aspectos neuroquímicos, conductuales y farmacológicos de

Aspectos Neuroquímicos,Conductuales y Farmacológicos

de la Adicción a las Drogas

Autores: Prof. Dr. Baratti CM, Boccia MMCátedra de Farmacología - Fac. de Farmacia y Bioquímica - UBA

2002

Aspectos Neuroquímicos, Conductuales y Farmacológicos de la Adicción a las Drogas 2

Introducción

El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV,1994) (1), editado periódicamente por la Asociación Americana de Psiquiatría,introduce entre sus 16 clases diagnósticas principales a los denominados "TrastornosRelacionados con Substancias". Allí, el término substancia puede referirse a unadroga de abuso, entre las cuales figura el alcohol, a un medicamento o a un tóxico. Lassubstancias consideradas son agrupadas en 11 clases: alcohol, alucinógenos, anfetaminao simpatomiméticos anfetamina-símiles, cafeína, Cannabis, cocaína, fenciclidina (PCP)o arilciclohexilaminas PCP-símiles, inhalantes, nicotina, opiáceos, sedantes, hipnóticosy ansiolíticos.

Los medicamentos que ocasionan trastornos relacionados con substanciasincluyen, en otros, a los analgésicos y anestésicos, anticolinérgicos centrales,antihistamínicos, anticonvulsivantes, antihipertensivos, antiparkinsonianos,corticosteroides, relajantes musculares, antidepresivos, etc.

La exposición a una amplia gama de otros compuestos químicos puede tambiénpropiciar la aparición de trastorno relacionado con substancias. De ellos merecen serconsiderados algunos metales (Pb, Al), raticidas, pesticidas, anticolinesterásicos,inhalantes, CO, etc.

Clasificación de los Trastornos Relacionados con Substancias

Siempre de acuerdo al DSM-IV (1994), los trastornos relacionados consubstancias comprenden:

• Trastornos por consumo de substancias (abuso y dependencia).

• Trastornos inducidos por substancias (intoxicación, abstinencias,delirios, demencias, amnesias, psicosis, trastornos del estado de ánimo,ansiedad, disfunciones sexuales, alteraciones del ritmo sueño/vigilia).

El interés de esta revisión está centrado en los trastornos por consumo desubstancias.

Trastornos por Consumo de Substancias

• Dependencia de Substancias

La característica esencial de la dependencia de substancias consiste en unconjunto de síntomas conductuales, cognitivos y fisiológicos, que indican que elindividuo continúa consumiendo la substancia a pesar de la aparición de problemassignificativos relacionados con ella.

Se desarrolla un patrón de autoadministración repetida que a menudo conduce ala tolerancia, la abstinencia y a una ingesta compulsiva de la substancia. En lamayoría de los individuos se observa la "necesidad irresistible" de consumo("craving").La dependencia se defina como un grupo de 3 o más síntomas enumerados en laTabla 1, y que aparecen en cualquier momento dentro de un mismo período de 12


meses. Lo allí expuesto es suficientemente claro y explicativo y nos exime demayores comentarios. Sin embargo, creemos necesario realizar algunasobservaciones adicionales.

Ni la tolerancia ni la abstinencia son condiciones necesarias ni suficientespara diagnosticar una dependencia de substancias. Así, individuos Cannabis-dependientes, presentan un patrón de consumo compulsivo sin signos detolerancia o de abstinencia. Sin embargo, algunos pacientes post-quirúrgicossin diagnóstico de dependencia hacia los opiáceos, presentan tolerancia yexperimentan abstinencia sin mostrar signos significativos de usocompulsivo. Este es un punto de particular significación por las naturalesexpectativas que despiertan y si se tiene en cuenta que puede privarse a unpaciente que experimenta severos dolores del tratamiento analgésicoapropiado (opiáceos) al unificar los conceptos de tolerancia/abstinencia conel de adicción (O' Brien, 1996, 1998).

La presencia de signos de tolerancia y abstinencia puede estar asociada a unmayor riesgo de trastornos fisiopatológicos inmediatos y a una mayorfrecuencia de recaídas.

Cuando la dependencia de substancias se acompaña de signos de tolerancia(Criterio 1, Tabla 1), se la especifica como Dependencia de substancias conDependencia Fisiológica. Esta especificación no se aplica cuando no existenevidencias de tolerancia o de abstinencia. En estos sujetos la dependencia desubstancias se caracteriza por un patrón de uso compulsivo (expresado almenos por tres de las condiciones contenidas en los Criterios 3-7 de la Tabla1). Esta situación se especifica como Dependencia de substancias sinDependencia Fisiológica (1).

• Abuso de Substancias

La característica esencial del abuso de substancias consiste en un patróndesadaptativo de consumo con consecuencias adversas significativas y recurrentes.

Los criterios diagnósticos para el abuso de substancias, de acuerdo al DSM-IV,se describen en la Tabla 2.De la comparación de los criterios diagnósticos para la dependencia y el abuso,resulta claro que los criterios de abuso no incluyen a la tolerancia y a ladependencia, ni al patrón de uso compulsivo y, en su lugar, se consideranúnicamente las consecuencias dañinas del consumo repetido. Por lo tanto, el abusode substancias es esencialmente una forma menos severa de la problemáticavinculada al empleo de las drogas. Debemos recordar que un diagnóstico dedependencia de substancias predominará sobre el de abuso cuando se cumplan loscriterios de tolerancia, dependencia o consumo compulsivo de la substancia encuestión. Asimismo, que exista abuso de substancias no implica que se hayaestablecido o vaya a establecerse una conducta de dependencia. Sin embargo,apelando al refranero popular "más vale prevenir que curar". Por último, el términoabuso de substancias, más comúnmente expresado como abuso de drogas, conllevatambién un juicio de valor referido al empleo de drogas en cantidades y encircunstancias que se desvían de las pautas sociales o médicas de una determinadacultura. La expresión refleja desaprobación social y no es aplicable a una forma


particular de consumo. Por otra parte, existen marcadas diferencias transculturalesen aquello que se considera abuso de substancias. En este sentido, basta conrecordar la tolerancia que manifiestan las culturas occidentales hacia los "bebedoressociales" ("alcohólicos sociales") y la condena que hacia ellos expresan diversasculturas orientales.

