basisbegrippen van de farmacologie - uzleuven.be basisbegrippen tekst... · a) de dosis - respons...

Prof. Dr. J. Van Hemelrijck

Grondige studie van de anesthesie en reanimatie

2012

1

Basisbegrippen van de farmacologie

Farmacokinetiek versus farmacodynamiek.

Farmacokinetiek beschrijft wat er in het lichaam met een farmacon gebeurt: absorptie,

verdeling over de weefsels, metabolisatie en excretie.

Farmacodynamiek bestudeert wat een farmacon in het lichaam verandert, de respons

van het lichaam op een farmacon, dus de relatie tussen concentratie en effect en de

wijze waarop dat effect tot stand komt (interactie met de receptor).

Farmacodynamische begrippen

A) De dosis - respons relatie

De farmacologische eigenschappen van een stof worden meestal beschreven aan de

hand van een dosis-respons curve (fig.). Deze geeft de relatie weer tussen de

gegeven dosis of de bereikte concentratie van een stof (x-as) en het bekomen effect

(y-as).

Voor de concentratie wordt meestal de plasmaconcentratie gebruikt omdat deze kan

worden gemeten. Juister zou het zijn de concentratie ter hoogte van inwerkingsplaats

van het farmacon (bv. de hersenen) te gebruiken, doch deze is meestal niet meetbaar.

Nochtans kunnen de concentratie in het plasma en ter hoogte van het “effect-

compartiment” (bv. de hersenen voor de hypnotica) in belangrijke mate verschillen,

vooral tijdens het optreden van concentratieveranderingen (stijgende of dalende

concentratie). Er bestaat een tijdsverschil tussen de concentratieveranderingen ter

hoogte van het plasma en het effect-compartiment omwille van het bestaan van

diffusiebarrières (bv. de bloed-hersenbarrière). Dit fenomeen noemt men de

hysteresis tussen plasmaconcentratie en farmacodynamisch effect.

Potency of potentie:

De potency wordt weergegeven door de relatieve positie van de dosis-respons-curve

t.o.v. de x-as. De dosis-respons-curve van een meer potente stof bevindt zich meer

naar links dan deze van een minder potente. Met beide stoffen kan eventueel een

zelfde maximaal effect worden bereikt maar de dosis (of concentratie) die hiervoor

nodig is zal verschillend zijn. De potentie van een stof is afhankelijk van de

farmacokinetische eigenschappen (mate van absorptie, van de distributie,

metabolisme, excretie), maar vooral van de receptor-affiniteit. Indien het farmacon

zich sterk en gemakkelijk bindt aan de receptor waar het actief is (een grote receptor-

dosis of concentratie

dru

gef

fect

efficaciteit

slope

potentie

variabiliteit



2012

2

affiniteit heeft) is het meestal zeer potent. De absolute waarde van de potency van

een stof heeft weinig klinisch belang zolang de stof kan worden toegediend in een

dosis die aangepast is aan een realistisch bereikbare concentratie van de

toedieningsvorm; extreme voorbeelden: indien 1 kg zo nodig zijn om effect te

bekomen of indien 1 mg/kg nodig is terwijl de maximale oplosbaarheid van de stof

slechts toelaat een oplossing te bereiden van 1 mg/l is de potency onrealistisch zwak.

Wanneer de effecten van gelijkaardige stoffen worden vergeleken heeft hun relatieve

potentie veel belang: de (neven)-effecten van evenwaardige (equipotente)

concentraties moeten worden vergeleken.

Slope (helling) van de dosis-respons-curve:

In de anesthesie zijn stoffen met een stijle dosis-respons relatie gewenst. Een kleine

verandering van de concentratie in het effect-compartiment zal dan een groot klinisch

effect resulteren. Dit betekent bij voorbeeld dat de overgang van waken naar slapen en

van diepe slaap naar ontwaken snel kan gebeuren, wanneer namelijk slechts een

kleine concentratieverandering optreedt.

Efficaciteit:

De “efficacy” doelt op het maximaal bereikbare effect van een stof. Voorbeeld:

analgetische efficaciteit van aspirine versus opiaten: de efficacy van opiaten met

betrekking tot een meetbaar analgetisch effect is veel groter dan voor de niet-opioide

analgetica Efficacy en potency zijn niet noodzakelijk verwant. De efficacy wordt

weergegeven door de positie van het plateau van de dosis-respons-curve t.o.v. de y-as.

Wanneer het plateau-effect wordt bereikt kan geen groter effect worden bekomen

door de dosis te verhogen. Wel zal een dosis-verhoging eventueel meer bijwerkingen

veroorzaken omdat het maximale effect voor de verschillende gewenste en eventueel

ongewenste effecten van een farmacon, niet noodzakelijk bij een zelfde dosis (en

concentratie) wordt bereikt. Toediening van een dosis die groter is dan diegene nodig

om het maximale effect te bereiken kan wel de tijd verlengen gedurende de welke dit

maximale effect wordt aangehouden, dit om farmacokinetische redenen, namelijk

omdat gedurende langere tijd een voldoende concentratie t.h.v. de effect-site wordt

aangehouden.

Individuele verschillen: de individuele dosis-respons relatie is zowel afhankelijk van

farmacokinetische als farmacodynamische verschillen tussen de patiënten.

Farmacokinetische factoren:

• absorptie

• distributievolume

• weefselpenetratie

• diffusie

• actief transport (soms)

• eiwit-binding

• distributie en herdistributie: leeftijd, cadiocirculatoire toestand

• metabolisatie en eliminatie (nieren/of leverfunctie, farmacogenetische

verschillen, enzymen hoeveelheid en aard...)

Farmacodynamische factoren:

• farmacogenetische verschillen

• functionele status van de receptor: up- en down-regulation

• tolerantie ontwikkeling

• interactie met andere farmaca werkzaam t.h.v. dezelde of andere receptoren



2012

3

Therapeutisch venster:

Het therapeutisch venster is een range van concentraties waarbij voor een bepaalde

patiëntenpopulatie (vb. kinderen, vrouwen, bejaarden...) een bepaalde effect-sterkte

wordt bereikt (fig.). Men geeft dan een minimum- en een maximum-waarde aan

tussen de welke men de concentratie van het farmacon tracht te houden om het

gewenste effect te bekomen. Onder de minimum-waarde is er onvoldoende effect

(vb. de patiënt wordt wakker), boven de maximum-waarde heeft men overshooting

(vb. te “diep” in slaap) en meestal treden er dan ook ongewenste (vb.

hemodynamische) nevenverschijnselen op.

Tolerantie:

Men spreekt van tolerantie wanneer de patiënt duidelijk een grotere dosis van een

farmacon nodig heeft om een bepaald effect te bekomen dan wat kan verwacht

worden uit de gegevens van de normale patiëntenpopulatie of ten opzicht van de

respons die bij vorige toedieningen of in het beging van de toediening (vb. bij infusen)

werd waargenomen. De dosis-respons-curve is voor deze patiënt significant naar

rechts verschoven. Tolerantie kan te wijten zijn enzyme-inductie waardoor er een

snellere metabolisatie optreedt (metabole tolerantie), aan de ontwikkeling van

antistoffen tegen het farmacon waardoor dit wordt geneutraliseerd vooraleer het

effect-compartiment of de receptor wordt bereikt (immunologische tolerantie, vb.

t.o.v. insuline), of door veranderingen in de receptorgevoeligheid

(farmacodynamische tolerantie).

Tachyfylaxie:

Dit betekent dat de respons afneemt in de tijd ondanks de aanwezigheid van een

constante concentratie van het farmacon. Tachyfylaxie kan bij voorbeeld optreden bij

farmaca die werken door vrijzetting van endogene stoffen, bij voorbeeld efedrine dat

vooral werkt door vrijzetting van endogene catecholamines (na verschillende

toedieningen zijn de endogene stores uitgeput).

Hypersensitiviteit:

Men spreekt van hypersensitiviteit of overgevoeligheid wanneer de patient allergisch

(aanwezigheid van antistoffen) of allergoiede (wanneer geen antistoffen in het proces

zijn betrokken) reageert.

Toxicologische termen:

LD50 : dosis die lethaal is voor 50% van de proefdieren.

ED50 : dosis die 50% van het maximale effect bewerkt, d.i. het midden van de helling

van de dosis-respons-curve.

Therapeutisch

venster

toxisch

neveneffecten

therapeutisch



2012

4

ED95 : dosis die 95% van het maximale effect bereikt.

In de literatuur bedoelt men met ED50 en ED95 soms ook de dosis die bij 50%,

respectievelijk 95% van de proefpersonen een bepaald effect bereikt (vb. niet reageren

op een incisie van de huid).

LD50/ED50 : de therapeutische index.

LD1/ED99 : veiligheidsindex : de verhouding van de dosis die juist lethaal kan zijn

tot de dosis die een maximaal effect bewerkt.

B) Interactie farmacon-receptor

Vele endogene stoffen zowel als farmaca oefenen hun werking uit via stereospecifieke

bindingen aan lichaamseigen moleculen of moleculencomplexen die men receptoren

noemt. Binding aan de receptor veronderstelt elektrische en sterische

complementariteit en het betreft meestal bindingen van lage energie

(waterstofbruggen, Van der Waalse krachten). Binding van de stof met de receptor

leidt tot comformationele veranderingen in de receptor (activering) waardoor de

processen in gang worden gezet die leiden tot het farmacologische effect. Belangrijke

receptoren in de anesthesie zijn de acetylcholine-receptoren (muscarine- en nicotine-

type), het GABAA (gamma-aminoboterzuur)-receptorcomplex (intraveneuze

hypnotica en sedativa), de NMDA (N-methyl-D-aspartaat)-receptor (vb. ketamine) in

het centrale zenuwstelsel, de opiaatreceptoren (zowel in het centrale als het perifere

zenuwstelsel), de catecholamine-receptors onder andere de alpha2-receptor (clonidine,

dexmedetomidine).

Vele in de anesthesie belangrijke receptoren zijn trans-membranair, m.a.w. zij

bevinden zich ter hoogte van de celmembraan. Het extracellulair domein gaat de

binding aan met de fysiologische stof (of het farmacon). Deze binding induceert

conformationele veranderingen in het intracellulaire domein, waardoor post-receptor

mechanismen in gang worden gezet, wat dan leidt tot het fysiologisch (of

farmacologisch) effect. De aard van de postreceptor-processen is relatief beperkt.

Hierna volgen enkele van de voornaamste.

1. Proteïne-kinase activiteit verhoogt wat leidt tot fosforylatie van diverse

enzymen en celproteïnen, waardoor deze enzymen en proteïnen actief worden: vb.

groeifactoren, insuline, lymfokines...

2. G-proteïnen. Receptoractivering leidt tot omzetting GTP tot cGMP waardoor

het G-proteïne geactiveerd of geïnhibeerd wordt, afhankelijk van het type van G-

proteïne. Activering van G-proteïne leidt tot activering van enzymen zoals

adenyl-cyclase (vorming van cyclisch AMP), fosfolipasen, en effecten op

transmembraan ion-kanalen (Ca, K, Cl). Receptoren die via een G-proteïnen

gekoppeld zijn aan adenylcyclase zijn ondermeer de beta-adrenerge receptor, en

de receptors voor glucagon, ACTH, FSH, LH, 5-HT1. Met fosfolipase gekoppelde

receptoren zijn oa. de muscarine-, alpha-1-, angiotensine-, 5-HT2-, opiaat-

receptoren e.a.

Verschillende receptoren kunnen in een cel eenzelfde G-proteïne activeren; één

receptor kan meer dan 1 type G-proteïne regele;, eenzelfde G-proteïne kan

verschillende effectorprocessen activeren, en een effector kan beantwoorden aan

verschillende G-proteïnen en hun respectievelijke receptoren. Deze complexe

interacties laten de zeer versatiele regeling van de celfunctie toe.

3. Ion-selectieve transmembraankanalen. De activatie of inhibitie van de receptor

regelt de doorgankelijkheid van het membraankanaal voor ionen en zodoende de

ion-samenstelling van de cel en de transmembraanpotentiaal (celdepolarisatie en



2012

5

hyperpolarisatie). Voorbeelden zijn de nicotine-type acetylcholine receptor (Na,

K), de GABAA-receptor (Cl), glycine-, aspartaat-, en glutamaat-receptoren in het

centrale zenuwstelsel.

De post-receptor processen hebben amplificatiesystemen, m.a.w activering van één

receptor kan bij voorbeeld leiden tot de vorming van vele moleculen c-AMP. Deze

amplificatiesystemen verklaren dat stoffen met een hoge intrinsieke activiteit, zoals de

sterke opiaten, niet noodzakelijk alle receptoren moeten bezetten om een maximaal

effect te resulteren. De niet-geactiveerde receptoren noemt men dan reserve- of spare-

receptors.

Receptormodulatie:

Door langdurige beïnvloeding (door endogene of exogene stoffen) van de receptoren

of door pathologische processen kunnen receptoren minder of meer gevoelig worden

aan stimulatie.

Men spreekt van down-regulation wanneer de receptor minder gevoelig wordt. Dit

kan bij voorbeeld optreden bij chronisch gebruik van amfetamines, opiaten of beta-

agonisten. Men spreekt van up-regulation wanneer de receptor meer gevoelig wordt.

Meestal is dit het gevolg van chronische “onderstimulatie” of blokkering, bij

voorbeeld bij langdurige toediening van beta-blockers. Receptor-modulatie kan

berusten op drie mechanismen: veranderingen in het aantal receptoren (vb. door

internalisatie of verdwijnen van de receptor in de membraan), veranderingen in de

affiniteit van de receptor voor de ligand, of veranderingen in de efficiëntie van

koppeling tussen receptor en het post-receptor effector mechanisme.

Een fenomeen dat verband houdt met receptor-modulatie is rebound. Door

langdurige beïnvloeding van een receptor kan deze na stoppen van een farmacon

bijzonder gevoelig worden aan stimulatie door de endogene ligand. Voorbeelden zijn

rebound- hypertensie na plots stoppen van een beta-blocker, of van de alpha 2-agonist

clonidine.

Agonist, partieel agonist, antagonist, agonist-antagonist (figuur)

Een agonist bindt met en activeert de receptor. Met een full agonist kan het maximale

farmacologische effect worden bereikt. Meestal moeten niet alle receptoren bezet zijn

maar wordt het effect bereikt door voornoemde amplificatiestappen. Wanneer een

farmacon, zelfs in hoge concentraties zodat alle receptoren bezet worden, een

maximaal effect ontwikkelt dat duidelijk geringer is dan dat van een full agonist

spreekt men van een partiële agonist. Het plateau van de dosis-respons-curve zal dus

lager liggen dan van de full agonist. Wanneer een partiële agonist samen met een full

agonist wordt toegediend dan zal er competitie optreden voor de receptorbinding. Een

zelfde dosis full agonist zal dan een kleiner effect resulteren. Om toch het maximale

effect te bereiken dient een grotere dosis full agonist te worden toegediend. Een

partiële agonist werkt dus in feite als een competitieve antagonist in aanwezigheid van

een full agonist.

Competitieve antagonisten hebben een grote bindingsaffiniteit voor de receptor maar

resulteren niet in activatie ervan. Zij treden in competitie voor receptorbinding met de

agonist; het antagonisme kan echter worden overkomen door de concentratie agonist

op te voeren. De dosis-respons curve van de agonist verschuift naar rechts doch de

helling en het maximale plateau blijven identiek. Competitieve antagonisten noemt

men ook receptor-blockers.



2012

6

Niet-competitief antagonisme kan niet overkomen worden door de dosis van de

agonist op te drijven. In dit geval bindt de antagonist op irreversiebele wijze met de

receptor (covalente binding of zeer trage dissociatie). In aanwezigheid van een niet-

competitief antagonist is de helling van de dosis-respons-curve van de agonist minder

stijl en bovendien ligt de maximale plateauwaarde lager.

Men spreekt van functioneel antagonisme wanneer twee stoffen een tegengesteld

effect hebben doch door een volledig ander werkingsmechanisme, vb. adrenaline

werkt bronchusverwijdend door inwerking op de beta-receptor en acetylcholine

bronchoconstrictief door beïnvloeding van de acetylcholine-receptor.

Soms bestaan er verschillende soorten receptoren of subreceptoren (vb. de

opiaatreceptoren). Een stof die agonist is ter hoogte van één type receptor doch

antagonist ter hoogte van het andere type noemt ment een agonist-antagonist. De

dosis-respons-curve van een agonist-antagonist heeft een zwakkere helling dan deze

van een full agonist en het maximaal bereikbare effect is minder groot. Wanneer

agonist en agonist-antagonist beide samen worden toegediend verschuift de dosis-

respons-curve van de agonist naar rechts met een onveranderde helling en

plateauwaarde.

