avaliação de resposta com os imunoterápicos · exemplos hipotéticos de resposta e progressão...

Avaliação de resposta com os

imunoterápicos

Daniele Assad, MD, MScOncologista Clínica

Centro de Oncologia do HSL-DF

Membro do EVA: Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos

Declaração de conflito de interesses

Sem conflitos

Resolução CFM no 1595/2000, 18/05/2000

RDC ANVISA no 102, 30/11/2000

History of Response Evaluation Criteria

In Solid Tumors

Early attempts to standardize tumor response to

oncologic agents1960

1979

Mid-1990s

1999-2000

2009

World Health Organization (WHO) standardized

criteria for response assessment published in 1981

International Working Party simplified response

criteria

New criteria was presented at the American

Society for Clinical Oncology meeting; RECIST 1.0

criteria published in 2000

RECIST update, latest version - RECIST 1.1, was

published

Métodos para avaliar resposta

Subbiah V. et al. Diagnostics 2017

9. MDA Criteria

10.The Macdonald Criteria

11.RANO criteria

12.EORTC PET response criteria

13. irRC

14.irRECIST

15. iRECIST

1.WHO Criteria

2.RECIST

3.RECIST 1.1

4.PERCIST

5.CHOI Criteria

6.EASL

7.mRECIST

8.RECICL

Melhor resposta conforme WHO e RECIST

Melhor RespostaWHO mudança na soma

dos produtos

RECIST mudança na soma dos

maiores diâmetros

Resposta

Completa

Desaparecimento,

confirmado em 4 semanas

Desaparecimento, confirmado

em 4 semanas

Resposta Parcial

Pelo menos 50% de

redução, confirmado em 4

semanas

Pelo menos 30% de redução,

confirmado em 4 semanas

Progressão de

Doença

Aumento de pelo menos

25%; sem RC, RP ou DE

confirmada antes do

aumento

Aumento de pelo menos 20%;

sem RC, RP ou DE confirmada

antes do aumento

Doença Estável Sem critério para PD ou RP Sem critério para PD ou RP

Therasse P. et al. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.

RECIST Version 1.1

Target Lesions - includes all measurable

lesions*; max per organ, 5 lesion total

Non-Target Lesions - all other

lesions not classified as a target

lesion or sites of disease

CR (Complete Response), PR (Partial Response), PD (Progression Disease), SD (Stable Disease)

*measurable lesion =

Evaluation ofTarget Lesions

RECIST Guideline

CR

Disappearance of all targetlesions; confirmed at ≥ 4 weeks

PR

≥ 30% decrease of SoD frombaseline, confirmed at ≥ 4 weeks

PD

≥ 20% increase from smallestsum of diameters recordedand 5 mm absolute increaseover lowest sum

SD Neither PR or PD

Evaluation ofnon-targetLesions

RECIST Guideline

CR

Disappearance of all non-target lesions; normalization oftumor markers

PD

Appearance of ≥ 1 new lesions and/or progression ofexisting non-target lesions

SD

Persistence of ≥ non-targetlesion; tumor marker levelabove normal

Eisenhauer et al. 2009

RECIST – Limitations for Immunotherapies

• Clinical response can manifest after conventional

progessive disease (PD) – “pseudoprogression”

• Anti-tumor response to imunotherapy may take

longer

Clinical implications:

• Discontinuation may not be appropriate in some

cases, unless PD is confirmed

• Allowance for ”clinically insignificant” PD is

recommended

• Durable stable disease may represent antitumor

activity

Imunoterapia

• 2011 – Início dos estudos randomizados

• Drogas atuando nas vias CTLA-4, PD-1, PD-L1

• Melanoma, pulmão, bexiga, rim e tumores de

cabeça e pescoço

• 12 a 15% - Pseudoprogressão (melanoma)

Exemplo de respostas à terapia

do câncer

Carga tumoral total

Exemplos hipotéticos de resposta e progressão

Adaptado de LoRusso et al.1

1. LoRusso PM et al.¹ Clin Cancer Res. 2010;16(24):5956–5962.

0 10 40

80

0

-100 50

Mu

da

nç

a d

a li

nh

a d

e b

ase

em

v

olu

me

, %

0 10 40

80

0

-100 50M

ud

an

ça

da

lin

ha

de

ba

se e

m v

olu

me

, %

Resposta Progressão

20 30

Vezes, semanas

20 30

Vezes, semanas

Exemplos hipotéticos de respostas

Mu

da

nç

a d

a li

nh

a d

e

ba

se e

m %

do

vo

lum

e

Semanas

Exemplo de respostas à terapia

do câncer

Progressão típica

Padrões de respostas

Adaptado de LoRusso PM et al.¹ Clin Cancer Res. 2010;16(24):5956–5962.

