azonosságok és különbségek a dpp-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

Azonosságok és különbségek a DPP-4Azonosságok és különbségek a DPP-4gátlók alkalmazási lehetőségeibengátlók alkalmazási lehetőségeiben

Prof. Dr. Winkler GáborProf. Dr. Winkler Gábor

Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest

osztályvezető főorvos osztályvezető főorvos

Azonosságok és Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók különbségek a DPP-4 gátlók

alkalmazási lehetőségeibenalkalmazási lehetőségeiben

XVII. Debreceni Nephrológiai NapokXVII. Debreceni Nephrológiai Napok2012. 05. 31.2012. 05. 31.

Dr. Winkler GáborDr. Winkler Gábor

A béta-sejt működés romlik, tekintet A béta-sejt működés romlik, tekintet nélkül a T2DM (UKPDS-ben nélkül a T2DM (UKPDS-ben

alkalmazott) kezelésérealkalmazott) kezelésére

00

2020

4040

6060

8080

100100

––55 ––44 ––33 ––22 ––11 00 11 22 33 44 55 66

A kórismézéstől eltelt idő (év)A kórismézéstől eltelt idő (év)

sulfanylureasulfanylurea

diétadiéta

mmetforminetformin

-s

ejt

mű

kö

dés

(%

)*-s

ejt

mű

kö

dés

(%

)*

A progresszív béta-sejt vesztésA progresszív béta-sejt vesztésmár a kórismézés előtt megkezdődikmár a kórismézés előtt megkezdődik

*A béA béta-ta-sejtsejt működés működés homeostasis model assessment (HOMA)homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva segítségével meghatározvaA A UKPDS 16 GroupUKPDS 16 Group:: DiabetesDiabetes 44: 44: 1249–1258.1249–1258. 195. nyomán 195. nyomán

A kórfolyamat módosításaA kórfolyamat módosítása

A GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérőA GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérő hatástani sajátosságaihatástani sajátosságai

GLP-1GLP-1 GIPGIP

♦ Az ileum és a colonAz ileum és a colon L L sejtjei sejtjei termeliktermelik

♦ A duodenum K sejtjei A duodenum K sejtjei termeliktermelik

♦ Serkenti a Serkenti a --sejtek sejtek inzulinterme-lésétinzulinterme-lését

♦ Serkenti aSerkenti a --sejtek sejtek inzulinterme-lésétinzulinterme-lését

♦ Hatékonyan gátolja a Hatékonyan gátolja a gyomor -ürüléstgyomor -ürülést

♦ A gyomorürülést csak A gyomorürülést csak szerény mértékben szerény mértékben befolyásoljabefolyásolja

♦ Hatékonyan gátolja a Hatékonyan gátolja a glukagon secretiótglukagon secretiót

♦ Nem befolyásolja a Nem befolyásolja a glukagon secretiótglukagon secretiót

♦ Csökkenti a Csökkenti a táplálékfelvételt és a táplálékfelvételt és a testsúlyttestsúlyt

♦ SerkentiSerkenti a a --sejtek sejtek neogenesi-sét, gátolja neogenesi-sét, gátolja apoptosisukatapoptosisukat

♦ Insulinotrop hatása Insulinotrop hatása megtartott T2DM – benmegtartott T2DM – ben

♦ Nincs hatása a Nincs hatása a táplálékfelvételre és a táplálékfelvételre és a testsúlyratestsúlyra

♦ Feltételezhető Feltételezhető --sejt sejt növekedést serkentő növekedést serkentő hatásahatása

♦ Insulinotrop hatása Insulinotrop hatása hiányzik T2DM-benhiányzik T2DM-benDruckerDrucker,, DJ DJ:: Diabetes CareDiabetes Care 26: 26: 2929–2940.2929–2940. 2003. 2003.

5

A A GLP-1GLP-1 analógok / analógok / R R aagonistgonistákák vs DPP-4 vs DPP-4 gátlókgátlók

GLP-1R GLP-1R analóg / analóg / aagonistgonistaa

DPP-4 DPP-4 gátlógátló

AlkalmazásaAlkalmazása Sc. injekcióSc. injekció Per osPer os

GLP-1 GLP-1 koncentrációkoncentráció FarmakológiásFarmakológiás FiziológiásFiziológiás

HatásmechanizmusHatásmechanizmus

PPortalortalisis glu glukózkóz sensor sensor aktivációaktiváció

GLP-1GLP-1

NemNem

GLP-1 + GIPGLP-1 + GIP

IgenIgen

InInzzulin ulin szekreciószekreció ++++++ ++

GluGlukkagon agon szekréciószekréció

++++ ++++

GyomorürülésGyomorürülés GátoljaGátolja +/-+/-

SúlycsökkenésSúlycsökkenés IgenIgen SemlegesSemleges

Beta-sejt tömeg Beta-sejt tömeg növekedésnövekedés

Preklinikai Preklinikai vizsgálatokbanvizsgálatokban

IgenIgen IgenIgen

Hányinger, hányásHányinger, hányás IgenIgen NemNem

Esetleges Esetleges immunogenimmunogen. .