Additiviteit en synergisme

Twee stoffen kunnen een gelijkaardig farmacologisch effect hebben. Daartoe dienen

zij niet noodzakelijk op dezelfde receptoren in te werken. Wanneer het gezamelijke

effect gelijk is aan de som van de effecten die overeenkomen met de toegediende

dosis of de aanwezige concentratie van de respectievelijke stoffen zegt men dat de

werking additief is. Indien het gezamelijk effect groter is dan verwacht op basis van

de som van de aanwezige concentraties of toegediende dosisen, dan spreekt men van

synergisme of van supra-additiviteit. Indien het gezamelijk effect kleiner is dan

verwacht heeft men infra-addititiviteit of (eventueel functioneel) antagonisme. In de

anesthesie maakt men voortdurend gebruik van deze fenomenen daar zij toelaten de

dosis van de verschillende farmaca te verlagen en dus eventueel ook het aantal

bijwerkingen te verminderen.



2012

7

Farmacokinetische begrippen

Membraantransport-processen

Absorptie van een stof uit zijn toedieningsplaats, verdere verdeling doorheen het

lichaam en eliminatieprocessen omvatten transporten doorheen biologische

membranen (vb. darmwand, alveolaire mebraan, capillaire membraan, bloed-

hersenbarriere, niertubulus en glomerulus). Er bestaan verscheidene transport-

mechanismen:

- doorheen porieën (glomerulus, capillairen)

- door de celwand door pinocytose of fagocytose, voor geneesmiddelen enkel

belangrijk voor stoffen ingekapseld in microsferen vb in liposomen.

- carrier-moleculen (carrier-transport, niertubulus)

- passieve diffusie: het belangrijkste mechanisme voor farmaca.

Membraantransport door vrije diffusie

De drijvende kracht is het concentratieverschil aan weerszijden van de membraan (bij

voorbeeld tussen het bloed en de hersenen). Er bestaat hierbij geen competitie tussen

de verschillende stoffen: voor elke stof geldt het eigen concentratieverschil. De

fysicochemische eigenschappen van de stof en van de mebraan zijn bepalend voor de

transportmogelijkheden: de vetoplosbaarhid, de ionisatiegraad en de proteïne-binding.

Vetoplosbaarheid:

Aangezien biologische membranen uit lipiden-bilayers bestaan en dus een

uitgesproken lipoïd karakter hebben zullen lipofiele stoffen vlotter diffunderen

dan hydrofiele. De lipofiliciteit is hoger voor apolaire en niet-geïoniseerde

stoffen.

De vetoplosbaarheid van een stof bepaalt ook mede de concentratiegradiënt over

een mebraan na equilibratie indien het vetgehalte van het milieu niet gelijk is aan

beide zijden van de membraan. Indien de weefseloplosbaarheid groter is dan die

in het plasma zal de concentratie in het weefsel Cw = Cpl x lambda waarbij lamda

de verdelingscoëfficiënt tussen weefsel en plasma is.

Ionisatiegraad:

Aangezien de meeste farmaca zwakke zuren en basen (gekenmerkt door een

specifieke pKa) zijn, bepaalt de pH van het milieu in welke verhouding de

geïoniseerde en niet-geïoniseerde vorm van de stof aanwezig zijn.

Deze verhouding wordt bepaald door de Henderson-Hasselbach equatie.

Voor zwakke basen geldt:

log (niet-geïoniseerd)/(geïoniseerd) + pKa = pH dus de niet-geïnoniseerde fractie

fn = antilog (pH - pKa)

Voor zwakke zuren geldt:

log (geïoniseerd)/(niet-geïoniseerd) + pKa = pH dus de geïoniseerde fractie fi =

antilog (pH - pka)

Bij een pH-waarde gelijk aan de pKa zijn er gelijke concentraties geïoniseerde en

niet-geïoniseerde moleculen aanwezig. In de maag (vb. pH = 2) overtreft de

concentratie van neutrale moleculen van een zwak zuur (vb. pKa = 5) de

concentratie van geïoniseerde moleculen met verschillende orden van grootte (vb.

1000 maal). Enkel de neutrale moleculen zijn beschikbaar voor diffusie. Daarom

zal een zwak zuur vooral in de maag worden geresorbeerd en een zwakke base in

de dundarm (alcalische pH). Sterke zuren en basen worden slecht intestinaal



2012

8

geresorbeerd omdat zij in grote mate geïoniseerd blijven in de gastro-intestinale

tractus (vb. quaternaire ammonium basen als de curares).

Door een verschil in ionisatiegraad van de moleculen in verschillende milieus die

gescheiden zijn door biologische membranen ontstaat een fenomeen zoals ion-

trapping (figuur). Hoewel de niet-geïoniseerde concentratie gelijk is omwille van

de passieve diffusie, verschilt de concentratie van de geïoniseerde vorm en dus

ook de totale concentratie van de stof sterk. Voor fentanyl (een zwakke base) is

bijvoorbeeld op basis van dit mechanisme opstapeling van fentanyl in de maag

beschreven door terugdiffusie uit het bloed. Wanneer deze fentanyl verder in de

dundarm komt worden de moleculen terug in overmaat in de niet-geïoniseerde

vorm omgezet en opnieuw geabsorbeerd.

PKa=6.4

Andere fenomenen waar een verschil in pH en dus ionisatiegraad een grote rol

spelen zijn de placentaire transfer, excretie van drugs in de moedermelk,

reabsorptie van moleculen uit de niertubulus.

Proteïne-binding:

De meeste stoffen worden in min of meer belangrijke mate gebonden aan

plasmaproteïnen, vooral albumine (vooral zuren) en alfa1-glycoproteïnen (vooral

basen). Deze bindingen zijn reversiebel en de gebonden en ongebonden vormen

kunnen worden voorgesteld als een evenwicht, met een specifieke

evenwichtsconstante voor iedere stof. De binding wordt uitgedrukt door een %

van de totale plasmaconcentratie en varieert van 0 tot 99.9%. Alleen de

ongebonden moleculen kunnen de bloedbaan verlaten, kunnen intracellulair

worden opgenomen, kunnen met de receptoren reageren. Sterke plasma

proteïnen-binding verlaagt dus de concentratie van het werkzaam gedeelte van het

geneesmiddel. Vermits enkel niet-gebonden moleculen kunnen diffunderen kan de

graad van proteïne-binding een grote invloed hebben op de snelheid van

distributie. Indien de stof niet zou gebonden worden door weefselproteïnen, oa.

receptoren, zou de weefselconcentratie gelijk zijn aan de concentratie van

ongebonden moleculen in het plasma. Voor stoffen met een grote graad van

proteïnebinding zou dit betekenen dat slechts lage weefselconcentraties kunnen

bereikt worden. In de realiteit binden de meeste weefsels de moleculen echter in

grote mate. Zodoende zal de graad van proteïne-binding uiteindelijk weinig

invloed hebben op totale concentratie in plasma en weefsels.

Elk proteïne kan verschillende bindingsplaatsen hebben die niet noodzakelijk

dezelfde affiniteit hebben voor een bepaalde molecule. Gemiddeld kan men

stellen dat elke molecule albumine 1 of 2 belangrijke bindingsplaatsen heeft. Aan

therapeutische plasmaconcentraties is voor de meeste moleculen het aantal

bindingsplaatsen groter dan de concentratie van vrije moleculen. De

albumineconcentratie is ongeveer 0.7 mM/l wat betekent dat van een stof met 1

bindingsplaats 0.7 mM/l kan worden gebonden, d.i. bv. voor een stof met een

pH 7.4 pH 5.4

Niet-geïoniseerd

[1]

Niet-geïoniseerd

[1]

Geïoniseerd

[10]

Geïoniseerd

[0.1]



2012

9

moleculegewicht van 300 een maximale bindingscapaciteit van 210 mg/l. Enkel

indien er competitie is voor dezelfde bindingsplaatsen of wanneer er enorm veel

moleculen van een stof aanwezig zijn, zoals onmiddellijk na intraveneuze

toediening van een grote bolus of bij toxische concentraties, kunnen de

bindingsplaatsen verzadigd worden en neemt de concentratie van vrije (en dus

werkzame) moleculen toe. In aanwezigheid van pathologisch lage albumine

concentraties kan dit fenomeen zich gemakkelijker voordoen. Klinische

problemen door competitie van twee stoffen voor dezelfde bindingsplaats treden

vooral op indien de stoffen een lage veiligheidsindex hebben (vb. anticoagulantia,

antiarrhytmica, cytostatica...).

Membraantransport via speciale mechanismen

Bij carrier-transport wordt de stof doorheen de membraan getransporteerd na binding

aan een membraanmolecule waarvan het aan de andere zijde van de membraan

opnieuw dissociëert. Deze carriers zijn verzadigbaar, hebben specificiteit voor

chemisch verwante moleculen die dan ook in competitie kunnen treden voor het

transport. Het transport kan tegen een concentratiegradiënt in gebeuren. Voorbeelden

zijn de secretie van zuren en basen door de niertubuli (vb. van competitie: penicilline

en probenecid, urinezuur en salicylaten). Ook t.h.v. van de lever bestaan analoge

carriermechanismen (vb. sommige geneesmiddelen naar de gal).

Distributie en redistributie

De snelheid en richting van de transfer van een stof hangt dus af van de

concentratiegradiënt voor het gedeelte van de stof dat beschikbaar is voor diffusie

(niet-geioniseerd, niet-proteïn-gebonden, vetoplosbaar). In de mate dat de moleculen

van de stof doorheen de bloed-weefsel-barriere (biologische membranen) gaan, hangt

de snelheid van opname van een stof door een bepaald weefsel voornamelijk af van de

bloedflow naar dat weefsel, met name de fractie van het hartdebiet die aan dat weefsel

is toebedeeld. De tabel geeft het relatief aandeel aan van weefsels in de totale

bloedflow (tabel, waarden voor volwassenen).

% van lichaamsmassa % van hartdebiet

Vaatrijk (hart, longen, lever,

nieren , hersenen)

Spieren

Vetweefsel

Vaatarm (huid, been...)

10

50

20

20

75

19

5

<1

Eens in de bloedbaan zal de stof verdeeld worden over de weefsels en tergelijkertijd

begint reeds het proces van eliminatie. De distributie- en redistributieprocessen zijn

erg complex..

Aanvankelijk wordt de stof verdeeld over de rijk bevloeide weefsels, waarvan het

effect-compartiment in de meeste gevallen deel uitmaakt. Aangezien de concentratie

daar snel stijgt ontstaat er vlug een concentratiegradient tussen de vaatrijke weefsels

en de minder rijkelijk bevloeide weefsels. Er treedt dan redistributie op naar deze

laatste, waardoor de concentratie in het centrale compartiment snel gaat dalen. Het

beëindigen van het farmacologische effect van de meeste farmaca die in de anesthesie



2012

10

worden gebruikt, gebeurt dus niet in de eerste plaats door metabolisatie of excretie

maar wel door redistributie, die maakt dat de aanvankelijke hoge concentratie in het

goed-bevloeide effect-compartiment (in casu de hersenen) snel daalt. Zo lang

moleculen vanuit het centrale compartiment worden herverdeeld naar de andere

weefsels spreekt men van de redistributiefase.

Door de eliminatie van de stof uit het plasma, onstaat er uiteindelijk een omgekeerde

concentratiegradiënt tussen plasma en de redistributiecompartimenten. Zo daalt de

concentratie uiteindelijk in alle compartimenten alhoewel de eliminatie gebeurt vanuit

het centrale compartiment. Dan spreekt men van de elimnatiefase. Indien het weinig

bevloeide, zogenaamde perifere compartiment wordt verzadigd, bijvoorbeeld door het

geven van een grote dosis of door langdurige toediening, kan deze dumpingsplaats

zijn rol niet meer vervullen, redistributie is dan niet meer mogelijk, men is in de

elimnatiefase en de concentratiedaling in het effect-compartiment zal afhankelijk

worden van de eliminatie uit het lichaam: er kan dan een verlengd effect ontstaan.

Distributievolume

Men onderscheidt voor alle farmaca verschillende hypothetische

distributiecompartimenten (zeldzaam 1, meestal 2 of 3). Voor iedere fase van

redistributie kan men een distributievolume VD berekenen. Algemeen kan men stellen

dat het volume waarin een stof zich verdeelt, kan berekend worden uit de dosis en de

breikte concentratie: VD = dosis / concentratie. Gezien er echter herverdeling optreedt

over verschillende compartimenten kan men verschillende concentraties in de

vergelijking inpassen, naargelang het ogenblik waarop deze wordt gemeten (cfr.

verder: quantitatieve kinetiek).

Het distributievolume is een louter theoretische beschouwing en de numerieke

waarden (in L of in L/kg lichaamsgewicht) zijn dan meestal ook verschillende malen

hoger dan de inhoud van de patiënt (daarom spreekt men van “apparent volume of

distribution”). De verklaring hiervoor is dat de verdeling van de stof over de

veschillende fysiologische volumes niet homogeen is en niet constant in de tijd. De

niet homogene verdeling heeft te maken met de redistributie en met de binding van

het farmacon aan plasma-eiwitten en weefselcomponenten (oa. receptoren). Deze

gebonden moleculen zijn niet beschikbaar voor homogene verdeling. VD is derhalve

het volume waarin de stof zou worden verdeeld indien de verdeling homogeen zou

zijn en de stof dus overal in de zelfde concentratie zou aanwezig zijn. Indien een stof

heel sterk gebonden is aan plasmaproteïnen of sterk geïoniseerd is (zoals curares) zal

het VD klein zijn. Indien de stof sterk vetoplosbaar is of zeer sterk aan

weefselproteïnen of slechts weinig aan plasmaproteïnen bindt, kan VD zeer groot zijn.

Biotransformatie en excretie

De voornaamste biotransformaties omvatten de niet-synthetische reacties van

oxydatie, reductie en hydrolyse en de synthetische reacties van conjugatie met

lichaamseigen stoffen als glucuronzuur, glycine, sulfaat, azijnzuur e.a. Metabolieten

van vele stoffen hebben belangrijke farmacologische effecten en kunnen mee

verantwoordelijk zijn voor de nevenwerkingen. In sommige gevallen is de metaboliet

zelfs de actieve stof: men spreekt dan van een prodrug (vb. codeïne en tramadol).

De conjugatie maakt de stoffen meer wateroplosbaar zodat zij gemakkelijker renaal

worden ge-excreteerd. Geconjugeerde stoffen hebben meestal geen activiteit meer.

De metabolisatie van lipofiele stoffen gebeurt vooral t.h.v. het endoplasmatisch

reticulum van de levercel en in mindere mate door de microsomiale enzymen van



2012

11

andere organen. Een belangrijke rol in de oxidatie in de levercel wordt gespeeld door

de familie enzymen die cytochroom P450 (CYP) worden genoemd. De concentratie

van cytochroom P450, de affiniteit voor het geneesmiddel en de snelheid van reductie

van het cytochroom P450-geneesmiddel complex bepaalt de snelheid van de oxidatie.

Voor de verschillende CYP bestaan vaak vele genetisch bepaalde varianten die

kunnen aanleiding geven tot andere metabolisatie en dosis/concentratie verhoudingen.

Een bekend voorbeeld is polymorfisme voor CYP2D6 dat onder andere

verantwoorderlijk is voor de demethylatie van codeïne tot morfine: mensen met een

bepaalde genetische variant die deze methylatie niet uitvoerdt zijn ongevoelig voor de

analgetische eigenschappen van codeïne. Andere mensen hebben 3 copieën voor dit

enzyme in hun genoom en zullen juist veel sneller morfine vormen.

Microsomiale enzyme-activiteit kan geïnduceerd worden door chronisch stimulatie.

Dit berust op de novo synthese van cytochroom P450 maar ook van andere enzymen.

Inductie kan reeds optreden na enkele dagen toediening van een inductor (vb.

fenobarbital) en verdwijnt over enkele weken na het stoppen ervan.

Naast de microsomiale enzymen zijn er niet-microsomiale enzymen die voorkomen in

het cytosol en de mitochondria, niet alleen van de lever maar ook in andere organen

(COMT of catechol-O-methyl-transferase, Mono-amino-oxidase...). In het plasma en

overal in de weefsels zijn er verschillende soorten esterasen die esterverbindingen

hydrolyseren (succinylcholine, mivacurium, remifentanil, esmolol...). Amidasen

splitsen specifiek amide-verbindingen (lidocaïne...).

Hepatische Clearance.

In verband met de hepatische klaring wordt elke stof gekenmerkt door een hepatische

extractie ratio (ER), d.i. de fractie van het afferente bloed naar de lever (via vena porta

en arteria hepatica) dat wordt “gecleared” of vrijgemaakt van de stof. De ER varieert

van 0 tot 1. De leverclearance ClH = ERH . QH waarbij QH de lever-bloedflow is.

Enkel niet-gebonden moleculen worden door de hepatocyten opgenomen voor

metabolisatie. Voor sommige stoffen is de binding aan plasmaproteïnen sterk terwijl

het hepatische metabolisme laag is en dus de ER laag; andere stoffen hebben een

intermediaire ER; nog andere stoffen worden als het ware van hun bindingen gestript

bij passage door de lever. Deze stoffen hebben ook een groot first pass effect, d.i. zij

worden reeds bij de eerste enterohepatische circulatie ge-extraheerd en

gemetaboliseerd (vb. propanolol). Voor deze stoffen zal de perorale dosis dan ook

veel hoger zijn dan de intraveneuze. Voor farmaca met een hoge ER (> 0.7) is de

hepatische clearance sterk afhankelijk van de hepatische bloedflow; voor farmaca met

een lage ER in tegendeel is de leverklaring afhankelijk van de efficiëntie van de

enzymatische processen.

