bab 2 tinjauan pustaka 2.1 irama...
TRANSCRIPT
5
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Irama Sirkadian
Irama sirkadian(Circadian rhythm) merupakan suatu proses biologis ritmis
yang menyebabkan perubahan fisik, mental dan perilaku sesuai dengan siklus
selama 24 jam. Circadian berasal dari bahasa Latin circa berarti sekitar dan dian
berarti satu hari atau 24 jam. Hampir semua organisme, baik manusia, hewan,
tumbuhan,cyanobacteria dan fungi mengalami proses irama sirkadian
ini.Perubahan gelap-terang yang mempengaruhi irama sirkadian berasal dari
proses rotasi bumi pada garis axis biasa disebut dengan
photoentrainment(Berger,2004). Irama ini merupakan suatu proses endogen yang
berkaitan dengan proses osilasi yang berfungsi untuk sinkronisasi proses biologis
yang berkaitan dengan perubahan lingkungan. Karena adanya pengaruh dari
lingkungan, irama sirkadian tidak tepat berlangsung selama 24 jam. Periode
dimana suatu organisme berada di bawah kontrol genetik yang akan bertahan
selama beberapa lama karena tidak adanya pengaruh dari lingkungan disebut
dengan Free Running Period(Hedge,2011;Colwell,2000).
Irama sirkadian berfungsi mengatur berbagai irama tubuh antara lain irama
bangun-tidur, temperatur tubuh, tekanan darah, dan pola sekresi
hormon(Hedge,2011). Pada vertebrata, irama sirkadian dikontrol oleh suatu
pacemaker yang terletak pada bagian ventral anterior dari hipothalamus,yaitu
Suprachiasmatic Nuclei(Keller et al, 2009).SCN juga mengontrol irama sirkadian
pada bagian otak yang lain, seperti korteks serebral dan kelenjar pineal, serta pada
liver, ginjal dan jantung(Reghunandanandan Reghunandanan,2006).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
6
Irama sirkadian sangat dipegaruhi oleh lingkungan, khususnya rangsangan
cahaya. Cahaya yang diterima oleh retina mata akan diteruskan menuju suatu
sistem osilasi SCN pada hipothalamus melalui suatu jalur saraf khusus yaitu
Retinohypothalamic Tract(RHT).Serabut eferen dari SCN akan memicu sinyal
saraf dan humoral yang akan menyelaraskan berbagai irama sirkadian penting.
Contoh pengaruh cahaya terhadap irama sirkadian ditunjukkan pada
produksimelatonin. Pada kondisi cahaya gelap, produksi melatonin akan
meningkat. Oleh karena itu akan banyak terjadi konversi dari serotonin menjadi
melatonin. Jumlah serotonin yang berfungsi untuk menekan tidur akan berkurang.
Oleh karena itu dalam kondisi cahaya gelap akan terjadi peningkatan
tidur(Ganong,2008).
Gambar2.1: Pengaruh Cahaya Terhadap Irama Sirkadian(Martha et al,2000)
2.1.1 Retinohypothalamic Tract
Retinohypothalamic Tract(RHT) merupakan suatu jalur saraf khusus yang
berjalan dari kiasma optikum pada retina mata. RHT berfungsi dalam mediasi
suatu photic entrainment. RHT dapat ditemukan hampir pada seluruh mamalia
antara lain manusia, tikus, monyet, kambing dan hamster(Hannibal dan
Fahrenkrug,2006).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
7
Informasi cahaya akan diterima oleh fotoreseptor pada retina, yaitu reseptor
klasik(sel batang dan sel kerucut) dan intrinsic photosensitive Retinal Ganglion
Cell(ipRGC).ipRGC terdiri atas 2 jenis yaitu tipe III dan tipe W. ipRGC
menggunakan melanopsin sebagai fotopigmen. Melanopsin dapat ditemukan pada
bagian ganglion cell layer dan berpindah pada bagian dalam dari nuclear cell
layer. Melanopsin merupakan 0,8% dari ipRGC. Melanopsin memiliki
karakteristik morfologi dengan 2-4 dendrit yang merupakan suatu jaringan
panretinal(Hannibal et al,2004). Melanospin berperan penting dalam mediasi non-
image-forming photoreception dalam proses sinkronisasi irama sirkadian.
Melanopsin ini juga berfungsi untuk mengatur reflek pupil terhadap cahaya.
Selain melanopsin, cyrptocrome(CRY) juga dapat dianggap sebagai suatu
fotopigmen. CRY akan menghambat negatif feedback yang penting dalam
pengaturan circadian rhythm(Cermakiandan Sassone,2002).