Los términos adicción y habituación deberían ser abandonados de acuerdo a loaconsejado por la OMS y sustituidos por el concepto único de dependencia, talcomo lo expresa en un amplio sentido el DSM-IV (1994). De cualquier modo, eltérmino adicción tiene una marcada aceptación por parte de los Tribunales deJusticia y las Agencias Gubernamentales y repercute en la opinión pública engeneral. Dado que el término adicción no será reemplazado con facilidad, creemosconveniente restringir su empleo, a los estados extremos o psicopatológicos dondelos controles sobre el consumo de una substancia se han perdido (Altman y col.,1996).

Trastornos Inducidos por Substancias

• Intoxicación por substancias

Los criterios diagnósticos del DSM-IV (1994) se hallan en la Tabla 3. Allí sedestaca que la intoxicación implica la aparición de un síndrome específico (aunquedistintas substancias podrían dar lugar a situaciones idénticas o similares) yreversible para la substancia en cuestión. Asimismo, los cambios psicológicos oconductuales (agresividad, labilidad emocional, deterioro cognitivo, etc.) sonconsecuencia de las acciones centrales de la substancia, se presentan con ciertainmediatez y no son atribuibles a otra enfermedad médica o trastorno mental.

La intoxicación por substancias se asocia con frecuencia al abuso y a ladependencia.

• Abstinencia de substancias

En la Tabla 4, se muestran los criterios diagnósticos (DSM-IV, 1994). Lacaracterística esencial de la abstinencia de substancias consiste en la presencia de uncambio desadaptativo del comportamiento, con alteraciones fisiológicas y cognitivasparalelas, al reducirse o ante el cese del uso prolongado de grandes cantidades deuna substancia (ej. alcohol, anfetaminas, cocaína, ansiolíticos, etc.). Puede, nosiempre, asociarse a la dependencia y en su gran mayoría los sujetos presentan unanecesidad irresistible ("craving") de recurrir a la substancia para reducir lossíntomas de abstinencia.

Los síntomas de abstinencia se presentan ante el cese del consumo o al reducirsu dosis, mientras que los signos y síntomas de una intoxicación mejoran cuandose interrumpe el consumo de la substancia.

Etiología de los Trastornos Adictivos (Dependencia)

Si a quienes experimentan los trastornos pro consumo de substancias se preguntaacerca de sus motivaciones, muchos de ellos responderán dando a entender que asíalcanzan un estado general placentero o aún eufórico (O'Brien, 1998). Ese estado varía


ampliamente de acuerdo al tipo de substancia que el individuo abusa, y en la mayorparte de los casos no es posible identificar una única y definitiva causa para lasadicciones. La Tabla 5, resume las múltiples y simultáneas variables que afectan elinicio y la continuación del abuso de substancias y su eventual adicción.

En términos generales, las drogas que efectivamente producen un estado intensode euforia (elación con sentimiento de grandiosidad) son aquellas que con mayorprobabilidad serán consumidas repetidamente. Ello se vincula con las propiedadesreforzadoras que exhiben las drogas. Por otra parte, las drogas que alcanzan nivelescerebrales efectivos y en forma rápida, son también las que ofrecen mayor potencial deabuso en la medida en que la cadena de eventos conducentes a una pérdida del controlsobre su consumo es más probable que ocurra. Como es sabido, las concentracionescerebrales de una substancia y la velocidad con que estas se alcanzan, depende de variosfactores, los cuales incluyen la vía de administración y las propiedades farmacocinéticasde la substancia. La historia de la cocaína ilustra los cambios que pueden producirse enel empleo de una substancia de abuso y generadora de dependencia en función de su"estado químico" y modo de consumo. Este último se inicia con el masticado de lashojas de coca (coqueo), lo cual permite una absorción lenta de la cocaína a través de lamucosa bucal, niveles plasmáticos relativamente bajos del alcaloide y una llegada lentaal SNC; los efectos estimulantes de la droga consumida del modo señalado songraduales y ello justifica, al menos parcialmente, la baja incidencia de abuso ytolerancia a pesar de lo arraigado de esta práctica en diversas comunidades. Aislada lacocaína en 1860, ésta pudo ser consumida en grandes cantidades por ingesta oral o porabsorción a través de la mucosa nasal. En ambos casos, y a pesar de las diferencias quese producen en la biodisponibilidad del alcaloide, los niveles centrales del mismo y lavelocidad de aparición de sus efectos, así como la intensidad de éstos, es netamentesuperior a los resgistrados durante el "coqueo". El escalón siguiente está representadopor al administración iv del clorhidrato de cocaína, forma de administración que aseguraniveles cerebrales altos y muy rápida acción. Así, cada "adelanto" (O'Brien, 1998)logrado en la administración del alcaloide, trajo aparejado un aumento significativo desu potencialidad de abuso. A partir de 1980, la cocaína como base libre comenzó a sercomercializada a muy bajo precio, popularizándose con el nombre de "crack". Estasubstancia puede ser vaporizada por calentamiento y los vapores resultantes inhalados oaspirados mediante un dispositivo (similar a una pipa) particular. La absorción es porvía pulmonar, muy efectiva y posibilita que se alcancen concentraciones sistémicasmuy altas de cocaína y su rápido transporte hacia el SNC. Este último "estado químico"de la cocaína y su característica forma de administración, han sido adoptadas por lamayor parte de quienes la utilizan ilegalmente. Así, la inhalación de crack posibilitaalcanzar un estado de adicción hacia la cocaína con mucha mayor frecuencia que suempleo a través del "coqueo" ("chewing"), ingesta oral o aspiración nasal ("sniffing")(figura 1).