Renale excretie

De renale excretie van een stof is de som van de glomerulair gefiltreerde en de

tubulair gesecreteerde hoeveelheid verminderd met de tubulair gereabsorbeerde

hoeveelheid.

Glomerulaire filtratie is een passief proces en verloopt met een snelheid van ongeveer

120 ml/min. Geneesmiddelmoleculen die niet cel- of proteïne-gebonden zijn worden

glomerulair gefiltreerd. De concentratie in het ultrafiltraat is dus gelijk aan de

concentratie van vrij geneesmiddel in het plasma. Indien een stof niet proteïne-

gebonden is en niet wordt gesecreteerd of gereabsorbeerd in de tubuli, is de renale

excretie van deze stof dus een maat voor de glomerulaire filtratie van het plasma: dit



2012

12

is het geval voor creatinine (vandaar creatinine clearance als maat voor de

glomerulaire filtratie).

De tubulaire secretie is een carrier-proces en heeft hoofdzakelijk plaats t.h.v. de

proximale tubulus. Voorbeelden van stoffen die secretie ondergaan zijn penicilline,

thiazide diuretica, urinezuur, glucuroniden van vele geneesmiddelen, histamine,

neostigmine... Tubulaire secretie is zeker aanwezig wanneer de renale klaring van een

stof groter is dan haar glomerulaire filtratie.

Tubulaire reabsorptie kan over de hele tubulus plaatsvinden en is een proces dat

berust op passieve diffusie volgens de concentratiegradiënt van de niet-gebonden,

niet-geïoniseerde stof. Dit proces is pH-afhankelijk zoals hoger besproken.

Kwantitatieve farmacokinetiek

De processen van absorptie, redistributie en eliminatie die boven kwalitatief werden

beschreven kunnen ook kwantitatief worden benaderd. Het gaat immers over

concentratieveranderingen in de tijd. Het is duidelijk dat het organisme wat betreft de

verdeling van het farmacon geen homogeen systeem is maar bestaat uit zeer vele

onderdelen (compartimenten), elk met een eigen volume en met eigen “in” en “out”

transportsnelheidconstanten. Om deze compartimenten te beschrijven gebruikt men

vereenvoudigde modellen waarmee men de concentratieveranderingen in de tijd bij

benadering kan voorspellen. De meest gangbare modellen zijn het één-, twee- , of

drie-compartimenteel open systeem. Met “open” bedoelt men dat de stof uit één der

compartimenten (i.c. het centrale compartiment) irreversiebel geëlimineerd wordt uit

het lichaam. Men kan voor elk farmacon nagaan welk model het best de gemeten

concentratieveranderingen wiskundig beschrijft. Men dient hiertoe aan een aantal

proefpersonen een gekende hoeveelheid van het farmacon toe en meet de bekomen

plasmaconcentraties over een voldoende lange tijd tot de concentratie onder de

detectiedrempel valt. Met een statistisch programma (NONMEM) bepaalt men dan

welk model het beste de bekomen concentratie-verandering over de tijd beschrijft.

Het één-compartiment open model beschouwt het organisme als bestaande uit één

compartiment waarin het geneesmiddel zich na toediening onmiddellijk en homogeen

verdeelt. Aangezien het systeem open is, verdwijnt er reeds onmiddellijk farmacon

uit het systeem en gaat de concentratie dalen.

In het twee-compartiment open model onderscheidt men een centraal en een perifeer

compartiment. Het centrale compartiment omvat het plasma en het extracellulair

volume van de goed geperfundeerde organen waarin het geneesmiddel zich snel en

homogeen verdeelt. Het perifeer compartiment omvat structuren en organen waarin

de verdeling trager gebeurt en waarin het evenwicht trager wordt bereikt (vet, spieren,

botten...). Deze compartimenten komen niet overeen met anatomische of

fysiologische entiteiten, maar geven die gedeelten van het lichaam aan waarin de

verdeling van de stof op ongeveer dezelfde wijze in de tijd plaats vindt. Elk

compartiment heeft een eigen volume en bevat op ieder ogenblik een zekere

hoeveelheid geneesmiddel. k1,2, k2,1 …zijn de transfersnelheidsconstanten voor het

transport van het ene compartiment naar het andere en omgekeerd. De eliminatie van

de stof gebeurt steeds uit het centrale compartiment (waartoe lever, nieren, longen

behoren) met een eliminatiesnelheidsconstante ke of k1-0 genoemd.

Voor vele stoffen kan men de gemeten concentratieverandering in het plasma niet

voldoende verklaren aan de hand van een twee-compartiment open model en moet



2012

13

men het bestaan van een derde compartiment, waarin de verdeling nog trager gebeurt

aannemen (fig.).

Om de hysteresis tussen de veranderingen in de plasmaconcentratie en het

farmacologische effect te verklaren beschouwt men in het centrale compartiment nog

een effect-compartiment met een verdelingssnelheidconstante tussen centraal en

effect-compartiment (keo). Vergelijking van de keo geeft aan hoe snel intraveneus

toegediende farmaca een piek-effect effect bereiken en hoe snel een verandering van

infuussnelheid een verandering van effect-intensiteit tot gevolg heeft.

Het één-compartiment open model

De kinetiek van drug transfer kan beschreven worden met de vergelijking.

dC/dt = - k.Cn

dC/dt is de snelheid waarmee de concentratie C verandert; k is de snelheidsconstante.

n is de orde van de vergelijking en is gelijk aan 0 (zero-order kinetics) of 1 (first-order

kinetics).

Wanneer de verdeling (of eliminatie) gebeurt door middel van verzadigbare processen

(enzymen) en de te elimineren stof is in overmaat aanwezig gebeurt de eliminatie

volgens de zero-orde kinetiek. Dit betekent dat de snelheid van

concentratieverandering onafhankelijk is van de aanwezige concentratie en dat gelijke

hoeveelheden van de stof per tijdseenheid worden verwijderd. De eliminatie kan dan

worden weergegeven door Ct = Co - k.t waarbij Ct de concentratie die overblijft op

een bepaald ogenblik, Co de concentratie op tijd 0, t de tijd na Co waarop de

concentratie Ct wordt berekend, en k de zero-orde eliminatieconstante die aangeeft

hoeveel van de stof verdwijnt per eenheid van tijd.

Enzymatische processen verlopen volgens de Michaëlis-Menten kinetiek:

V = Vmax.C / Km + C

waarbij V de actuele snelheid van de reactie is Vmax de maximum snelheid, C de

concentratie van de stof en Km de constante voor het enzymatisch proces in kwestie

die gelijk is aan de concentratie waarbij V = 1/2 Vmax. Meestal is Km veel groter

dan C en daar C dus verwaarloosbaar wordt is Km + C = Km. De snelheid van de

enzymatische reactie verloopt evenredig aan de concentratie en men heeft dan een

eerste-orde eliminatiekinetiek. Indien echter C >> Km wordt de noemer bij

bernadering gelijk aan C. De reactie verloopt dan aan maximale snelheid en is niet



2012

14

afhankelijk van de concentratie van het substraat (de te metaboliseren stof): de

eliminatiekinetiek is dan van de 0-orde. Dit komt voor indien het enzymatisch proces

verzadigd kan worden (vb. thiopental in hoge dosis).

Passieve drugtansfer verloopt volgens de eerste-orde, dit betekent dat de snelheid van

een proces evenredig is met de hoeveelheid van de stof die aan het proces wordt

aangeboden, m.a.w. met de concentratie van de stof. Dit betekent dat gelijke fracties

(niet hoeveelheden!) van de aanwezige stof verdwijnen per tijdseenheid.

In het geval van “first-order kinetics” geeft de eliminatieconstante k de proportie aan

waarmee de concentratie C verandert in een bepaalde tijd. Bij voorbeeld: indien voor

t de eenheid uur wordt gebruikt betekent k = 0.5 dat C met 50 % zal dalen op 1 uur

tijd (eenheden: per uur).

De veranderende concentratie kan worden uitgedrukt als: Ct = Co . e-kt

waarbij Ct de concentratie die overblijft op een bepaald ogenblik, Co de concentratie

op tijd 0, e = 2.718 (de basis van het natuurlijk logaritme), t de tijd na Co waarop de

concentratie Ct wordt berekend, en k de eerste-orde eliminatieconstante die aangeeft

welke fractie verdwijnt per eenheid van tijd.

Vereenvoudigd: ln Ct = ln C0 -kt

waarbij de concentratieverandering kan worden weergegeven door een rechte,

waarvan het snijpunt met de y-as C0 , de concentratie op tijd nul is.

Omgezet naar tiendelige logaritmen krijgt men log Ct = log C0 - k.t / 2.303.

Deze logaritmische verandering van de concentratie is de reden waarom in de

concentratie/effect relatie de concentratie meestal logaritmisch wordt uitgedrukt.

Het distributievolume

Aangezien C0 de beginconcentratie is bij onmiddellijke homogene verdeling in een

één-compartiment model kan men uit C0 en de toegediende dosis (D) het

distributievolume berekenen: VD = D/ C0

Indien niet de geextrapoleerde concentratie naar tijd nul, maar de steady state

concentratie (Css) wordt gebruikt, zoals die kan worden bepaald tijdens toediening

van infuzen van het farmacon, bekomt men Vdss of Vss

(het distributievolume bij

steady state), die niet allleen kleiner is dan Vd maar ook een meer bruikbare

parameter.

In praktijk kan het distributievolume berekend worden uit de area under the curve van

0 tot oneindig ( AUC0 - oo ) . AUC0 - oo is evenredig met de toegediende dosis (D) en

omgekeerd evenredig met de eliminatie-constante (ke) en met het distributievolume

(VD): AUC0 - oo = D / ke . VD

C C = C

0. e

-kt

time

lnC

time

lnC = lnC0 - kt



2012

15

hieruit volgt: VD = D / AUC0 - oo . ke

Deze formule is model-onafhankelijk en kan dus ook toegepast worden op een twee-

of drie-compartiment model.

Half-waarde tijd

Een andere maat voor de eliminatiesnelheid naast ke is de plasma-halverings- of

halfwaarde-tijd (t1/2). Dit is de tijd nodig om gelijk welke plasmaconcentratie te

halveren.

Aangezien: ln Ct = ln C0 - ke t

t = ln(Ct / C0) / - ke

voor Ct / C0 = 0.5 wordt dit

t1/2 = 0.693/ ke

ke kan berekend worden uit regressie-analyse van de plasma-concentratieverandering,

t1/2 kan ook grafisch bepaald worden.

Wat is de betekenis van t1/2 ? t1/2 is een maat voor de verblijfsduur van een stof in het

organisme. Men kan stellen dat een stof na een enkelvoudige dosis na 5 halfwaarde-

tijden bijna volledig (95%) verwijderd is. Alhoewel er in vele gevallen een zekere

relatie bestaat tussen werkingsduur en half-waarde tijd, is t1/2 niet noodzakelijk een

maat voor de werkingsduur van en stof! De werkingsduur wordt immers bepaald door

de aanwezigheid van een werkzame concentratie ter hoogte van het effect-

compartiment. De concentratie t.h.v. het effectcompartiment kan door herverdeling

snel afnemen. Dan nog kan de t1/2 toch groot zijn, indien de stof langdurig in andere

compartimenten aanwezig blijft.

Om het probleem van de discrepantie tussen half-waarde-tijd en werkingsduur

enigszins op te lossen heeft men het begrip context-sensitive half-life ingevoerd (cfr.

figuur). Dit is een begrip dat doelt op de snelheid van daling van de concentratie na

het stoppen van infusen. Deze snelheid is voor vele hypnotica en opiaten afhankelijk

(context-sensitive) van de duur van het infuus: hoe langduriger het infuus hoe meer

farmacon zich heeft opgeslagen in het perifere (derde) compartiment, dat hierdoor

minder beschikbaar wordt om farmacon op te nemen, wanneer toediening in het

centrale compartiment (d.i. het infuus) wordt gestopt. De concentratiegradiënt met het

centrale compartiment wordt immers steeds kleiner. Voor de meeste hypnotica en

opiaten moet de plasmaconcentratie (en de effect-compartiment concentratie) met

50% dalen om een voldoende daling van het klinisch effect te zien optreden (wakker

worden bij voorbeeld); vandaar context-sensitive half-life. Men kan uiteraard ook de

curven bepalen voor een 20 % of 80 % daling van de concentraties (figuur ). De

bepaling van deze curven gebeurt aan de hand van computersimulaties van infusen

over verschillende tijden. Deze berekeningen laten toe te bepalen welke farmaca het

best geschikt zijn voor continue intraveneuze toediening (een lage context-sensitive

half-life, vb. propofol, remifentanil, sufentanil...).



2012

16

Totale lichaamsklaring (clearance)

De totale klaring (Cl) is de fractie van het distributievolume (VD) dat per tijdseenheid

volledig van geneesmiddel ontdaan wordt: Cl = VD . ke

Plasma-clearance is een maat voor de snelheid waarmee een stof wordt geëlimineerd

uit het plasma en wordt uitgedrukt in ml/min.

Vermits VD = D / AUC0-� . ke

is Cl = D / AUC0-�

En vermits t1/2 = 0.693 / ke

is Cl = VD . 0.693 / t1/2

en t1/2 = VD . 0.693 / Cl

Het half-leven is dus afhankelijk van de clearance en het distributievolume;

Toediening van infuzen en het één-compartiment model

Het eenvoudigste farmacokinetische model is dus het single-compartment open model

dat beantwoordt aan de mathematische beschrijving zoals hoger aangegeven.

Bij toediening van een infuus kan de concentratie op en bepaald ogenblik worden

berekend volgens een wash-in exponentiele functie en de concentratie zal na een

bepaalde tijd een steady-state concentratie bereiken. Er bestaat dan een evenwicht

tussen de hoeveelheid farmacon dat aan het model per tijdseenheid wordt toegevoegd

door het infuus en de hoeveelheid farmacon dat het model verlaat door de clearance.

Wiskundig weergegeven: Css

= k’/ ke.Vss

ke.Vss is niets anders dan Cl en dus is de Css

(de steady-state concentratie) enkel de

verhouding van de infuussnelheid en de clearance.

Er zijn 5 half-times nodig om 90% van de uiteindelijke Css

te bereiken en 7 half-lifes

om 99% te berreiken.

Wanneer Css is bereikt kan men nu ook het distributie-volume bij steady state

berekenen: Vss

= k’/k.Css

Heparine gedraagt zich volgens dit model aangezien het ankel in het plasma verdeeld

wordt.

Het twee-compartiment open model (figuren)

Er zijn slechts een beperkt aantal stoffen die zich gedragen volgens dit relatief

eenvoudige open één-compartimenteel model. De meeste farmaca verdelen zich

volgens een open twee-compartimenteel en nog frequenter een open drie-

compartimenteel model waarvan de wiskunde iets meer ingewikkeld is.

Verdeling in een snel centraal compartiment gaat onmiddellijk samen met hervedeling

naar een redistributie compartiment (redistributiefase). Wanneer de concentratie in



2012

17

beide comparimenten ongeveer gelijk is begint de eliminatie fase gedurende welke

eliminatie het dominante proces is. De resulterende concentratie-tijd curve is de

algebraische som van twee exponentiële decay curves.

C = A.e-αt

+ B.e-βt

waarbij A en B de intercepten zijn met de y-as (tijd = 0) en alpha

en beta de hibriede snelheidsconstanten (bepaald door de hellingen van de twee

samenstellende delen van de concentratie-tijdscurve vermenigvuldigd met 2.303).

Eliminatie gebeurt ook in dit model enkel uit het centrale compartiment.

Voor de overgang naar de verschillende compartimenten worden snelheidsconstanten

bepaald: k12 van compartiment 1 naar 2, k10 van centrale compartiment naar buiten

(eliminatie). De snelheidsconstanten k1,2, k2,1, en ke (of k10 ) kunnen berekend worden

uit A, B, α, en β.

Voor beide fasen (de redistributie- en de eliminatie-fase) kan een half-time worden

berekend.

T1/2α = 0.693/α

T1/2β = 0.693/β

Het verdwijnen van het farmacon uit het centrale compartiment kan bepaald worden

als de som van V1.k10 + V1.k12. Naargelang de concentratie in het tweede

compartiment toeneemt daalt de redistributie van centraal naar perifeer, terwijl de

eliminatie uit het centrale compartiment blijft duren. Indien de toediening in het

centrale compartiment wordt gestopt, is op een bepaald ogenblik de

concentratiegradiënt omgekeerd en is er transfer van het diepe naar het centrale

compartiment (figuur). Men is dan in de elimnatiefase en V1.k12 wordtgelijk aan 0.

De eigenlijke clearance (uit het lichaam) van het twee-compatiment systeem heeft

enkel plaats uit het centrale compartiment: Cl = V1.k10

Zoals hoger gesteld kan men de clearance ook berekenen met abstractie van het model

door meting van de oppervlakte onder de concentratie-tijd curve.

