INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

1- Interacciones farmacocinéticas, ventajas e inconvenientes

Interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacológicas son interferencias que tienen lugar entre dos fármacos que una persona ingiere en periodos de tiempo próximos y que modifican su actividad (el de uno o el de los dos). Como resultado de la interacción, se modifican tanto la duración del efecto del fármaco como la intensidad del mismo, pero en ningún momento se ve modificada su acción. El resultado puede ser tanto un aumento de su efecto como una reducción del mismo. Es necesario aclarar, que en la mayoría ocasiones, los fármacos que sufren la interacción no se ingieren con la intención de que esto suceda, sino que más bien se hace por error, tanto del paciente como del facultativo, ya que la intención original al administrar ambos fármacos era que funcionasen de forma independiente. Sin embargo, a veces sí que nos interesa que se produzca esta interacción por motivos médicos, como por ejemplo cuando se administran antiácidos para acelerar la eliminación de una sustancia que puede resultar tóxica. Por ello, es muy importante siempre tener en cuenta las interacciones al establecer un tratamiento, ya que el no hacerlo puede tener consecuencias como efectos secundarios, posibles efectos tóxicos por sobredosificación al aumentar la concentración o ineficacia debido a una dosis pequeña al producirse una reducción de la concentración, los cuales además de problemas para la salud pueden tener consecuencias económicas, ya que a veces se interfiere en tratamientos con fármacos muy caros y es necesario aumentar la dosis con el consiguiente gasto económico. Cabe destacar que no sólo un fármaco puede interactuar con otros fármacos, pues existen algunos productos de uso cotidiano, incluso alimentos, que pueden tener efectos similares, como por ejemplo el pomelo o el aguacate, que influyen en la metabolización de fármacos en el hígado. Sin embargo, en este trabajo no trataremos esto porque ya no se trata de interacciones farmacológicas, pues lo que interactúan no son dos fármacos. Las interacciones farmacológicas se dividen según el momento en que ocurren en interacciones farmacéuticas, interacciones farmacocinéticas e interacciones farmacodinámicas. En este trabajo nos centraremos en las segundas.

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones farmacocinéticas son las que tienen lugar en el interior del organismo, durante los procesos de la farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y excreción. Se trata de la parte más compleja y

difícil de predecir de las interacciones farmacológicas, ya que abarca una buena cantidad de procesos y las actividades de una considerable cantidad de órganos y tejidos. Como consecuencia de estas interacciones, el porcentaje de fármaco administrado que llega al organismo y al órgano diana será mayor o menor, y por lo tanto lo será también su tiempo de permanencia y la intensidad de su efecto. A continuación, desgranaremos los procesos de la farmacocinética y las interacciones que tiene lugar en cada fase.

Interacciones en la absorción

Se trata de interacciones ocurridas durante el proceso por el que los fármacos atraviesan alguna de las barreras corporales para poder entrar en el organismo. Como todas, las interacciones de absorción pueden tener dos tipos de consecuencias:-Modificación de la cantidad del fármaco que se absorbe: lo que nos obligará a aumentar o disminuír la dosis administrada para evitar posibles efectos adversos por exceso o para evitar que la dosis resulte insuficiente.-Modificación de la velocidad de absorción: si la velocidad de absorción disminuye, la consecuencia más inmediata es que se retrasa la aparición del efecto y que el fármaco prolonga la duración del mismo. También puede ocurrir que debido a las interacciones a este nivel, el fármaco no llegue a alcanzar en plasma la concentración suficiente como para producir su efecto ya que los procesos de eliminación pueden ser lo suficientemente rápidos como para ir eliminando prácticamente todo el fármaco que se está

absorbiendo y así, aunque puedan aumentar algo las concentraciones plasmáticas, nunca llegan a ser lo suficientemente elevadas como para alcanzar el nivel de eficacia.-También es posible que la interacción produzca los dos efectos al mismo tiempo, es decir modificar la cantidad y la velocidad de la absorción.