A lo largo del Curso, hemos repetido en más de una oportunidad que existendiferencias, en algunos casos muy notables, en los efectos inducidos por las drogas enlos distintos individuos que componen una población. Estas diferencias interindividuostambién se observan con las drogas de abuso y potencialmente generadoras de estadosde dependencia. Las diferencias, que en varias circunstancias tienen su correlato con lasmodificaciones que se observan en los niveles plasmáticos de la droga en cuestión y/ode sus metabolitos activos, son parte debidas a cambios de naturaleza farmacocinéticadeterminados genéticamente. Ello es particularmente cierto en cuanto a los procesos debiotransformación que experimenta la droga una vez incorporada al organismo. Sin


embargo, también deben tenerse en cuenta posibles diferencias de naturalezafarmacodinámica (por ejemplo, modificaciones en la sensibilidad de los mecanismos

Fig 1

de interacción droga-receptor, o receptor-sistema de transducción de señales). En estesentido, recordemos que el empleo de las substancias que nos ocupan difícilmente serealiza "por única vez".

Uno de los resultados más importantes de las diferencias entre individuos, estádado por las variaciones que se observan en los efectos subjetivos inducidos por lasdrogas.

La separación de los factores genéticos de los ambientales (Tabla 5) en cuanto ala influencia que ejercen en los efectos de una droga es de por sí muy dificultosa. Losestudios de genética familiar y poblacional están comenzando a revelar posibles basesgenéticas para algunas de las diferencias interindividuales respecto a la vulnerabilidadhacia las drogas de abuso. Las metodologías son muy diversas y una discusión de susproblemas y limitaciones supera las intenciones de esta presentación. Referimos allector interesado a dos recientes y excelentes revisiones (Crabbe y Li, 1995; Uhl y col,1995). Sin embargo, en términos generales podemos considerar que los estudios conhermanos gemelos y los estudios de adopción revelan que tanto las influencias genéticascomo las ambientales están involucradas en el uso de las substancias de abuso y en sueventual dependencia (Uhl y col, 1995) e indican en que extensión dichos factorespodrían participar en un desorden conductual, tal como es el abuso de substancias.

La aplicación de las técnicas de la genética molecular al campo de lassubstancias de abuso es mucho más reciente. Los estudios con marcadores genéticospolimórficos han iniciado la búsqueda de genes específicos cuyos alelos podríancontribuir a las diferencias genéticas que posiblemente participan en la vulnerabilidadhacia las drogas de abuso (Uhl y col, 19995).

La existencia de trastornos psiquiátricos previos, constituye otra variablevinculada al huésped que debe ser tomada en cuenta, ya que en ciertos casos los efectossubjetivos inducidos por la substancia atenúan los síntomas mentales preexistentes. Sinembargo, estos "beneficios" son más aparentes que reales, dado que son transitorios. A


su vez, abren la puerta para la automedicación y, si bien varios síntomas psiquiátricospueden observarse en el "adicto" al momento del inicio de su tratamiento, debeconsiderarse si estos tuvieron su desarrollo a partir del abuso de la substanciaconsiderada. Así, las drogas de abuso son capaces de producir más síntomaspsiquiátricos que aquellos que podrían atenuar (O'Brien, 1997).

Es muy importante reconocer que los criterios avalados por el DSM-IV (1) ymanuales equivalentes (ICD-10), son tan sólo listados prácticos que contribuyen aldiagnóstico, al tratamiento y a la investigación clínica de las adicciones a las drogas. Noabren juicio acerca de los procesos neurobiológicos que subyacen en esos estadospsicopatológicos. Por lo tanto, mientras dichos procesos no puedan ser eficazmenteidentificados a través de la investigación básica, términos tales como "adicción" y"dependencia" no serán más que definiciones operacionales (Altman y col, 1996). Apesar de ello, las categorías diagnósticas son esenciales y pueden constituirse como unbuen punto de partida para las investigaciones neurobiológicas y psicofarmacológicas,ya que en última instancia los "modelos animales" deben contrastarse con lascondiciones observadas en los seres humanos (Altman y col, 1996).

Modelos Animales para la Dependencia de Substancias

De lo expuesto hasta aquí surgen dos características comunes de los estados dedependencia y adicción: una compulsión al consumo de la droga conducente a unapérdida de los controles sobre aquel y la expresión de un síndrome de abstinenciacuando la droga es retirada en forma abrupta. El concepto de refuerzo (íntimamenteligado a las expresiones reforzador y reforzamiento) es esencial en este contexto. Unreforzador puede ser definido operacionalmente como “el estímulo (oacontecimiento) que aumenta la probabilidad de reocurrencia de una respuesta ola fortalece” (Koob, 1995, 1999). Es importante señalar que se trata de unaconstrucción netamente conductual y crítica para la psicología del aprendizaje(experimental y clínica) y que en ella subyace la idea de contingencia. Contingentellama a relativo, incidental, accidental y dependiente de algo (o alguien); se admiteque la presentación del refuerzo, para ser eficaz, debe ser contingente a la apariciónanterior de la respuesta deseada. En otras palabras, esta relación de contingencia, odependencia, es definitoria para lograr los propósitos del refuerzo, a tal punto que si lasecuencia Respuesta → Refuerzo se invirtiese a Refuerzo → Respuesta, el valor deaquel perdería prácticamente todo su valor. En definitiva, una relación de contingencia(o contingente) es una relación de dependencia entre Respuestas y Refuerzos(Pelechano, 1980). En el presente contexto un estímulo es un evento ambiental capaz deprovocar un cambio en el comportamiento de un organismo y una respuesta seconstituye en la consecuencia conductual de la presentación del estímulo a unorganismo.

Los refuerzos positivos son definidos como los procesos por los cuales lapresentación de un estímulo aumenta la probabilidad de la respuesta, mientras que losrefuerzos negativos están dados por los procesos que terminan (o posponen) lapresentación de un estímulo aversivo y con ello también incrementan laprobabilidad de la respuesta (Koob, 1999).

Con relación a la dependencia de substancias, diversas clases de refuerzospodrían contribuir a su empleo compulsivo. Así, una droga podría actuar como unrefuerzo positivo directo ante su autoadministración, o como refuerzo negativo alreiterarse su consumo como una forma de aliviar los síntomas aversivos del síndrome de


abstinencia. A su vez, una substancia podría poseer propiedades motivacionales(tendencia a producir una actividad conductual organizada) indirectas a partir de sucapacidad de producir refuerzos condicionados positivos. En éstos, estímulosinicialmente neutros (no generadores de respuestas condicionadas) adquierenpropiedades reforzadoras semejantes a las mostradas por la droga en cuestión. Porejemplo, el “adicto” ya experiementa las “sensaciones placenteras” (“get high”) que leproduce la substancia desde el momento en que comienza el ritual de suadministración. Debemos señalar que los refuerzos condicionados también pueden sernegativos (ejemplo, el síndrome de abstinencia condicionada). En resumen, el estado de“placer” que provocan las drogas, su autoadministración y los hábitos de quienes lasconsumen, constituyen los denominados componentes adictivos de la dependencia y sevinculan con relaciones funcionales que determinan operativamente las accionesobservables: refuerzos positivos con el placer, refuerzos negativos con laautoadministración y los refuerzos condicionados positivos y negativos con los hábitos(Koob, 1999).

