegt. Epidemio-logische Studien der letzten Jahre belegen eine eindeutige Zunahme von CDI sowohl im klinisch-stationären Setting als auch im ambulanten Bereich.

Aus Deutschland gibt es wenige Daten zur Inzidenz und Prävalenz von CDI bezogen auf die Gesamtheit stationärer Patienten, aber Meldezahlen für schwere Verläufe, die beim Robert-Koch-Institut (RKI) erfasst werden. Eine Meldepflicht für schwere CDI-Verläufe besteht, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

P Bei etwa 25% der Antibiotika- assoziierten Diarrhöen kann C. difficile nachgewiesen werden. Zur Falldefinition CDI gehört ein positiver Nachweis von toxinbildenden C. difficile-Stämmen oder deren Toxin und ein klinisches Bild.

P C. difficile ist ein sporenbildendes, obligat anaerobes, grampositives Stäbchenbakterium, das ubiquitär vorkommt. Es ist der Auslöser der Antibiotika-assoziierten pseudo membranösen Kolitis. Schwere Verläufe nehmen zu.

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1. Wiederaufnahme wegen einer rezidivierenden Infektion,2. Verlegung auf eine Intensivstation zur Therapie einer CDI oder ihrer Komplikationen,3. chirurgischer Eingriff (Kolektomie) wegen Megakolon, Perforation oder refraktärer

Kolitis,4. Tod innerhalb von 30 Tagen nach Diagnosestellung einer CDI als Ursache oder zum

Tod beitragende Erkrankung und/oder Nachweis des Ribotyps 027.

Im Jahr 2012 wurden gemäß dieser Definition 798 schwere Verläufe von CDI in Deutschland gemeldet, von denen 502 (63%) verstorben sind [25]. Damit stellt dies eine Verdoppelung der schweren Verläufe gegenüber den Meldezahlen von 2008 und 2009 dar. Schwere Verläufe traten besonders bei älteren Menschen auf. So lag die Inzidenz bei den 40–49-Jäh-rigen bei 0,1 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner und stieg bei den über 70-Jährigen auf 5,7 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner [25].

Kostenanalysen in Deutschland haben ergeben, dass Patienten mit CDI im Median 7 Tage länger in der Klinik liegen als Patienten ohne CDI. Die dadurch bedingten höheren Kosten betrugen in 2 unterschiedlichen Studien im Median 5200 € und 7100 €. Somit ist auch für die Situation in Deutschland belegt, dass die CDI zu erheblichen Mehrkosten für die Krankenhäuser führen [14, 30].

Risikofaktoren

In den Studien der letzten Jahre sind sehr viel deutlicher als vorher Risikofaktoren bei Patientengruppen herausgearbeitet worden, die das Entstehen einer CDI begünstigen können [21].

Antibiotikaeinsatz: Am häufigsten werden Anaerobier-wirksame Antibiotika angeschuldigt eine CDI zu begünstigen, insbesondere Chinolone, Clindamycin, Cephalosporine und Penicilline. Dennoch können praktisch alle Antibiotika (einschließlich Metronidazol und Vancomycin) eine Infektion auslösen. Meist tritt die klinische Symptomatik kurz nach oder schon während der Antibiotikatherapie auf, doch sind auch Intervalle von mehr als 1 oder 2 Monaten nach Antibiotikatherapie beschrieben worden. Neben Antibiotika sind ande-re Medikamente mit Einfluss auf die intestinale mikrobielle Kolonisation ebenfalls als Auslöser einer CDI bekannt wie Zytostatika oder Darmspüllösungen.

Alter und Komorbidität: Höheres Lebensalter ist alleine für sich, aber auch in Kombinati-on mit Komorbidität oder vorangegangenem Klinikaufenthalt, ein Faktor, der das Risiko für eine CDI deutlich erhöht. In den USA wurde in den Jahren von 2000 bis 2008 ein Anstieg der CDI von 3,82 auf 8,75 pro 1000 Krankenhausentlassungen gezeigt, der insbe-sondere zulasten der über 65-Jährigen ging [18]. Ob dabei das alternde Immunsystem, im Sinne einer Immunseneszenz und einer schlechteren Abwehrfunktion eine Rolle spielt, ist bisher nicht klar festgestellt. Epidemiologische Untersuchungen weisen aber auf das erhöhte Risiko insbesondere bei über 70-Jährigen hin. Auch die Länge des Klinikaufenthalts (insbesondere länger als 2 oder 3 Wochen) und der Aufenthalt auf einer Intensivstation spielen als Risikofaktoren eine Rolle.