Las interacciones de absorción más frecuentes e importantes son las que se producen en el aparato digestivo. La cantidad de fármaco que se absorbe a través de la mucosa del aparato digestivo depende fundamentalmente de la forma que presente. Los fármacos pueden presentarse bajo forma ionizada o no ionizada, dependiendo de su pKa (pH al cual el fármaco encuentra un equilibrio entre forma ionizada y no ionizada). Las formas no ionizadas de los fármacos suelen ser liposolubles, lo cual facilita su absorción por difusión pasiva, mientras que con los ionizados pasa todo lo contrario. Evidentemente, al aumentar la absorción se aumenta la biodisponibilidad del fármaco y como consecuencia su concentración máxima en sangre. Este conocimiento puede ser útil ante ciertos fármacos de difícil absorción oral, pero puede también convertirse en un factor negativo al disminuir la biodisponibilidad de otros fármacos. El pH del medio donde se produzca la absorción juega un papel importante, y sus modificaciones inducidas por la administración de otro fármaco concomitante se traducen en una alteración de la cantidad de fármaco absorbida. Así, algunos fármacos necesitan de un pH ácido en el estómago para su absorción, mientras que otros por ejemplo necesitan del pH alcalino del intestino. Cualquier modificación del pH puede alterar esta absorción. Es el caso de los antiácidos, que al aumentar el pH estomacal pueden dificultar la absorción de otros fármacos como zalcitabina (puede disminuir la absorción en un 25 %) tipranavir (25%) y amprenavir (hasta el 35%). Sin embargo, también puede ocurrir, aunque en menos ocasiones, que el aumento del pH aumente también la absorción de un fármaco. Es este el caso de la asociación de la cimetidina con didanosina (usada en el tratamiento del VIH). En ambos casos, la separación entre la toma de los dos fármacos unas dos a cuatro horas suele ser suficiente para evitar la interacción.

La velocidad de vaciamiento gástrico o de la motilidad intestinal influye en otro aspecto fundamental de la absorción, que es el tiempo que el fármaco permanece en contacto con la mucosa donde se produce la absorción. Las modificaciones inducidas dependerán de donde se produzca la absorción de cada fármaco. Algunos fármacos, como los procinéticos (metoclopramida), aumentan la velocidad del tránsito intestinal. Al estar menos tiempo el fármaco en contacto con la zona de absorción del tubo

digestivo, ésta disminuye, lo que llevará a que la concentracion plasmatica sea por lo tanto menor. Lo contrario puede ocurrir con fármacos que disminuyen la motilidad intestinal, como los anticolinérgicos o los fármacos que tienen efecto anticolinérgico (que son muchos), que reducen la motilidad gástrica y la motilidad intestinal, al igual que los opioides. Esto hace que los fármacos estén más tiempo en contacto con la mucosa intestinal, y si se absorben a este nivel, se puede incrementar considerablemente la cantidad que se absorbe.

Además de todo esto, algunas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden formar complejos difícilmente solubles con otros fármacos (tetraciclinas, quinolonas) que son resultan inabsorbibles y por lo tanto reducen tanto su absorción que los convierten en terapéuticamente ineficaces. Otro ejemplo muy claro son las resinas de intercambio iónico, que no solamente bloquean la absorción de ácidos biliares, a través de la que ejercen su efecto terapéutico, sino que también bloquean otras muchas sustancias algunas de ellas de margen terapéutico muy estrecho como es el caso de la digoxina y la warfarina. Otra fuente de interacciones en el proceso de absorción que se lleva a cabo en el aparato digestivo son los alimentos. La administración conjunta de fármacos y alimentos puede dar lugar a modificaciones significativas en la tasa de absorción. La mayor parte de las veces se produce una disminución de la fracción absorbida pero también puede producirse lo contrario. Por ejemplo los alimentos ricos en grasas pueden incrementar considerablemente la absorción de medicamentos lipófilos. La administración conjunta de alimentos ricos en calcio, como la leche, puede dar lugar a la formación de quelantes con algunos fármacos, como las tetraciclinas y reducir de una manera clínicamente significativa su absorción.

Por último, está el caso de los antibióticos, que pueden modificar la flora intestinal de manera que se reduzca sensiblemente la absorción de otros fármacos como las sales de hierro.

Interacciones en la distribución

Son interacciones que tienen lugar durante el proceso por el que un xenobiótico difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales pasando a través de varias membranas biológicas y uniéndose a diversos biopolimeros.