Procedimientos Farmacológico-Conductuales para el Estudio de las PropiedadesReforzantes de una Substancia

A fin de tener claro cuales son los alcances y los límites de estas metodologías,señalaremos en primer término que un modelo animal puede ser visto como unpreparado experimental desarrollado para el estudio de fenómenos hallados en los sereshumanos. Sin embargo ,los modelos animales sólo analizan partes de los síndromeshumanos y son necesarios y suficientes dos criterios (confiabilidad y valor predictivo)para su validación (Koob, 1999).

Los animales de laboratorio, en particular ratas y en casos más sofisticados,monos, se autoadministran drogas tanto por vía oral como por vía iv. En general, lasdrogas autoadministradas se corresponden con aquellas que en los humanos manifiestanun alto potencia de abuso, aunque pueden existir casos en que esta correspondencia noes tal. Sin embargo, la relación es suficientemente intensa como para considerar que losmodelos de autoadministración poseen valor predictivo para el abuso potencial deuna droga en los seres humanos. Las drogas que se indican a continuación, conpropiedades reforzantes positivas, pertenecen al tipo de substancias antes señaladas:

Estimulantes psicomotores: cocaína, d-anfetamina, meta-anfetamina,fenmetracina, metil-fenidato, dietilpropión.

Opiáceos: morfina, heroína, meperidina, codeína, pentazocina.

Barbitúricos: amobarbital, secobarbital, pentobarbital, hexobarbital.

Benzodiacepinas: clordiacepóxido, diazepam.

Otras: etanol, nicotina, fenciclidina.

La figura 2 ilustra un típico diseño experimental para la autoadministración iv de unasubstancia (cocaína) por parte de una rata. Esta es implantada con un catéter iv yentrenada (adquiere la capacidad) para autoadministrarse cocaína, cada vez quepresiona la palanca, durante un tiempo limitado (3 hs). Los animales son mantenidosbajo un régimen de infusión iv de cocaína llamado de razón fija (fixed-ratio schedule)en el cual se requiere que la rata presione la palanca un número determinado de veces


para lograr su dosis de estimulante. Así un FR-1 proporciona una dosis de cocaína por“palanqueo”, mientras que un FR-5 impone cinco “palanqueos” para alcanzar igualresultado. Con este esquema de autoadministración, las ratas regulan la cantidad dedroga que consumen. En la figura 3 el entrenamiento se realiza permitiendo unaautoadministración de 0.75 mg/kg/inyección de cocaína. Si la dosis/inyeccióndisminuye (0.375 mg/kg/inyección) el “palanqueo” (sinónimo de frecuencia deautoadministración) aumenta. Lo contrario ocurre cuando la dosis de cocaína/inyecciónes elevada a 1.5 mg/kg. Obsérvese también que el pretratamiento con un antagonista delreceptor D1 para la dopamina (SCH23390, 0.01 mg/kg, sc) provoca un incremento en elnúmero de autoinyecciones de cocaína, lo cual sugiere que en esas condiciones se haproducido una reducción de la “potencia” reforzadora de la droga.

Total de InyeccionesCondición 60 min 180 minCocaína 0.75 mg/kg/iny 12 31Cocaína 0.38 mg/kg/iny 19 59Cocaína 1.50 mg/kg/iny 7 18SCH23390 (20 mg/kg,sc) +Cocaína 0.75 mg/kg/iny

34 37

Fig 2 Autoadministración de cocaína por ratas sometidas a un esquema de refuerzo de razón fija. FR-15. Las ratas son implantadas con catéteres iv y entrenadas para autoadministrarse cocaína siguiendo unesquema de refuerzo FR-15. Bajo esas condiciones experimentales los animales acceden libremente alconsumo de la droga durante 3 horas por día, sin que se observen signos obvios de tolerancia ydependencia. Las unidades de dosificación se expresan en mg/kg/inyección.

Otro método conductual experimental que revela los efectos reforzantespositivos de las drogas, se tiene en la Autoestimulación Intracranial (ICSS) oEstimulación Cerebral Recompensante (o gratificante). Esta metodología estábasada en el conocimiento de que la estimulación eléctrica de ciertas áreas cerebrales,tanto en los animales como en el hombre, conlleva un estado emocional placentero derápida adquisición (aprendizaje) y de intensa ejecución en cuanto a la estimulación quellevan a cabo los sujetos experimentales para autoprovocarse dicho estado. Se considerafactible que la ICSS estimule directamente centros cerebrales, que serían los mismos


activados por diversos reforzadores fisiológicos (hambre, deseo sexual, etc.). Por otraparte, la ICSS permite evaluar los efectos de las drogas sobre los umbrales deAutoestimulación. En esas condiciones se observa que drogas con potencialidad deabuso reducen los umbrales de la ICSS.

Fig 3

El tercer método conductal de importancia para la caracterización de lasacciones reforzantes de una droga se denomina Preferencia Condicionada de Sitio (olugar) (Place conditioning procedure). Se trata de un condicionamiento clásico oPavloviano en el cual un distintivo ambiente (figura 4) es apareado repetidamente con la

Fig 4


administración de la droga, mientras que un ambiente diferente al anterior se asocia a unestado sin droga (administración del vehículo, solución salina, por ejemplo). Losambientes difieren en cuanto a las diversas claves o señales que los animales puedenpercibir en ellos (luminosidad, olores, texturas, etc.). Finalmente, a los animales se lesbrinda la oportunidad de elegir libremente y explorar a cada uno de los ambientes enausencia de droga. Un efecto de refuerzo positivo por parte de la droga en cuestión sereflejará en la preferencia del animal por permanecer más tiempo en el ambientepreviamente asociado con la administración de la droga (Koob, 1995, 1999); lasituación inversa también puede ocurrir (una experiencia aversiva se torna un refuerzonegativo).