Penghantaran stimulus melalui RHT akan mengeluarkan neurotransmitter
berupa glutamat dan Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide
(PACAP) dari ipRGC. Penghantaran stimulus terang akan menghambat pelepasan
neurotransmitter, sedangkan penghantaran stimulus gelap akan merangsang
pelepasan neurotransmitter yang akan mengaktivasi reseptor
presinaptik(Mykhayloet al,2006). Pelepasan glutamat dan PACAP tersebut akan
menstimulasi reseptor dan diekspresikan di SCN. Target dari neurotransmitter ini
adalah clock gen per1 dan per2. Glutamat receptor (GluR) agonis berfungsi untuk
merangsang terjadinya phase shift di SCN, sebaliknya GluR antagonis akan
menghambat Phase shift di SCN(Reghunandanandan Reghunandanan,2006).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
8
Tabel 2.1: Neurotransmitter yang Dipengaruhi Cahaya(Robert) Pengaruh Cahaya Neurotransmitter
Meningkat bila terdapat cahaya Serotonin
Dopamin
GABA
Menurun bila terdapat cahaya Melatonin
Norepinefrin
Acetylcholin
2.1.2 Suprachiasmatic Nuclei
Irama tubuh manusia diatur oleh suatu bagian pada ventral anterior
hipothalamus, yaitu Suprachismatic Nuclei(SCN). SCN terletak pada ventrikel
ketiga padabagian atas(“supra”) dari kiasma optika(“optic chiasm”). SCN pada
manusia terdiri dari 2 pasang nuclei, yaitu dorsomedial shell dan ventrolateral
core. Pembagian jenis tersebut didasarkan pada pola persarafan retina serta jenis
sel fenotip. Setiap nuclei mengandung 10000-20000 neuron. Neuron ini memiliki
ciri berukuran kecil dan memiliki kepadatan yang tinggi(Reghunandanandan
Reghunandanan,2006).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
9
Gambar 2.2: Letak SCN(courses.washington.edu)
Ventrolateral core mengandung Vasoactive Intestinal Polypeptide(VIP) dan
Gastrin Releasing Peptide(GRP). Nuclei jenis ini mendapat input secara langsung
dari mata melalui RHT, input cahaya sekunder dari Intergeniculate Leafet(IGL)
melalalui Geniculo-hypothalamic Tract(GHT), dan input melalui median raphe
nucleus. Dorsomedial shell mengandung arginin-vasopresin(AVP) dalam jumlah
besar. Nuclei ini mendapatkan input dari sistem limbik, hipothalamus,
paraventricular thalamic nucleus, dan median raphe nucleus(Hannibal dan
Fahrenkrug,2006).
SCN memiliki peran yang sangat penting dalam irama sirkadian tubuh, yaitu
sebagai pacemaker. SCN terdiri dari multiple single cell oscillator. SCN akan
menerima informasi melalui jalur afferen(synchronization pathway) yaitu(Luiz et
al,2010):
- Jalur RHT, yang berasal dari RGC akan memberikan informasi mengenai siklus
gelap-terang.
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
10
- Jalur GHT, yang berasal dari IGL, adalah konduktor tidak langsung dari
informasi yang berhubungan dengan cahaya. Jalur ini akan menjalankan
fungsinya melalui Neuropeptide Y(NPY).
- Jalur mesencephalic nuclei of the raphe, akan menjalankan fungsinya melalui
serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT).
Setelah menerima informasi, SCN akan melepaskan faktor humoral yang
dapat menyebabkan modulasi dari sel lain, contohnya sel pada kelenjar pineal.
Kombinasi inhibitor dan stimulator pada SCN akan menghasilkan output berupa
kontrol multisinaptik pada sintesis melatonin. Sebaliknya, faktor humoral juga
dapat memodulasi ekspresi irama sirkadian pada SCN(Berger,2004).
2.2 Melatonin
Melatonin atau N-acetyl-5-methoxytryptaminemerupakan suatu hormon
yang dihasilkan oleh kelenjar pineal dan beberapa organ lain, seperti kelenjar
saliva, Gastro Intestinal Tract, kulit, sumsum tulang dan limfosit. Melatonin akan
disintesis oleh pinealosit. Pinealosit akan mengambil tryptophan dari darah dan
akan mengubahnya menjadi serotonin melalui proses hidroksilasi dan
dekarboksilasi. Dalam keadaan gelap khususnya, serotonin akan dikonversi
menjadi N-acetyl-serotonin oleh enzim N-acetyltransferase. N-acetylserotonin
akan dimetilasi menjadi melatonin oleh enzim hydroxyindole-O-
methyltransferase. Melatonin kemudian akan dilepaskan pada saat malam hari
karena aktivasi postsinaptik dari β-adrenergic receptor(Antonio et al,2007).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
11
Gambar 2.3: Struktur Kimiawi Sintesa Melatonin(Sengupta,2001)
Melatonin yang biasa disebut dengan “hormone of darkness”(Charlotteet
al,2002) memiliki beberapa fungsi fisiologis antara lain mengontrol irama
sirkadian, pengaturan temperatur tubuh, mengaktivasi sistem imun, mengontrol
sekresi growth hormone dan Adrenocortico Hormone, meningkatkan diferensiasi
osteoblas secara in vitro dan meningkatkan pembentukan secara in vivo serta
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
12
memiliki aksi hipnotik untuk inisiasi tidur sebagai penggerak untuk
membuka”sleep gate”(Krauchi dan Wirz,2001).
