BASES FARMACOLÓGICAS DEL TRATAMIENTO

QUÍMICO DE LA ECHINOCOCCOSIS QUÍSTICA:

VENTAJAS Y LIMITACIONES

Dr. Luis I. Alvarez

Laboratorio de Farmacología, Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN),

CONICET, Facultad de Ciencias Veterinarias, UNCPBA. Campus Universitario, 7000 Tandil, Argentina.

Sitio Argentino de Producción Animal

1 de 28

Quimioterapia

BENZIMIDAZOLES

N

R-S-

N

-NHCO2CH3

ALBENDAZOLE

MEBENDAZOLE

FLUBENDAZOLE

Sitio Argentino de Producción Animal

2 de 28

BENZIMIDAZOLES

BAJA SOLUBILIDAD ACUOSA

BAJA BIODISPONIBILIDAD ORAL

ACTIVIDAD “TIEMPO DEPENDIENTE”

Sitio Argentino de Producción Animal

3 de 28

0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Tiempo (h)

Co

ncen

tració

n d

e A

BZ

SO

(µ

g/m

l)

Cinética plasmática comparativa de ABZ

- Delatour et al., 1991 Xenobiotica, - Alvarez et al., 1999 J. Vet. Pharmacol. Therap. - Sanchez et al., 2000 Vet. J.

Ovino

Canino

Humano

Sitio Argentino de Producción Animal

4 de 28

FARMACOCINÉTICA DOSIS-INDEPENDIENTE

Tiempo (h)

Co

ncen

tració

n d

e F

BZ

(µ

g/m

l)

0 5 10 20 15 0

0.2

0.4

1

0.8

ABC

Tratamiento: Fenbendazole

- 20 mg/kg

- 40 mg/kg

- 80 mg/kg

Sitio Argentino de Producción Animal

5 de 28

Farmacocinética de FBZ en monogástricos -Tratamiento oral-

No disuelto

FBZ FBZSO FBZSO2 Disuelto

FBZ P450 FMO

P450

FBZ

[estómago] [hígado] [hígado] pH ácido

Sitio Argentino de Producción Animal

6 de 28

¿QUE FACTORES DETERMINAN EL INGRESO DE UN

ANTIHELMÍNTICO AL INTERIOR PARASITARIO?

Liposolubilidad Diferencia de concentración

DIFUSIÓN

PASIVA

Sitio Argentino de Producción Animal

7 de 28

Coe

fici

ent

e d

e p

arti

ción

oct

anol

-agu

a (L

og P

)

0 2000 4000 6000 8000 10000

1

2

3

4

5

Droga total recuperada en Moniezia benedeni (expresado como ABC0-210 min, nmol.min/100 mg proteína)

r = 0.87

Correlación entre liposolubilidad y transporte transtegumental de fármacos benzimidazoles

ABZSO

ABZ

FBZ MBZ

OBZ TBZ

OFZ

FLBZ

Sitio Argentino de Producción Animal

8 de 28

0 5 10 15 20 25 30

0

2

4

6

8 r=0.993

Concentraciones de FBZ en el medio de incubación y en el interior de especímenes de Ascaris suum

Concentración de FBZ (nmol/ml)

Con

cent

raci

ón d

e F

BZ

en

A. s

uum

(n

mol

/10

0 m

g de p

rote

ína)

Sitio Argentino de Producción Animal

9 de 28

¿PORQUÉ LOS QUISTES SON DE DIFÍCIL ATAQUE

QUÍMICO?

Ubicación

- Limitación en la “partición”

- Limitación en la “eliminación”

Sitio Argentino de Producción Animal

10 de 28

¿PORQUÉ LOS QUISTES SON DE DIFÍCIL ATAQUE

QUÍMICO?