Blancos Moleculares y Substratos Neurobiológicos para las Drogas de Abuso

En la figura 5 se indican los principales sitios primarios o blancos molecularescorrespondientes a seis clases prototípicas de drogas de abuso. Debe mencionarse queprogresivamente se van reconociendo diversas interacciones moleculares, a través de lascuales las drogas de abuso modulan a la actividad de los sitios primarios que lasreconocen (Nestler y Aghajanian, 1977; Uhl, 1997, 1999).

Fig 5

Los efectos de las drogas como refuerzos positivos están mediados pormúltiples sistemas neuronales que convergen sobre blancos comunes presentes en


el cerebro basal anterior, que en conjunto constituyen los substratos neurobiológicosde las drogas de abuso (Koob, 1999).

Tanto el cerebro medio (mesencéfalo) como el anterior, están involucrados enlos comportamientos reforzados a través del haz medio del cerebro anterior (MFB),constituído por fibras nerviosas ascendentes y descendentes que incluyen a la mayorparte de los sistemas monoaminérgicos cerebrales (figura 6). El MFB responde antediversos refuerzos naturales y ante la ICSS.

Los principales componentes neuronales de los sistemas neuroquímicos quemediarían los efectos reforzantes positivos de las drogas, incluyen el área ventraltegmental (VTA, Area A10, figura 7), al cerebro basal anterior (núcleo accumbens,tubérculo olfatorio, corteza prefrontal y amígdala) y a la conección que vincula alVTA con el cerebro anterior, conocida com Vía (o sistema) DAérgica Mesolímbica.Otros componentes neuroquímicos adicionales, que interactúan con la vía mesolímbica,están dados por la presencia de péptidos opioides, GABA y 5-HT.

Fig 6 Fig 7

• El transportador neuronal presináptico de la dopamina (DAT) es el blanco másprobable para las acciones centrales de la cocaína y contribuye a las accionesde la anfetamina y de otras aminas simpaticomiméticas indirectas. Las accionesreforzantes positivas de la cocaína, de la anfetamina y de drogas similaresdependen críticamente del Sistema DAérgico mesolímbico.


Tanto la cocaína como la anfetamina se comportan como estimulantes psicomotores,reducen la sensación de hambre y de fatiga e inducen estados de euforia en los sereshumanos. En los animales, incrementan la actividad locomotora, reducen la ingestade alimentos, estimulan comportamientos operantes ("estimulación psicomotora") yactúan como refuerzos para su autoadministración. Todos los efectos mencionadosson esencialmente centrales y serán más detallados a continuación. Sin embargo,recordamos que la cocaína también ejerce efectos periféricos anestésicos locales (noaprovechables clínicamente) al bloquear la actividad de canales de Na+-voltajedependientes a nivel axonal.

Los estimulantes psicomotores con alto potencial de abuso, entre los cuales lacocaína y la anfetamina son claros y prototípicos exponentes, facilitan ladisponibilidad de las aminas biógenas (DA, NE y 5-HT) a nivel sináptico.

La cocaína, y de forma parcial la anfetamina, bloquean la recaptación neuronalpresináptica de las aminas biógenas con el consiguiente aumento de sudisponibilidad intrasináptica. Con referencia al tema que nos ocupa, el transportadorespecífico presináptico para la DA presente en las neuronas DAérgicas de la víamesolímbica, particularmente de la parte media del N. Accumbens y en el Núcleocentral de la amígdala, es inhibido por la cocaína. Este efecto es el que mejor secorresponde con las acciones reforzantes postivas agudas del alcaloide, aunqueello no parecería ser una condición ni suficiente ni necesaria en cuanto a que bajociertas circunstancias, aquellas son todavía observables en ratones transgénicoscarentes del DAT.

La anfetamina comparte, al menos en parte, las propiedades neuroquímicasexplicitadas para la cocaína; a ellas se suma su capacidad para interactuar con eltransportador vesicular de DA (TVDA), presente en la membrana de las vesículassinápticas DAérgicas, con el consiguiente desplazamiento de DA.

• El receptor µ es un sitio primario para las acciones recompensantes de losopiáceos, las cuales pueden ser DA-dependientes y DA-independientes.Las evidencias acerca de la participación esencial del receptor opioide µ en lasacciones reforzantes positivas agudas de los opiáceos (morfina, heroína) provienende los clásicos experimentos que vinculan actividad farmacológica con estructuraquímica y, más recientemente, de los realizados con animales transgénicos carentes,o con una significativa reducción, de receptores µ a nivel central, pero queconservan una densidad normal de receptores δ y κ. Las consecuencias de laactivación de los receptores µ en una población neuronal determinada dependen desu complemento específico de proteínas G, y de otros efectores, que las neuronasexpresan. En ratones con una población de receptores µ reducida a un 50 % de losniveles normales, sólo alguno de los efectos de la morfina son alterados, mientrasque otros no sufren cambios apreciables. Este hecho sugiere la presencia dereceptores de reserva en grado variable en los distintos circuitos neuronales quemedian las acciones de los opiáceos y evidencia indirectamente la asociación"promiscua" del receptor µ con las proteínas G (Gi, Go, Gq). Estos estudios tambiénrevelan que el desarrollo de tolerancia y dependencia física podrían estar ligado aeste tipo de receptor opioide.

Al igual que los estimulantes psicomotores, las drogas opiáceas, y de maneraespecial la heroína, son efectivamente autoadministradas por los animales delaboratorio. Si a éstos se les permite un acceso limitado a los opiáceos, mantedránun consumo diario estable de ellos sin manifestaciones evidentes de dependenciafísica. Tanto la administración sistémica como central de antagonistas opioides


(naloxone, naltrexone) reduce la autoadministración de opiáceos. Los mismosantagonistas inyectados en el VTA o en N. Accumbens, bloquean laautoadministración de heroína en ratas no dependientes, mientras que la inyecciónde los opiáceos (agonistas) en esas mismas áreas, reducen los umbrales de la ICSS einducen "preferencia de sitio".