Terdapat 3 jenis reseptor melatonin yang terdapat pada vertebrata, namun
hanya 2 jenis reseptor yang terdapat pada mamalia. Kedua reseptor tersebut
adalah MT1 (Mel 1a) dan MT2 (Mel 1b). Reseptor melatonin yang berperan
dalam respon irama sirkadian terdistribusikan ke Pars Tuberalis(PT) yang
terdapat pada kelenjar pineal dan Suprachiasmatic Nuclei(SCN) yang terdapat
pada otak manusia(Weaver,1999).
Sintesis melatonin dikontrol oleh mekanisme noradrenegik dan diatur secara
tidak langsung oleh stimulus neural yang diterima oleh mata. Informasi cahaya
yang diterima oleh mata tersebut akan ditransmisikan melalui RHT menuju ke
SCN pada hipothalamus. Pada kondisi cahaya gelap, signal elektrik neural yang
telah diterima oleh SCN akan diteruskan ke kelenjar pineal dan akan melepaskan
norepinefrin yang akan memulai sintesis melatonin. Oleh karena itu, peran cahaya
dalam sintes melatonin sangatlah penting(Berson,2003).Sintesa dan sekresi
melatonin tinggi pada keadaan cahaya gelap, sedangkan pada keadaan cahaya
terang melatonin akan tetap berada pada jumlah rendah. Level melatonin pada
konsentrasi plasma pada saat gelap mencapai 50 kali level melatonin pada saat
terang.Pada orang yang sehat, sekresi melatonin maksimal terjadi pada pukul 2
malam, dan sekresi minimal terjadi pada siang hari(Simonneaux,2003; Jerome et
al,1999).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
13
Gambar2.4:Pengaruh Cahaya Terhadap Sekresi Melatonin(Antonioet al,2007)
Gambar 2.5: Variasi Level Melatonin(Theodoros dan Olga,2007)
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
14
2.2.1 Melatonin sebagai Antioksidan
Melatonin telah dibuktikan dapat digunakan sebagai antioksidan dengan
secara langsung menetralkan berbagai jenis Reactive Oxygen Specialized(ROS)
antara lain -OH, lipid peroxyl radical (ROO-), H2O2, dan singlet oxygen (O2-).
Mekanisme melatonin untuk mendetoksifikasi radikal bebas(-OH) ialah dengan
indoleamin yang mendonorkan sebuah elektron pada radikal untuk
menghilangkan reaktivitasnya. Pada proses ini, melatonin menjadi radikal yaitu
indolyl cation radica yang akan bereaksi dengan –OH membentuk 3-
hydroxymelatonin. Hasil metabolit melatonin ini akan diekskresikan melalui
urin(Hardeland,2005).
Melatonin juga dapat berperan sebagai antioksidan secara tidak langsung
yaitu dengan cara mengatur produksi Nitric Oxide(NO) melalui interaksi dengan
enzim yang mensintesanya(Aydoganet al,2006). Dalam rongga mulut, melatonin
juga berfungsi sebagai antioksidan yaitu dengan adanya efek sebagai stimulator
pada sistem imun rongga mulut(Antonioet al,2007).
2.2.2 Melatonin sebagai Promoter untuk Pembentukan Tulang
Melatonin juga memiliki fungsi dalamdiferensiasi osteoblas dan sebagai
promoter untuk pembentukan tulang. Melatonin juga menstimulasi pembentukan
serabut kolagen tipe 1 pada manusia secara in vitro. Selain itu, melatonin juga
meningkatkan ekspresi Bone Sialoprotein(BSP) dan beberapa protein marker
tulang antara lain alkaline phospatase, osteopontin, osteokalsin pada preosteoblas.
Hal tersebut akan mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk diferensiasi
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
15
osteoblas yaitu dari normalnya 21 hari menjadi 12 hari. Proses ini dimediasi oleh
reseptor membran indoleamin(Antonioet al,2007).
Melatonin juga diketahui dapat mempengaruhi osteoklas. Radikal bebas
juga memiliki peran penting dalam resorpsi tulang yang terjadi pada keadaan
inflamasi. Oxygen-derived species yang merupakan radikal bebas dihasilkan oleh
aktivasi fagosit yaitu monosit, makrofag dan neutrofil. Pada keadaan inflamasi
kronis, sel-sel tesebut akan terakumulasi pada permukaan tulang dan
memproduksi radikal bebas yang akan menstimulasi osteoklas untuk secara
langsung meningkatkan degradasi matriks tulang. Oleh karena itu, melatonin
sebagai antioksidan untuk radikal bebas juga secara tidak langsung dapat
menghambat resorpsi tulang(Cardinaliet al,2003;Koyamaet al,2002).
