autores: ríos b., miguel cegarra a., layimar

Control Backstepping para el tratamiento de

pacientes contagiados por el Virus de

Inmunodeficiencia Humana (VIH-1)

Autores: Ríos B., Miguel Cegarra A., Layimar

Introducción El SIDA, descubierto en 1981, presenta tres fases distinguibles:

• Seroconservación: El virus se multiplica en el cuerpo muy rápido. Síntomas inespecíficos parecidos a la gripe. • Asintomática: Disminución de las células T CD4+.• Infección Crónica: Defensas críticamente debilitadas.

Modelos matemáticos propuestos: Perelson y Nelson 1999, Campello 1999.

El modelo considerado para el diseño de la ley de control está dado por Campello (1999).

Descripción del modelo matemático Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)

Retrovirus que ataca a las células CD4 y entra en ellas, formando una célula humana llamada Provirus a partir de la cual se forman nuevas copias del virus.

Paulatinamente el número de células CD4+ disminuye, por lo que la persona sufre de inmunodeficiencia.

Un objetivo del tratamiento antirretroviral el reducir la caga viral a un valor indetectable (< 50 copias/ml).

Linfocitos CD4Son células defensivas del organismo.Los linfocitos CD4 son las células principalmente infectadas y

destruidas por el VIH.Recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3 de sangre significa

que el VIH ha progresado a SIDA.

Descripción del modelo matemáticoEl modelo del VIH desarrollado por Campello (1999) es:

donde:- concentración de linfocitos T-CD4 en sangre ( ).- concentración de linfocitos T-CTL en sangre ( ).- cantidad de virus VIH en sangre ( ).- representan los

valores de los estados y que corresponden a una condición saludable.- La variable es la ley de control.

1 1 10 1 1 1 3

2 2 20 2 2 2 3

3 3 1 3 4 2 3

1

2

3

x x x x x

x x x x x

x x x x x u

3 310 201000 / 550 / :x células mm y x células mm

1 :x

2 :x

3 :x

1x 2x

3/células mm

710 /copias ml

u

3/células mm

Descripción del modelo matemático

Los parámetros se definen en la tabla 1.

Tabla 1: Parámetros del Modelo del VIH (Espinoza et al., 2008).

1 1 1 2 3 4, , , , ,

Parámetro Descripción Valor

α1 Mortalidad natural de los linfocitos T-CD4

0,25 1/año

β1 Infección de los linfocitos T CD4 por el VIH

50ml/107copias·año

α2 Mortalidad natural de los linfocitos T-CTL

0,25 1/año

β2 Producción de Linfocitos T CTL en base al proceso de infección

10ml/107copias·año

β3 Producción de viriones debido a los Linfocitos T CD4 infectados

0,01mm3/células·año

β4 Mortalidad de viriones debido a Linfocitos T CTL

0,0045mm3/células·año

Puntos de Equilibrio Punto de Equilibrio 1: Condición de no infección.

Punto de Equilibrio 2: Condición de infección.

31 10

32 20

3

1000 / 4

550 / 5

0 / 6

0 / 7

eq

eq

eq

eq

x x células mm

x x células mm

x copias ml

u copias ml

32 3 1 10 1 4 2 201

3 1 2 2 1

32 3 1 10 1 4 2 202

4 1 2 2 1

1 2 3 10 4 203

2 3 1 10 1 4 2 20

372,917 / 8

828,704 / 9

84078,212 / 10

eq

eq

eq

x xx celulas mm

x xx celulas mm

x xx copias ml

x x

Puntos de Equilibrio Punto de Equilibrio 3: Condición de infección con

presencia de tratamiento.

La evolución de los estados del sistema (1)-(3), con y se muestra en la figura 1.

31 101

1 1 3

32 202

2 2 3

3

3 1 4 2 3

999,001 / 11

551,213 / 12

50 / 13

375,478 / 14

opop

opop

op

op op op op

xx células mmx

xx células mmx

x copias ml

u x x x copias ml

( ) 0,u t 31(0) 1000 / ,x células mm 3

2 (0) 550 / ,x células mm

3(0) 1000 / ,x copias ml

Figura 1: Evolución de los estados del modelo del VIH sin entrada de control.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000Respuesta del modelo del VIH en lazo abierto

tiempo (años)

celu

las/

mm

3 &

cop

ias/

ml/1

000

x1: Linfocitos CD4 (cell/mm3)x2: Linfocitos CTL (cell/mm3)x3: Carga Viral (copias/ml/1000)

Diseño del controlador Backstepping

Considere el sistema de la forma:

Aplicando la transformación de entrada:

se transforma (16) en un integrador puro

El control por Backstepping para (15)-(16) viene dado por:

con , y la función de Lyapunov total es:

( ) ( ) 15

( , ) ( , ) . 16a a

f g

f g u

1 ( , ) 17( , ) a aa

u u fg

.au

1( , ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( , ) 18( , )a aa

Vu f g g k fg

21( , ) ( ) ( ) . 192aV z V

0k

Se reescribe el sistema (1)-(3) como:

La transformación de entrada es:

Se propone:

con

1 10 11 1 13

2 20 22 2 2

3 3 1 4 2 3

, 20

, 21

x xx xx x

x xx x

x x x x u

3 1 4 2 3 . 22au u x x x

3 1 1 1 1 10 2 2 2 2 20

1 1 10 1 2 2 20 2

( ) ( ) ( ) 23

( ) ( 2 ) ( 2 ) . 24

x x LK x x x LK x x x

x L K x x K x xx

1 20, 0, 0.L K K


La función de Lyapunov que se propone es:

Haciendo satisface:

viene dada por:

22 2 21 10 1 2 20 2 1 1 10 1 2 2 20 2 1 10 1

( ) ( ) ( ) ( ),

. 26

V f x g x x W xx

x x x x L x x x x x x x x

23 1 1 10 1 1 10 1 1 1 1 1 3 10 1

22 2 20 2 2 20 2 2 2 2 2 3 20 2

( )( ( 2 ) (1 )) ( 2 )

( )( ( 2 ) (1 )) ( 2 ) 27au Kx K x x L x x x K LK x x x x

K x x L x x x K LK x x x x

au


21 10 1( ) , ( )W x x x V x

( )V x

2 21 1 10 2 2 20

1( ) ( ) ( ) . 252

V x K x x K x x

El controlador por Backstepping es:

La función de Lyapunov total es:

Para las simulaciones se utilizó:

3 1 4 2 3 3 1 1 10 1 1 10 1 1

2 2 20 2 2 20 2 2

2 21 1 1 3 10 1 2 2 2 3 20 2

( ) ( )( ( 2 ) (1 ))( )( ( 2 ) (1 ))

( 2 ) ( 2 ). 28

u x x x Kx K x x L x x x KK x x L x x x K

LK x x x x LK x x x x

-15 -16 -15 81 21 10 ; 1 10 ; 1 10 ; 0.7 10 .L K K K

22 23 1 1 10 2 2 20 3 1 1 1 1 10 2 2 2 2 20

1 1( , ) ( ) ( ) ( ) ( ) . 292 2aV x x K x x K x x x LK x x x LK x x x


Control por Backstepping, iniciando el tratamiento en el año 1,5

Figura 2 : Estado x1 Figura 3: Estado x2

Figura 4: Estado x3

Figura 5: Señal de Control por Backstepping

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000Linfocitos CD4 (estado x1). Backstepping, Inicio de terapia: año 1.5

tiempo (años)

celu

las/

mm

3

Estado x1 con control BacksteppingEstado x1 sin control

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20550

600

650

700

750

800

850

900

950Linfocitos CTL (estado x2). Backstepping, Inicio de terapia: año 1.5

tiempo (años)

celu

las/

mm

3


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

100

200

300

400

500

600

700

800Carga Viral (estado x3). Backstepping, Inicio de terapia: año 1.5

tiempo (años)

copi

as/m

l/100

0


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5x 10

6 Control U, Backstepping, Inicio de terapia: año 1.5

tiempo (años)

copi

as/m

l

Ley de Control por Realimentación de Salida

Considere una clase de sistemas de la forma:

con . Sólo y está disponible para realimentación.

Consideremos una variable de desempeño:

La proposición planteada en Karagiannis et al., (2003) permite encontrar una ley de control por realimentación dinámica de salida tal que las trayectorias del sistema sean acotadas y:

0 1

( , ) ( , )

( , ) ( , ) 30

A y u B y u

y y u y u

( , ) , yn p my y u

( , ) 31h y

lim ( ) 0 32t

t

De la prueba de la proposición de Karagiannis et al., (2003), se obtiene que la dinámica en lazo cerrado viene dada por:

El controlador dinámico por realimentación de salida es:

0 1

1

( , ( , )) ( , ( , )),

( , ( , )) ( , ( , )) ,

( , ( , )) ( , ( , )) . 33

A y y z B y y z

y y y z y y z

z A y y z y y z zy

10

1

ˆ ˆ ˆ ˆ( , ( , ( )))( ( )) ( , ( , ( )))

ˆ ˆ ˆ( , ( , ( ))) ( , ( , ( )))( ( ))

ˆ( , ( )). 34

M A y y M y M y y y M yy

B y y M y y y M y M yy

u y M y


Sea el sistema (1)-(3) reescrito de la forma:

Se define la variable de desempeño como:

La dinámica del sistema en lazo cerrado es:

1 1 3 1 101 1

2 2 3 2 202 2

13 3 3 4 3

2

0, 35

0

, 36

x xx xx

x xx x

xy x x x u

x

3 3 . 37opx x

1 1 3 1 101 1

2 2 3 2 202 2

13 3 3 4 3

2

1

1 1 33 3 4 3

2 2 3 2

0, 38

0

, 39

0. 40

0

x xx xx

x xx x

xy x x x u

x

x yz x x z

xy


Control por Backstepping con Realimentación de Salida

Utilizando

1 1 11 1 3 1 4 1 3 1 1 3 1

3 3 31 10

2 202 2 23 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2

4 4 4

1 23 1 1 3 3 4 2 2 3 3 3

3 4

1 1

ˆ( 1)ˆ

ˆ(1 )

ˆ ˆ

x L L x x L x Lx

x ux

L x x L x L x L

u x L x x x L x x Kx

K

1 1 110 1 1 3 1 10 1 1 3 1 1 3

3 3 3

2 2 22 2 20 2 2 3 2 20 2 2 3 2 2 3

4 4 4

21 1

ˆ ˆ ˆ2 (1 )

ˆ ˆ ˆ2 (1 )

x x L x L x x L x x L x K

K x x L x L x x L x x L x K

LK

21 1 2 23 1 1 3 10 1 1 3 2 2 3 2 2 3 20 2 2 3

3 3 4 4

ˆ ˆ ˆ ˆ2 2 . 41x x L x x x L x LK x x L x x x L x

3 31 2ˆ ˆ(0) 900 / y (0) 500 /x células mm x células mm

Control por Backstepping con Realimentación de Salida, iniciando

en tratamiento en el año 1,5

Figura 6: Estado x1 real y estimado Figura 7: Estado x2 real y estimado

Figura 8: Estado x3 Figura 9: Señal de Control 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5x 10

6 Control U, Backstepping, Inicio de terapia: año 1.5

tiempo (años)

copi

as/m

l

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000Linfocitos CD4 (estado x1). Backstepping, Inicio terapia año 1.5

tiempo (años)

celu

las/

mm

3

Estado x1 realEstado x1 estimado

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20500

550

600

650

700

750

800

850

900Linfocitos CTL (estado x2). Backstepping, Inicio terapia año 1.5

tiempo (años)

celu

las/

mm

3


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

100

200

300

400

500

600

700

800Carga Viral (x3), Backstepping, Inicio de terapia: año 1.5

tiempo (años)

copi

as/m

l/100

0

Estado x3 con control Backstepping yRealimentación de SalidaEstado x3 sin control

Actualizando mensualmente el tratamiento antirretroviral

Se consideró:

donde mes y k = 0, 1, 2, …, 240.

La señal de control es evaluada cada mes y se mantiene constante hasta el siguiente.

( ) ( ), ( 1) 42k s s su t u kT kT t k T

1sT

Control por Backstepping con Realimentación de Salida actualizando

mensualmente el tratamiento e iniciándolo en el año 5.

Figura 10: Estado x1 real y estimado



Figura 13: Señal de Control actualizada mensualmente

0 1 2 3 4 5 60

100

200

300

400

500

600

700

800Carga Viral con control Backstepping. Inicio de terapia: año 5

tiempo (años)

copi

as/m

l/100

0


3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 70

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5x 10

5 Señal de Control por Backstepping. Inicio de terapia: año 5

tiempo (años)

copi

as/m

l

0 5 10 15100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000Linfocitos CD4 con control Backstepping. Inicio de terapia: año 5

tiempo (años)

celu

las/

mm

3


0 5 10 15500

550

600

650

700

750

800

850

900

950Linfocitos CTL con control Backstepping. Inicio de terapia: año 5

tiempo (años)

celu

las/

mm

3


Tabla 2 Comparación de las señales de control Backstepping, actualizadas continua y

mensualmente.

Conclusiones Los objetivos planteados se cumplieron arrojando

resultados satisfactorios. La metodología de diseño se basó en aplicar un principio

de separación. Simulaciones digitales demuestran que:

• Los controladores diseñados cumplen con el objetivo propuesto.

• Las leyes de control dinámicas lograr recuperar las propiedades estabilizantes de las leyes de control de información completa.

La actualización mensual del tratamiento no deterioró el desempeño del lazo de control.

Recomendaciones Realizar un estudio del controlador diseñado

incluyendo el efecto de la mutación del VIH. Considerar intervalos de tiempos distintos a un mes

para realizar la actualización del tratamiento. Diseñar controladores por realimentación de salida

considerando que algunos de los parámetros del sistema son desconocidos.

Bibliografía Campello, F. (1999). Modeling the dynamics of HIV-1 and CD4

and CD8 Lymphocytes. IEEE Engineering in Medicine and Biology, 18(1):21–24.

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