PPI-Einnahme: Eine fehlende Magensäurebarriere begünstigt nach oraler Aufnahme von Mikroorganismen die Passage in den Dünndarmbereich und somit die Kolonisation auch im Kolon. Es gab teilweise widersprüchliche Studien, ob PPI mit einem erhöhten Risiko für CDI einhergehen. Mehrere aktuelle Studien haben aber eindrucksvoll gezeigt, dass PPI mit einem erhöhten CDI-Risiko assoziiert sind [8, 15, 17]; dieser Effekt konnte für H2-Antagonisten nicht belegt werden.

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED): Entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere Manifestationen im Kolon, begünstigen das Angehen einer CDI. Für CED-Patienten ist nicht nur eine erhöhte Kolonisationsrate gezeigt worden, sondern auch eine erhöhte Rate klinisch manifester Infektionen [1, 22, 23]. So wurde im Rahmen einer retro-spektiven Kohortenanalyse bei Morbus Crohn eine CDI-Rate von 1,0% gefunden, bei Colitis ulcerosa lag diese bei 2,8% (im Vergleich: Patienten ohne CED 0,4%). Bei den Crohn-Patienten war das Risiko wiederum bei einer Kolonmanifestation deutlich höher als bei einem Dünndarm-Crohn [24].

P Risikofaktoren für eine CDI: Antibiotika, Zytostatika, Alter, Komorbiditäten, lange Krankenhaus-aufenthalte, Gebrauch von Protonen-pumpenblockern, Darmoperationen, chronisch entzündliche Darmerkrankungen

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Operative Eingriffe: Operationen im Darmbereich gehen mit einer veränderten mikro-biellen Kolonisation einher, die das Angehen von C. difficile begünstigen und dann auch klinisch manifeste Infektionen auslösen kann. Auch eine perioperative Antibiotika prophylaxe trägt zu einer Risikoerhöhung bei.

Pathogenese

C. difficile wird durch orale Aufnahme der Sporen übertragen. Eine Übertragung findet besonders durch Erkrankte statt, die eine hohe Menge an Sporen ausscheiden, wohin-gegen asymptomatische Carrier zwar Sporen verbreiten können, allerdings in deutlich geringerer Keimzahl. Der Erreger kann also besonders beim Kontakt mit infizierten Pati-enten, aber auch über kontaminierte Hände (z. B. des Pflegepersonals) oder über konta-minierte Oberflächen in der Umgebung Erkrankter erfolgen. Genom-Sequenzierungen von klinischen Isolaten von C. difficile haben aber gezeigt, dass eine Übertragung von symptomatischen Patienten nur ein Drittel aller Infektionen ausmacht [10].

Eine normale intestinale Mikrobiota verleiht normalerweise eine Kolonisationsresistenz vor pathogenen Erregern (Abb. 1). Wenn jedoch durch die genannten Risikofaktoren (Antibiotika, CED, Zytostatika etc.) eine alterierte Mikrobiota vorliegt, begünstigt dies eine Kolonisation mit potenziell pathogenen Keimen, so auch mit C. difficile. Es ist nicht ein-deutig geklärt, warum manche Menschen eine asymptomatische Kolonisation entwickeln und andere manifest erkranken. Es ist aber belegt, dass Toxine essenziell für eine Erkran-kung sind. Somit wird angenommen, dass die von Asymptomatischen vermehrt gebil-deten antitoxischen Antikörper eine Protektion verleihen und dass z. B. Alter und Immun-defekte nicht zu einer ausreichenden Produktion antitoxischer Antikörper führen [16]. Die Toxine führen zu einem veränderten Aktin-Zytoskelett der Enterozyten mit nachfolgen-dem Aufbrechen der Tight Junctions, Flüssigkeitssekretion ins Darmlumen und Zelltod. Die Toxine kommen auch mit der Submukosa in Kontakt, wo es zu einer Hochregulation proinflammatorischer Zytokine aus der Lamina propria kommt mit der Folge einer inten-sivierten Entzündungsantwort. Dies ist durch eine massive Neutrophileninfiltration charakterisiert, die im Falle einer Pankolitis schwerste, auch systemische Entzündungsre-aktionen verursachen, die bis zur Sepsis und zur fulminanten Kolitis reichen. Bei diesen schwersten Verläufen geht man auch von einer Toxinämie und pathologischer Modula-tion der Entzündungsantwort aus.

Kolonisationsresistenz durch normale intestinale Mikrobiota

CED, Antibiotika, Zytostatika etc.