Los hechos descriptos sugieren que las acciones reforzantes positivas agudas delos opiáceos (morfina y heroína) requieren la participación primaria de mecanismosopioides a través del receptor µ y secundaria de mecanismos DAérgicosmesolímbicos. Sin embargo, las discusiones al respecto permanecen abiertas, ya quetambién es posible observar que ratas tratadas con antagonistas DAérgicos persistenen su comportamiento de autoadministración de heroína. Una situación similar setiene frente a lesiones neurotóxicas del sistema mesolímbico (inyecciones de 6-hidroxidopamina). Es notable que en ambos modelos experimentales de hipofunciónDAérgica se produce una franca reducción del comportamiento deautoadministración de cocaína. Por lo tanto, se acepta que las acciones reforzantesde los opiáceos podrían ser tanto DA-dependientes, como DA-independientes.

• La nicotina actúa a través de receptores colinérgicos nicotínicos neuronales yactiva al Sistema DAérgico mesolímbico y a mecanismos opioides.La nicotina posee propiedades estimulantes, antifatiga y mejora el desempeñoconductual en el hombre y en los animales de laboratorio. En éstos, ejerce accionesreforzantes detectables a través de su autoadministración iv. En el hombre, elconsumo de 20-40 cigarrillos por día conduce a un cuadro de dependencia a lanicotina.

Los efectos centrales de la nicotina dependen, en primer término, de sureconocimiento por parte de los receptores colinérgicos nicotínicos del subtiponeuronal, que en gran medida presentan localización presináptica en las propiasvías colinérgicas o en terminales monoaminérgicos (DAérgicos, en particular). Elalcaloide parecería activar al sistema DAérgico mesolímbico y a los sistemasopioides. Los antagonistas DAérgicos reducen la autoadministración de nicotina,mientras que los antagonistas colinérgicos nicotínicos (mecamilamina) y losantagonistas opioides (naloxone) pueden precipitar el síndrome de abstinencia parala nicotina en los roedores.

• El etanol presenta múltiples substratos neuroquímicos en los sistemascerebrales de refuerzo.En el hombre, las propiedades euforizantes, desinhibitorias, ansiolíticas, sedantes ehipnóticas del etanol, son bien reconocidas. Algunas de esas propiedades (sedación,ansiolisis, desinhibición) son compartidas, en líneas generales, por los barbitúricos ylas benzodiacepinas (BZD). En conjunto, estas drogas muestran un perfil ansiolíticoen los animales de laboratorio, el cual se manifiesta por una reducción de loscomportamientos suprimidos a través de estimulantes aversivos. Esta propiedad“anticonflicto” presenta una buena correlación con sus actividades ansiolíticas útilesclínicamente y podría representar un componente importante en las accionesreforzantes de estas drogas.

Se acepta que el sitio primario de acción de las BZD y de los barbitúricos, y muyprobablemente del etanol, se encuentra a nivel del complejo macromoleculardenominado receptor GABAa (ionotrópico). Tanto las BZD, como los barbitúricos,en presencia de GABA, interaccionan con sitios específicos de reconocimientopresentes en el receptor GABAa, facilitando la transmisión GABAérgica inhibitoria.


Los antagonistas de la función GABAérgica reducen las acciones reforzantes delalcohol, afectando al parecer los efectos de éste, en el núcleo central de la amígdala.

A su vez, diversas evidencias señalan a la DA partícipe de aquellas propiedades;los antagonistas DAérgicos reducen la autoadministración, mientras que el propioetanol, en bajas concentraciones, aumenta los niveles extracelulares cerebrales deDA. Sin embargo, la destrucción de la vía mesolímbica prácticamente no altera elconsumo voluntario de alcohol. Los resultados mencionados sugieren tan sólo unaparticipación DAérgica mesolímbica en algunos aspectos de las acciones reforzantesdel etanol, participación que no sería crítica. Otros neurotransmisores, tales como elglutamato y la 5-HT, y los péptidos opioides endógenos, se combinan a los yacitados para orquestar el “perfil recompensante” del etanol.

• Los cannabinoides ejercerían sus acciones recompensantes a través delreceptor cannabinoide CB1.El término cannabinoides se refiere a un grupo de compuestos presentes en la plantadel cáñamo, Cannabis sativa, de los cuales el delta – 9 tetrahidrocannabinol (THC)es la principal substancia psicoactiva. Estas substancias se han empleado con finesmedicinales (migrañas, glaucomas, dolor, espasmos musculares, convulsiones ynáuseas) desde hace 4000 años, difundiéndose como drogas de abuso a partir de losaños 70.A nivel cerebral existe un sitio de reconocimiento para el THC; clonado ysecuenciado en 1990, recibió el nombre de receptor CB1. Un segundo receptor,CB2, se distribuye de preferencia en el sistema inmune y está prácticamente ausentedel SNC. El receptor CB1 no sólo reconoce al THC, sino también a un posibleligando endógeno, anandamida (“amida de la gloria o de la felicidad”), cuyaestructura corresponde a un resto de ácido araquidónico ligado por una funciónamida a una etanolamina.

Ambos receptores se hallan ligados a proteínas G-toxina pertussis sensibles(Go/i) y a la adenilato ciclasa, a la cual inhiben. La del tipo CB1, además, bloqueancanales de Ca++ (N y P/Q) y activan canales rectificadores de K+. Las acciones delTHC, mediadas por el receptor CB1, explicarían los efectos inhibitorios de aquelsobre la liberación de neurotransmisores (Ach, NE, glutamato) a nivel central(hipocampo) con una probable asociación entre éstos y los trastornos mnésicos queestas drogas (marihuana) provocan.