Melatonin juga dapat meningkatkan masa tulang dengan menghambat
resorpsi tulang. Melatonin akan menurunkan produksi Receptor Activator of
Nuclear Factor-Kappa B Ligand (RANKL). RANKLmemiliki peran penting
dalam formasi dan aktivasi osteoklas yang dapat menyebabkan resorpsi
tulang(Antonioet al,2007).
2.2.3 Melatonin sebagai Immunomodulator
Berkurangnya produksi melatonin dapat mengakibatkan terjadinya depresi
sistem imun. Melatonin mempengaruhi sistem imun karena adanya reseptor
melatonin yang ditemukan pada leukosit. Membran receptor melatonin paling
banyak ditemukan pada CD4+, limfosit T, dan sel B. Melalui reseptor inilah
melatonin mempengaruhi respon proliferatif dari
limfosit(Szczepanik,2007).Melatonin dapat meningkatkan produksi endogen IL-2.
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
16
Oleh karena itu, peningkatan produksi melatonin pada malam hari juga dapat
menyebabkan peningkatan IL-2 dan interferon δ dalam darah(Antonioet al,2007).
Melatoninmerangsang produksisel-sel progenitoryang membentukgranulosit
dan makrofag. Melatonin ini juga merangsangproduksi selNK dansel CD4 +dan
menghambat sel CD8+ . Produksi dan pelepasan sitokin dari Natural Killer
Cell(NK) dan limfosit T juga dapat ditingkatkan oleh melatonin. Melatonin dapat
mengatur sistem imun dengan mempengaruhi jalur proteinG-cAMP dandengan
mengaturtingkat glutathioneintraseluler. Melatonin juga dapat meningkatkan
meningkatkan sistem imun pada usia lanjut dan pada penderita
immunocompromise(Srinivasan et al,2005).
2.3 Remodelling Tulang
Tulang merupakan jaringan ikat khusus yang terdiri dari materi intrasel
yang mengapur, yaitu matriks tulang dan 3 jenis sel tulang. Ketiga sel tulang
tersebut antara lain(Junqueiradan Carneiro,2007):
- Osteosit (osteon:tulang + kytos:sel), yang terdapat dalam rongga
(lakuna) di dalam matriks.
- Osteoblas (osteon:tulang+ blastos:germ ), yang membentuk komponen
organik dari matriks.
- Osteoklas (osteon:tulang +Klastos:rusak), yang merupakan sel raksasa
berinti banyak yang berperan dalam resorpsi tulang.
Hasil metabolit tidak dapat keluar dari matriks tulang yang telah mengapur,
oleh karena itu pertukaran antara osteosit dan kapiler darah bergantung pada
komunikasi yang terjadi melalui kanalikuli, berupa celah silindris halus yang
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
17
menembus matriks tulang. Permukaan tulang dilindungi oleh lapisan jaringan
yang mengandung osteogenik. Pada permukaan dalam dilindungi oleh endosteum
dan pada permukaan luar dilindungi oleh periosteum(Junqueira dan
Carneiro,2007).
Gambar 2.6: Sel tulang(Junqueira dan Carneiro,2007)
2.3.1 Osteoblas
Osteoblas merupakan sel tulang yang bertanggung jawab dalam sintesis
komponen organik dari matriks tulang(kolagen tipe I, proteoglikan, dan
glikoprotein)(Junqueiradan Carneiro,2007). Osteoblas berasal dari sel
perkusornya di sumsum tulang yaitu stromal stem cell atau connective tissue
mesencyhmal stem cellyang dapat berkembang menjadi osteoblas, kondrosit, sel
otot, adiposit, dan sel ligamen. Sel perkusor ini akan berproliferasi menjadi
preosteoblas, yang kemudian akan berkembang menjadi osteoblas yang
matang(Morawati,2009).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
18
Osteoblas terletak pada permukaan jaringan tulang secara berdampingan
seperti pada epitel selapis. Osteoblas mempunyai bentuk kuboid hingga silindris
dengan sitoplasma basofil. Apabila aktivitas sintesis matriks telah berkurang, sel
ini akan menjadi gepeng dan basofilia dalam sitoplasma akan berkurang.
Osteoblas memiliki juluran sitoplasma yang akan bersentuhan dengan osteoblas
yang berdekatan. Sekresi dari komponen matriks tampak padapermukaan sel
yang berkontak dengan matriks yang sudah terbentuk sebelumnya, membentuk
lapisan baru yang belum terkalsifikasi yang disebut osteoid. Proses aposisi tulang
ini akan diakhiri dengan penimbunan garam kalsium ke dalam matriks yang baru
terbentuk(Junqueiradan Carneiro,2007).