Cl = Xd / AUC

Calculatie van een plasmaconcentratie na een constant-rate infuus:

C = k’01/V1.k10 (1 + (β−k10)/(α−β) . e-αt

+ (k10−α)/(α−β) . e-βt

)

Bij steady state evenwicht wordt dit :

Css

= k’01/V1.k10

waarbij k’01 de infuussnelheid en V1.k10 de clearance.



2012

18

Het drie-compartiment model (cfr. figuren)

Hier kunnen alle berekeningen en beschouwingen voor de drie compartimenten

herhaald worden op een analoge wijze als voor een twee-compartimenteel systeem.

C = Γ.e-ϒt

+ A.e-αt

+ B.e-βt

Praktische toepassingen van de farmacokinetiek

Om een bepaald therapeutisch effect te bekomen wil men zo snel mogelijk een

adequate “effect-site” concentratie bereiken en deze behouden zolang het bedoelde

effect dient aangehouden. Dit betekent met andere woorden dat de

plasmaconcentratie binnen het therapeutisch venster moet blijven. Wanneer de

farmacokinetische parameters van een stof gekend zijn, kunnen toedieningsschemas

worden opgesteld: frequentie en hoeveelheid van iedere dosis of aangepaste

infuusschemas.

Om een snel effect te bekomen kan men een overmaat van farmacon in bolus

toedienen zodat er snel een equilibratie tussen plasma- en receptor-site-concentratie

ontstaat; het therapeutisch venster (een waarde die doelt op de plasmaconcentratie)

wordt dan tijdelijk overschreden. Dit is enkel veilig indien de hoge

plasmaconcentratie die wordt bereikt geen al te grote hemodynamische

nevenwerkingen heeft. Om de bolusdosis te berekenen kan men daarbij uitgaan van

het centrale distributievolume en de te bereiken concentratie. Indien men echter

overschooting wil voorkomen, kan men beginnen met een infuus i.p.v. een bolusdosis.

De snelheid van het infuus kan dan worden aangepast om de concentratie binnen het

therapeutisch venster te houden.

Indien men als infuussnelheid het distributievolume neemt bij steady-state

vermenigvuldigd met de te bereiken concentratie bij steady-state, zal het tot 5-7 half-

lifes duren vooraleer de concentratie hoog genoeg zal zijn (figuur). Daarom werkt

men bij voorkeur met een pogressief dalende infuussnelheid waarvan de



2012

19

opeenvolgende stappen kunnen worden berekend op verschillende wijzen. Men kan

echter ook alle farmacokinetische gegevens voor de populatie waartoe de patiënt

behoort (die voor de farmaca uit de literatuur bekend zijn), inbrengen in een

computerprogramma. De computer kan dan de geschikte infuussnelheid berekenen

die op elk ogenblik noodzakelijk is om een beoogde hypothetische plasmaconcentratie

te bereiken en te behouden. Wanneer men dan gebruikt maakt van een

computergestuurde infuuspomp kan men een vooraf ingestelde plasmaconcentratie

uiterst snel bekomen en nauwkeurig behouden zonder over- of onderdosering. Dit

noemt men Target Controlled Infusions (TCI).

Uiteraard kent men bij TCI niet de exacte plasmaconcentratie van de patiënt gezien de

farmacokinetische variabiliteit. In de plaats ervan heeft men een hypothetische

concentratie, die zou bereikt worden bij de patiëntenpopulatie waarvan de vooraf

bepaalde farmacokinetische parameters zijn gebruikt om het computerprogramma te

schrijven. Omwille van deze farmacokinetische variabiliteit enerzijds, en de

variabiliteit in het farmacodynamische antwoord op een bepaalde concentratie

anderzijds, is individuele titratie nog steeds nodig. Een bijkomend voordeel van TCI

hierbij is dat de ingestelde veranderingen in de plasmaconcentratie ook zullen leiden

tot proportionele concentratie-veranderingen in de individuele patiënt.

Een nog meer geavanceerde toepassing, die in de toekomst zeker in belangrijkheid zal

winnen wat betreft klinisch gebruik, is de “closed-loop” intraveneuze anesthesie en

myorelaxatie. Hier worden de hypothetische veranderingen in de plasmaconcentratie

(berekend door de computer) gekoppeld aan een gemeten farmacodynamisch effect

(vb. een afgeleide EEG parameter, myorelaxatiemonitoring). De anesthesist beperkt

er zich dan toe in te stellen welke invloed een bepaalde parameter moet ondergaan,

terwijl de computer volgens de gekende farmacokinetische parameters het farmacon

zal toedienen, feedback informatie krijgt van de gemeten veranderingen in de

parameter (vb. median EEG frequency, Train of Four ratio...), en indien nodig de

infuussnelheid aanpast om de gemeten parameter binnen bepaalde grenzen te houden.

Momenteel bestaan er veschillende prototypen van zulke closed-loop feedback

intraveneuze titratie.



2012

20

Farmacologie van de hypnotica

Het idelale intraveneuze hypnoticum bestaat niet alhoewel de moderne hypnotica een

aantal van de kenmerken ervan combineren. Eigenschappen van het ideale

intraveneuze hypnoticum zijn de volgende:

• is stabiel in oplossing

• veroorzaakt geen pijn bij injectie, geen vene- of weefsel-irritatie

• veroorzaakt geen histaminevrijzetting of allergische reacties

• heeft een snelle werking

• veroorzaakt geen excitatieverschijnselen zoals hik, spiertrekkingen of hypertonie

• is niet epileptogeen

• wordt snel gemetaboliseerd tot inactieve substanties en accumuleert niet na

herhaalde toediening of langdurig infuus

• wordt gekenmerkt door een stijle dosis-respons relatie, zodat kleine veranderingen

in de concentratie grote veranderingen in de diepte van de anesthesie veroorzaken

(dieper slapen of ontwaken)

• heeft minimale cardiocirculatoire en respiratoire neveneffecten

• veroorzaakt geen stijging van de intracraniële druk

• wordt gevolgd door een snel en volledig ontwaken zonder “kater” zelfs na

langdurige toediening

• veroorzaakt geen nausea en braken, psychomimetische effecten, hoofdpijn, vertigo

of sedatie tijdens de recovery.

De zoektocht naar het ideale hypnoticum heeft een groot aantal producten opgeleverd

waarvan vele in onbruik zijn geraakt omwille van majeure tekortkomingen. Andere

worden slechts beperkt gebruikt voor specifieke indicaties.

Werkingsmechanismen

Het voornaamste werkingsmechanisme van de meeste intraveneuze hypnotica in het

centrale zenuwstelsel berust op de interactie met het inhibitorische gamma amino

boterzuur (GABA) neurotransmittor systeem. GABA, de voornaamste inhibitorische

neurotransmittor, regelt de transmembranaire chloride conductantie via de

transmembranaire GABAA receptor. Door een verhoogde chloride invoer

intracellulair wordt het intracellulaire milieu meer electronegatief

(gehyperpolariseerd) zodat celdepolarisatie (en dus prikkelgeleiding) minder

waarschijnlijk wordt. De GABAA-receptor bestaat uit vijf verschillende

glycoproteïne-subunits en de verschillende hypnotica kunnen aan verschillende

subunits binden. Meestal maken zij de receptor-activatie door GABA meer efficiënt

alhoewel sommige (afhankelijk van de concentratie) ook rechtstreeks de GABA-

receptor kunnen activeren.

De benzodiazepines binden aan een specifieke bindingsplaats van het GABA-

receptor-complex. Het spectrum van hun werking (van axiolyse, anticonvulsief

effect, sedatie tot slaap) is afhankelijk van de affiniteit voor verschillende

receptorsubtypes en vooral van de graad van receptorbezetting.

Barbituraten blijken de dissociatiegraad van GABA met zijn receptor te verminderen

zodat de GABA-geactiveerde opening van het chloride-kanaal langer duurt. Ook

etomidate en propofol hebben hun aangrijpingspunt op het GABA-receptor-complex.



2012

Ketamine heeft een ander werkingsmechanisme en veroorzaakt daard

ander type van bewusteloosheid: het veroorzaakt een

thalamocorticale en het limbische deel van de herse

dissociatieve anesthesie heeft genoemd en wordt gekenmerkt door het feit dat

van signalen van de zintuigen en de pijnbanen wordt

thalamische niveau, terwijl het limbische systeem (

gewaarwordingen) actief bijft. Ketamine block

van de hersenwerking (in tegenstelling tot de ander

systeem activeren). Het oefent zijn antagonistisch

NMDA-receptor, één van de belangrijkste excitatori

en aspartaat de normale agonisten zijn. (Over

verhoogde glutamaat vrijzetting speelt onder andere

postischemische geprogrammeerde

Farmacologie van de moderne hypnotica

Barbituraten: thiopental (P

Chemische structuur en fysische eigenschappen.

CH

CH3(CH2

CH2CHCH

CH3(CH2

Grondige studie van de anesthesie en reanimatie21

t een ander werkingsmechanisme en veroorzaakt daardoor ook een heel

ander type van bewusteloosheid: het veroorzaakt een functionele dissociatie tussen het

thalamocorticale en het limbische deel van de hersenen, een toestand die men

heeft genoemd en wordt gekenmerkt door het feit dat

van signalen van de zintuigen en de pijnbanen wordt geblockeerd ergens op het

thalamische niveau, terwijl het limbische systeem (dromen

gewaarwordingen) actief bijft. Ketamine blockeert vooral het excitatorische systeem

van de hersenwerking (in tegenstelling tot de andere hypnotica die het inhibitorische

systeem activeren). Het oefent zijn antagonistisch effect uit ter hoogte van de

receptor, één van de belangrijkste excitatorische receptoren waar glutamaat

en aspartaat de normale agonisten zijn. (Over-activatie van de NMDA

verhoogde glutamaat vrijzetting speelt onder andere een belangrijke rol in de

geprogrammeerde neuronale celdood.)

logie van de moderne hypnotica

Barbituraten: thiopental (Pentothal) en methohexital (Brietal)

Chemische structuur en fysische eigenschappen.

CH3CH2

O

2)2CH

CH3

O

N

N

CH2

2)CCH

CH3

O

N

N

O CH3

t een ander werkingsmechanisme en veroorzaakt daardoor ook een heel

functionele dissociatie tussen het

nen, een toestand die men

heeft genoemd en wordt gekenmerkt door het feit dat de input

geblockeerd ergens op het

thalamische niveau, terwijl het limbische systeem (dromen - affectieve

eert vooral het excitatorische systeem

e hypnotica die het inhibitorische

effect uit ter hoogte van de

sche receptoren waar glutamaat

activatie van de NMDA-receptor door

een belangrijke rol in de

S

O



2012

22

Twee barbituraten worden nog gebruikt in de anesthesie: thiopental (Pentothal) en

methohexital (Brietal). Thiopental is een thio-barbituraat, d.w.z. de chemische

structuur bevat een S-atoom; methohexital is een oxybarbituraat (cfr. figuur). De

aanwezigheid van een S-atoom is verantwoordelijk voor de snelle werking van

thiopental; bij methohexital is de aanwezigheid van een methylgroep in positie 1 de

snelheidsbepalende factor.

Barbituraten bestaan uit stereoisomeren. Alhoewel de l-isomeer van thiopental

tweemaal meer potent is dan de d-isomeer bestaat thiopental uit het racemisch

mengsel. Methohexital heeft 4 stereoisomeren. De β-1-isomeer is 4 maal potenter

dan de α-1 isomeer maar veroorzaakt sterke motorische excitatie. Daarom bestaat

methohexital uit een mengsel van de α-1 en α-2 isomeren.

Thiopental en methohexital zijn beschikbaar als natriumzouten (wit poeder) en

moeten worden opgelost in fysiologisch zout of water. De meest gebruikte

concentraties zijn 2.5 % thiopental (25 mg/ml) en 1 % methohexital (10 mg/ml). De

oplossing blijft hoogstens een paar weken stabiel. Indien de barbituraten worden

toegevoegd aan Ringer’s lactaat of aan een zure infuusoplossing, of samen worden

toegediend met medicatie met zure pH kan precipitatie en verstopping van het infuus

optreden. De oplossing van thiopental is erg alkalisch (pH >10) en paraveneuze

inspuiting kan ernstige weefselnecrose veroorzaken. Methohexital 1 % is op dit vlak

veel minder gevaarlijk. Intra-arteriële injectie van thiopental kan ernstige necrose in

het dependente vaatgebied veroorzaken door neerslaan van kristallen en

thrombosevorming.

Metabolisme en farmacokinetiek

Thiopental wordt in de lever gemetaboliseerd tot hydroxy-thiopental en het

carboxylzuur-derivaat, moleculen die bijna geen hypnotische activiteit hebben. Bij

toediening van een grote dosis kan desulfiratie plaats vinden met de vorming van

pentobarbital, zelf een hypnoticum.

Het beëindigen van het hypnotische effect van een enkelvoudige dosis thiopental is te

wijten aan redistributie; de eliminatie clearance is immers laag (3.4 ml/kg/min) en

weerspiegelt de lage hepatische extractie-ratio. De lage clearance heeft tot gevolg dat

het terminale half-leven lang is (t1/2β 12 uur). Een laag albumine gehalte (nierziekte

bij voorbeeld) verhoogt de vrije fractie en dus ook de gevoeligheid van de patiënt

voor het effect. Bij toediening van een langdurig infuus in hoge dosis is de metabole

capaciteit voor thiopental verzadigd en verloopt het metabolisme volgens een zero-

orde kinetiek (cfr. supra). Het kan dan heel lang duren eer het centrale effect

verdwijnt (de patiënt ontwaakt).

Methohexital wordt door de lever omgezet in niet-actieve hydroxyl-derivaten. De

eliminatieclearance is hoger dan deze van thiopental (11 ml/kg/min), de hepatische

extractie ratio intermedair en het eliminatie half-leven korter (t1/2β 4 uur).

Klinisch gebruik

Bij de gezonde volwassene bedraagt de inductiedosis thiopental 3-5 mg/kg; voor

kinderen is de dosis iets hoger 5-6 mg/kg, voor baby’s 6-8 mg/kg. Premedicatie, hoge

leeftijd en invaliderende ziektetoestanden verlagen de inductiedosis met 30-40 %.

Een dosis methohexital van 1.5 mg/kg is equivalent met 4 mg/kg thiopental.

Het feit dat de inductiedosis voor barbituraten op hogere leeftijd kleiner is, is te wijten

aan een daling an het centrale distributievolume (waardoor de piek-concentratie na

inspuiten relatief hoger is) en een vertraagde redistributie van het eerste (vaatrijke

weefsels) naar het tweede compartiment (spieren).



2012

23

Thiopental wordt gezien zijn ongeschikt farmacokinetisch profiel zelden gebruikt om

de narcose te onderhouden. Indien men dit toch zou wensen te doen is de typische

infuussnelheid 2- 4 mg/kg/uur (plasmaconcentratie 10 - 20 µg/ml). Thiopentalinfusen

worden soms wel gebruikt om moeilijk te behandelen stijging van de intracraniële

druk of status epilepticus te behandelen: dan is de infuussnelheid 3 - 5 mg/kg/uur

(plasmaconcentratie 30 - 60 µg/ml). Een isoelectrisch EEG bekomt men met een

plasmaconcentratie tussen 50 - 100 µg/ml.

Methohexital kan wel worden gebruikt om de narcose te onderhouden zonder dat dit

leidt tot ondoenbaar lange ontwaaktijden (cfr. de context-sensitive half-life). De

infuussnelheid is dan 50 - 100 µg/kg/min en de plasmaconcentratie 3 - 5 µg/ml.

Centraal zenuwstelsel

Barbituraten veroorzaken een dosis-afhankelijke daling van het cerebrale metabolisme

(CMR) en de cerebrale bloedflow (CBF). De daling in het zuurstofverbruik bereikt

een maximum (- 55%) als het EEG isoelektrisch is. De daling can het cerebrale

bloedvolume (CBV) die gepaard gaat met de afname van de CBF veroorzaakt een

daling van de intracraniële druk (ICP) vooral indien de cerebrale compliance gestoord

is. Dit vindt een toepassing in het gebruik van thiopental om hersenrelaxatie te

bekomen tijdens hersenchirurgie en in de behandeling van therapie-resistente ICP-

stijgingen na schedeltrauma.

Indien preventief en in hoge dosis (isoelectrisch EEG) toegediend geven barbituraten

(thiopental en pentobarbital) een zekere graad van neuroprotectie in geval van focale

hersenischemie, dit althans bij proefdieren. Volgens de meeste auteurs speelt de

daling van het zuurstofverbruik in de zones van relatieve ischemie een rol bij de

neuroprotectie (minder aanvoer nodig), alhoewel alternatieve mechanismen ook een

rol kunnen spelen (inverse steal of Robin Hood-effect, free-radical-scavenging,

NMDA-receptor-blockade...). Bij de mens is er maar één studie die een zekere graad

van neuroprotectie aantoont, namelijk in het specifieke geval van openhartchirurgie

met normotherme cardiopulmonaire bypass (de “Nüssmeyer” studie). De resultaten

van deze studie konden echter niet herhaald worden indien gebruik werd gemaakt van

moderne technieken voor de cardiopulmonaire bypass. Nochtans wordt thiopental

soms nog gebruikt als neuroprotectief agens bij een geplande periode van

hersenischemie (temporaire clip tijdens aneurysmachirurgie, diepe hypothermie met

circulatiestilstand...). De grote dosis die nodig is veroorzaakt echter vaak

hemodynamische instabiliteit en de efficiëntie is onzeker.