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-1000 10 20 30 40 50

Respostas atípicas à imunoterapia

Mu

da

nç

a d

a lin

ha

de

ba

se e

m v

olu

me

, %

Resposta após aumento inicial do volume tumoral

Carga tumoral total

Adaptado de 1. Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412–7420. 2.

Ribas A et al. Clin Cancer Res.2009;15(23):7116–7118.

150

125

100

75

50

25

0

-25

-50

-75

-100

-125

-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357

Resposta após aumento do volume inicial

Eur. J. Radiol., 1259-1268, 2015

Response after initial increase in total tumour burden in a 77-year-old male with advanced-stage melanoma treated with ipilumab.

a / The baseline CT

Need new response criteria

Immune-related response criteria (irRC), 2009

• Based on WHO criteria

Immune-related RECIST (irRECIST), 2013

• Combines elements of irRC and RECIST

Immune RECIST (irRECIST), 2017

• Standardizes and validates immune response

criteria

All acount for novel response patterns seen with immunotherapies

Clin Cancer Res 2009; 15(23) December 1, 2009

Novos padrões de resposta com imunoterapia

Resposta imediata Doença estável duradoura

Resposta após crescimento Resposta na presença de novas lesões

Clin Cancer Res 2009; 15(23) December 1, 2009

N

N

N N

N N N

Response after appearance of a new lesion in a

56-year-old woman with metastatic melanoma treated

with ipilimumab

Nature Clinical oncology. Volume 14 / November 2017

Immune-related (ir) Response

Harmankaya K, et al. Presented at: 2009 World Meeting of Melanoma/Skin Cancer Centers, Berlin Germany; Poster #37

Response mWHO* irRC#

Complete

response

Partial

response

Stable

diasease

Progressive

disease

All lesions gone

SPD of index lesionsdecreases ≥ 50% new

lesions not allowed

SPD of index lesionsneither Cr, PR or PD

new lesions not allowed

SPD of index lesionsincreases > 25% OR new lesions OR unequivocal

progression of non-index lesions

All index + new lesions gone

SPD of index + new lesions decreases ≥ 50% new lesions measured

SPD of index + new lesions neither irCR, irPR, nor irPD

new lesions measured

SPD ofindex + new lesionsincreases > 25%**

SPD = sum of products of perpendicular diameters

*includes index and non-index lesions; #includes index (measurable lesions) only;**Progression to be confirmed with 2 consecutive assessments

IrRECIST

Segue todos os critérios RECIST 1.1, exceto:

• Progressão da doença:

– Necessita de confirmaçao em 4 semanas

– Novas lesões isoladamente não se qualificam

como PD. Entretanto, sua contribuição para a

carga tumoral total é incluida na soma dos

diâmetros

• Lesões não alvos e novas lesões não alvos:

– Contribuem apenas na determinação de resposta

completa

– Não são utilizadas para determinar progressão de

doença

IrRECIST

• Lesões alvos: ”Baseline”- máx. 5 e 2 por órgão

(soma basal)

• Novas lesões alvos: apenas o surgimento não

determinam PD

✓ Incluídas na soma total – máx. 5 e 2 por órgão

✓As referências de resposta e progressão

continuam sendo a soma basal e o nadir

irRECIST incorpora o conceito de

progressão imune

RECIST v 1.1 irRECIST

Avaliação inicial

Maior diâmetro unidimensional- TC – 10 mm- Linfonodos malignos devem ser > 15

mm no menor eixo

Igual ao RECIST v1.1

Resposta

Completa

Desaparecimento de todas as lesões alvo

Linfonodos devem ter redução no menor eixo para < 10 mm

Desaparecimento de todas as lesões mensuráveis

Linfonodos devem ter redução no menor eixo para < 10 mm

Resposta Parcial

Pelo menos 30% de redução da soma dos diâmetros das lesões alvo

Pelo menos 30% de redução da soma dos diâmetros das lesões alvo (mensuráveis)

Progressão de Doença

Aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo (aumento absoluto de pelo menos 5 mm) Surgimento de novas lesões

Aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo (aumento absoluto de pelo menos 5 mm). PD imune quando há aumento ou surgimento de lesões não-alvo ou não mensuráveisConfirmar em 4 semanas

Doença Estável

Sem critério para PD ou RPSem critério para irRC, irRP, na ausência de irPD

Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412.

