Penanda untuk Diagnosis dan Perkembangan Penyakit Kanker Buli-buli

Josep M. Gaya, Juan Palou, Oscar Rodriguez, Humberto Villavicencio

ABSTRAK

Kanker buli-buli merupakan suatu penyakit umum yang sering terlambat dideteksi dan

memiliki angka kekambuhan dan progresivitas yang cukup tinggi. Standar

penatalaksanaan saat ini untuk deteksi primer dan follow-up dari NMIBC terdiri atas

uterosistoskopi yang terkait dengan sitologi. Namun, beberapa faktor risiko telah

dinyatakan dapat memprediksi kekambuhan dan progresivitas, faktor-faktor ini

memiliki nilai prediksi dengan dasar populasi, namun belum ada parameter yang

dipercaya dapat memprediksi bagaimana tumor suatu individu akan berkembang.

Beberapa tahun terkahir banyak penanda yang telah dikemukakan dengan tujuan untuk

menurunkan jumlah tindakan sistoskopi dan mencoba untuk menyediakan pertimbangan

pengambilan keputusan dengan tingkatan risiko berdasarkan individu masing-masing.

Peneliti telah memfokuskan tinjauan ini terkait penanda tumor untuk diagnosis primer,

pengawasan terhadap kanker buli-buli non-invasif-ke-otot, dan perkiraan progresivitas

menjadi penyakit invasif-ke-otot. Setelah tinjauan ini, peneliti dapat menyimpulkan

bahwa hingga saat ini tidak ada penanda non-invasif yang terbukti cukup sensitif dan

spesifik untuk menggantikan sistoskopi, baik dalam hal diagnosis maupun dalam hal

follow-up. Sebaliknya, hasil yang menjanjikan telah dilaporkan sehubungan dengan

penanda potensial untuk memprediksi kekambuhan, progresivitas awal, dan respon yang

buruk terhadap BCG, penelitian-penelitian baru sebaiknya dilakukan untuk memvalidasi

hasil ini dan memungkinkan keterlibatan penanda sebagai alat bantu baru dalam

panduan klinis.

Kata kunci : Kanker buli-buli; Non-Invasif-ke-Otot; Kekambuhan; Progresivitas;

Penanda; Penanda Urin; Biomarker

1. Pendahuluan

Sekitar 380.000 kasus kanker buli-buli (BC) terjadi di seluruh dunia setiap tahunnya [1].

Di Amerika Serikat dan Eropa, BC berada di peringkat ke-4 kanker yang paling banyak

menyerang pria [2]. Tumor ini menyerang pria tiga kali lebih banyak daripada wanita.

Pada wanita, akan tetapi, lebih sering ditemukan mengalami tumor tingkat lanjut

1

dibandingkan dengan pria pada saat penegakkan diagnosis. Sebagian besar kematian

akibat BC terjadi pada pasien dengaan penyakit invasif ke-otot (muscle-invasive-

disease; MID), sementara sebagian besar BC (75%-85%) merupakan penyakit non-

invasif-ke-otot (non-muscle invasive; NMI) saat pertama kali didiagnosis [3]. Secara

umum, prognosis untuk pasien dengan kanker buli-buli NMI adalah baik, meskipun

(30%-80%) terjadi kekambuhan, dan (1%-45%) akan berkembang menjadi MID dalam

waktu 5 tahun tergantung derajat, stadium, dan faktor risiko klinis yang terkait [4].

Terapi konservatif dengan reseksi transuretra dilanjutkan terapi intravesika dengan

kemoterapi dan/atau imunoterapi telah menunjukkan efektivitas yang tinggi terhadap

pasien dengan penyakit NMI dalam menurunkan risiko kekambuhan dan progresivitas.

Pasien yang diterapi konservatif wajib di-follow-up dengan ketat dan rutin [5].

Sayangnya, sejumlah pasien dari kelompok ini tidak memberikan respon seperti yang

diharapkan dan akan berkembang menjadi tumor invasif (≥T2) meskipun telah

diberikan terapi yang adekuat. Beberapa penelitian telah melaporkan sistektomi radikal

hanya menyembuhkan 50% pasien yang berkembang dari NMI menjadi MID

dibandingkan dengan 90% bila tindakan ini dilakukan pada pasien dengan tumor

superfisial [6]. Sebaliknya, pasien di kelompok tumor superfisial sebanyak lebih dari

50% akan mengalami overtreatment [7].

Standar perawatan untuk deteksi primer dan follow-up NIBC terdiri atas

ureterosistoskopi (UCS) sebagai baku emas dan sitologi sebagai tambahan [3,8].