Barbituraten veroorzaken dosis-dependente veranderingen van het EEG. Thiopental

heeft sterke anticonvulsieve activiteit en een infuus wordt soms gebruikt ter

behandeling van therapie-resistente status epilepticus.

Methohexital kan aanleiding geven tot spike-activiteit (epileptiforme EEG-activiteit)

bij voorbeschikte patiënten (epilepsie). Ook myocloniën en willekeurige

spierbewegingen zonder epileptiforme EEG-activiteit komen frequent voor na

methohexital. De excitatorische verschijnselen treden minder op bij gebruik van

hogere doses.

Respiratoir systeem

Barbituraten veroorzaken dosis-dependente respiratoire depressie. Broncho- en

laryngospasme na inductie met barbituraten zijn meestal het gevolg van een

voortijdige manipulatie van de luchtweg, hoewel histamine-vrijzetting soms ook een

rol speelt. De laryngeale reflexen zijn meer actief na een inductie met thiopental dan

na propofol.



2012

24

Cardiovasculair systeem

Barbituraten verminderen het hartdebiet, de perifere vaatweerstand en de veneuze

tonus en bij gevolg de bloeddruk. De daling van het hartdebiet is te wijten aan

vermindering van de myocardcontractiliteit en een vermindering van de veneuze

retour als het gevolg van een dilatatie van de capacitantievaten. De bloeddrukdaling

is vaak minder ernstig na methohexital omwille van de meer uitgesproken reflex-

tachycardie. De cardiovasculaire veranderingen zijn vooral belangrijk bij oudere

patiënten en in geval van een verminderde cardiale reserve.

Propofol

Chemische structuur en fysische eigenschappen

Propofol, 2,6-di-isopropylfenol, is onoplosbaar in water. Daarom wordt de molecule

opgelost in een vetemulsie. Het oorspronklijke product, Diprivan, wordt opgelost in

Intralipid (10%: soya-olie 10 %, glycerol 2.25 %, eierlecithine 1.2 %), heeft een pH

heeft van 7 en een propofolconcentratie van 1% of 2% (10 of 20 mg/ml). EDTA

wordt bijgevoegd omwille van het bacteriostatische effect. Omwille van de hoge

lipidenload die gepaard gaat met langdurige infusen (hyperlipidemie) is er ook een 2

% oplossing beschikbaar (20 mg/ml) vooral voor langdurige infusen

Diprivan wordt best niet gemengd met andere medicatie. De oplossing is een goede

voedingsbodem voor bacteriën en moet daarom met de nodige asepsie worden

behandeld. De inspuiting van propofol is frequent pijnlijk, alhoewel de infusie van

het oplosmiddel pijnloos is. De pijn is te wijten aan vrije propofol moleculen.

Inspuiten van een kleine dosis xylocaïne is meestal efficiënt om dit pijnprobleem te

voorkomen.

Na verstrijken van het octrooi werden andere emulsies van propofol beschikbaar. De

meest courante bevatten metabisulfiet in plaats van EDTA. Er worden ook studies

uitgevoerd met propofolemulsies die medium chain triglyceriden bevatten, propofol in

nano-emulsies, en propofol opgelost in B-cyclodextrines, met de bedoeling sommige

negatieve eigenschappen van het oorspronkelijke product te voorkomen. Er bestaat

ook een wateroplosbare prodrug, fospropofol (fospropofol disodium), die trager werkt

(moet immers in het lichaam omgezet worden tot propofol) met als indicatie sedatie

door anesthesisten (niet in België op de markt).



2012

25


De farmacokinetiek van propofol kan worden beschreven aan de hand van een drie-

compartimenteel systeem. Aanvankelijk berekende men enorm hoge clearance-

waarden 1.5 - 2.2 L/min - dit is hoger dan de leverbloedflow! - en korte plasma half-

lifes 1 - 3 uur. Waarschijnlijk maakte men een methodologische fout door het gebruik

van te korte sampling-tijden bij de proefpersonen. Als gevolg van de grote

lipofiliciteit van propofol blijft het vetweefsel ook nog na langdurige infusen in staat

moleculen op te nemen, waardoor men nog in de redistributiefase is, en de

plasmaconctratie sneller blijft dalen dan door elimniatie uit het lichaam alleen. Vanuit

deze vetdepo’sl komt er gedurende lange tijd nog propofol vrij die aanleiding geeft tot

zeer lage plasmaconcentraties die geen sedatief effect meer hebben. Latere

onderzoeken met verlengde infusen leverden plasma-half-lifes tot 23 uur. Het korte

plasma-context-half-life is te verklaren op dezelfde wijze en geeft aan dat propofol

uiterst geschikt is voor toediening als intraveneus infuus.

Het Vss bedraagt 150 - 700 L. De keo is 0.29 /min en de t1/2keo 2.4 min, berekeningen

gemaakt aan de hand van het EEG-effect. Lever- en nieraandoeningen hebben weinig

invloed op de kinetiek van propofol. Leeftijd daarentegen wel: boven 60 jaar daalt het

centrale distributievolume en de clearance.

Propofol wordt gemetaboliseerd tot inactieve, wateroplosbare sulfaat- en

glucuronzuur- metabolieten.

Klinisch gebruik

Propofol neemt een belangrijke plaats in zowel als inductie-hypnoticum als voor het

intraveneuze onderhoud van anesthesie en sedatie. De inductiedosis varieert tussen

1.2 en 2.5 mg/kg volgens de leeftijd en de fysisieke toestand van de patiënt. Het

therapeutisch venster voor slaap variëert terk (2 - 8 µg/ml) volgens de leeftijd, de

fysieke toestand and vooral de geassociëerde medicatie (opiaten, volatiele anesthetica,

lachgas...). De gemiddelde infuussnelheid die nodig is om deze concentratie te

bereiken bedraagt 6 - 12 mg/kg/uur (100 - 200 µg/kg/min). De meeste patiënten

worden wakker wanneer de plasmaconcentratie daalt onder 1.5 µg/ml. Sedatie wordt

bekomen met plasmaconcentratie 0.5 - 1.2 µg/ml en een infuussnelheid van 1.5 - 4.5

mg/kg/uur (25 - 75 µg/kg/min). Speciaal gemerkte voorgevulde spuiten werden

ontwikkeld door Astra-Zeneca om propofol toe te dienen volgens het princiepe van

target concentration controlled infusions bij middel van een door een

computerprogramma gestuurde spuitpomp (Diprifusor). Later werd deze techniek

meer populair, vooral in Europa, en is de toepassing van target control infusions in de

kliniek niet meer beperkt tot de Diprifusor.

De inductiedosis (3-4 mg/kg) en het onderhouds-infuus bij kinderen is hoger. Er dient

te worden opgemerkt dat het gebruik van propofol bij kinderen jonger dan 3 jaar niet

wordt aangeraden omwille van enkele gevallen van langdurige hypertonie en athetose.

Bij sedatie met propofol-infuus van kleine kinderen met acute respiratoire infectie op

intensieve zorgen werden bovendien enkele gevallen van cardio-circulatoir falen en

dood beschreven. Later werd dit syndroom bekend als “propofol infusion syndroom”.

Het komt sporadisch voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen na vrij langdurige

infuustoedieningen aan relatief hoge dosis. Milde vormen worden gekenmerkt door

een progressieve metabole acidose die verdwijnt bij stoppen van de toediening van

propofol. In ernstige vormen treedt rhabdomyolyse op en uiteindelijk circulatoir

falen. De oorzaak van het syndroom is niet bekend maar de meeste onderzoekers

denken dat het te maken heeft met de invloed van propofol op de oxidatieve keten van



2012

26

de mitochondria. Genetische verschillen zouden kunnen verklaren dat niet iedereen

even vatbaar is voor het syndroom.

Propofolanesthesie wordt gevolgd door een snel en “volledig” ontwaken zonder

“hang-over”. Lage concentraties geven een subjectief gevoel van welbehagen en

kunnen sexuele fantasiën induceren. Amnesie is niet gegarandeerd bij sedatieve

concentraties.


Propofol veroorzaakt een concentratie-afhankelijke daling van CMR en CBF met een

maximum (-55%) wanneer het EEG isoelektrisch wordt. De autoregulatie en de CO2

gevoeligheid van de CBF blijven bewaard. De ICP daalt, doch de soms belangrijke

daling van de arteriële druk kan een probleem vormen voor de cerebrale perfusiedruk

(CPP = MAP - ICP). Hoewel er aanduidingen bestaan voor neuroprotectieve

activiteit zijn de dierexperimenten minder conclusief dan voor thiopental.

De EEG veranderingen geïnduceerd door propofol zijn analoog aan deze die worden

waargenomen met thiopental.

Myocloniën zonder epileptiforme EEG-activiteit worden soms waargenomen bij

inductie. Hypertonie, in het bijzonder opisthotonus, wordt zelden waargenomen, en

dan vooral bij kinderen. Propofol heeft sterke anticonvulsieve eigenschappen,

alhoewel ook zeldzame gevallen van propofol-geïnduceerde epilepsie werden

beschreven. Niettemin wordt propofol soms gebruikt in de behandeling van therapie-

resistente status epilepticus.

Respiratoir systeem

Propofol veroorzaakt respiratoire depressie. Na inductie treedt apnoe op bij ongeveer

30% van de patiënten. Zowel de CO2-gevoeligheid als de respons op hypoxie zijn

verminderd, zelfs bij een sedatief infuus; saturatiemeting en zuurstofsupplementen

zijn daarom noodzakelijk. Propofol heeft weinig invloed op de bronchiale tonus in

geval van chronisch obsrtuctief longlijden. Propofol (zoals de andere intraveneuze

hypnotica) inhibeert de pulmonaire hypoxische vasoconstrictie niet en geeft dus geen

toename van de pulmonaire shunt (in tegenstelling tot volatiele anesthetica). Propofol

onderdrukt de laryngeale reflexen, wat het tot het eerste keuze hypnoticum maakt (in

combinatie met een snel-werkend opiaat) wanneer men een larynxmasker wil plaatsen

zonder curarisatie.


De cardiovasculaire effecten van propofol zijn meer uitgesproken dan deze van

thiopental. De bloeddrukdaling is het gevolg van zowel een daling van de perifeer

vasculaire weerstand als van het hartdebiet (gevolg van zowel een daling van de

veneuze retour als myocarddepressie). De cardiovasculaire effecten zijn het gevolg

van een vermindering van de sympathische activiteit en een rechtstreeks effect op de

gladde spiercel en de myocardcel. Propofol verandert het baroreflex-mechanisme in

die zin dat eenzelfde daling van de bloeddruk minder toename van de hartfrequentie

tot gevolg heeft; dit accentueert natuurlijk de bloeddrukdaling. De cardiovasculaire

effecten zijn vooral uitgesproken bij oudere patiënten.

Propofol vermindert het myocardzuurstofverbruik en veroorzaakt vasodilatatie van de

coronaier arteries, althans in geïsoleerde harten.



2012

27

Andere

Propofol heeft anti-emetische eigenschappen, zelfs aan subsedatieve concentraties.

De incidentie van nausea en braken is dan ook lager na een intraveneuze anesthesie

met propofol dan na volatiele anesthetica en laag-gedoseerde propofolinfusen werden

soms gebruikt als anti-emetische therapie bij chemotherapie (voor de introductie van

setronen).

Propofol is veilig voor patiënten met maligne hyperthermie.

Benzodiazepines: midazolam (Dormicum), diazepam (Valium), lorazepam

(Temesta) en de antagonist, flumazenil (Anexate)


Drie inspuitbare benzodiazepines worden nog veel gebruikt in de anesthesie:

diazepam (Valium), lorazepam (Temesta), en vooral midazolam (Dormicum),.

Diazepam en lorazepam zijn niet wateroplosbaar, injectie is pijnlijk en de absorptie na

intramusculaire injectie onvoorspelbaar. Diazepam bestaat ook in een emulsie-

preparatie (Dazemuls) die minder veno-irriterend is doch gekenmerkt wordt door een

licht verminderde biologische beschikbaarheid. Midazolam is water-oplosbaar in

zuur milieu (pH 3.5). Deze oplossing veroorzaakt geen pijn bij injectie en wordt ook

intramusculair goed geresorbeerd en verdragen. Bij fysiologische pH ondergaat

midazolam een intramoleculaire sterische verandering en wordt de molecule meer

vetoplosbaar waardoor midazolam toch snel werkt (in tegenstelling met lorazepam

bv.) Midazolam kan worden opgelost met de meeste infuusoplossingen, in

tegenstelling tot diazepam.


Diazepam wordt gemetaboliseerd tot actieve metabolieten (desmethyldiazepam,

methyloxazepam, oxazepam) die het sedatieve effect nog verlengen. Medicatie die

interfereert met de oxidatie (zelfde CYP) kan de werkingsduur van benzodiazepines

verlengen; een voorbeeld is de interactie met cimetidine. Het half-leven van

diazepam is verlengd bij leverinsufficiëntie en oudere mensen; nierinsufficiëntie

verhoogt in tegendeel de clearance omdat de vrije fractie toeneemt.

Lorazepam wordt geconjugeerd tot het inactieve glucuronide. Leeftijd en

nierinsufficiëntie hebben weinig invloed op de clearance van lorazepam,

leverinsufficiëntie daarentegen wel.

Midazolam ondergaat extensieve hydroxylatie. De voornaamste metaboliet, 1-

hydroxymethylmidazolam, heeft enige centrale activiteit, doch de renale excretie



2012

28

gebeurt snel. De clearance van midazolam is vijfmaal groter dan deze van lorazepam

en tienmaal groter dan die van diazepam. Leeftijd heeft weinig invloed op het

eliminatie half-life.

Midazolam wordt beschouwd als kortwerkend, lorazepam intermediair, en diazepam

als langwerkend. Aangezien het distributievolume ongeveer identiek is, is het

verschil in eliminatie half-leven (1.7-2.6 uur voor midazolam, 11-22 uur voor

lorazepam en 20-50 uur voor diazepam) te wijten aan verschillen in de clearance

(respectievelijk 6.4-11, 08-1.8, en 0.2-0.5 ml/kg/minuut). De context-sensitive half-

lifes gedragen zich zoals de eliminatie-half-lifes, en enkel midazolam komt in

aanmerking om als langdurig infuus te worden gebruikt.

Klinisch gebruik

Benzodiazepines hebben een breed spectrum van activiteit: anxiolyse, amnesie,

sedatie, hypnos, anticonvulsief effect, spierverslapping van centrale oorsprong. De

benzodiazepines verschillen in potentie voor de verschillende aspecten van hun

farmacologische activiteit: sommige zijn vooral goeie anxiolytica, andere hebben

meer sedatief effect... Voor ieder product is de activiteit bovendien afhankelijk van

de dosis: een kleine dosis geeft vooral anxiolyse, een grotere dosis amnesie en sedatie,

nog een hoger dosis hypnos... Het effect hangt af van de affiniteit voor het receptor-

subtype en de graad van receptorbezetting.

In de anesthesie worden benzodiazepines vooral gebruikt als adjuvantia, omwille van

de anxiolyse, de amnesie en de sedatie, en veel minder als inductiemiddel. De

amnesie is enkel anterograad, nooit retrograad: toediening na een “awareness” episode

zal dan ook meestal “recall” niet voorkomen.

Midazolam 0.4-0.6 mg/kg per os is een goed premedicans voor kinderen. Het

piekeffect na per orale toediening treedt vrij snel op (30 min) en de werkingsduur is

vrij kort (60- 90 min): timing van de premedicatie is dus belangrijk. Merk op dat de

per orale dosis aanzienlijk hoger is dan de parenterale dosis (0.05-0.1 mg/kg), wat

duidt op een belangrijk first pass-effect. Andere benzodiazepines, p.o., worden

veelvuldig gebruikt als anxiolytisch-sedatief premedicans (Xanax, Temesta...) voor

volwassenen. In de cardioanesthesie is de dosis hoger (bij voorbeeld Temesta 0.025-

0.05 mg/kg), niet alleen om meer sedatie te verkrijgen, maar vooral omdat de amnesie

een zeer belangrijke component is van de anesthesie.

Midazolam wordt ook gebruikt als intraveneuze dosis onmiddellijk voor de eigenlijke

inductie, dit om de dosis van het eigenlijke hypnoticum (veelal propofol) in

belangrijke mate te kunnen verminderen, dit als gevolg van de synergie tussen beide

agentia. Ook voor het onderhoud van de narcose kan men gebruik maken van de

synergie tussen benzodiazepines en hypnotica, en zo kan men bovendien de kans op

“recall” verminderen.