Alterierte intestinale Mikrobiota

Clostridium-difficile-Exposition und -Kolonisation

Toxinproduktion

Protektive Immunantwort Fehlende protektive Immunantwort

Asymptomatische Kolonisation Diarrhö und CDI

Pathogenese der CDI

P C. difficile wird durch Sporen über-tragen. Kontakte mit Erkrankten oder mit kontaminierten Flächen können zur Übertragung ausreichen. Risikofaktoren begünstigen eine Kolonisation des Darms. Toxine sind für die Erkrankung entscheidend.

Abb. 1

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Klinisches Bild und Prognose

Das klinische Spektrum reicht von einer milden selbstlimitierten Diarrhö bis hin zur le-bensgefährlichen Kolitis. Häufige Symptome einer CDI sind breiige bis wässrige, übelrie-chende Durchfälle, in der Regel ohne Blutabgänge, Übelkeit, leichte abdominelle Schmer-zen bis zu krampfartigen Beschwerden. Abhängig von der Schwere der Erkrankung kann es zu Dehydratation, prärenalem Nierenversagen, Elektrolytstörungen oder Hypo-proteinämie kommen. Etwa 30% der Patienten entwickeln Fieber und 50% weisen eine Leukozytose auf.

Besonders schwere Verlaufsformen sind eine fulminante Kolitis und ein toxisches Mega-kolon. Eine fulminante Kolitis kann bei bis zu 3% aller Fälle vorkommen und sollte immer in enger Kooperation mit Chirurgen therapiert werden, da eine Kolektomie erforderlich sein kann (Tab. 1). Besonders gefürchtete Komplikationen sind eine Darmperforation oder eine Sepsis, die sich unter dem Bild eines akuten Abdomens präsentieren. Die Mortalität bei diesen schweren Verläufen liegt bei bis zu 60% und mehr.

In einer niederländischen Studie wurde bei stationären Patienten mit CDI nach 30 Tagen eine Mortalität von 13% und nach einem Jahr von 37% beschrieben; damit lag die Mor-talität um den Faktor 2,5 höher als bei einer gematchten Gruppe, die nach Alter, Geschlecht und Komorbidität vergleichbar war [13].

Obwohl Durchfall das Leitsymptom einer CDI ist, können doch atypische Formen mit Ileus bei toxischem Megakolon vorkommen. Der Nachweis der klassischen Pseudo-membranen bei der Koloskopie oder Sigmoidoskopie gelingt nur in einem geringen Prozentsatz und ist meist ein Zeichen für einen schweren Verlauf (Abb. 2). Andere indi-rekte Indikatoren für schwere klinische Verlaufsformen sind z. B. Darmwandverdickungen in der Bildgebung (Sonografie, CT) oder eine Dilatation des Dickdarms (toxisches Megakolon). Dünndarmmanifestationen kommen extrem selten vor und sind im Sinne einer Backwash Ileitis bei ausgeprägter Zökalbeteiligung beschrieben. Eine Pouchitis kann relativ häufig durch C. difficile mitverursacht sein und sollte entsprechend therapiert werden.

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P Die klinischen Symptome reichen von einer milden selbstlimitierten Diarrhö bis hin zu einem toxischen Megakolon und einer Sepsis. Am häufigsten sind breiige bis wässrige, übelriechende Durchfälle, meist ohne Blutabgang. Eine fulminante Kolitis oder ein toxisches Megakolon müssen rasch erkannt werden. Hier ist eine Zusammenarbeit mit dem Chirurgen erforderlich.

Tab. 1Indikationen für eine chirurgische Intervention/Kolektomie bei CDI

Sofortige Chirurgie/Kolektomie Chirurgie nach 12–24 Stunden medikamentöser Therapie

•  Darmperforation•   fulminante Kolitis mit beginnendem 

Schock•  Peritonitis mit drohender Perforation

•  fehlendes Therapieansprechen• Entwicklung eines toxischen Megakolon•  schwere Kolitis bei Älteren (> 0 Jahre)• koexistierende langjährige CED•  fortschreitende Organdysfunktion

Abb. 2

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Um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Verläufe oder Mortalität rechtzeitig zu erkennen, ist es für den Kliniker wichtig, einfache und rasch verfügbare Prognose-parameter zu haben. In verschiedenen Studien hat sich gezeigt, dass folgende Parameter schwere Verläufe anzeigen: Alter > 70 Jahre, Leukozytenzahl > 20.000/µl (und Linksver-schiebung), Albuminspiegel < 2,5 g/dl, Kreatinin > 2 mg/dl, CT-Veränderungen mit Zeichen für eine ausgeprägte kolorektale Entzündung, Rezidive bei vorangegangenen lang dauernden CDI-Episoden und ausgeprägte Komorbidität [2, 3, 12]. Wenn solche Faktoren auftreten, müssen die Patienten genau überwacht und sofort therapiert werden, um tödliche Verläufe und Komplikationen abzuwenden.