Gambar 2.7: Sel osteoblas dan Osteosit(vetmed.vt.edu)
Osteoblas juga memiki peran penting dalam proses mineralisasi dengan
proses pengendapan hidroxyapatit. Osteoblas mengatur konsentrasi kalsium dan
fosfat yang berguna dalam pembentukan hidroxyapatit. Selain itu, osteoblas juga
mengekspresikan alkaline fosfatase dalam jumlah yang cukup tinggi ke membran
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
19
plasma. Alkaline fosfatase ini juga penting dalam proses mineralisasi tulang.
Osteoblas juga mengekspresikan berbagai sitokin seperti Colony Stimulating
Factor 1(CSF 1), Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand
(RANKL) dan osteoprotogerin(OPG) yang penting untuk pertumbuhan
tulang.Osteoblas juga memiliki reseptor permukaan terhadap berbagai hormon
yang mempengaruhi aktivitasnya. Hormon yang berperan penting dalam
metabolisme tulang adalah hormon paratiroid (PTH), 1,25-dihydroxyvitamin D3,
estrogen, dan glukokortikoid(Manolagas,2000;Morawati,2009).
2.3.2 Osteosit
Osteosit merupakan sel osteoblas yang terkurung dalam lakuna matriks yang
mengalami mineralisasi. Jumlah osteosit tergantung pada kecepatan pembentukan
tulang. Selama masa hidupnya, osteosit akan meresorpsi matriks di sekitarnya dan
membentuk lakuna. Oleh karena itu dalam satu lakuna hanya didapatkan satu
buah osteosit. Osteosit merupakan sel tulang dengan jumlah yang paling banyak,
yaitu sepuluh kali jumlah osteoblas(Satish et al,2002;Manolagas,2000).
Di dalam kanalikuli silindris terdapat juluran sitoplasma dari osteosit.
Juluran dari sel-sel yang bersebelahan akan saling berkontak dan bertaut secara
erat(tight junction) sehingga molekul-molekul dapat melewati struktur ini untuk
berpindah dari satu sel ke sel yang lain. Bila dibandingkan dengan osteoblas,
osteosit memiliki lebih sedikit retikulum endoplasma kasar dan kompleks golgi
serta memliki kromatin inti yang lebih padat. Sel-sel ini secara aktif berfungsi
untuk mempertahankan matriks tulang. Matinya osteosit ini akan diikuti dengan
resorpsi dari matriks ini(Junqueira dan Carneiro,2007).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
20
Osteosit berperan sebagai sel mekanosensoris yang mampu mendeteksi
apakah tulang membutuhkan augmentasi atau reduksi pada saat terjadi adaptasi
fungsional tulang, untuk memperbaiki apabila terjadi microdamage, untuk
mentransmisikan signal untuk menghasilkan respon yang tepat(Manolagas,2000).
2.3.3 Osteoklas
Osteoklas merupakan sel motil bercabang banyak dan berukuran sangat
besar(berdiameter 50-100µm). Cabang-cabang selnya tidak teratur dan
mempunyai berbagai bentuk dan ukuran.Osteoklas merupakan sel
multinucleated(terdiri atas 5-50 inti) dengan banyak mitokondria, banyak lisosom
dan ribosom bebas(Junqueira dan Carneiro,2007; Manolagas,2000).
Fungsi utama osteoklas adalah berperan dalam resorpsi tulang pada saaat
kalsifikasi matriks. Pada daerah terjadinya resorpsi, osteoklas tampak terletak
pada lekukan yang terbentuk secara enzimatik dalam matriks yang disebut dengan
lakuna Howship. Osteoklas berasal dari penggabungan beberapa monosit darah
sehingga termasuk bagian dari sistem fagosit mononukleus(Junqueiradan
Carneiro,2007).
Struktur osteoklas dikelilingi oleh suatu area yang biasa disebut dengan
clear zone. Dalam clear zone tampak sitoplasma asidofilik yang uniform dan
berisi actin-like-filament. Permukaan osteoklas yang menghadap matriks tulang
tampak berlipat-lipat tidak beraturan. Daerah ini merupakan tempat perlekatan
osteoklas pada matriks tulang dan memberntuk suatu lingkungan mikro untuk
proses resorpsi tulang.Osteoklas menghasilkan asam, kolagenase, matriks
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
21
methalloproteinase(MMP) dan cathepsins K,B,L yang mendegradasi protein
matriks terutama kolagen(Junqueira dan Carneiro,2007; Manolagas,2000).
Sel progenitor berubah menjadi sel mieloid dengan adanya faktor transkripsi
PU-1. Dengan adanya rangsang M-CSF akan merubah sel tersebut menjadi sel-sel
monositik yang berproliferasi dan mengekspresikan reseptor RANK. Dengan
adanya RANKL, sel ini akan berdiferensiasi menjadi osteoklas. Setelah
meresorpsi tulang, osteoklas akan mengalami apaptosis karena adanya pengaruh
hormon estrogen(Morawati,2009).