Als inductiemiddel is het effect van benzodiazepines minder voorspelbaar als dit van

de meer specifieke hypnotica. Bovendien is de tijd tot hun piekeffect langer. Het half-

life voor de equilibratie tussen de plasmaconcentratieverandering en het EEG effect

van midazolam is 2 - 3 min (t1/2 keo). Waar inductie met diazepam of midazolam

mogelijk is, is de tijd tot piekeffect voor lorazepam te lang om het te gebruiken als

inductiemiddel.

Het therapeutisch venster voor bewusteloosheid met midazolam bedraagt 100-200

ng/ml en de patiënt wordt wakker wanneer de concentratie lager is dan 50 ng/ml. De

inductiedosis voor midazolam bedraagt 0.1 -0.2 mg/kl. Een infuussnelheid van 0.25-1

µg/kg/min is nodig om de plasmaconcentratie boven 50 ng/ml te houden. Lagere

infuussnelheden zijn voldoende om amnesie te bekomen. Langdurige infusen of



2012

29

hogere infuussnelheden geven aanleiding tot accumulatie en laattijdig ontwaken (cfr.

het “context-sensitive half-life).


Benzodiazepines verminderen het CMR en de CBF, doch het plateau van de

concentratie-effect relatie ligt iets lager dan voor de barbituraten en propofol, zo blijkt

althans uit dierexperimenteel onderzoek (maximaal 40% vermindering). Het is dan

ook moeilijk of onmogelijk een isoelectrisch EEG te verkrijgen met benzodiazepines.

Benzodiazepines zijn efficiënte antiepileptica.

Respiratoir systeem

Ook benzodiazepines veroorzaken respiratoire depressie, vooral bij respiratoir belaste

patiënten. Ook de slikreflex en de hoge luchtwegreflexen (hoesten) worden

onderdrukt.


De cardiocirculatoire veranderingen met benzodiazepines zijn weing uitgesproken en

vooral een matige daling van de perifeer vasculaire weerstand wordt waargenomen.

De vermindering van preload en afterload kunnen nuttig zijn in geval van hartfalen.

Flumazenil

In tegenstelling tot andere hypnotica is er voor benzodiazepines een zuivere

competitieve antagonist bekend: flumazenil. Flumazenil bezit alle kenmerken van een

competitieve antagonist: een realtief korte werkingsduur met gevaar voor resedatie als

de nog aanwezige agonist opnieuw de bovenhand neemt. Ook de effecten van een

plots wegvallen van de agonist activiteit kunnen gevaarlijk zijn. De cardiovasculaire

veranderingen bij antagonisering zijn nochtans relatief beperkt. Wel werd een

belangrijke stijging van CMR, CBF en ICP waargenomen bij antagoniseren van de

effecten van midazolam bij patiënten met schedeltrauma.

Een dosis van 3 mg flumazenil werkt ongeveer 45 tot 90 minuten, maar het effect is

natuurlijk afhankelijk van de relatieve concentraties van de agonist en de antagonist.

Etomidate (Hypnomidate, Etomidate Lipuro)


Etomidate is een imidazolderivaat en vormt een apparte chemische klasse onder de

hypnotica. Enkel de D-isomeer heeft hypnotische activiteit. Zoals midazolam

ondergaat etomidate bij fysiologische pH een chemische verandering (sluiten van een



2012

30

ringstructuur) waardoor de molecule meer lipofiel wordt. De waterige oplossing van

etomidate is niet stabiel. De oplossing Hypnomidate (0.2 %, 2 mg/ml) bevat 35 %

propyleenglycol wat de oorzaak is van veno-irritatie en pijn bij injectie. Etomidate

Lipuro is een formule waarbij etomidate wordt opgelost in een vetemulsie in analogie

met propofol; met dit product is er geen pijn bij injectie.


De farmacokinetiek kan worden beschreven aan de hand van een drie-

compartimenteel systeem. De eliminatie half-life is vrij kort, 2.9 - 5.3 uur en het

context senstive half-life geeft aan dat etomidate zou kunnnen gebruikt worden in

infuus. Het Vdss is 2.5-4.5 L/kg en de clearance is groot (18-25 ml/kg/min).

Klinisch gebruik

De inductiedosis bedraagt 0.2 mg/kg. De aanzet van de anesthesie is snel. Frequent

ziet men myocloniën, vooral indien etomidate alleen wordt gebruikt en bij jongere

patiënten. Deze myocloniënen zijn waarschijnlijk te wijten aan een onevenwicht

tussen de corticale en subcorticale effecten van etomidate, waardoor de corticale

onderdrukking van de subcorticale activiteit wegvalt. Nochtans werden in sommige

EEG-studies spike-activiteit waargenomen, wat wijst op proconvulsieve

eigenschappen.

De ontwaaktijd na een enkele bolusdosis is kort en ook na een infuus blijft de

recoverytijd aanvaardbaar kort. Het gebruik van infusen werd beperkt tot enkele zeer

specifieke indicaties na de ontdekking van het feit dat etomidate enzymen blockeert

die tussenkomen in de synthese van cortisol en aldosterone (11β-hydroxylase,

CYP11B1, en aldolase, CYP11B2) . Hierdoor daalt de cortisolemie gedurende

geruime tijd (dagen na een infuus) tot zeer lage waarden. Dit was geassocieerd met

verhoogde mortaliteit bij ITE-patiënten die werden gesedeerd met hypnomidate. Een

eenmalige dosis blockeert de enzymen gedurende een achttal uur, doch de klinische

relevantie hiervan is niet duidelijk.

Het therapeutisch venster voor onderhoudsnarcose is 300-500 ng/ml. Dit kan worden

bereikt met het volgende infuusregime: 100 µg/kg/min voor 10 minuten gevolgd door

10-20 µg/kg/min. Sinds de introductie van propofol is etomidate als

onderhoudsinfuus in onbruik geraakt.


Ook etomidate verlaagt het CMR, de CBF en ICP. De CPP is beter bewaard dan met

barbituraten of propofol wegens de geringe invloed op de bloeddruk. Langdurig

gebruik van etomidate is uitgesloten wegens de invloed op de cortisolsynthese.

Het gebruik van etomidate als neuroprotectivum is minstens controversieel in het licht

van publicaties die aantonen dat de ischemische indices toenemen en de locale

zuurstofspanning in de hersenen afneemt wanneer etomidate in ischemische

omstandigheden wordt toegediend.

Etomidate kan de epileptiforme EEG-activiteit doen toenemen bij epilepsiepatiënten,

een eigenschap die kan gebruikt worden om epileptogene foci in het licht te stellen

(epilepsiechirurgie). De amplitudo van somatosensorisch geëvoceerde potentialen

neemt toe onder invloed van etomidate, een eigenschap die kan gebruikt worden om

de monitoring ervan tijdens anesthesie eenvoudiger te maken.



2012

31

Respiratoir systeem

Etomidate veroorzaakt geringe respiratoire depressie. Bovendien induceert etomidate

geen histaminerelease. Hierdoor is het geschikt voor de inductie van de anesthesie bij

asthmatici en polyallergische patiënten.


Etomidate heeft weinig of geen cardiocirculatoire nevenwerkingen wat het tot

keuzeproduct maakt voor de patiënt met gestoorde myocardfunctie. Ook in geval het

bewaren van de preoperatieve bloeddruk van cruciaal belang is (carotisstenose vb.) is

etomidate aangewezen. Op zichzelf onderdrukt etomidate de circulatoire response op

pijnprikkels niet (intubatie!), wat aanleiding kan geven tot hypertensie, tachycardie en

eventueel myocardischemie; als gevolg hiervan zal de dosis opiaat gebruikt bij

inductie best hoger zijn dan in associatie met andere inductiemiddelen.

Andere

Etomidate geeft frequent aanleiding tot postoperatieve nausea en braken.

De voornaamste indicaties voor het gebruik van etomidate als inductiehypnoticum

zijn de polyallergische patiënt, de circulatoir instabiele patiënt en de asthmaticus.

Ketamine (Ketalar, Ketanest)


Ketamine is een arylcyclohexylamine, chemisch verwant met phencyclidine (PCP),

een hallucinogeen. De molecule is wateroplosbaar (pKa 7.5) en is beschikbaar als een

5 % oplossing (50 mg/ml). De oplossing bevat benzothonium chloride als additivum,

wat neurotoxisch is en spinale toediening gecontraïndiceerd maakt.

Ketamine komt voor als twee optische isomeren, S(+)- en R(-)-ketamine. De in

België beschikbare Ketalar is het racemische mengsel. In sommige landen

(Duitsland) is de geïsoleerde S(+)-isomeer beschikbaar, die een 3 maal hogere

anesthetische en analgetische activiteit heeft. Hierdoor kan de dosis worden

verminderd wat toelaat de ongewenste bijwerkingen (cfr. infra) te beperken.

Bovendien gebeurt de hepatische biotransformatie van S(+)-ketamine 20 % sneller,

wat een sneller ontwaken als gevolg heeft.


Ketamine wordt extensief gemetaboliseerd door het cytochroom P-450

enzymecomplex. De voornaamste metaboliet, norketamine, heeft 1/5 van de activiteit



2012

32

van het racemisch mengsel. De metabolieten worden gehydroxyleerd en

geconjugeerd en verder renaal geexcreteerd.

Het distributie half-leven bedraagt 11 tot 16 minuten, zodat ketamine na enkelvoudige

dosis langer werkt dan de andere hypnotica. De hepatische clearance is hoog (1

L/min), alsook het distributievolume (3 L/kg), resulterend in een eliminatie half-life

van 2 - 3 uur.

Klinisch gebruik

Ketamine oefent zijn cerebrale activiteit uit door blokkade van de NMDA-receptors.

Ketamine produceert bewusteloosheid en analgesie. Deze eigenschappen zijn vooral

te wijten aan ketamines activiteit t.h.v. het thalamische en limbische systeem. De

bewusteloosheid verschilt grondig van de toestand die optreedt na andere hypnotica

en heeft men “dissociatieve anesthesie” genoemd, omdat het limbische systeem

gedissocieerd lijkt van prikkels uit de buitenwereld. Frequent gaat deze toestand

gepaard met hallucinaties en dromen. De ogen blijven vaak open, salivatie is frequent

(atropine aangewezen) en de patiënt brengt soms klanken voort; reflexen kunnen

bewaard blijven. De analgesie tijdens bewusteloosheid is intens en subanesthetische

dosissen hebben reeds een analgetisch effect; binding aan de spinale opiaatreceptoren

is aangetoond, doch de blockering van de NMDA-receptoren, die ook bij de

pijnmodulatie een belangrijke rol spelen, is de voornaamste factor voor de

analgetische activiteit.

Ketamine werkt ook bij intramusculaire toediening; in een dosis van 4 - 8 mg/kg

induceert het dan bewusteloosheid na een tiental minuten. Deze toedieningsvorm kan

interessant zijn indien een intraveneuze toegangsweg moeilijk kan worden aangelegd.

De intraveneuze inductiedosis bedraagt 1.5 - 2 mg/kg. De duur van de chirurgische

anesthesie is dosis-afhankelijk en bedraagt ongeveer tien minuten na een dosis van 2

mg/kg, doch volledig ontwaken vraagt een dertigtal minuten. Na herhaalde doses

neemt de duur van de ontwaakfase toe. Vooral tijdens de ontwaakfase is de patiënt

vatbaar voor negatieve suggesties die nachtmerries kunnen induceren. De ongewenste

neveneffecten kunnen worden verminderd door de associatie met benzodiazepines of

propofol en komen minder voor bij kinderen.

Het therapeutisch venster voor het onderhouden van bewusteloosheid bedraagt 0.6-4

µg/ml. Een plasmaconcentratie van 0,1 µg/kg geeft reeds een belangrijke analgesie

(0.5 - 2 mg/kg/uur).

Ketamine kan worden gebruikt indien er een gekend risico voor maligne hyperthermie

bestaat (sommige spierziekten).


Ketamine verhoogt de CBF en in zekere mate ook het CMR. Ook de ICP kan

toenemen. Deze voor de neuroanesthesie ongewenste effecten kunnen echter worden

voorkomen door de associatie andere hypnotica (benzodiazepines bv.), alhoewel het

niet heel duidelijk is of dit ook het geval is in aanwezigheid van een verminderde

cerebrale compliance (trauma, tumor...). Ketamine wordt daarom meestal beschouwd

als gecontra-indiceerd voor neurochirurgie en patiënten met vermoeden van

intracraniële overdruk. Niettemin is het niet uitgesloten dat ketamine, of analogen

met minder nadelige bijwerkingen, in de toekomst een plaats vinden in de

behandeling van hersentrauma en hersenischemie in het licht van een potentieel

cerebroprotectieve werking van NMDA-blockade.

Respiratoir systeem



2012

33

Ketamine is een goede bronchodilatator en kan worden gebruikt bij de patiënt met

actieve asthma. Ketamine geeft bijna geen respiratoire suppressie: de spontane

ademhaling en de spiertonus van de luchtweg blijven bestaan en intubatie is niet

noodzakelijk. De protectieve luchtwegreflexen blijven beter bewaard dan met andere

hypnotica, doch aspiratie van maaginhoud tijdens ketamine-anesthesie is niet

uitgesloten.


Ketamine stimuleert het orthosympathische zenuwstelsel en veroorzaakt dus vaak

tachycardie en bloeddrukstijging. Dit kan een negatieve invloed hebben op de

myocardzuurstofbalans; gebruik bij coronair patiënten is dan ook relatief

gecontraïndiceerd. In contrast met de onrechtstreekse cardiale stimulatie, vermindert

ketamine zelf ook de contractiele functie van het hart door een intrinsiek effect;

hierdoor komt het dat hartdebiet en bloeddruk kunnen dalen bij patiënten waarbij het

orthosympathische zenuwstelsel gedepleteerd is.



2012

34

Farmacologie van de opioïden

Classificatie

De morfinomimetica worden op verschillende wijzen geclassificeerd.

Morfine, codeïne, en papaverine zijn natuurlijk voorkomende opiaten die uit papaver

somniferum worden verkregen en nog worden gebruikt in de kliniek.

De semi-synthetische opioïden worden verkregen door modificatie van natuurlijk

voorkomende opiaten. De synthetische behoren tot vier scheikundige groepen:

morfinan-derivaten, difenylpropylamines of methadone derivaten, de benzomorfans

en de fenylpiperidine-derivaten.

Natuurlijke

Morfine

Codeine

Papaverine

Thebaine (basismolecule voor productie semisynthetische)

Semisynthetische

Heroin

Dihydromorfone

Thebaine derivaten: etorfine, buprenorfine (Temgesic)

Synthetische

Morfinan serie: levorphanol, buthorphanol

Difenylpropylamine serie: methadone

Benzomorfinan serie: pentazocine (Fortal)

Fenylpiperidine serie: meperidine, fentanyl, sufentanil, alfentanil,

remifentanil

Een veel gebruikte klinische indeling berust op de aard van receptor-interactie zoals

hoger besproken (cfr. farmacodymamische begrippen):

Agonisten: codeïne (Demerol), morfine, fentanyl, sufentanil (Sufenta), alfentanil

(Rapifen), remifentanil (Ultiva), meperidine (=pethidine, Dolantine), tramadol

(Contramal), piritramide (Dipidolor)

Partiële agonisten: buprenorphine (Temgesic)

Agonist-antagonisten: pentazocine (Fortal), butophanol, nalbuphine, nalorphine

Antagonisten: naloxone (Narcan), naltrexone, nalmefene



2012

35

Werkingsmechanisme

Pijn, de opiaat-receptor en endogene opioïden

Bij weefselbeschadiging wordt het nociceptieve zenuwstelsel geactiveerd. De

informatie wordt langs het dorsale ruggemerg en de spinothalamische baan naar de

hersenen getransfereerd. Vanuit het spinoreticulaire systeem vindt biofeedback plaats

naar het ruggemerg. Hierdoor wordt de nociceptieve perceptie gemoduleerd. Deze

modulatie berust oa. door de activatie van de opiaat-receptoren (ontdekt in 1973) door

endogene opioïden: de endorphines en enkephalines. Deze endogene morfine-achtige

stoffen hebben een inhibitorisch effect op de neurotransmissie van de afferente

nociceptieve banen.

Men onderscheidt verscheidene endogene opioïden oa. twee alfa-peptiden, nl.

methionine-enkephaline en leucine-enkephaline, en de endorphines, nl. beta-

endorphine en dynorphine (dynorphine komt vooral t.h.v. ruggemerg voor). Naast de

modulatie van de nociceptie spelen de endogene opioïden een rol in de centrale

regulatie van het cardiocirculatoir stelsel en de hormoonhuishouding.

De endorphines zijn grotere moleculen en hebben een lang half-leven. Het zijn in

feite neurohormonen. Hun concentratie is bepalend voor de regeling van de tonus van

het systeem tijdens stresstoestanden: de endorphine-spiegel neemt bij voorbeeld toe

door psychische stress, fysische training, zwangerschap. Endorphine-synthese wordt

ook geïnduceerd door accupunctuur en door peri-aqueductale stimulatie waarvan oa.

soms wordt gebruik gemaakt in de neurochirurgische pijnbehandeling.