Bisher ist man davon ausgegangen, dass primär C. difficile und eine weiter bestehende Bakterienlast für ein Therapieversagen verantwortlich sind und dass somit eine Antibio-tikatherapie oder ein Wechsel des Antibiotikums den weiteren Verlauf bestimmen. In einer kürzlichen Studie [9] wurde die Bakterienlast in Relation zur intestinalen Entzündung mittels fäkaler Zytokinbestimmungen gebracht. Dabei zeigte sich, dass eine persistieren-de Diarrhö mit den intestinalen Entzündungsmarkern korrelierte, aber nicht mit der quantitativen Bakterienlast. Dies wirft zumindest die Frage auf, inwieweit eine Modulati-on der Wirtsantwort ein besserer Ansatz bei fehlendem Therapieansprechen ist als wechselnde Antibiotikaregime.

Diagnostik

Bei schwer kranken Patienten und begründetem Verdacht auf eine CDI kann eine Sig-moidoskopie rasch eine Diagnosestellung ermöglichen, wenn die klassischen Pseudo-membranen nachweisbar sind. Dies kommt einer Diagnosesicherung gleich und sollte einen sofortigen Therapiebeginn ohne weitere Verzögerung zur Folge haben.

Andere bildgebende Diagnostik (Sonografie, CT) und Laborwerte können einen klinischen Verdacht erhärten, müssen dann aber immer durch weitere mikrobiologische Diagnostik gesichert werden.

Eine mikrobiologische Stuhldiagnostik sollte nur bei einer Diarrhö mit Verdacht auf eine CDI erfolgen. Das bedeutet, dass ein Clostridien- oder Toxinnachweis aus geformten Stuhlproben nicht sinnvoll ist, da die Identifikation asymptomatischer Carrier keine Kon-sequenz hat. Eine akkurate Stuhldiagnostik sollte immer vor einem Therapiebeginn (auch einer möglicherweise geplanten empirischen Therapie) durchgeführt werden. Eine ad-äquate Stuhlprobe eines breiigen oder wässrigen Stuhls sollte möglichst rasch ins Labor transferiert werden, da eine mehrstündige Latenz mit einem geringeren Toxinnachweis einhergeht. Nur in den seltenen Fällen eines Ileus bzw. beim toxischen Megakolon kann ein Rektalabstrich hilfreich sein. Jedes Labor sollte unter Kosten-Nutzen-Aspekten ein standardisiertes Vorgehen etabliert haben, um bei der Vielzahl der verfügbaren mikro-biologischen Tests eine unsinnige und damit kostenaufwendige Diagnostik zu vermeiden. Früher wurde eine CDI mit nosokomialer Diarrhö gleichgesetzt. Heute weiß man aber, dass auch im ambulanten Setting viele CDI-Fälle primär diagnostiziert werden (z. B. nach Antibiotikatherapie, vorangegangenem Klinikaufenthalt). Daher kann eine Clostridien-Diagnostik auch ambulant sinnvoll und erforderlich sein, insbesondere, wenn die Diarrhö länger als 3 Tage persistiert.

Toxinnachweis: Entscheidend ist, dass ein Test angewandt wird, der Toxin A und B nach-weist, da einige Clostridien-Stämme nicht beide Toxine produzieren. In der Routine werden in Deutschland am häufigsten kommerziell verfügbare Enzymimmunoassays (EIA) eingesetzt, die innerhalb weniger Stunden ein Untersuchungsergebnis liefern und im Vergleich zu den anderen Tests relativ kostengünstig und einfach einsetzbar sind. Die Sensitivität ist mit 63–94% eingeschränkt, bei hoher Spezifität von über 90%. Bei primär negativem Ergebnis kann eine erneute Probenentnahme die Sensitivität geringfügig steigern. Im Vergleich dazu ist der Zytotoxizitätstest zellkulturbasiert und weist eine hohe Sensitivität und Spezifität auf; er galt damit auch eine Zeit lang als diagnostischer Gold-standard. Da er zeit- und arbeitsaufwendig und mit entsprechenden Kosten verbunden ist, wird er heute nur in wenigen Labors angeboten. In Zukunft werden sich sicherlich vermehrt PCR-Techniken zum Toxinnachweis durchsetzen.