• Halucinógenos e Inhalantes.Algunas alteraciones perceptuales (alucinaciones, ilusiones) y estados paranoidesson provocados por diversas substancias de abuso consumidas en exceso, o biendurante la abstinencia al alcohol y a los barbitúricos. Sin embargo, también existendrogas que consumidas en dosis mucho más pequeñas generan alteraciones similaresa las mencionadas, sin que se aprecien, además, cambios notables en las funcionescognitivas y en la orientación. Estas substancias son conocidas como alucinógenos,siendo las más comunes de ellas la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), lafenciclidina (PCP, “polvo del ángel”), la metilenedioximetanfetamina (MDMD,“éxtasis”) y varios anticolinérgicos centrales. Tanto los alucinógenos indolamínicos(LSD, N,N-dimetiltriptamina y psilocibina) como los feniletilamínicos (mescalina,dimetoxianfetamina y MDMA) interaccionan con mecanismos serotoninérgicoscentrales, comportándose en algunos casos (“éxtasis”) como probables neurotóxicospara las neuronas 5-Htérgicas.


Los inhalantes incluyen varias y diferentes categorías de compuestos químicosvolátiles a temperatura ambiente (tolueno, querosen, naftas, nitrato de amilo, Cl4C,etc) (Camí y Ayesta, 1997). Dado que una gran mayoría de estas substancias sonparte de productos comerciales de difusión masiva y de acceso relativamente fácil,el abuso de ellos es frecuente, particularmente en niños y adolescentes, en los cualesobran como un factor de riesgo para el posterior consumo de otras substancias deabuso. El efecto buscado es una especie de borrachera rápida, desconociéndose losdetalles de sus mecanismos de acción. Es posible que éstos se vinculen con lasacciones que muchos de ellos ejercen sobre ionóforos asociados a receptores,guardando en ese sentido una similitud con el etanol.

Debe tenerse presente que se trata de substancias depresoras del SNC, queluego de su inhalación provocan euforia por desinhibición, similar a la alcohólica,que se acompaña de mareos, visión borrosa, diplopía, nistagmo, marcha inestable,lenguaje confuso, temblores y, en muchos casos, conductas agresivas. Las dosisaltas conducen a la pérdida de los reflejos, estupor y coma. La literatura registracasos de muerte súbita tras el consumo de inhalantes por anoxia, aspiración delvómito, síncope vagal, arritmias cardíacas y traumatismos. La toxicidad de todos losinhalantes es muy elevada y afecta a las funciones respiratorias y neurológicas. Noparecería existir un sindrome específico de abstinencia y el tratamiento de losinhaladores crónicos es súmamente difícil. Se requiere un riguroso control de lassubstancias inhalantes que integrarán la formulación de un producto comerciable aescala masiva.

Modificaciones Adaptativas de las Actividades Neuronales en Respuesta a las Drogasde Abuso

No existen dudas acerca de que la dependencia de substancias (DSM-IV, 1994)es un fenómeno complejo con importantes causas y consecuencias psicológicas ysociales. Sin embargo, sus aspectos íntimos también involucran a procesos biológicos,los cuales, aceptando el riesgo de una interpretación reduccionista y simplista, puedenresumirse como sigue:

Los efectos de la exposición repetida a un agente con actividad biológica(droga) sobre un substrato (sistema nervioso), conduce al desarrollo demecanismos neuronales de adaptación que modifican la actividad de las neuronasafectadas, lo cual, a su vez, altera la funcionalidad de los circuitos neuronalesconstituídos por las neuronas en cuestión. El resultado final y visible de los cambiosmencionados puede expresarse a través de comportamientos más o menos complejos(dependencia, tolerancia, sensibilización y "craving") que caracterizan a los estados de"adicción".

Se han logrado avances importantes para la comprensión de las bases biológicasde estos estados, al establecer la secuencia temporal de los fenómenos implicados(figura 8).

La adaptación mejor estudiada corresponde a los cambios en la vía del cAMPque tienen lugar en las neuronas NEérgicas del locus coeruleus (LC), durante laadministración crónica de opiáceos (figura 9). Las neuronas NEérgicas, el mayor núcleonoradrénergico cerebral, regulan a los estados atencionales y a la actividad autonómicay están implicadas en los aspectos somáticos de la retirada de los opiáceos. Encondiciones agudas estas substancias inhiben a la actividad del LC a través de dosacciones principales: activación de canales rectificadores de K+ e inhibición de


corrientes Na+-dependientes. Ambas acciones están mediadas por proteínas G-toxinapertussis sensible (subtipos Giα y/o Goα). Sin embargo, la activación de los canales deK+ ocurriría por acople directo del receptor opioide µ al canal vía proteína G, mientrasque la inhibición de las corrientes Na+-dependiente es indirecta. Dichas corrientes sonnormalmente activadas por proteinkinasas-cAMP dependientes que fosforilan alcanal; dado que los opiáceos en condiciones agudas inhiben a la adenililciclasa, laconsecuente inhibición de las corrientes de Na+ es explicable.

Estado Agudo Estado Crónico Abstinencia de Corta-Duración Abstinencia de Larga-Duración

Minutos Horas Días Años Horas Días Días Años

Fig 8

Fig 9

RefuerzoRecompensa

ActividadDAérgicaMesolímbicaAumentada

ToleranciaSensibilidadDependencia

AdaptaciónDeReceptores↑ Vía cAMP↑ Creb↑ ∆ Fos B

RetiradaAbstinencia

↑ Glutamatérgica↑ NEérgica↓ DAérgica↓ 5HT-érgica↑ CRF

"Craving"Relapso - StressMediado

RemodeladoSináptico

MecanismosDesconocidos


La inhibición de la vía del cAMP reduce también la fosforilación de otras proteínas,alterando la regulación de numerosos procesos intracelulares. La administracióncrónica de morfina aumenta la concentración de adenili ciclasa tipo I y tipo VII (ACIy ACVII) (Fig 9) y de las subunidades catalítica © y regulatoria tipo II (RII) de laproteín kinasa A (PKA) y de varias fosfoproteínas (factores de transcripción) (CREB).La totalidad de los cambios citados contribuye al desarrollo de un fenotipo alterado enel estado de "adicción". Así, a nivel del LC se registra un aumento de la excitabilidadintrínseca de las neuronas que lo constituyen.

Debe tenerse presente que la serie de eventos descriptas a nivel del LC, noexplica de manera completa todo lo que ocurriría durante la retirada de los opiáceos. Sinembargo, aquellos pueden integrarse en un modelo celular y neuroquímico queproporciona bases racionales para comprender las adaptaciones neuronales ante laexposición crónica a las drogas de abuso (Nestler y Aghajanian, 1997).