Beberapa faktor risiko klinis antara lain: ukuran, multifokalitas, lokasi, karsinoma in

situ terkait, dan keterlibatan prostat uretra serta jenis kelamin wanita [9,10] telah

dianggap dapat memprediksi kekambuhan dan progresivitas. Namun faktor-faktor ini

memeiliki nilai prediksi dengan dasar populasi, namun belum ada parameter yang

dipercaya dapat memprediksi bagaimana tumor yang dialami pasien akan berkembang.

Beberapa tahun terakhir, banyak penanda yang telah dikembangkan untuk

meningkatkan kenyamanan pasien dan membantu dokter menegakkan diagnosis primer

dari kanker, follow-up NMIBC, dan mencoba untuk memberikan pertimbangan

pengambilan keputusan dengan tingkatan risiko.

Tujuan tinjauan ini adalah untuk memberikan sebuah ringkasan dari bukti

terbaru mengenai evaluasi terhadap biomarker untuk diagnosis, follow-up NMIBC, dan

memprediksi perkembangan ke arah MID. Sumber data MEDLINE/PubMed digunakan

2

untuk mencari artikel yang relevan baik naskah asli maupun tinjauan, dengan

menggunakan kombinasi yang berbeda dari kata kunci dan istilah pencarian berikut:

kanker buli-buli, kanker buli-buli non-invasif-ke-otot, diagnosis, follow-up,

progresivitas, penanda, penanda urin, dan biomarker.

2. Biomarker Urin untuk Deteksi Primer dan Pengawasan Kanker Buli-buli Non-

Invasif-ke-Otot

Biomarker urin dapat membantu menurunkan jumlah sistoskopi untuk deteksi primer

dan pengawasan, meningkatkan kualitas hidup pasien dan mengurangi biaya follow-up.

Kebanyakan pasien didiagnosis NMIBC karena risiko kekambuhan dan progresivitas

akan membutuhkan follow-up seumur hidup melalui sistoskopi. Sitologi urin digunakan

secara luas dan rutin namun sensitivitasnya rendah (30%-35%). Seluruh biomarker urin

terbaru telah menunjukkan sensitivitas yang lebih baik namun spesifisitasnya masih

lebih rendah dibandingkan dengan sitologi. Pertanyaan utamanya, masih belum

terjawab, ialah apakah sensitivitas dan spesifisitas yang ditunjukkan oleh penanda-

penanda ini cukup untuk dapat diaplikasikan secara rutin dan untuk seluruh jenis tumor,

dengan tujuan untuk menghindari eksplorasi invasif seperti sistoskopi.

Banyak penelitian tidak membedakan antara tumor primer dan tumor kambuhan,

begitu juga dengan hasil dari penanda yang diteliti yang dinilai secara terpisah pada

NMID dan MID atau tumor derajat tinggi vs rendah. Selain itu, sebagian besar

penelitian-penelitian ini merupakan penelitian kasus kontrol yang membandingkan

penelitian kohort dimana prevalensi penyakit ini melebihi 50% [11]. Oleh karena itu,

beberapa temuan ini tidak dapat diaplikasikan saat kita ingin menerapkannya dalam

penggunaan klinis karena efektivitas dari sebuah penanda diketahui bergantung pada

populasi yang diteliti [12].

Penanda urin yang paling sering diteliti dan disetujui oleh Food and Drug

Administration (FDA) Amerika Serikat serta FDA & Health Kanada (BTA, NMP-22,

FISH UroVysion, uCyt+/ImmunoCyt, analisis Microsatellite) telah menunjukkan

sensitivitas yang tinggi (58%-75%) dan spesifisitas yang rendah (73%-86%)

dibandingkan dengan 94% pada sitologi urin [13]. Namun, seperti yang terjadi pada

sesitivitas dari sitologi, Van Rhijn et al [14] menunjukkan dalam sebuah subanalisis

yang dilakukan tiap derajat patologinya, bahwa sensitivitas yang tinggi ini menurun

3

pada deteksi terhadap tumor stadium dan derajat yang rendah, yang mana merupakan

kelompok utama dalam diagnosis primer dan kekambuhan. Uji BTA dan uji NMP-22

memiliki peran yang sangat terbatas karena tingginya tingkat positif-palsu mereka

[15,16]. Namun dengan pemilihan yang hati-hati terhadap pasien, spesifisitas NMP-22

dapat ditingkatkan, dan dapat digunakan selama follow-up untuk menunda dilakukannya

sistoskopi [17,18]. UroVysion dapat menggantikan sitologi untuk tumor derajat tinggi

bila hasil dari sitologi urin tidak dapat disimpulkan, namun tambahan sedikit

pengawasan terhadap tumor derajat rendah mungkin berguna untuk memprediksi respon

terhadap terapi intravesika [19,20]. Immunocyt telah menunjukkan sensitivitas yang

paling tinggi untuk tumor derajat rendah (low-grade; LG) dan jarang dipengaruhi oleh

kelainan urologi lain. Akan tetapi, tingkat deteksi 55%-60% untuk tumor LG masih

dianggap kurang adekuat untuk menggantikan sistoskopi [21,22]. Analisis

Microsatellite dapat memprediksi kekambuhan dari tumor LG hingga 80%, namun

sensitivitasnya masih rendah [23,24].