P Parameter für schwere Verläufe: hohes Alter, Leukozytenzahl > 20.000/µl, Albuminspiegel < 2,5 g/dl, Kreatinin > 2 mg/dl, ausgeprägte Verdickung der Kolonwand im CT, Rezidive, schwere Komorbidität

P Diagnostik: Der Nachweis der Toxine A und/oder B ist schnell und hat eine Sensitivität von 63–94% und eine Spezifität von über 90%. Der Zyto toxizitätstest ist zwar besser, aber als Routinetest zu aufwendig. Eine Kulti vierung von C. difficile ist nicht die Basisdiagnostik, sie ist allerdings für die Epidemiologie und den Nachweis hochvirulenter Stämme wichtig.

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Nachweis des Common Antigen Glutamatdehydrogenase (GDH): Dieser schnell durch-führbare Test (EIA) hat eine hohe Sensitivität, weist aber auch Clostridien-Stämme nach, die kein Toxin bilden. Diese somit eingeschränkte Spezifität muss durch andere Sekun-därtests ergänzt werden, um die Toxinbildung nachzuweisen. Positive Testergebnisse sollten erst nach Bestätigung in einem Zweistufenverfahren mitgeteilt werden.

Kultur: Für die Isolierung und epidemiologische Zuordnung (Typisierung) seltener bzw. hochvirulenter Stämme sind Kulturverfahren essenziell. Aufgrund der Kulturzeit von 24–48 Stunden stellen sie jedoch nicht die Basisdiagnostik dar, sind aber für wissenschaft-liche und epidemiologische Fragestellungen, gerade auch in Ausbruchssituationen wichtig. Da auch Stämme angezüchtet werden, die kein Toxin bilden, muss in einem zweiten Schritt der Toxinnachweis erfolgen.

Da von mikrobiologischen Laboren teilweise unterschiedliche Tests angeboten werden, sollte jeder Kliniker, der CDI-Patienten betreut, mit den verfügbaren Standards seines Labors vertraut sein, um auch mögliche diagnostische Lücken in seine klinischen Bewer-tungen und Entscheidungen einfließen zu lassen. Nach erfolgter Therapie und klinischem Ansprechen sind mikrobiologische Kontrolluntersuchungen überflüssig und nicht indiziert. In klinischen Studien wurde 30 Tage nach erfolgter CDI-Therapie eine Carrier-Rate von 25–30% beschrieben.

Therapie

Allgemeine Maßnahmen: Primär sollte hinterfragt werden, ob eine eventuelle antibioti-sche Therapie noch erforderlich ist, um einen Risikofaktor für eine CDI zu beseitigen. Der Einsatz von Peristaltik-hemmenden Medikamenten (z. B. Loperamid, Opiate) ist kontra-indiziert und sollte vermieden werden. Wie bei allen Durchfallerkrankungen ist nach klinischen Kriterien ein Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich erforderlich.

Antibiotikatherapie: Bei gesicherter CDI, also klinischer Symptomatik und Erreger- bzw. Toxinnachweis, ist eine antibiotische Therapie indiziert, die nach Schweregrad spezifiziert werden sollte [4, 5, 26]. Für eine leichte bis mittelschwere CDI-Episode ist Metronidazol

Tab. 2

P Therapie der akuten CDI: primär möglichst Absetzen von Antibiotika. Bei leichten bis mittelschweren Fällen Metronidazol, Vancomycin bei schweren Fällen. Metronidazol oral oder intrave-nös, Vancomycin nur oral sinnvoll. Ab 2. Rezidiv Therapie mit Fidaxomicin erwägen.

Therapie der leichten bis mittelschweren und schweren CDI [31]

Allgemeine Maßnahmen:

•  Absetzen möglicher auslösender Antibiotika •   Vermeiden Peristaltik-hemmender Medikamente (Loperamid, 

Opiate)•  Regelmäßige klinische Kontrolle des Patienten •  Regelmäßige Laborkontrolle von Blutbild, Kreatinin, Elektrolyten

Therapie 1. Episode:

Leichte bis mittelschwere CDI: Metronidazol 4 x 250 mg oder 3 x 400 mg oral für 10 Tage (ggf. 3 x 500 mg i.v.)