COMPARTOMENTOS FARMACOCINÉTICOSConjunto de estructuras, a las que el fármaco accede y se metaboliza de forma similar.El organismo se divide en distintos compartimientos. Podemos distinguir medios acuosos y no acuosos.El organismo se divide en distintos compartimientos: Compartimento central: el fármaco tiene un fácil acceso a él y su distribución es rápida. Su distribución será por la propia sangre que lo distribuirá a los órganos bien irrigados por ella: que pueden ser: corazón, pulmones, hígado, riñón… Compartimento periférico superficial: el fármaco tiene un acceso más difícil y su fijación será mejor. Se corresponde con aquellos órganos y tejidos menos irrigados por la sangre como pueden ser la piel, grasa, músculo, médula ósea, así como el agua intracelular poco accesible. Compartimento periférico profundo: el fármaco se une más fuertemente a este y por tanto su liberación será más difícil.

MODELOS COMPARTIMENTALES

Un modelo es una representación que trata de explicar el comportamiento de algunos aspectos de un sistema físico o mecánico más complejo.Si el fármaco se distribuye en toda el agua corporal se habla de modelo de distribución monocompartimental. Por el contrario si el medicamento no se distribuye instantáneamente o lo hacen de modo heterogéneo concentrándose en determinados sectores o depósitos, más que en otros, convendrá dividir al organismo en 2 o más compartimientos (modelos de distribución bi o policompartimentales).Modelo monocompartimental: Compartimento central.El fármaco tiene un fácil acceso a él y se distribuye rápidamente.

Modelo bicompartimental: Los fármacos difunden con rapidez por el compartimento central y con más lentitud por el periférico, al que se fija con más intensidad y abandona con más lentitud. En este modelo, los factores que afectan a la concentración plasmática serán, además de la cantidad de fármaco absorbido y la eliminación, las constantes de paso entre compartimentos. Esta cinética es biexponencial, pues tenemos que diferenciar 2 fases: - Fase α: la concentración plasmática decrece porque el fármaco está pasando al compartimento periférico superficial, no porque se esté eliminando. - Fase β: luego de alcanzar la fase postdistributiva, en la que el fármaco se encuentra totalmente distribuido por ambos compartimentos, (central y periférico superficial); la concentración disminuye en función de la eliminación. El t ½ biológico se obtiene a partir de la pendiente de la fase β de la gráfica concentración plasmática-tiempo.La mayoría de los fármacos poseen una cinética bicompartimental.

VOLÚMEN DE DISTRIBUCIÓN La unión del fármaco a proteínas y la salida del fármaco del interior vascular condicionan un parámetro que conocemos con el nombre de volumen de distribución Vd.Se define como Vd el volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra realmente disuelto. Pero este parámetro de “Vd real” no es fácilmente medible por lo que recurrimos al “Vd aparente” que corresponde a :Vd=Dosis/ CpDecimos que este volumen de distribución es aparente porque no refleja con exactitud donde se encuentra el fármaco.Los factores que influyen en el volumen de distribución:Volumen real de distribución. Depende de:

Características físico-químicas: condicionan el paso a través de la membrana y, por lo tanto, que queden confinados al plasma (unos 3l en el adulto), que lleguen también al espacio intersticial (unos 12l), o que accedan además al agua intracelular (unos 40l).El peso del individuo: a mayor peso, mayor volumen real.Proporción de agua por kg de peso: en el recién nacido es del 85%, y en el adulto de 65%.

Unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas aumenta la concentración plasmática total del fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real. Por ejemplo, el flurbiprofeno, que se une en un 99,9% a proteínas plasmáticas, tiene un volumen de distribución real de unos 40l, y dará la impresión de distribuirse en 7l. Las fuerzas de unión entre fármacos y proteínas plasmáticas son las mismas que las de interacción fármaco-receptor: enlace covalente, enlace iónico, enlace dipolo/ dipolo, enlace de hidrogeno, fuerza de Van der Waals, combinación con los grupos sulfhidrilos (metales pesados). La albumina es la principal de estas proteínas vehiculizadoras. Se han caracterizado diferentes sitios o locus para la unión de fármacos; hasta cuatro loci diferentes. Algunos ejempos son: locus I (warfarina), locus II (diazepam), locus III (digoxina), locus IV (tamoxifeno)Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir a los tejidos.Unión a tejidos biológicos. Por el contrario, la unión a tejidos, producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real. Por ej. el gran volumen de distribución de la digoxina de unos 400l se debe a su fuerte fijación a los tejidos.