De enkephalines zijn korte peptiden, zijn meer verspreid dan de endorphines en

hebben een kort half-leven. Release veroorzaakt Ca-afhankelijke depolarisatie van de

celmembraan. Enkephalines werken dus als een neurotransmitter.

Zowel de endogene als de exogene opioïden binden aan de opiaat-receptor. Vermits

de endogene opioïden een brede functie hebben, die zich niet alleen beperkt tot de

modulatie van de nociceptie, is het niet verwonderlijk dat de effecten van exogene

opioïden zich ook niet beperken tot de analgesie. De brede activiteit van de

endorphines verklaart ook de aanwezigheid van opiaatreceptoren in vele delen van het

zenuwstelsel, centraal en ook perifeer. Hoge concentraties opiaatreceptoren vindt

men in het limbische systeem, de hypothalamus, de mediale thalamus, de peri-

aqueductale grijze stof, het extrapyramidale gebied (nucleus caudatus, corpus striatum

en putamen), de substantia gelatinosa van het dorsale ruggemerg (efferente

pijnmodualtie, spinale en epidurale toediening van opioïden), en het preganglionaire

sympathische systeem. De aanwezigheid t.h.v. het extrapyramidale systeem verklaart

het optreden van spierrigiditeit bij toediening van sommige opiaten. De aanwezigheid

van receptoren t.h.v. de perifere zenuwen vindt bij voorbeeld een toepassing in de

intra-articulaire toediening van opiaten.

Er bestaan verscheidene subtypes van de opiaat-receptor die bij stimulatie andere

effecten resulteren. De verschillende subtypes zijn niet overal evenredig verdeeld in

het zenuwstelsel. Liganden, zowel endogene als exogene (farmaca), hebben minder

of meer affiniteit voor één of meer subtypes en worden dan ook gekenmerkt door

andere (farmacologische) effecten.



2012

36

De mu-receptor:

Men onderscheidt de mu 1- en de mu 2-receptor. Mu 1-receptor-activatie geeft

supraspinale analgesie, mu 2-receptor-activatie (en/of delta-receptor -activatie)

waarschijnlijk vooral ademhalingsdepressie. Helaas zijn er momenteel nog geen

selectieve mu 1-receptor-agonisten beschikbaar voor klinisch gebruik.

Andere mu-receptor geassocieerde effecten zijn hypothermie, bradycardie, euforie,

fysieke afhankelijkheid, miosis, catalepsie, bewegingsonrust, remming van LH en

testosterone-productie, afgenomen gastro-intestinale motiliteit en baroreceptor-

inhibitie (hypotensie).

De kappa-receptor:

Activatie veroorzaakt sedatie, zwakke (vooral spinale) analgesie, dysforie, miosis,

afgenomen motorische activiteit, ADH-remming, afname van eetlust. Er bestaan

verschillende subtypes waarvan kappa 3 vooral in de hersenen voorkomt en

kappa 1 spinaal.

De sigma-receptor:

Activatie veroorzaakt centrale stimulatie: dysforie en hallucinaties, tachycardie,

tachypnoe, mydriasis, nausea, onrust, hypermobiliteit. Geeft geen analgesie.

De delta-receptor:

Activatie geeft spinale analgesie, stress-geïnduceerde analgesie, vrijzetting van

groeihormoon, respiratoire depressie, hyperthermie, remming van de LH- en

testosteron-productie, hypotensie.

Structuur-activiteit-relatie

Ondanks sterke structurele verschillen hebben de opioïden een gemeenschappelijk

werkingsmechanisme. Dat bepaalde sterische eigenschappen belangrijk zijn voor de

interactie met de receptor blijkt uit het feit dat de meeste opioïden optische isomeren

hebben waarvan enkel de links-draaiende isomeer actief is.

Essentiële delen van de opiaat-structuur zijn een tertiair N-atoom met positieve

lading, en een quaternair C-atoom (C13 in morfine) dat door een ethaan-keten van de

N is gescheiden en waarop verder een fenyl-groep is gekoppeld; verder dient het

centrum van de aromatische ring zich op 4.55 Angstöm van het N-atoom te bevinden.

Morfine bevat ook de fenylpiperide-structuur (een aromatische ring en een zes-ring

die 5 C en 1 N bevat). Substitutie van het N-atoom leidt tot agonist-antagonist

activiteit. Hydroxylatie in C14 geeft antagonist-activiteit.

(a= fentanyl; b= alfentanil; c= sufentanil)



2012

37

Algemene eigenschappen van opioïden

Potentie

De potentie wordt bepaald door de receptoraffiniteit en de intrinsieke activiteit. De

relatieve potentie wordt meestal weergegeven t.o.v. morfine. Een eenvoudige regel

voor de relatieve potentie van een aantal belangrijke producten is de volgende:

Morfine 1

Alfentanil 30

Fentanyl 120 (~remifentanil)

Sufentanil 1200

In de literatuur vindt men echter grote verschillen naargelang het exiperimentele

model dat werd gebruikt om de potentie te bepalen. De veiligheidsindex van

sufentanil is 25 000 en van morfine 30. Pethidine heeft een lage veiligheidsindex.

Effecten op het zenuwstelsel

Sedatie: opioiden hebben een belangrijk sedatief effect.

Nausea en emesis: door stimulatie van de chemoreceptor-triggerzone van de area

postrema.

Spierrigiditeit: bij hoge dosering veroorzaken alle morfinomimetica spierrigiditeit

vooral t.h.v. thorax en romp. Het is een centraal effect (nucleus caudatus). Extreme

spierrigiditeit kan interfereren met de beademing van de patiënt en kan de intrathorale

druk doen stijgen.

Miosis: centraal effect.

Urineretentie: sfincter-spasmen.

Euforie: waarschijnlijk door receptoren t.h.v. limbische systeem.

Jeuk: vooral t.h.v. gelaat en neus.

Remming hoestprikkel: codeïne in hoestsiropen.

Convulsies: zelden of nooit bij mensen, zelfs in de hoogste dosisen. Komt wel voor

bij knaagdieren.

Respiratoire effecten

Alle opiaten hebben een dosis-afhankelijk deprimerend effect op de ademhalingcentra

in de medulla en de pons. De CO2-gevoeligheid en de ademhalingsfrequentie nemen

af. Bij overdosis ontstaat gasping en tenslotte apnoe. De gevoeligheid van de

admhalingscentra aan hypoxie (hypoxic drive) neemt ook af.

De helling van de CO2-respons-curve neemt af met toenemende concentratie van

opiaten, m.a.w. voor een zelfde CO2 neemt het ademminutenvolume af.

Circulatoire effecten

De meeste opiaten veroorzaken bradycardie. Pethidine (=meperidine) daarentegen

veroorzaakt polsversnelling (omdat de structuur op atropine gelijkt). De bradycardie

is te wijten aan de centrale vermindering van sympathische outflow en een

cholinergisch effect.

Slechts bij zeer hoge dosis zijn de opiaten negatief inotroop. De vermindering van de

hartarbeid, die berust op vermindering van de sympathische tonus en de bradycardie,

kan worden aangewend als bescherming tegen myocardischemie. De ventrikelfunctie

op zichzelf blijft gespaard.



2012

38

Opiaten, vooral sufentanil, morfine en pethidine, kunnen veneuze pooling

veroorzaken vooral in het splanchnische gebied. Dit heeft een vermindering van de

preload tot gevolg (minder bloed komt terug naar het rechter hart) en eventueel een

daling van hartdebiet en bloeddruk. De hypotensie is vooral uitgesproken bij

hypovolemie en cor pulmonale. Het gebruik van opiaten bij de behandeling van

longoedeem berust ook op de vermindering van de preload.

Eventuele histaminevrijzetting, die vooral bij morfine frequent optreedt, kan

belangrijke circulatoire effecten hebben.

Gastro-intestinale effecten

Het gastro-intestinaal systeem bevat belangrijke hoeveelheden opiaat-receptoren.

Opiaten veroorzaken vertraagde maagontlediging en afname van de rusttonus en de

peristalsis van de darmen. Dit leidt tot constipatie. Sfinkterspasmen kunnen leiden

tot galkolieken (sfinkter van Oddi). Bij perorale toediening van opiaten is er een

groot first-pass effect: de lever verwerkt een belangrijke fractie van de opiaten in het

portale bloed bij de eerste passage. De per orale dosis zal dan ook voor de meeste

producten hoger zijn dan de parenterale dosis.

Histamine-release

Vooral morfine zet histamine vrij wat kan leiden tot bronchospasme, flushing,

vasodilatatie, bloeddrukdaling, stijging van de intracraniële druk.

Endocriene invloeden

Morfinomimetica remmen de stressrespons, d.i.vooral de secretie van catecholaminen

en release van ACTH. De productie van LH en TSH wordt geremd en die van GH en

ADH gestimuleerd. Onderdrukking van de stress-respons, die een antwoord is van

het organisme op de operatieve aggressie, is een belangrijk aspect in het anesthetisch

management vooral van de cardiaal belaste patiënt.



2012

39

Vergelijkende farmacokinetiek van de voornaamste opioïden

De synthetische morfinomimetica zijn veel meer lipofiel dan morfine en pethidine. Zij

penetreren dan ook veel sneller door biologische membranen. Het piek-effect van

morfine na intraveneuze toediening treedt dan ook pas op na 20 minuten: dit kan

leiden tot overdosering indien supplementaire dosisinjecties elkaar te snel opvolgen.

Het piek-effect van de synthetische opioïden treedt reeds op na enkele minuten.

Ondanks de relatief lagere lipofiliciteit (in vergelijking met sufentanil bij voorbeeld)

werkt alfentanil reeds maximaal na 1.5 min, sneller dus dan fentanyl en sufenanil (3-5

min). Dit heeft drie oorzaken. Ten eerste is de niet-geïoniseerde fractie aan pH 7.4

veel groter voor alfentanil gezien zijn pKa (die kleiner is dan 7.4 in tegenstelling met

de pKa van fentanyl en sufentanil). Ten tweede stijgt de concentratie t.h.v. de

receptor voor alfentanil sneller, omdat de moleculen omwille van de lagere

lipofiliciteit minder diffunderen in het gedeelte van het sterk vethoudende

hersenweefsel waar zich geen receptoren bevinden: het “hersendistributie-volume” is

a.h.w. kleiner. Ten derde is het centrale distributievolume (V1) omwille van de

kleinere lipofiliciteit kleiner, zodat de bereikte piekconcentratie in het plasma

onmiddellijk na injectie relatief hoger is.

Alfentanil heeft (op remifentanil na, cfr later.) de kleinste half-waarde tijd en na een

enkelvoudige bolusinjectie ook het kortste klinische effect. De korte half-waarde tijd

is enkel te wijten aan het kleinere distributievolume gezien de clearance zelfs iets

kleiner is dan deze voor fentanyl en sufentanil.

Uit de berekende context-sensitive half-lifes (fig.) blijkt dan vooral sufentanil en

alfentanil geschikt zijn voor toediening als intraveneus infuus. Het blijkt dat

sufentanil iets beter geschikt is voor infusen tot een duur van 8 uur. Voor nog langer

durende infusen blijkt dat de tijd nodig om een halvering van de plasmaconcentratie te

verkrijgen na het stoppen van het infuus enkel voor alfentanil (en voor remifenatnil,

cfr.later) onafhankelijk is van de infuusduur: voor zeer langdurige infusen is alfentanil

dus theoretisch althans een betere keuzedan sufentanil (in de praktijk vormt de hoge

kostprijs een bezwaar).

Na een bolusinjectie van fentanyl is de tijd gedurende de welke een therapeutische

plasmaconcentratie wordt aangehouden sterk afhankelijk van de grootte van de

morfine meperidine fentanyl sufentanil alfentanil

pKa 8.0 8.5 8.4 8.0 6.5

% niet-geïoniseerd bij

pH 7.4

23 <10 <10 20 90

Octanol/water partitie

coëfficiënt

1.4 39 813 1778 145

% proteïne binding 20-40 70 84 93 92

t1/2 π, min 1-2.5 - 1-2 1-2 1-3

t1/2 α, min 10-20 5-15 10-30 15-20 4-17

T1/2β, uur 2-4 3-5 2-4 2-3 1-2

Vdc, L/kg 0.1-0.4 1-2 0.5-1.0 0.2 0.1-0.3

Vdss, L/kg 3-5 3-5 3-5 2.5-3 0.4-1.0

Clearance, ml/min/kg 15-30 8-18 10-20 10-15 4-9

Hepatic extraction

ratio 0.8-1.0 0.7-0.9 0.8-1.0 0.7-0.9 0.3-0.5



2012

40

bolusinjectie. Hieruit blijkt dat fentanyl enkel als een kort-werkend opiaat kan

worden beschouwd indien toegediend in relatief lage dosis. Een grote bolusdosis

zorgt voor tamelijk lange effectieve concentraties t.h.v. de receptoren. Remifentanil

heeft een kort half-leven dank zij een snelle metabolisatie door esterasen. De

klinische werkingsduur van remifentanil wordt dan ook niet bepaald door redistributie

maar door metabolisatie. Het context-sesitive half-life van remifentanil bedraagt

slechts een zestal minuten en is onafhankelijk van de infuusduur. Remifentanil heeft

dan ook een uitermate geschikt farmacokinetisch profiel voor toediening als infuus.

Intraveneuze toediening

In de meeste gevallen worden morfinomimetica geassocieerd met hypnotica

(intraveneuze of volatiele). Afhankelijk van de duur van de operatie en de

farmacokinetische geschiktheid van het opiaat kunnen zij als bolusdosissen of als

intraveneus infuus worden gebruikt.

Er bestaat een directe relatie tussen de dosis-concentratie van het toegediende opiaat

en de graad van analgesie. Nochtans wordt deze relatie gekenmerkt door grote

interindividuele variabiliteit. Men moet er bovendien rekening mee houden dat de

graad van analgesie en dus ook de concentratie (het therapeutisch venster) moet

aangepast zijn aan de sterkte van de stimulus: dit betekent niet alleen dat het

therapeutisch venster afhankelijk is van de aard van de operatie maar ook dat de

concentratie van analgetica tijdens een operatie niet constant dient te zijn. Bovendien

fentanyl

sufentanil

alfentanil

Tijd tot peak-effect



2012

41

is het voor bepaalde groepen patiënten, bv. cardiaal belaste, uitermate belangrijk een

voldoende analgesie te bieden om de stress-response te onderdrukken. Dikwijls wordt

vergeten een aangepaste opiaat-spiegel te verzekeren tijdens de ontwaakfase die een

belangrijke rol speelt in de cardiale morbiditeit die is geassocieerd met operatieve

ingrepen. Bij de intraveneuze toediening van opiaten dient men rekening te houden

met de farmacokinetiek; de snelheid van equilibratie met tussen plasma en receptor

(keo) is daarbij een belangrijk gegeven. De catecholaminesecretie als antwoord op een

pijnprikkel kan immers slechts worden voorkomen indien er reeds een voldoende

opiaatconcentratie aanwezig is t.h.v. de receptor (denk bij voorbeeld aan

intubatiestress en de timing van het opiaat bij inductie).

Opiaten zijn geen hypnotica. Nochtans hebben zij een belangrijk potentiërend effect

op de activiteit van hypnotica. Zo kan fentanyl de concentratie isoflurane nodig om

bij 50 % van de patiënten reactie op huidincisie te voorkomen (MAC) met 70 %

verlagen. Voor sufentanil loopt dit op tot 90 %, waaruit blijkt dat sufentanil meer

hypnotische activiteit heeft. Een mono-anesthesie met opiaten, zoals eertijds

gebuikelijk was voor hartoperaties, garandeert dus niet dat de patiënt geen “awareness

en recall” zal hebben.

Spinale en epidurale toediening

Vermits er belangrijke opiaatreceptoren, die tussenkomen in de pijnmodulatie,

aanwezig zijn t.h.v. de substantia gelatinosa van het ruggemerg, dient men opioïden

ook epiduraal en spinaal toe, dit met de bedoeling minder centrale effecten te

bekomen (ademhalingsdepressie) en meer analgesie met een lagere dosis opiaat. Een

ander voordeel van de epidurale en spinale toediening van opiaten is dat regionale

analgesie wordt bekomen zonder invloed op tastzin of sympathisch block, dit in

tegenstelling tot wat men bekomt met toediening van locale anesthetica.

Bij spinale en epidurale toediening worden lipofiele stoffen (sufentanil) in princiepe

sneller opgenomen in de bloedbaan en hebben meer systeem-effecten; hydrofiele

stoffen (morfine) ascenderen meer in het cerebrospinale vocht en kunnen laattijdige

rostrale effecten hebben (ademhalingsdepressie). Een groot deel van de werking van

sufentanil en de andere lipofiele opiaten, wanneer toegediend t.h.v. het ruggemerg, is

dan ook te wijten aan snelle systemische resorptie, en een segmentair effect is veel

minder duidelijk dan voor morfine. De plasmaspiegel bereikt na epidurale toediening

van sufentanil is even hoog als na intraveneuze toediening. De analgesie houdt echter

langer aan dan verwacht op basis van de plasmaconcentratie, zodat een effect t.h.v. de

ruggemergreceptoren toch kan gepostuleerd worden. De dosering van hydrofiele

stoffen bij peridurale en spinale toediening zal veel lager zijn dan intraveneus.