Sekarang ini, banyak pemeriksaan yang dilakukan secara rutin sebagai tambahan

terhadap sitologi urin namun tidak ada satu pemeriksaan tunggal yang digunakan secara

luas oleh dokter spesialis urologi untuk follow-up pasien dengan BC. Tren yang ada

sekarang adalah menghubungakan satu atau lebih penanda urin dengan sitologi urin

dengan tujuan meningkatkan sensitivitas tanpa mengurangi spesifisitas. Li, H. X. et al

[25] baru-baru ini menunjukkan bahwa penggunaan imunokimia Immunocyt dan

Cytokeratin 20 sebagai penanda tambahan untuk sitologi dapat meningkatkan

sensitivitas sitologi dalam mendeteksi UC, terutama untuk tumor derajat rendah, tanpa

penurunan spesifisitas yang signifikan. Tes berbasis urin lainnya yang belum disetujui

FDA sedang diselidiki sebagai penanda karsinoma urotelial yang potensial yang

meliputi: citokeratins-8-19-20, microsatellite mutations, telomerase, DNA methylation

dan histone acetylation [26-29]. Namun hingga saat ini biomarker non-invasif terlah

terbukti cukup sensitive dan spesifik untuk menggantikan sistoskopi, baik untuk

diagnosis maupun follow-up. Penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan

skeranio klinis dimana penanda urin dapat dipergunakan. Penanda berikutnya haruslah

lebih bik, lebih mudah diaplikasikan, lebih murah, dan lebih cepat dalam interpretasi

hasil. Tes haruslah memiliki nilai prediktif positif yang tinggi untuk menghindari

eksplorasi invasif yang tidak perlu, dan nilai prediktif negatif yang tinggi untuk

4

menghindari risiko kegagalan dalam mendeteksi tumor. Masalah utamanya adalah

bahwa parameter-parameter ini bervariasi antar populasi dengan tingkat insidensi yang

berbeda-beda. Oleh karena itu, tidak dapat digunakan untuk membandingkan metode

dan tes.

3. Biomarker untuk Memprediksi Kekambuhan dan Progresivitas menjadi

Penyakit Invasif-ke-Otot pada NMIBC

Kanker Buli-buli merupakan kelainan genetik yang diakibatkan oleh akumulasi

progresif dari perubahan genetik multipel. Perubahan spesifik dari ekpresi gen yang

terjadi sebagai akibat dari persimpangan antara berbagai jalur seluler yang menentukan

perilaku biologis dari tumor. Dengan demikian profil molekul yang berbeda telah

dihubungkan dengan kekambuhan, progresivitas dini, dan respon terhadap terapi

tertentu. Pengukuran biologis dapat membantu dalam memperoleh risiko individu

terhadap kemungkinan hasil di masa yang akan datang. Oleh karenanya, hal tersebut

dapat bermanfaat untuk mengidentifikasi pasien-pasien dengan NMIBC yang dapat

diuntungkan dengan dilakukannya tindakan sistektomi radikal dengan segera serta tidak

menghabiskan waktu dengan terapi konservatif atau terapi dengan follow-up ketat.

Karena ini semua, beberapa tahun terakhir telah banyak dilakukan pencarian

terhadap biomarker-biomarker dan telah memperoleh popularitas dalam penelitian BC

dasar dan tradisional. Baru-baru ini beberapa penelitian, dengan sejumlah kasus yang

signifikan, telah melaporkan bahwa biomarker yang berbeda, dalam fungsi selular yang

berbeda, sebaiknya dipertimbangkan sebagai predictor untuk kekambuhan dan

progresivitas menjadi MID pada pasien dengan NMIBC. Penelitian-penelitian ini

meliputi: Karyopherin-α2, sebuah protein nukleus dan sitoplasma yang dianggap

memainkan peran penting dalam transport nukleosistoplasmatik dan juga dianggap

sebagai pengangkut dari tumor suppressor [30]; HMOX 1, satu dari tiga isoform

HMOX yang mengkatalisasi pemecahan heme menjadi biliverdin, karbon monoksida

dan besi bebas [31]. GSTM1 dan GSTT1 keduanya merupakan polimorfisme dalam

enzim glutation S-transferase [32,33]; C16orf74 yaitu sebuah gen yang terlibat dalam

proses inflamasi dan berhubungan secara kuat dengan respon anti-TNF dan hipoksia

[34]; dan HRAS, KRAS, p63, Her-2 yang telah diketahui sebelumnya [35,36]. Ekspresi

protein Her-2 telah dipublikasikan sebagai ekspresi protein Ezrin dan status metilasi