IgenIgen NemNem

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Adapted from Unger RH. Metabolism.Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib.Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65– 2005; 1: 65–73.73.

Insulin

Glukagon

Kedvezőbbglykaemiás kontroll

Incretin aktivitás

megnyújtása

Javuló sziget

működés

DPP-4 inhibitor

Inzulin

Glukagon

HyperglykaemiaIncretin válasz

csökkent

Károsodott

sziget működés

T2DM

A A DPP-4 DPP-4 gátlása fokozza az igátlása fokozza az incretin ncretin aktivitást és javítja/helyreállítja azaktivitást és javítja/helyreállítja az iinnzzulin:ulin:gglulukkagon agon arányt arányt 2DM2DM-ben-ben

White, White, JR jJR jrr: : Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors:Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: Pharmacological Profile and Clinical UsePharmacological Profile and Clinical Use ClinicalClinical DiabetesDiabetes Volume 26Volume 26 (No (No 22): 182-185.): 182-185. 2008 2008..

√√√√

√√√√

√√√√

■■■■

A DPP-4 gátlók különböznek A DPP-4 gátlók különböznek egymástólegymástól

Kémiai szerkezetbenKémiai szerkezetben

- a liganddal (DPP-4) való kötődés - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaibansajátosságaiban

Farmakokinetikai / farmakodinamikai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokbantulajdonságokban

- hatástartamban- hatástartamban

- dózis egyenértékben- dózis egyenértékben

MetabolizmusukbanMetabolizmusukban

- hepatikus vs. renalis eliminatiobanhepatikus vs. renalis eliminatioban

- aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában- aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában

Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokbanFentiekből eredő adagolási vonatkozásokban

- monoterápiás és kombinációs adagolásban- monoterápiás és kombinációs adagolásban



- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai






- aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában- aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában



N

N

N

NN

NN

O

O

NH

2LinagliptinLinagliptin(Boehringer Ingelheim)(Boehringer Ingelheim)

Xanthin vázasXanthin vázas

VildagliptinVildagliptin(Novartis)(Novartis)

Glycinyl-cyanopyrrolidinGlycinyl-cyanopyrrolidin

N

O

N

NH

OH

N

NN

N

N

O

OAlogliptinAlogliptin(Takeda)(Takeda)

Pyrimidine-Pyrimidine-dionedione

SitagliptinSitagliptin(M(MSDSD))

Béta-amino amid Béta-amino amid származékszármazék

F

F FO

F FF

NH

2N

NN

N

A DPP-4 gátlók szerkezeti A DPP-4 gátlók szerkezeti különbségeikülönbségei

SSzzaxagliptinaxagliptin(BMS/Astra Zeneca)(BMS/Astra Zeneca)Hydroxy-adamantylHydroxy-adamantyl

származékszármazék

N

ONOH

NH2

Gliptinek szerkezeti sajátosságok Gliptinek szerkezeti sajátosságok alapjánalapján

Peptidomimetikus szerkezetűekPeptidomimetikus szerkezetűek

- vilda-, alo-, szaxagliptin- vilda-, alo-, szaxagliptin Nem-peptidomimetikus szerkezetűekNem-peptidomimetikus szerkezetűek

- sita-, linagliptin- sita-, linagliptin

Nem-kovalens (lazább) kötődéssel Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódókkapcsolódók

- sita-, alo-, linagliptin- sita-, alo-, linagliptin Kovalens kötődéssel kapcsolódókKovalens kötődéssel kapcsolódók

- vilda-, szaxagliptin- vilda-, szaxagliptin

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1.Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther.Adv Ther. 2009; 26: 488–499; 2009; 26: 488–499;Miller SA, St Onge EL. Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother.Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc.J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29; 2009; 49: S16–S29; avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233.avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233. *S*Szzitagliptin itagliptin vagy vagy alogliptinalogliptin. . **Vildagliptin **Vildagliptin vagy vagy sszzaxagliptinaxagliptin..