Estructura

- Múltiples células con capacidad regenerativa

Sitio Argentino de Producción Animal

11 de 28

COMBINACIONES DE FÁRMACOS

Combinaciones que incrementan el espectro

Combinaciones con “similar” espectro

Nematodicidas + Trematodicidas

Nematodicidas + Cestodicidas

Cestodicidas + Cestodicidas

Sitio Argentino de Producción Animal

12 de 28

Combinaciones antihelmínticas

Interacción Farmacocinética

(PK)

Interacción Farmacodinámica

(PD)

Sitio Argentino de Producción Animal

13 de 28

Interacción farmacodinámica

Indiferencia

Antagonismo

Efecto aditivo

Efecto sinérgico

Sitio Argentino de Producción Animal

14 de 28

Algunas combinaciones experimentales

Albendazole + Ivermectina

Albendazole + Praziquantel

Albendazole + Nitazoxanida

Sitio Argentino de Producción Animal

15 de 28

NITAZOXANIDA

Nitazoxanida

Cryptosporidium

Giardia

Amoeba

Rotavirus

Tizoxanida

H

Nematodos

Cestodos

Trematodos

Bacterias anaerobias

Sitio Argentino de Producción Animal

16 de 28

Stettler et al., 2004.

ACTIVIDAD PROTOSCOLICIDA IN VITRO

Sitio Argentino de Producción Animal

17 de 28

ACTIVIDAD IN VIVO

Stettler et al., 2004.

Sitio Argentino de Producción Animal

18 de 28

Stettler et al., 2004.

INTERACCIÓN FARMACOCINÉTICA

Sitio Argentino de Producción Animal

19 de 28

8 meses pi. Vía oral, durante 25 días, n= 10

GRUPO

FLBZ-NTX

GRUPO FLBZ-CDs

(5 mg/kg, c/12 h)

GRUPO

CONTROL

GRUPO NTX

(100 mg/kg, C/24 h)

Estudio farmacocinético - Eficacia clínica

ASOCIACIÓN FLBZ - NITAZOXANIDA

Sitio Argentino de Producción Animal

20 de 28

Cinética plasmática de FLBZ

0 1 2 3 4

1

2

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

áti

ca

de

FLB

Z (

µg

/m

L)

Tiempo (h)

PARÁMETRO

FARMACOCINÉTICO

TRATAMIENTOS

FLBZ FLBZ-NTX

ABC(0-t) 2.43± 0.4 1.63 ± 0.2*

Cmax 1.93 ± 0.5 1.80 ± 0.2

Tmax 0.67 ± 0.3

0.43 ± 0.11

FLBZ

FLBZ-NTX

*P

* Diferencias estadísticamente significativas con respecto al control P

Día 0

Infección

6 meses

Tratamiento

n= 40 FLBZ-CDs C/ 12h, 16 días

n= 20

Toma de

muestras

2 meses pt

Sacrificio

Sacrificio y

toma de muestras

Control (n= 10)

Tratado (n= 10)

Control (n= 10)

Tratado (n= 10)

Control n= 20

TRATAMIENTO CON FLBZ Y “RECURRENCIA”

Sitio Argentino de Producción Animal

23 de 28

Sacrificio 2 meses

post- tratamiento

CONTROL FLBZ-CDs

Sacrificio

post- tratamiento

CONTROL FLBZ-CDs

*

0

1

2

3

4

5

Pes

o d

e lo

s q

uis

tes

(g)

* Diferencias estadístcamente significativas con respecto al grupo control (p

FLBZ-CDs FLBZ-CMC

Cmax (µg/mL)

Tmax (h) 0.69 ± 0.38 0.88 ± 0.25

ABC (µg.h/mL)

1.23 ± 0.01 0.04 ± 0.01* 0.04 ± 0.01*

2.20 ± 0.16 0.08 ± 0.01* 2.20 ± 0.16

1.23 ± 0.01

0 2 4 6 8

0.0

0.5

1.0

1.5

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

áti

ca

d

e F

LB

Z (

µg

/m

L)

Tiempo (h)

FLBZ-CDs

FLBZ-CMC

Importancia de la biodisponibilidad

*P

6 meses post-infección

P

Desafíos

QUIMIOTERAPIA

Efecto predecible

Elevada eficacia

Menores efectos colaterales

Sitio Argentino de Producción Animal

27 de 28

Sitio Argentino de Producción Animal

28 de 28