Spinaal of epiduraal toegediende morfine werkt minder snel dan de lipofiele stoffen

maar werkt veel langer.

Pethidine heeft naast een effect op de opiaatreceptor ook nog lokaal-anesthetische

eigenschappen; het is 30 maal lipofieler dan morfine.

Vervelende en frequente nevenwerkingen van spinaal en epiduraal toegediende

opiaten zijn urineretentie (30 - 40 %), jeuk (>30 %), misselijkheid en braken (20 %).

De laattijdige respiratoire depressie (tot 12 uur na dosis) die optreedt als gevolg van

rostrale verplaatsing van morfine is zeldzaam ( 0.5 % ) maar potentieel gevaarlijk

indien de patiënt onvoldoende lang wordt geobserveerd. Naloxone is effectief tegen

alle nevenwerkingen maar heeft uiteraard ook invloed op de analgesie.



2012

42

Individuele opioïden met belang in de anesthesiepractijk

Morfine

10 mg = 1 ml

De ampullen bevatten een conserveermiddel dat niet geschikt is voor spinale

toediening. Indien men morfine epiduraal of spinaal wenst toe te dienen gebruikt men

dus de gepaste galenische vorm.

Morfine is hydrofiel en relatief langwerkend. Het piekeffect bij i.v toediening treedt

slechts op na 20 min, bij i.m. toediening na 60 min. De werkingsduur van één i.v.

dosis is ongeveer 4 uur. Er is een belangrijk first-pass effect bij per oraal gebruik

(40%). Morfine wordt vooral in de lever gemetaboliseerd.

Morfine is meer sedatief en geeft meer histamine-vrijzetting dan de synthetische

opioïden. Morfine is het keuze product voor chronische spinale pijnbehandeling.

Voorzichtig te gebruiken bij cor pulmonale en COLD patiënten

(ademhalingsdepressie).

Dosis:

premedicatie: 0.1 - 0.2 mg/kg

inductiedosis: 0.05-0.2 mg/kg

onderhoud: tot 0.2 mg/kg in 3 - 4 uur

postoperatieve pijn: 0.1 - 0.15 mg/kg i.m. of 0.05 mg/kg i.v om de 4 - 6 uur

postoperatief infuus: 0.02-0.03 mg/kg/uur

Fentanyl

Fentanyl: 50 µg/ml, 10 ml per amp.

Fentanyl is nog steeds het meest gebruikte analgeticum in de anesthesie (op

wereldniveau). Het was het eerste synthetische opioïde van de fenyl-piperidine groep.

De klinische potentie is ongeveer 100 maal groter dan deze van morfine. Fentanyl

geeft bijna nooit aanleiding tot allergische reacties en zet geen histamine vrij.

De farmacokinetische variabiliteit is groot: een zelde dosis kan een piek-

plasmaconcentratie opleveren die verschilt met een factor 13.

Fentanyl heeft slechts geringe invloed op de myocardcontractiliteit en vaatweerstand

(en geeft weinig veneuze pooling), zelfs in hoge dosis, en is daarom het te verkiezen

opiaat voor de circulatoir onstabiele patiënt.

De ademhalingsdepressie is dezelfde als voor een equi-analgetische dosis morfine.

Zoals met de andere fenylpiperidines is het optreden van rigiditeit vooral t.h.v. de

thorax een frequent fenomeen bij toediening van grote dosisen.

Alhoewel de werking reeds merkbaar is na 30 - 40 seconden treedt het piekeffect pas

op na 3-5 minuten.

De werkingsduur is afhankelijk van de dosis. Bij een matige dosis is de werkingsduur

vrij kort door snelle redistributie. Wanneer een grotere dosis wordt toegediend is de

werkingsduur verlengd door de relatief lange terminale eliminatie.

De context-sensitive half-life van fentanyl geeft aan dat dit opiaat minder geschikt is

voor continue infusen, vooral indien hogere plasmaspiegels gewenst zijn.

Dosis:

Pre-inductie: 50 - 250 µg.

Onderhoud in combinatie met volatiele of continue intraveneuze hypnotica:

Voor minder uitgebreide chirurgie bij spontane ademhaling (vb. gyneco): 1 µg/kg.

1 - 3 µg/kg om de 20 - 30 min. Soms, indien < 5 uur als infuus: 2 - 4 µg/kg/uur.

Grote chirurgie: 10 - 20 µg/kg. (postoperatieve beademing ?).

Mono-anesthesie (met benzodiazepines): 75 - 150 µg/kg



2012

43

Therapeutische concentraties:

2 - 5 ng/ml: operatieve analgesie matig zware ingrepen

5 - 10 ng/ml: operatieve analgesie zware ingrepen

> 20 ng/ml: mono-anesthesie

Sufentanil

Sufenta: 5 µg/ml

Sufenta Forte: 50 µg/ml

Zeer krachtig opioïde van de fenyl-piperidine groep met een analgetische activiteit die

7.5 - 10 maal groter is dan deze van fentanyl. De onset-time is iets sneller dan deze

van fentanyl maar trager dan deze van alfentanil. Het meest lipofiele van alle

opiaten. Goede cardiocirculatoire stabiliteit doch iets meer veneuze vasodilatatie dan

fentanyl, vooral indien snel een grote dosis wordt toegediend, wat dan kan aanleiding

geven tot belangrijke hypotensie. Sufentanil heeft een context-sensitive half-life dat

zeer geschikt is voor continue intraveneuze toediening. Bij infusen tot 8 uur lang

daalt de plasmaconcentratie zelfs sneller dan na een alfentanil-infuus. Dit heeft te

maken met de grote lipofiliciteit waardoor het derde compartiment zelfs na relatief

langdurige toediening nog steeds in staat is om sufentanil op te nemen, gezien de

verzadigingsconcentratie nog niet is bereikt. Hierdoor daalt de plasmaconcentratie

sneller dan verwacht op basis van de eliminatie uit het lichaam. Door de snelle daling

van de plasmaconcentratie is respiratoire depressie in de postoperatieve fase minder

waarschijnlijk dan na fentanyl.

Sufentanil veroorzaakt geen histamine-release. De invloed op de vermindering van de

MAC waarde van volatiele anesthetica is voor sufentanil meer uitgesproken dan voor

de andere opiaten.

Dosis:

Inductie bij spontaan ademen: 0.15 - 0.25 µg/kg

Inductie indien K.V.: 0.25 - 1 µg/kg

Onderhoud: 0.1 - 0.2 µg/kg om de 30 min bij minder zware ingrepen;

infuus: 0.2 - 1 µg/kg/uur

Postoperatieve analgesie: 0.1 µg/kg/uur

Epiduraal infuus: 4 - 6 µg/uur

Mono-anesthesie: 20 µg/kg

Therapeutische concentraties:

0.2 - 2 ng/ml: operatieve analgesie

10 - 30 ng/ml: mono-anesthesie

Alfentanil

Rapifen: 500 µg/ml

Alfentanil is ongeveer 4 -10 maal minder potent dan fentanyl en wordt gekenmerkt

door een relatief lage pKa en vetoplosbaarheid in vergelijking met de andere

fenylpiperidines. De onset-time is korter, namelijk 1 - 1.5 minuut. Ook de terminale

half-life is korter. De klinische activiteit na een equi-analgetische bolusdosis is

ongeveer driemaal korter dan deze van fentanyl en sufentanil.

Alfentanil veroorzaakt frequent bradycardie.

Alfentanil is een geschikt opiaat wanneer een intense doch kortstondige analgesie

moet worden bekomen, vb. een kort ingreep of diagnostische procedure. Voor deze

indicatie heeft het echter aan belang verloren omwille van de beschikbaarheid van

remifentanil.



2012

44

Uit het context-sensitive half-life kan men afleiden dat alfentanil geschikt is voor

toediening als langdurig intraveneus infuus: de eliminatie wordt immers vrij snel

onafhankelijk van de infuusduur. Dit heeft te maken met het relatief kleine

distributievolume bij steady state (Vdss): vermits slechts een klein volume moet

worden geklaard blijft het half-leven kort.

Dosis:

Korte ingreep: 10 - 20 µg/kg

Langere ingrepen: Inductiebolus van 10 - 50 µg/kg (over 1 tot 3 bolusinjecties

verdeeld) gevolgd door infuus van 1 - 3 µg/kg/min voor ± 1 uur, daarna 0.3 - 1

µg/kg/min

Monoanesthesie: inductiebolus > 120 µg/kg, gevolgd door infuus.

Target concentraties (individueel te titreren):

Intubatie: 500 ng/ml

Huidincisie: 300 ng/ml

Oppervlaktechirurgie: 300 ng/ml

Pijnlijke chirurgie: > 400 ng/ml

Remifentanil

Ultiva (poeder, 1 - 2 - 5 mg/vial)

Dit fenylpiperidine-derivaat heeft gelijkaardige activiteit en nevenwerkingen als de

andere. De potentie is iets groter dan deze van fentanyl. Remifentanil is een ester die

snel wordt gesplitst door de esterasen die overal in het lichaam aanwezig zijn. Het

metabolisme wordt niet beïnvloed door leeftijd, lever- en nierfuntie, of de

aanwezigheid van pseudocholinesterase-deficiëntie. Het gesplitste product heeft

slechts 1/1000 van de activiteit van remifentanil en is dus klinisch onbelangrijk. Het

peak-effect treedt reeds op na 1 minuut. De snelle metabolisatie heeft tot gevolg dat

de half-time en de werkingsduur uitermate kort zijn: 5 - 10 minuten. Het beëindigen

van het effect van remifentanil is niet te wijten aan redistributie maar wel aan deze

snelle metabolisatie. Remifentanil is als het ware een ideaal farmacon om als

intraveneus infuus toe te dienen. Zelfs na hoge dosering, waarbij een zeer intense

analgesie wordt bereikt, blijft de recovery na een langdurig infuus kort. Een probleem

blijft het snelle verdwijnen van het analgetische effect na stoppen van de toediening:

er moet dan gezorgd worden voor een alternatieve analgetische therapie.

Dosis:

Korte analgesie: 0.25 - 1 µg/kg

Infuus voor onderhoud: 0.1 - 2 µg/kg/min (mag hoger).

Pethidine (meperidine)

Dolantine: 50 mg = 1 ml

Pethidine is minder actief dan morfine: 75 mg = 10 mg morfine.

Pethidine heeft een sterk anticholinergisch effect: tachycardie komt dus frequent voor.

Het product is minder spasmogeen. Het veroorzaakt mogelijks minder fetale

depressie wat de populariteit in de verloskunde verklaart. Het is actief tegen

postoperatief shivering.

Het veroorzaakt meer cardiodepressie dan de andere opiaten.

Bij hoge dosissen veroorzaakt pethidine agitatie en convulsies door de actieve

metaboliet norpethidine. Naloxone verergert deze excitatieverschijnselen. Dit maakt

pethidine ongeschikt voor gebruik bij grote ingrepen gezien de veilige dosisen te klein

zijn om een diepe analgesie te verzorgen.



2012

45

Dosis: postoperatief: ± 1 mg/kg i.m., 0.3-0.5 mg i.v.

Piritramide

Dipidolor: 20 mg = 2 ml

20 mg piritramide = 15 mg morfine, maar piritramide werkt iets sneller.

Werkt ongeveer 4 - 6 uur maar veroorzaakt minder sedatie, braken, jeuk en histamine-

release dan morfine. Wordt vooral gebruikt voor postoperatieve analgesie.

Dosis: 0.2 - 0.3 mg/kg i.m. of i.v. om de 4 - 6 uur

Postoperatief infuus: 120 mg (=12 ml) oplossen in 36 ml glucose en 1 - 2 ml (=2.5 - 5

mg) per uur.

Buprenorfine

Temgesic: 0.3 mg = 1 ml of 0.2 mg per tablet sublingaal

0.3 mg is equi-analgetisch aan 10 mg morfine. Er bestaat een duidelijk plafond van

het effect. Analgesie treedt pas op na 5 tot 15 minuten. De werkingsduur is lang (6 tot

8 uur) omdat de dissociatie van de mu-receptor zeer langzaam is. Geeft vrij sterke

sedatie. Misselijkheid, dysforie en duizeligheid zijn niet zeldzaam. Er is een goede

resorbtie sublingaal zodat een first-pass effect kan vermeden worden. Naloxone is

een weinig efficiënte antagonist voor buprenorfine omwille van de sterke receptor-

binding van buprenorfine.

Dosis: 0.3 mg i.v-i.m. of 0.2-0.4 mg SL om de 6 - 8 uur.

Pentazocine

Fortal: 30 mg = 1 ml

Fortal is een agonist-antagonist en 3 tot 5 maal minder werkzaam dan morfine.

Dysforie en hallucinaties door activatie van de sigma-receptor zijn niet zeldzaam.

Pentazocine is gecontra-indiceerd bij schedeltrauma en verhoogde ICP.

Dosis: 30 - 45 mg i.m., 15 - 30 mg i.v. om de 4 - 6 uur (best niet gebruiken).

Nalbufine

Nubain: 20 mg - 2 ml

Partiële agonist. In lage dosering is de analgetische activiteit gelijk aan deze van

morfine doch bij hogere dosis is er een plafond-effect. Het kan gebruikt worden voor

mineure ingrepen of om de ademhalingsdepressie van full-agonisten te antagoniseren

met behoud van een analgetisch effect.

Dosis: 10 - 20 mg i.v.

Tramadol

Contramal: 2 ml = 100mg i.v of i.m.

De relatieve analgetische potentie is 5 tot 10 maal lager dan deze van morfine. De

analgetische activitiet van tramadol berust echter niet enkel op activiteit t.h.v. de

opiaat-receptor doch ook op de blockade van de re-uptake van noradrenaline en

serotinine, twee neurotransmittors die een rol spelen in de pijnmodulatie. Deze

complementaire en synergistische activiteit is te danken aan de verschillende

enantiomeren. Tramadol is een prodrug voor wat betreft het mu effect: werkt

onvoldoende bij mensen met CYP2D6 G1846A polymorfisme

Naloxone antagoniseert 30% van de analgetische activiteit. Voor eenzelfde

analgetische efficiëntie veroorzaakt tramadol dan ook minder respiratoire depressie



2012

46

dan morfine en de andere (zuivere) opioïden. Ook zou de kans op addictie veel

geringer zijn.

Begin van effect 5 -10 minuten indien i.v, 10-20 min indien i.m.

Half-life: distributie 0.8 uur, eliminatie 6 uur

Eiwitbinding: 20%

Metabolisme: 70% in de lever, renale excretie

Dosis:

4 maal 1.5 - 3 mg/kg/dag

Continue toediening: opladen met 3 mg/kg, onderhoudsinfuus 6-10 mg/kg/24 uur

Naloxone

Narcan: 1 ml = 0.4 mg

Naloxone is een zuivere antagonist t.h.v. de mu-, kappa, en sigma-receptor. Naloxone

heeft op zichzelf geen agonistische acitiviteit, maar antagoniseert de effecten van de

opioïden op de pijngewaarwording, op de ademhaling, galspasmen, e.a. (vb. jeuk

geïnduceerd door spinale opiaten). Gezien de rol van de endogene opiaten in shock-

syndromen is er ook heel wat onderzoek over de effecten naloxone in deze contekst.

Het plots antagoniseren van de effecten van opioïden kan gepaard gaan met

tachycardie en hypertensie, longoedem, vooral indien er belangrijke pijn aanwezig is.

Dit kan bij patiënten met coronair lijden acute ischemie veroorzaken. Ook de

cerebrale blood flow kan met 100% toenemen wat kan aanleiding geven tot

hersenoedeem bij patiënten met gestoorde cerebrale autoregulatie. Bij opiaataddicten

kan naloxone acute ontwenningssymptomen veroorzaken.

De plasma-half-waarde tijd van naloxone is slechts 1 - 1.5 uur en een effectieve

plasmaspiegel na een enkelvoudige dosis wordt slechts gedurende 30 tot 60 minuten

bekomen. Indien nu naloxone geïndiceerd lijkt omwille van opiaat-overdosering na

een narcose zal er meestal nog een hoge opiaatconcentratie aanwezig zijn wanneer de

naloxoneconcentratie reeds ineffectief wordt. Hierdoor kan renarcotisering en

eventueel opnieuw apnoe optreden. Daarom dient de patiënt minstens gedurende 2

uur nauwkeurig bewaakt te worden (PAZA).

Dosering: titreren 0.1 - 0.8 mg (1.5 µg/kg bij kinderen); eventueel een infuus aan 1 -

1.5 µg/kg/h

basisbegrippen van de farmacologie - uzleuven.be basisbegrippen tekst... · a) de dosis - respons...

Documents