Szitagliptin: gyors disszociáció Vildagliptin: lassú disszociáció

GLP-1

GLP-1

GLP-1

DPP-4

Kompetitív Kompetitív gátló*gátló*

GLP-1

GLP-1

GLP-1DPP-4

SzubsztrátSzubsztrát jellegű jellegű

blokkolóblokkoló****

A vildagliptin egy szubsztrát jellegű enzimblokkoló,

amely kovalens kötéssel hosszabb ideig tartó DPP-4 gátlást eredményez

A szitagliptin kötés időtartama: < 30 másodpercA szitagliptin kötés időtartama: < 30 másodperc

A vildagliptin kötés időtartama : 55 percA vildagliptin kötés időtartama : 55 perc

Vildagliptin Vildagliptin aa DPP-4 DPP-4 „tartós „tartós szubsztrátja”szubsztrátja”

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1

Inhibitor:

Inhibitor

+DPP-4

K-1

K1

Inhibitor: DPP-4

complex

GLP-1:(substrate)

GLP-1

+DPP-4

K-1

K1

GLP-1: DPP-4

complex

K2

fast

DPP-4InactiveGLP-1

+

Vildagliptin:(slow tight-binding substrate)

Vildagliptin

+DPP-4

K-1

K1

Vildagliptin: DPP-4complex

K2

slow

DPP-4Inactivevildagliptin

+

Ahren, B. et al: Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011.Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011.









- aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában- aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában



A gliptinek főbb farmakokinetikai A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzőijellemzői

sita-sita-(MK0431) (MK0431)

vilda-vilda-(LAF237)(LAF237)

szaxa-szaxa-(BMS477118)(BMS477118)

lina-lina-(BI1356)(BI1356)

T max (óra) T max (óra) - 4,0- 4,0 1,751,75 2,02,0 3,03,0

Terminalis TTerminalis T1/21/2 (ó) (ó) 12,412,4 2,0-3,0 2,0-3,0 2,5 (3,1*) 2,5 (3,1*) -131-131

Biohasznosulás (%) Biohasznosulás (%) 8787 8585 6767 3030

Elsődl.metabolit Elsődl.metabolit 66 55 11

Aktív metabolit Aktív metabolit 00 00 11 00

Eliminatio Eliminatio

- hepatikus - hepatikus CYP3A4, CYP2C8CYP3A4, CYP2C8 00 CYP3A4, CYP2C8CYP3A4, CYP2C8 CYP3A4CYP3A4

- enteralis (%) - enteralis (%) 1313 4,54,5 2222 8484

- renalis (%) - renalis (%) 8787 8585 7575 66

Interakció** Interakció** 00 00 IgenIgen 00

Napi dózisok száma Napi dózisok száma 1 (2)1 (2) 22 11 11

Napi dózis Napi dózis 100 mg100 mg 50-100 mg50-100 mg 5 mg5 mg 2,5 mg2,5 mg

* az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel* az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel* az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel* az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

DPP-4DPP-4 == dipeptidyl peptidase-4dipeptidyl peptidase-4 HeHe,, YL YL,, et al et al:: Clin Pharmacokinet 46: 577-588 Clin Pharmacokinet 46: 577-588. 2007.. 2007.

0

25

50

75

100

125

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (h)

DP

P-4

act

ivit

y (%

bas

elin

e) Placebo (16)

10 mg (16)

25 mg (16)

50 mg (16)

100 mg (15)

200 mg (16)

400 mg (16)

Kovalensen kötődő DPP-4 gátló (vildagliptin) tar- tósan gátolja a plasma DPP-4 aktivitását





- hatástartam- hatástartam

- dózis egyenérték- dózis egyenérték


hepatikus vs. renalis eliminatiobanhepatikus vs. renalis eliminatioban

- aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában- aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában



Gliptinek speciális Gliptinek speciális betegcsoportokban betegcsoportokban

sita- vilda- szaxa- lina- sita- vilda- szaxa- lina- VesebetegségVesebetegség - enyhe (GFR- enyhe (GFR60) dózis dózis dózis dózis 60) dózis dózis dózis dózis - közepes ( - közepes ( 30) ½ ½ ½ dózis30) ½ ½ ½ dózis - súlyos ( - súlyos ( 15) ¼ ½ ½ dózis15) ¼ ½ ½ dózis - végstádium - ½ ? dózis- végstádium - ½ ? dózis