FACTORES QUE ALTERAN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓNLos factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos y yatrogénicos.Factores que alteran el Vreal: Peso, obesidad, ascitis, edemas, acidosis…Factores que alteran la unión a proteínas: diferencias fisiológicas niño-anciano, hipoalbuminemia, por ej., en uremia la albúmina reduce su concentración y aumenta la de α-glucoproteína.Factores que alteran la unión a tejidos: al disminuir la unión a proteínas plasmáticas y ser cte. la unión a tejidos, aumenta Vd; mientras que si disminuimos simultáneamente unión a proteínas y tejidos, puede no haber cambio en Vd.BARRERAS ESPECIALES

Barrea hematoencefálica: anatómicamente, los capilares que irrigan al cerebro son distintos de los del resto del organismo. En el endotelio apenas hay espacios intercelulares libres, estando todas las células pegadas unas a otras, impidiendo de esta manerra la salida a través de poros. Pero, además el 85% de la pared vascular externa está recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso de fármacos por difusión pasiva. Las condiciones de paso de la BHE pueden alterarse en situaciones tales como una inflamación meníngea, favoreciendo el paso de fármacos al interior cerebral. No obstante, existen áreas cerebrales libres de tales dificultades, como puede ser por ejemplo el área postrema. En los plexo coroideos , en el interior de los ventrículos se forma el líquido celfalorraquideo donde se considera que la concentración de fármacos es muy semejante a la existente en el espacio extracelular cerebral.

Barrera placentaria: al contrario del nivel del SNC en la placenta no existen alteraciones morfológicas que dificulten el paso de fármacos al interior del embrión o feto, de hecho, el paso de fármacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario, también del grado de ionización, ph de la sangre materna y fetal y gradiente de concentración. Es por ello que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.

Interacciones en el metabolismo

Son las que ocurren durante el proceso de transformación del fármaco por acción de diferentes enzimas corporales para facilitar su posterior eliminación. Pese a ser un proceso que no afecta a todos los fármacos, ya que algunos se excretan de forma inalterada, las interacciones por alteraciones del metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. Existen multitud de fármacos que son metabolizados en el hígado, el cual es el órgano más importante en el desempeño de esta función, aunque ésta también puede ocurrir en otros órganos. En este proceso interviene un sistema enzimático, y si un fármaco lo induce o lo inhibe puede modificar la constante de eliminación de un segundo fármaco. Dentro de este sistema enzimático destaca el citocromo P450 hepático, el cual comprende una gran familia de hemoproteínas. Debido a su acción preponderante, la mayor parte de las interacciones se producen por interferencias en su funcionamiento.

Inducción enzimáticaCuando un fármaco aumenta la actividad del sistema enzimático hepático, puede incrementar la velocidad de metabolización de otro fármaco, lo que reducirá las concentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de este último, y por lo tanto también la duración e intensidad de su respuesta. Generalmente, la duración del proceso de inducción está relacionada con la vida media de eliminación del fármaco inductor. Un posible ejemplo de este fenómeno lo observamos sobre la enzima CYP1A2, que forma parte de la familia del citocromo P450, y es la enzima hepática más abundante. Algunos fármacos que la inducen son la venlafaxina, la ticlopidina y la cimetidina. También cabe señalar que hay muchas sustancias no farmacológicas, como ciertos alimentos, que tienen la capacidad de actuar como inductores o inhibidores de la actividad enzimática. Es el caso del aguacate y las crucíferas (brócoli, repollo…) que son inductores enzimáticos que afectan a fármacos como la warfarina y el acenocumarol.-Sabiendo esto, podemos aprovecharnos de este proceso para obtener beneficios terapéuticos como los siguientes: En algunos casos, la inducción enzimática puede desencadenar un aumento de la respuesta farmacológica. Esto sucede cuando del metabolismo de un fármaco se obtiene un metabolito activo, el cual es el verdadero responsable del efecto farmacológico. Así, al inducir el metabolismo de un fármaco, aumentará la concentración de su metabolito activo, con el consecuente aumento de su respuesta. Esto obligaría a cambiar la dosis inicial del fármaco, reduciéndolas, lo que en principio parece beneficioso. Por otra banda, también en casos en que hayamos sobredosificado un fármaco hasta niveles peligrosos, podemos buscarle solución induciendo su metabolismo para acelerar su eliminación.-Sin embargo, también hay que tener en cuenta estos procesos para no cometer errores que puedan comprometer la salud del paciente, como a continuación se ejemplifica: Al acelerarse el metabolismo, la duración del efecto farmacológico es más corta, y por tanto habrá que replantearse el esquema posológico, ya que se