5

TSG mampu membedakan pasien yang merespon terhadap BCG dari mereka yang

mungkin membutuhkan intervensi terapeutik yang lebih agresif [37-39]. Status mutasi

p53 dan protein p53 merupakan satu dari penanda pertama yang menunjukkan hasil

yang menjanjikan dalam memprediksi hasil pada pasien dengan NMIBC, namun

akhirnya penanda tersebut tidak dipergunakan dalam praktek klinis, meskipun banyak

penelitian terus menunjukkan hubungan yang signifikan antara kekambuhan,

progresivitas, dan kemampuan bertahan [40,41].

Meskipun beberapa penanda yang diperoleh dari penelitian-penelitian yang

berbeda telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, sebagian besar ahli di lapangan

menganggap bahwa tidak ada satupun penanda yang dapat memperbaiki prognosis

untuk pasien dengan NMIBC. Begitu juga dengan faktor risiko klinis, banyak penulit

menyarankan untuk kombinasi dari berbagai penanda independen untuk memprediksi

hasil. Bryan et al [42] menerbitkan sebuah panel di tahun 2005 dengan menggunakan

tujuh penanda independen berdasarkan peningkatan ekspresi protein dan growth factor

yang memainkan peran penting dan berbeda-beda dalam pengaturan siklus sel,

apoptosis, sintesis dan perbaikan DNA, dan angiogenesis. Kelompok yang sama di

tahun 2009 memperbaharui hasil mereka dan mengkonfirmasi bahwa kombinasi dari

(VEFG, pRb, FGFR3, CK-20, Ki-67, EGFR, dan p53) efektif untuk memprediksi

kekambuhan, progresivitas, dan hasil yang buruk pada pasien dengan BC.

Peneliti lain telah mengajukan dan mempresentasikan hasil baik mereka

menggunakan sekelompok penanda yang terlibat dalam satu jalur (apoptosis,

pengaturan siklus sel, dll) [43,44].

Karena peran inflamasi dalam karsinogenesis sekarang telah cukup dipahami,

beberapa peneliti [45] telah melakukan analisis terhadap ekspresi COX-2. Namun

tampaknya bahkan ekspresi COX-2 dijumpai lebih tinggi pada MID dan tumor derajat

tinggi dibandingkan dengan NMID, namun hal ini tidak bermanfaat dalam memprediksi

progresivitas NMIBC.

Meskipun banyak penanda yang telah dijelaskan, penanda-penanda tersebut

telah dicantumkan dalam panduan untuk membantu dokter dalam membuat keputusan

klinis, dan faktor risiko klinis masih merupakan satu-satunya alat hitung risiko dalam

memutuskan pemberian terapi konservatif vs sistektomi radikal pada NMIBC risiko

tinggi.

6

4. Kesimpulan – Pesan Untuk Dibawa Pulang

Secara umum, penanda urin yang paling baik memiliki sensitivitas lebih tinggi daripada

sitologi urin, namun spesifisitasnya biasanya rendah. Namun hingga saat ini belum ada

penanda non-invasif yang terbukti cukup sensitif dan spesifik untuk menggantikan

sistoskopi, baik untuk diagnosis maupun follow-up. Karena sitologi sangat spesifik,

penggunaannya sangat penting untuk dan sebagai tambahan dalam evaluasi pasien

dengan hematuria, dalam mendeteksi BC primer dan juga dalam pengawasan pasien

dengan NMIBC derajat tinggi. Akan tetapi, kombinasi penanda baru berkaitan dengan

sitologi urin dapat berperan dalam penapisan pasien dengan NMIBC derajat rendah di

masa yang akan datang.

Banyak penanda untuk memprediksi kekambuhan, progresivitas dini dan respon

buruk terhadap BCG yang telah diidentifikasi dalam beberapa tahun terakhir. Beberapa

peneliti menganjurkan penggunaan kombinasi dari penanda-penanda tersebut,

sementara beberapa peneliti lainnya menyarankan penggunaan tunggal. Berdasarkan

fakta bahwa faktor risiko klinis klasik tidak cukup spesifik untuk memprediksi keluaran

NMIBC dan bahwa hasil yang menjanjikan telah dilaporkan dari biomarker potensial,

penelitian baru sebaikanya dilakukan untuk memvalidasi hasil ini dan memungkinkan

penggunaan penanda sebagai alat bantu baru dalam panduan klinis. Namun untuk dapat

menerjemahkan pengetahuan ini menjadi praktek dengan efektivitas dan efisiensi yang

maksimal, maka amatlah penting untuk merancang desain penelitian yang sesuai untuk

penelitian-penelitian ini.

7