Schwere CDI: Vancomycin 4 x 125 mg bis 4 x 500 mg oral für 10 Tage, ggf. über nasogastrale Sonde oder als Einlauf

Therapie 1. Rezidiv:

Ebenso wie 1. Episode

Therapie ab 2. Rezidiv:

•   Fidaxomicin 2 x 200 mg oral für 10 Tage oder

•   Vancomycin-Pulstherapie (z. B. 4 x 125 mg oral für 14 Tage,  dann 2 x 125 mg für 7 Tage, dann 1 x 125 mg für 7 Tage, dann jeden 2. Tag 1 x 125 mg für 10 Tage) oder

•   Stuhltransplantation oder

•   Andere alternative Medikamente (Rifaximin, Bacitracin,  Fusidinsäure etc.), nur kasuistische Fallserien (schlechte Evidenz)

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Mittel der Wahl und sollte in einer Dosis von 4 x 250 mg oder 3 x 400 mg oral oder ggf. intravenös für 10 Tage verabreicht werden. Beide Applikationsformen erreichen vergleich-bare Konzentrationen im Kolon. Um einer Antibiotikaresistenz nicht Vorschub zu leisten (Vancomycin-resistente Enterokokken!), ist Vancomycin für schwere Verläufe reserviert oder in der Schwangerschaft, Stillzeit und bei kleinen Kindern unter 10 Jahren. Bei schwe-ren Verläufen hat Vancomycin gegenüber Metronidazol in vergleichenden Studien eine Überlegenheit insbesondere bei den hypervirulenten Stämmen gezeigt. Vancomycin sollte für 10 Tage (4 x 125 mg bis 4 x 500 mg) oral gegeben werden. Bei Verläufen mit Ileus sind Einläufe mit Vancomycin-Lösung eine mögliche Alternative. Eine intravenöse Gabe von Vancomycin erreicht keine ausreichenden Darmlumen-Konzentrationen und ist nicht indiziert. Andere alternative Antibiotika sind in kleinen Fallserien oder Kasuistiken unter-sucht worden, bieten sich aber aufgrund fehlender vergleichender Therapiestudien nicht für die Behandlung einer primären CDI-Episode an. Dazu gehören z. B. Tigecyclin, Fusidinsäure, Rifaximin, Teicoplanin oder Bacitracin. Eine klinische Besserung unter der Therapie tritt oft noch nicht innerhalb der ersten 2–3 Tage ein und sollte an einer Reduk-tion der Stuhlfrequenz und einer Besserung schwerer klinischer Krankheitszeichen fest-gemacht werden.

Therapie von Rückfällen: Ein erhebliches Problem in der Therapie stellen Rezidive dar, die mit einer Häufigkeit von ca. 20% vorkommen. In etwa der Hälfte der Fälle handelt es sich um einen differenten C. difficile-Stamm, der aus der Umgebung aufgenommen wurde; bei der anderen Hälfte hat eine offenbar nach Therapieende weiter bestehende Koloni-sation zum Rezidiv mit demselben Stamm geführt. Ein erster Rückfall sollte genauso therapiert werden wie oben für die erste CDI-Episode aufgezeigt. Die Datenlage zur Therapie ab dem zweiten Rezidiv ist deutlich geringer und beruht mehr auf Fallserien oder Kasuistiken als auf klarer Evidenz. Ein dritter Behandlungszyklus mit Metronidazol erscheint dann nicht mehr sinnvoll und es kann primär mit Vancomycin therapiert wer-den, ggf. in einer längeren Therapiedauer mit ausschleichender Dosierung. Es muss dann aber auch Fidaxomicin als Behandlungsalternative bedacht werden [20]. In der Therapie von Rezidiven steigt die Rückfallhäufigkeit weiter auf bis über 40% an.

Fidaxomicin: Dieses nicht resorbierbare Antibiotikum ist in seiner Effektivität bei schweren Verläufen gegen Vancomycin getestet worden und hat eine Nicht-Unterlegenheit ge-genüber Vancomycin gezeigt [6, 19]. In Bezug auf nachfolgende Rezidive traten unter Fidaxomicin signifikant weniger Rückfälle auf als unter Vancomycin, sodass bei der be-achtlichen Rezidivrate einer CDI hier ein Vorteil für Fidaxomicin liegt [7]. Die Therapie sollte mit 2 x 200 mg oral täglich über 10 Tage durchgeführt werden. Kritisch zu sehen sind die hohen Kosten für dieses Medikament, die einen primären Einsatz selten erlauben.