Aktivitas osteoklas dikontrol oleh faktor parakrin yang dihasilkan oleh
osteoblas. Parathyroid Hormone(PTH) dan 1,25 dihydrocholecalcipherolakan
menstimulasi eksperesi dari Osteoclast Differentiating Factor (ODF)/RANKL.
ODF akan berikatan dengan Receptor Activator Of Nuclear Factor-Κappa b
(RANK) pada permukaan osteoklas dan akan menyebabkan terjadinya resorpsi
tulang(Sanchez et al,2010).
Gambar 2.8: Sel Osteoklas(Cui,2011)
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
22
2.3.4 Tulang Alveolar
Jaringan periodontal manusia terdiri dari beberapa bagian yaitu sementum,
gingiva, ligamen periodontal dan tulang alveolar. Tulang alveolar/prosesus
alveolaris terdiri dari 2 jenis yaitu alveolar bone proper dan supporting
bone.Alveolar bone proper adalah tulang yang membatasi soket. Bagian ini adalah
bagian yang melekat secara langsung dengan serat ligamen periodontal.
Supporting bone terdiri dari compact cortical plate dan spongy bone(Avery,2002).
Gambar 2.9: Histologi Tulang Alveolar(Avery,2002)
Secara umum terdapat 2 jenis tulang, yaitu cancellous(spongy)bone dan
compact bone. Alveolar bone proper merupakan suatu modifikasi dari compact
bone karena mengandung principal fiber bundles yaitu sharpey’s fiber. Serabut
kolagen ini menembus alveolar bone proper tepat pada sudut atau oblique dari
permukaan gigi. Sharpey’s fiber ini akan menembus sementum gigi. Hal ini
merupakan perlekatan ligamen periodontal ke gigi. Oleh karena itu alveolar bone
proper juga dapat disebut dengan bundle bone. Bundle bone juga dapat disebut
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
23
dengan lamina dura karena penampakan radiopaqnya. Penampakan radiopaq ini
karena ketebalan tulang tanpa adanya trabekula dan adanya kristal-kristal mineral
seperti garam kalsium.Cribriform plate juga merpakan nama lain dari bundle
bone. Penamaan ini dikarenakan banyaknya perforasi pada tulang ini yang
dilewati oleh saraf interalveolar dan pembuluh darah(Avery,2002;Satishet
al,2004).
Gambar 2.10 Alveolar Bone (Satishet al,2004)
(AB:Alveolar Bone, PL: Periodontal Ligament, a:Alveolar Bone Proper, b: Supporting Alveolar Bone, c:cementum)
Support Alveolar Bone merupakan tulang yang memberikan support pada
soket. Support alveolar Bone terdiri atas 2 jenis, yaitu:
a. Cortical Plate
Cortical plate terdiri dari tulang yang compact yang membentuk plate
prosesus alveolaris bagian luar dan dalam. Cortical plate lebih tipis pada
maxilla dibandingkan pada mandibula(Satishet al,2004). Cortical bone
terdiri atas sistem harvers, lamela dengan lakuna, dan kanalikuli. Nutrient
canal berjalan di sepanjang sumbu vertikal gigi dan beranastomose dengan
“perforating canal”(Volkmann’s canals) yang menembus tulang pada
sudut oblique.(Avery,2002)
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
24
b. Cancellous Supporting Bone(Spongy Bone)
Spongy Bone merupakan bagian dari prosesus alveolaris yang terdiri atas
banyak trabekula dan bone marrow spaces. Bone marrow spaces ini
mengandung bentukan elemen darah dan sel osteogenik. Spongy Bone
terdiri atas osteosit pada bagian interior dan osteoblas atau osteoklas pada
permukaan trabekula. Spongy Boneterdiri atas 2 jenis(Avery,2002;
Satishet al,2004):
- Tipe 1: trabekula interradikular dan interdental yang tersusun regular
dan horizontal pada susunan ladder like form.
- Tipe 2 : trabekula interradikular dan interdental yang tersusun banyak
dan lembut.
Gambar 2.11:Histologi Supporting Bone(Satishet al,2004)
2.3.5 Proses Remodelling Tulang
Proses remodelling tulang merupakan suatu proses untuk menjaga integritas
tulang dengan keseimbangan jumlah sel-sel penyusunnya. Sel tulang yang
mempengaruhi remodelling tulang antara lain osteoblas(sel yang bertanggung
jawab dalam produksi matriks tulang dan membantu proses mineralisasi),
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
25
osteoklas(sel eksokrin yang dapat melarutkan mineral tulang dan secara enzimatik
mendegradasi matriks ekstraseluler), osteosit(berperan sebagai sel
mekanosensoris dan sel endokrin), bone lining cell(berperan dalam proses resorpsi
dan formasi tulang)(Julie et.al,2011).