Pseudoprogressão

• Gliomas de alto grau (RT e Temozolamida) – até

4 meses após a radioterapia

• Metástases encefálicas submetidas

radiocirurgia

• Nas imunoterapias, a pseudoprogressão

apresenta padrão semelhante ao efeito ”flare”

• Inicio tratamento – aumento das lesões

existentes e surgimento de novas lesões

• Mais tardiamente – resposta boa e duradoura

Pseudoprogressão

Cancer July 15, 2018

Lancet Oncol 2017; 18: e143-52

iRECIST

• iSD

• iPR

• iCR

• iUPD – uncofirmed progressive disease

• iCPD – confirmed progressive disease

RECIST 1.1

iUPD

Critical Reviews in Oncology / Hematology 120 (2017) 13-21

Example of unconfirmed progressive disease (iUPD) using iRECIST 1.1 (Seymor et al., 2017) in a patient with a single target lesion. if after first assessment the

target lesion increases at least 20%, a second assessment should be done by 4-8 weeks. If in the second follow-up there is a further increase in the tumor burden

(≥ 5 mm), a further increase of non-target lesions, or the appearance of new target or non-target lesions, it will be classified as confirmed progressive disease

(iCPD). If the longest dimension will be reduced to less than 50% or increase to less than 20% compared to baseline, the response will be classified as stable

disease (iSD). If the longest dimension of the lesion will be reduced to more than 50% compared to baseline, the pattern of response will be defined as partial

response (iPR). If the target lesion disappears, it will be classified as complete response (iCR).

Baseline After at least 4 weeks Next assessment (between 4-8 weeks)

Increase > 20%

Stableor or

Decrease> 50%

iSD iPR

iCR

Compared

to aseline

iUPD

iCPD

Compared

to previous

assessment

• Further increase

of the tumor

burden ≥ 5 mm;

• Further increase

of non-target

lesions;

• Appearance of

new non-target

or target lesions

Data considerada para

progressãoLesões não alvos Novas lesões alvo

irRECISTData não era

claramente definida

Eram

desconsideradas para

definir PD ( e se

apenas as lesões não

alvos aumentarem

muito?

Novas lesões alvo

incorporadas na

soma total

iRECIST

Data da PD é quando

ocorre a iUPD (desde

que em seguida ocorra

iCPD ou piora clinica

que necessite

interrupçao do

tratamento

Lesões não alvo

passam a ser

consideradas para PD

As novas lesões

alvo e não alvos

são avaliadas

separadamente e

sozinhas podem

definir PD


RECIST 1.1 and iRECIST: an example of

assessment



Differences between irRC and

iRECIST 1.1 criteria

irRC iRECIST 1.1

Number of categories

4 possible categories:1. Complete response: irCR2. Partial response: irPR3. Stable disease: irSD4. progressive disease: irPD

5 possible categories:1. Complete response: irCR2. Partial response: irPR3. Stable disease: irSD4.Unconfirmed progressive disease: iUPD5. Confirmed progressive disease: iCPD

Target lesions

They should measure at least 5 x 5 mm (maximum 5 cutaneous lesions and 10 visceral lesions, up to 5 per organ)

Non-nodal: they should measure at least 10 x 10 mm (maximum 5 lesions, up to 2 per organ)Nodal: their shortest diameter should measure at least 15 mm

Assessment of the target lesions

The largest bidimensional diametersNon-nodal: single longest diameterNodal: shortest diameter

Total tumor burden evaluation

Sum of the products of diameters (SPD) of target lesions, including possible new lesions

Sum of the single longest diameterof non-nodal target lesion(s) andsum of the shortest diameter ofnodal target lesion(s), includingpossible new lesions

iPR based on iRECIST criteria


iSD based on iRECIST criteria


iUPD based on iRECIST criteria


Summary of the response assessment

strategy using diferente criteria

Nature Reviews / Clinical Oncology - Volume / November 2017

Agradecimentos:

Dra Andréia Cristina Melo

e Dra Aknar Calabrich

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