MájbetegségMájbetegség - enyhe dózis dózis dózis dózis- enyhe dózis dózis dózis dózis - közepes dózis - - -- közepes dózis - - -

Idős kor (Idős kor (75 év)75 év) körülte- dózis elővigyá- klinikai körülte- dózis elővigyá- klinikai kintően zatosság tapaszt.kintően zatosság tapaszt.ØØ

CélkitűzésCélkitűzés 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen

2TDM-2TDM-

es betegen felmérni a vildagliptin es betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát,biztonságosságát,

tolerabilitását és hatékonyságáttolerabilitását és hatékonyságát

Moderate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 mModerate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 m22

Severe RI GFR Severe RI GFR 30 ml/min/1,73 m30 ml/min/1,73 m22

Vildagliptin add on, 50 mg qd Vildagliptin add on, 50 mg qd

Moderate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 mModerate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 m22

Severe RI GFR Severe RI GFR 30 ml/min/1,73 m30 ml/min/1,73 m22

Vildagliptin add on, 50 mg qd Vildagliptin add on, 50 mg qd

A vizsgálat következtetéseiA vizsgálat következtetései

Ebben a 24 hetes vizsgálatban a Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő kemeglévő ke--zelés kiegészítésére zelés kiegészítésére adott vildagliptin bizton-ságossági adott vildagliptin bizton-ságossági profilja profilja hasonló volt a placebóhoz hasonló volt a placebóhoz kö-kö-zépsúlyos- és súlyos zépsúlyos- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es betegekbenT2DM-es betegekben

AA vildagliptin vildagliptin statisztikailag és statisztikailag és klinikailag szignifi-káns klinikailag szignifi-káns mértékben mértékben csökkentette a HbAcsökkentette a HbA1c1c-t közép –súlyos- -t közép –súlyos- és súlyos veseelégtelen betegeken is és súlyos veseelégtelen betegeken is





- hatástartam- hatástartam

- dózis egyenérték- dózis egyenérték


- hepatikus vs. renalis eliminatio- hepatikus vs. renalis eliminatio

- aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya- aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya



*

√√ √√

AlkalmazásMono-terápia

METkombi-náció

SUkombi-náció

TZDkombi-náció

HármaskombinációMET+SU

HármaskombinációMET+TZD

Inzulinnalkombi-nációban

Szitagliptin

Orálistabletta

Vildagliptin

Törzskönyvezés folyamatban, hamarosan

kihirdetésre kerül

Törzskönyvezés folyamatban, hamarosan

kihirdetésre kerül

Szaxagliptin*

Linagliptin

A DPP-4 gátlók jelenlegi indikációiA DPP-4 gátlók jelenlegi indikációi(a hatályos alkalmazási előírások alapján)(a hatályos alkalmazási előírások alapján)

*A szaxagliptin 30 ml/min GFR értékig adható

A különböző DPP-4 gátlók A különböző DPP-4 gátlók hatásosságának összehasonlításahatásosságának összehasonlítása(az alkalmazási előírásokban megengedett (az alkalmazási előírásokban megengedett

indikációkban)indikációkban)

HbA1c % vildagliptin(2x50mg)(2x50mg)

sitagliptin(1x100mg)(1x100mg)

linagliptin(1x5mg)(1x5mg)

szaxagliptin(1x5mg)(1x5mg)

Monoterápia

Kettős kombináció

-0,5 -0,7

-1,1-0,6 (1x50mg)(1x50mg)

-0,7

-0,6 – 0,8

-0,7-0,6-0,7

-0,8-0,7-0,6

-0,6-0,7

-0,64 -- --

Hármas kombináció-engedélyezés alatt

Met+SUMet+TZD

-0,9-0,8

Inzulin terápia kiegészítése -- -0,6

--

--

-0,62

--

--

MetforminnalSulfanylureával

TZD-vel

Összefoglalás: a DPP-4 Összefoglalás: a DPP-4 gátlókgátlók

A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos eszközeiés biztonságos eszközei

Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció)prezerváció)

Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően vese- és májbetegségekben való eredően vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü –lönbözik, ami egyénre szabott alkalmazásuk is kü –lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővéadást tesz lehetővé

Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminá-ciójú származékok monoterápiás adása eliminá-ciójú származékok monoterápiás adása további előnyt jelenthettovábbi előnyt jelenthet

Köszönöm a figyelmet !Köszönöm a figyelmet !

azonosságok és különbségek a dpp-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

Documents