Proses remodellingtulang dapat dibagi menjadi beberapa fase,
yaitu(Fernandezet al,2006):
1. Quiescent phase: pada fase ini tulang berada dalam keadaan istirahat,
faktor inisiasi untuk proses remodelling tulang belum tampak.
2. Activation phase:pada fase ini terjadi aktivasi permukaan tulang sebelum
terjadi resorpsi. Pada fase ini terjadi retraksi dari bone lining
cells(pemanjangan osteoblas yang telah matang) di sepanjang permukaan
endosteal. Pada saat ini juga terjadi penyerapan membran endosteal oleh
aktivitas kolagenase. Hal ini akan menarik osteoklas untuk datang.
3. Resorption phase: pada fase ini osteoklas mulai melarutkan mineral dalam
matriks dan menguraikan matriks osteoid. Proses ini diselesaikan oleh
makrofag dan pelepasan growth factor dalam matriks serta perubahan
Transforming Growth Factor Beta (TGF-β), Platelet Derived Growth
Factor (PDGF), Insulin-Like Growth Factor I dan II (IGF-I and II).
4. Formation phase:pada area yang mengalami resorpsi terjadi pembentukan
preosteoblas karena adanya growth factor yang dilepaskan oleh matriks
yang berfungsi untuk kemotaksis dan menstimulasi terjadinya proliferasi.
Preosteoblas mengekspresikan Bone Morphogenic Protein(BMP) yang
bertanggung jawab untuk diferensiasi osteoblas. Dalam beberapa hari,
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
26
osteoblas akan mensintesis osteoid yang akan mengisi area yang telah
teresorpsi.
5. Mineralization phase: mineralisasi dimulai 30 hari setelah deposisi osteoid
dan berakhir setelah 90 hari pada tulang trabekular dan 130 hari pada
cortical bone.
Gambar 2.12: Proses RemodellingTulang(Fernandezet al,2006)
Remodelling tulang ini terjadi selama beberapa minggu dan dipengaruhi
oleh Basic Multicellular Units, yang terdiri dari osteoblas untuk formasi dan
osteoklas untuk resorpsi. Kontak antara osteoblas dengan perkusor osteoklas
dibutuhkan untuk pembentukan osteoklas. Penelitian telah menemukan bahwa
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
27
terdapat protein yang mempengaruhi hubungan osteoblas dan perkusor osteoklas
tersebut. Osteoblas akan menghasilkan IL-1 yang akan mempengaruhi
pembentukan osteoklas. Osteoklas terbentuk dari sel hematopoetik
monosit/makrofag sebagai respon dari Macrophage-Colony Stimulating
Factor(M-CSF) dan RANKL,sebuah protein yang merupakan bagian dari Tumor
Necrosis Factors (TNF) yang diekspresikan padamembran selosteoblas,mengikat
RANKyangterletakpada membranosteoklas. Interaksisel-sel ini akan
mengakibatkanaktivasidan diferensiasiosteoklas. Aktivitas ini dapat dihambat
dengan adanya osteoprogeterin(OPG)(Jung et al,2009).
Osteoklas yang aktif secara ultrastruktur dibagi menjadi 4 domain yaitu
basolateral membrane, sealing zone, functional secretory domain, dan ruffled
border.Resorpsi tulang oleh osteoklas dikontrol oleh kalsitonin(interleukin IL-1,
IL-6, IL-11, LIF), PTH, 1,25(OH)2Vitamin D3dan hormon estrogen. Osteoklas
menempel pada permukaan tulang melalui integrin dan membentuk sealing zone.
Osteoklas yang telah aktif akan meresorpsi tulang dengan memproduksi ion
hidrogen(untuk melarutkan mineral) dan enzim proteolitik(untuk degradasi
matriks protein). Proses resorpsi ini terjadi melalui asidifikasi permukaan tulang.
Di dalam sitoplasma osteoklas terjadi pembentukan H2CO3 dari CO2 dan H2O.
H2CO3 akan berdisosiasi menjadi HCO2- dan H+(proton). Proton akan ditranspor
melalui ruffled border ke dalam lakuna. Proton juga akan mengubah pH
ekstraseluler menjadi 4-5. Keasaman lingkingan ekstraseluler ini akan
menginisasi komponen mineral tulang, terutama hidroksiapatit. Hidroksiapatit
akan terdegradasi menjadi kalsium(Ca2+), soluble inorganik phosphate(HPO42-)
dan air. Setelah degradasi komponen anorganik akan diikuti oleh pencernaan
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
28
matriks organik oleh cathepsin K. Osteoklas pada akhirnya akan mengalami
apoptosis(kematian sel) yang ditandai dengan kondensasi inti dan sitoplasma serta
fragmentasi DNA inti menjadi berukuran nukleosomal(Hill,1998;Derek,2007).