necesitarán dosis más altas o más frecuentes del fármaco cuyo metalismo se ve afectado por la inducción enzimática.También hay que tener en cuenta que al retirar el fármaco inductor, las concentraciones plasmáticas del otro fármaco aumentarán y podrá producirse toxicidad. También podría causarse toxicidad por la producción más rápida de metabolitos, que puede provocar la saturación del sistema encargado de su eliminación y por lo tanto, su acumulación en plasma.

Inhibición enzimáticaCuando un fármaco inhibe el metabolismo de otro, se obtienen concentraciones plasmáticas más altas del segundo, lo que supone que ejerza un mayor efecto, más intenso y duradero.Siguiendo con el ejemplo anterior, algunos inhibidores de la enzima CYP1A2 son el fenobarbital, el omeprazol y la nicotina. Algunos alimentos que actúan como inhibidores enzimáticos son el zumo de pomelo, que afecta a los fármacos antagonistas de los canales de calcio, o la soja, que afecta a la warfarina y al haloperidol.-Así, teniendo esto en cuenta podemos obtener ventajas de dicha inhibición: Como permanece más tiempo en el cuerpo, se puede reducir la dosis de ese segundo fármaco y conseguir la misma respuesta.-Si no tenemos esto en cuenta, sin embargo, también podemos tener problemas: Si se mantiene el esquema posológico habitual, la concentración plasmática puede aumentar progresivamente hasta sobrepasar la concentración mínima tóxica, con los consecuentes efectos adversos. En casos como el ya explicado anteriormente, en el que el verdadero ejecutor de la respuesta farmacológica es un metabolito activo del fármaco, cuando un segundo fármaco inhiba enzimáticamente su metabolismo, no se obtendrá metabolito o se obtendrá en muy pocas cantidades. Por lo tanto, se reducirá el efecto de este primer fármaco, y se tendrá que aumentar su dosis original para conseguir la misma respuesta.

Interacciones en la excreción

Son las que tienen lugar durante el proceso de evacuación del organismo de las sustancias farmacológicas, hayan sido o no metabolizadas. Los fármacos se eliminan generalmente por vía urinaria, y la mayoría de las interacciones que se producen en la excreción de fármacos ocurren a nivel renal. El paso de moléculas del fármaco al interior renal depende de tres procesos que pueden variar con las interacciones farmacológicas que en ellos tengan lugar:

Filtración glomerular Secreción activa tubular Reabsorción pasiva tubular

Filtración glomerular La filtración glomerular está íntimamente ligada a la presión arterial, de forma que una subida de la presión aumentará en general la fracción de filtración y viceversa. Los fármacos no son una excepción. Además de esto, en el glomérulo la filtración de proteínas es mínima, y como los fármacos suelen viajar en sangre fuertemente unidos a proteínas, se dificulta la filtración de fármacos. La interacción más frecuente sin embargo es la combinación con fármacos nefrotóxicos, fármacos que producen patologías a nivel renal, como los analgésicos y antiinflamatorio no esteroideos (AINEs). La ingesta de AINEs como la aspirina en grandes dosis, puede producir patología renal.También la ingesta de antibióticos como las tetraciclinas, causan toxicidad renal por varios mecanismos. Entre ellos el más importante sería el descenso del flujo sanguíneo y como consecuencia disminución de la excreción del fármaco.