Stuhltransplantation: Diese Technik wurde auch als intestinale Mikrobiotatransplantation oder fäkale Bakteriotherapie beschrieben [11]. Dabei wird die aufgeschwemmte Stuhlsus-pension eines gesunden infektionsfreien Spenders entweder über eine Duodenalsonde oder gastroskopisch in das Duodenum oder im Rahmen einer kompletten Koloskopie ins terminale Ileum platziert. Neben den ästhetischen Bedenken gab es zunächst nur Kasuistiken und Fallserien mit überwiegend guten Ergebnissen. Inzwischen ist im Rahmen einer randomisierten Studie aus den Niederlanden eine signifikante Überlegenheit ge-genüber einer Vancomycin-Therapie gezeigt worden. Die Stuhltransplantation führte nach einmaliger Gabe bei 81% zu einer rezidivfreien Ausheilung; diese stieg nach einer zweiten Gabe auf 94% an [29]. Trotzdem ist der logistische Aufwand nicht unerheblich und erfordert infektiologische Untersuchungen des Spenders, um die Übertragung potenzieller Krankheitserreger auszuschließen (HIV, Hepatitis A–E, darmpathogene Keime etc.). Hier muss abgewartet werden, ob in der Zukunft vielleicht ein synthetischer Probi-otika-Cocktail die Aufgabe der Stuhltransplantation übernehmen kann.

Probiotika zur Rezidivprophylaxe: Dieser Einsatz beruht auf einer Studie zum Einsatz von Saccharomyces boulardii, die eine verminderte Rezidivhäufigkeit gezeigt hatte. In jedem Fall muss bei Probiotika mit lebenden Mikroorganismen der potenzielle Nutzen gegenüber einer Disseminierung von Mikroorganismen bei kritisch Kranken abgewogen werden.

P Nach Therapie sind Rezidive mit etwa 20% häufig. Therapie des ersten Rezidivs wie bei der ersten Manifestation. Bei weiteren Rezidiven Vancomycin, Kombination aus Metronidazol plus Vancomycin, längere Therapiedauer, eventuell Fidaxomicin (führt bereits bei der primären Therapie zu einer geringeren Rezidivhäufigkeit, ist aber teuer!). Probiotika (Saccharomyces boulardii) können die Rezidivrate senken.

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Prophylaxe

In Anbetracht der steigenden Fallzahlen von CDI empfiehlt das Robert-Koch-Institut (RKI) für jede Gesundheitseinrichtung geeignete Präventiv- und Bekämpfungsmaßnahmen. Dazu gehört mit hoher Priorität ein kontrollierter Antibiotikaeinsatz (Antibiotic Steward-ship), um das Risiko für eine CDI zu reduzieren [27]. Entsprechende Studien mit wech-selnden Antibiotikaregimen haben zu geringeren CDI-Raten geführt [28]. In jeder Klinik sollte eine CDI-Surveillance existieren, die die lokalen Daten und Probleme erfasst und ggf. Kontrollmaßnahmen einleiten kann. Dazu gehört u. a. eine geeignete räumliche Unterbringung von symptomatischen Patienten im Sinne einer Einzelunterbringung in einem Zimmer mit eigener Nasszelle oder ggf. Kohortenisolierung. Aufgrund der Sporen von C. difficile ist bei Patientenkontakt zunächst ein ausgiebiges Händewaschen zum Reduzieren der Erregersporen erforderlich. Die üblichen Händedesinfektionsmittel sind jedoch nicht in der Lage die Sporen abzutöten. Eine Meldung entsprechend dem Infek-tionsschutzgesetz ist bei schweren CDI-Verläufen erforderlich; die entsprechende Fall-definition für schwere Verläufe ist anfangs genannt worden.

Zu empfehlende Literatur

1 Ananthakrishnan AN, Guzman-Perez R, Gainer V, Cai T, Churchill S, Kohane I, et al. Predictors of severe outcomes associated with Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(7):789–95.

2 Bauer MP, Hensgens MP, Miller MA, Gerding DN, Wilcox MH, Dale AP, et al. Renal failure and leukocytosis are predictors of a complicated course of Clostridium difficile infection if measured on day of diagnosis. Clin Infect Dis. 2012;55 Suppl 2:S149–53.

3 Bobo LD, Dubberke ER, Kollef M. Clostridium difficile in the ICU: the struggle continues. Chest. 2011;140(6):1643–53.

4 Cheng AC, Ferguson JK, Richards MJ, Robson JM, Gilbert GL, McGregor A, et al. Australasian Society for Infectious Diseases guidelines for the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection. Med J Aust. 2011;194(7):353–8.

5 Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, Loo VG, McDonald LC, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431–55.

6 Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2012;12(4):281–9.

7 Cornely OA, Miller MA, Louie TJ, Crook DW, Gorbach SL. Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection: fidaxomicin versus vancomycin. Clin Infect Dis. 2012;55 Suppl 2:S154–61.

8 Deshpande A, Pant C, Pasupuleti V, Rolston DD, Jain A, Deshpande N, et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(3):225–33.