Setelah mengalami resorpsi, remodelling tulang akan dilanjutkan dengan
proses formasi. Pada proses ini terjadi diferensiasi prekusor osteoblas menjadi
osteoblas yang matang. Beberapa growth factor tulang dapat menjadi marker
untuk diferensiasi osteoblas antara lain aktivitas dari alkaline phosphatase,
kolagen tipe I, dan osteokalsin. Pada saat ini, lakuna yang timbul karena resorpsi
akan mengalami perbaikan. Aktivitas osteoblas ini akan terhenti ketika terjadi
negative feedback inhibition atau induksi apoptosis osteoblas oleh
TNF(Hill,1998).
2.3.6 Faktor yang Mempengaruhi Fungsi Sel Tulang
1. Hormon Paratiroid(PTH)
Hormon Paratiroid meningkatkan serum kalsium. PTH dan
1,25(OH)2Vitamin D dapat berikatan dengan osteoblas dan melalui RANK
dan RANKL meningkatkan aktivitas osteoklastik yang menyebabkan
pelepasan kalsium dan fosfat dari tulang sehingga meningkatkan resorpsi
tulang(Khurana,2009).
2. 1,25(OH)2Vitamin D3
Kontrol metabolisme kalsium pada tulang, ginjal dan gut, mempengaruhi
produksi osteokalsin, resorpsi osteoklastik. Produksi 1,25(OH)2Vitamin D
akan menghambat PTH(Khurana,2009).
3. Kalsitonin
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
29
Menurunkan pembentukan dan aktivitas osteoklas sehingga dapat
menghambat resorpsi tulang(Khurana,2009).
4. Glukokortikoid
Diperlukan dalam diferensiasi sel tulang selama masa perkembangan, namun
memiliki efek postnatal yaitu menghambat pembentukan tulang(Raisz,1999).
5. Growth Hormone
Dibutuhkan dalam pertumbuhan normal tulang, yaitu menstmulasi
pembentukan dan resorpsi tulang(Raisz,1999).
6. Estrogen dan Androgen
Mempengaruhi kecepatan maturasi tulang, menurunkan pembentukan dan
aktivitas osteoklas(Raisz,1999).
2.3.7 Mekanisme Kerusakan Tulang Karena Penyakit Periodontal
Kerusakan tulang alveolar dapat diakibatkan karena penyakit periodontal,
trauma oklusi dan penyakit sistemik. Penyakit periodontal merupakan penyebab
terbesar dari terjadinya kerusakan tulang alveolar. Penyakit periodontal
diakibatkan karena adanya akumulasi plak. Faktor predisposisi penyakit
periodontal ini antara lain kalkulus, perawatan orto, dan restorasi yang tidak
sesuai(Newmanet al,2006).
Plak yang merupakan deposit berisi mikroorganime beserta eksudatnya
memegang peranan penting terhadap terjadinya inflamasi. Tingkat keparahan dan
kerusakan jaringan tergantung pada daya tahan tubuh dan kualitas reparasi
jaringan. Adanya penyakit atau kondisi sistemik yang menyebabkan penurunan
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE
30
daya tahan tubuh penderita dapat menambah keparahan penyakit(Newmanet al,
2006).
Neutrofil PMN pada tahap awal keradangan gingiva terutama berfungsi
sebagai fagosit dan pembunuh bakteri plak(Antonio et.al, 2009).Selanjutnya,
limfosit B dikirim menuju plasma sel dan memproduksi antibodi untuk melawan
bakteri tertentu. Antibodi dan komplemen yang dilepaskan dalam jaringan gingiva
akan meningkatkan fagositosis dan pembunuhan bakteri oleh PMN(Kimura,
2005).Keadaan kronik disebabkan rangsangan menetap dalam beberapa
mingguatau bulan. Hal ini menyebabkan infiltrasi mononuklear dan proliferasi
fibroblas. Leukosit yang tertimbun sebagian besar terdiri dari makrofag, limfosit
dan sel plasma.
Proses keradangan pada individu yang rentan akan meluas ke lateral dan ke
apikal melibatkan jaringan yang lebih dalam dan tulang alveolar. Keadaan
tersebut terjadi ketika sel pertahanan seperti makrofag, limfosit dan sejumlah
besar sel PMN bermigrasi dan terkumpul di daerah keradangan. Sel PMN di
dalam jaringan akan mensekresi sejumlah enzim seperti matriks metalloproteinase
(MMPs), kolagenase dan mediator inflamasi dalam jumlah besar. Makrofag yang
bermigrasi akan teraktivasi dan memproduksi Prostaglandin E2 (PGE2),
Interleukin (IL-1β, IL-1α, IL-6), Tumor Necrosis Factor (TNF-α) dan MMPs.
Enzim kolagenase yang dihasilkan PMN dan fibroblas serta makrofag akan
merusak jaringan ikat pada jaringan periodontal, sedangkan IL-1, PGE2 dan TNF-
α akan merangsang osteoklast untuk meresorbsi tulang alveolar(Antonio et al,
2009).
ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI PENGARUH IRAMA SIRKADIAN ... CLARRISA FREDLINE