Secreción tubular Es el proceso más importante cuantitativamente de los que tienen lugar durante la excreción. Se trata de un paso al interior de la nefrona por medio de transportadores, los cuales sólo pueden ser de dos tipos: para moléculas aniónicas y para catiónicas. De esta forma, puede haber fármacos que se

secreten usando los mismos transportadores, y como su número es limitado tendrán que competir por él, en lo que es una inhibición competitiva.Un ejemplo muy significativo de este tipo de interacciones, es el que surge entre el probenecid, usado en el tratamiento de hiperuricemia y gota, y las penicilinas. El probenecid compite por la penicilina y reduce su secreción tubular y excreción renal, incrementando y prolongando su concentración plasmática y por consiguiente, manteniendo su efecto. También inhibe la excreción de cefalosporinas (otro tipo de antibióticos) y metotrexato (usado como anticancerígeno), incrementando así su toxicidad al acumularse.También se ha visto que los antipiréticos, analgésicos y AINEs pueden incrementar los niveles de litio.

Reabsorción tubular En este proceso es muy importante la acción del pH y del pKa, ya que van a condicionar la fracción de fármaco que se va a excretar y la que se va a reabsorber.De esta forma, en orina ácida, los fármacos ácidos como el ácido acetilsalicílico tienden a ser reabsorbidos, mientras que los fármacos básicos, como las anfetaminas tienden a ser excretados. En orina básica ocurre exactamente lo contrario.En clínica, nos puede resultar muy útil acidificar o alcalinizar la orina para aumentar la excreción urinaria de ciertos fármacos, como sucedería por ejemplo en una intoxicación por barbitúricos.

Teniendo todo esto en cuenta, podemos obtener ciertas ventajas a la hora de aplicar un tratamiento: Las ventajas estarían relacionadas siempre con el aumento o disminución del efecto según convenga y con la posibilidad de eliminar fármacos tóxicos de nuestro organismo. Por ejemplo, si queremos aumentar el efecto de un fármaco, se puede hacer de tres maneras: disminuyendo el metabolismo y excreción, aumentando la reabsorción o una combinación de ambas. Para eliminar de nuestro cuerpo un fármaco tóxico, se llevaría a cabo el proceso contrario: aumento del metabolismo y excreción de dicho fármaco o bien disminución de su reabsorción.

Es necesario tener también en cuenta que de no tener cuidado con esto podemos tener problemas. Serían el caso contrario a lo anterior. Por acumulación de fármaco, al aumentar su concentración plasmática debido a disminución de su eliminación y aumento de la reabsorción, se pueden producir efectos tóxicos que lleven consigo patologías, algunas graves.

Si la velocidad de absorción está muy disminuida y la de eliminación aumentada, puede ocurrer que el efecto del fármaco dure menos de lo deseable.

Otros mecanismos de excreciónAunque la excreción renal es la más frecuente también existen otros mecanismos de excreción como a través de:-La glándula mamaria: Prácticamente todas las sustancias y elementos químicos que aparecen en la sangre materna pueden ser transferido a la leche, pero antes pueden ser inactivados en el hígado materno y excretados por la orina, o distribuidos y unido a proteínas de forma tal que la concentración de fármaco libre en plasma materno es baja, si el bebé es capaz de absorberlo sufrirá fenómeno de metabolización, excreción, unión a proteínas y distribución de forma que el medicamento activo en el niño será muy inferior a la dosis materna. Aún así hay casos donde madres tratadas con opiáceos como la metadona, morfina provocan depresión del sistema respiratorio en el lactante.-Vía Biliar: algunos fármacos solo son eliminados a través de esta vía unidos a ácido glucurónico. El enzima −glucuronidasa, presente en el intestino, puede hidrolizar los conjugados liberando nuevamente el fármaco, que puede reabsorberse y entrar en la circulación enterohepática. Un ejemplo son la rifampicina o la hidrocortisona.

Bibliografía

-Farmacología humana, Flórez-Farmacología, Rang-Tratado de fisiología médica, Guyton-Manual Merck de diagnóstico y terapéutica-Vademecum.es-Diapositivas de clase-www.wikipedia.org-www.canal-h.net-www.elmedicointeractivo.com-www.monografias.com-www.scribd.com