P Prophylaxemaßnahmen: kontrollierter Einsatz von Antibiotika und geeignete Unterbringung der Patienten. Das Händewaschen nach dem Kontakt mit infizierten Patienten ist viel wichtiger als alkoholische Desinfektionslösungen.

Literatur

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9 El Feghaly RE, Stauber JL, Deych E, Gonzalez C, Tarr PI, Haslam DB. Markers of intestinal inflammation, not bacterial burden, correlate with clinical outcomes in Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2013;56(12):1713–21.

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17 Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107(7):1011–9.

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Literatur

12

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Falk Gastro-KollegFragen zur Clostridium-diffi cile-

Infektion (CDI)Frage 1:Welches Zeichen ist nicht typisch für eine CDI?

EE Wässrige DiarrhöEE Abdominelle SchmerzenEE ElektrolytstörungenEE Retrosternales BrennenEE Prärenales Nierenversagen

Frage 2: Welche der epidemiologischen Zahlen zur CDI ist richtig?

EE Hypervirulente Stämme sind bisher nur aus Nordamerika beschriebenEE In Deutschland sind 2012 mehr als 500 Todesfälle durch CDI beschriebenEE Bei schneller Diagnostik und Therapie entstehen keine zusätzlichen KostenEE Erwachsene sind bis zu 80% asymptomatisch mit C. difficile kolonisiertEE In Deutschland ist die Zahl klinisch relevanter CDI-Fälle konstant

Frage :Welche Aussage zu C. difficile ist richtig?

EE Es besteht eine Meldepflicht für schwere C. difficile-InfektionenEE C. difficile gehört zu den grampositiven KokkenEE C. difficile wird durch übliche Desinfektionsmittel rasch abgetötetEE Die Toxinproduktion ist kein PathogenitätsmerkmalEE C. difficile kann über Nasen-Rachen-Abstriche nachgewiesen werden

Frage :Was gilt nicht als Risikofaktor für eine CDI?

EE Der Einsatz von PPIEE Chronisch entzündliche DarmerkrankungenEE Vorangegangene DarmoperationenEE Höheres LebensalterEE Die Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR)

Frage : Welche Aussage zur Pathogenese der CDI ist richtig?

EE Die Sporen von C. difficile werden meistens inhalativ übertragenEE Eine normale intestinale Mikrobiota verleiht einen Schutz vor pathogenen Erregern EE Antibiotika haben einen protektiven Effekt vor einer CDIEE Antitoxische Antikörper verleihen keinen Schutz vor einer CDIEE Erkrankte scheiden weniger Sporen von C. difficile aus als asymptomatische Carrier

Frage :Welche Parameter sind nicht typisch für einen schweren Verlauf einer CDI?

EE Leukozytose von > 20.000/µlEE Toxisches MegakolonEE Pseudomembranen in der EndoskopieEE Hohes Lebensalter und KomorbiditätEE Erhöhte Cholesterinwerte

Darm

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Darm

Frage 7:Was ist für die Diagnostik einer CDI nicht aussagefähig?

EE Das Lebensalter des PatientenEE Das klinische Bild mit Diarrhö EE Der Toxinnachweis mittels Enzymimmunoassay (EIA)EE Der Nachweis des Common AntigenEE Der PCR-Nachweis von C. difficile

Frage 8:Welche Antwort ist richtig? Zu den therapeutischen Basismaßnah-men bei einer CDI gehören nicht:

EE Flüssigkeits- und ElektrolytsubstitutionEE Absetzen auslösender AntibiotikaEE Rasche Darmspülung zur Elimination von ToxinenEE Vermeiden Peristaltik-hemmender MedikamenteEE Evaluation des klinischen Schweregrads

Frage 9:Welche Aussage zur Therapie einer CDI ist richtig?

EE Vancomycin ist die erste Therapieoption bei allen CDI-FällenEE Metronidazol hat heute keinen Stellenwert mehr für die CDI-TherapieEE Die intravenöse Gabe von Vancomycin geht mit einer geringeren Rezidivrate

einherEE Die Stuhltransplantation ist eine einfache SofortmaßnahmeEE Fidaxomicin kann ab dem 2. Rezidiv eingesetzt werden

Frage 10: Welche Aussage zur Prävention einer CDI ist richtig?

EE Antibiotika müssen kontrolliert eingesetzt werdenEE Die Gabe von Probiotika zusätzlich zu einem Antibiotikum verhindert das Auftre-

ten einer CDIEE Patienten mit einer CDI müssen immer isoliert werdenEE Patienten in einem Krankenhaus sollten auf das Vorhandensein von C. difficile-

Toxin im Stuhl gescreent werdenEE Es gibt keine sinnvolle Prävention einer CDI

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