Otro acercamiento experimental para el conocimiento de las modificacionesadaptativas a las que nos estamos refiriendo, está dado por la determinación de losniveles extracelulares de uno o varios neurotransmisores durante la fase deautoadministración de una droga y/o durante su retirada. Tales determinaciones recurrenpor lo general al empleo de las técnicas de microdialisis cerebral in vivo. La figura 10,muestra los niveles extracelulares de DA y 5-HT en el N. Accumbens de ratas durante12 hs de autoadministración de cocaína sin límites de acceso y durante su supresiónbrusca. El gráfico es lo suficiente explicativo y nos exime de mayores comentarios.

Fig 10


Es común observar signos de estrés y ansiedad durante la dependencia desubstancias y ante su retirada (DSM-IV, 1994) (Tabla 6). Es interesante destacar que delogar inducir un síndrome de retirada para la cocaína, los opiáceos o el alcohol en losanimales de laboratorio, estos muestran comportamientos similares a los observables enlos modelos de inducción de estrés. Para las substancias mencionadas, se ha estudiadocomo correlato bioquímico la participación del factor liberador de corticotrofina(CRF) en el estrés asociado a sus retiradas. Este factor hipotalámico, no sólo controlalas clásicas respuestas bioquímicas al estrés, sino también parece actuar como un factormodulador de las respuestas conductuales inducidas por éste (Akil y col., 1999).

Las respuestas conductuales observadas durante la retirada de los opiáceos,cocaína o del etanol, son atenuadas por un antagonista del CRF administrado por víaICV, y la retirada del etanol se asocia con un aumento significativo de la liberación delCRF a nivel de la amígdala.

La administración repetida e intermitente de drogas estimulantes y de opiáceos,conduce a un fenómeno de sensibilización (figura 8), considerado también un cambioneuroadaptativo y el tercer elemento clave para el desarrollo de la dependencia asubstancias. Este aumento de respuesta, cuando es provocado por la cocaína, laanfetamina o los opiáceos, es paralelo a una activación del sistema DAérgicomesolímbico, sin que para ello exista una explicación acabada.

Las situaciones generadoras de estrés provocan sensibilización hacia los efectosde varias drogas; en esos casos, los cambios que se operan en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal tendrían importancia, al igual que la aparente activación demecanismos glutamatérgicos mediados por receptores del subtipo NMDA.

El desarrollo de los fenómenos de sensibilización es utilizado por algunosautores para explicar cómo se alcanza el estado de desorden conductual caracterizadopor la búsqueda compulsiva de la substancia de abuso. En este sentido, especulan acercade un cambio hacia un estado de hipersensibilidad neural que provoca la experiencia de“craving” y al cual denominan “estado de incentivo sobresaliente”. Desde un punto devista neuroquímico se asimilaría a una sensibilización DAérgica mesolímbicaconducente a una sobreactividad de dicha vía. Por el contrario, las teorías conocidascomo “de los procesos oponentes”, sostienen que la tolerancia a los estados afectivospositivos (tolerancia hedónica) que se produce ante la administración repetida de ladroga y el subsecuente desarrollo de un estado afectivo negativo (retirada afectiva),desempeñan un papel importante en la transición uso de una droga hacia el abuso deella. Así, mientras que el uso inicial de una droga puede estar motivado por el “placer”(estado hedónico) que ella causa, su empleo continuado lleva a una neuroadaptación, aldesarrollo de estados afectivos negativos y, en última instancia, a la “auto-medicación”de tales estados.

Considerados hasta aquí los efectos reforzantes positivos de las drogas de abuso,mencionaremos algunos hechos acerca de los llamados “afectos negativos” que seconstituyen en el resultado común ante la brusca detención del consumo de aquellas.

Los signos de abstinencia asociados con la cesación del consumo crónico, estánusualmente caracterizados por respuestas opuestas a las acciones agudos inicialesinducidas por las drogas. Sin embargo, la presencia de signos físicos no siempre esobservable; por el contrario, síntomas subjetivos de disforia y ansiedad, por ejemplo, síson comunes a los cuatro grupos mayores de drogas de abuso (opiáceos, alcohol,cocaína, simpatomiméticos y nicotina) (DSM-IV, 1994). Un resumen de lo antedicho seobserva en la tabla 6.


En los animales de laboratorio, la retirada de cocaína o de anfetamina luego desu administración prolongada (días a semanas) o de su autoadministración por 12 a 48hs, compromete a la actividad de los sistemas de recompensa. Así, la retirada de cocaínaaumenta los umbrales de la ICSS de manera dosis y tiempo-dependiente. Situacionessimilares se observan ante la retirada de anfetamina, del alcohol y ante la retirada deopiáceos inducida por el antagonista naloxone. Resulta entonces que los efectosdesencadenados por la abstinencia sobre la actividad de los sistemas de recompensa, sonopuestos a los inducidos por la administración aguda de las substancias que, en últimainstancia, conducirán a la abstinencia.

Farmacoterapia de los Trastornos por Consumo de Substancias

Hemos señalado que la tolerancia representa una adaptación orgánica ante laadministración repetida de una droga que permite atenuar los efectos farmacológicosde ésta. A su vez, la dependencia física es un estado manifestado por los síntomas deretirada que acontecen cuando la administración de la droga es detenida osignificativamente reducida. Los síntomas de retirada (o abstinencia) tienden a ser casiopuestos en dirección con respecto a las inducidas inicialmente por la(s) droga(s) encuestión y comienzan a manifestarse a partir de la eliminación (metabolismo +excreción) de la droga desde el organismo. De acuerdo a ello, si la tolerancia y lossíntomas de retirada fuesen los únicos y esenciales problemas de los “adictos”, eltratamiento de los mismos consistiría en su “desintoxicación”; es decir, permitirque el propio organismo depure a la droga mientras el “adicto” recibe unamedicación adecuada para contrarrestar a los síntomas de la abstinencia (O’Brien,1997). Es de esperar que si el comportamiento de abuso no se reasume, los mecanismoshomeostáticos se readaptarán gradualmente a la ausencia de la droga.Desafortunadamente, los hechos contradicen lo antedicho y debe aceptarse de maneraclara y definitiva que la “detoxificación del adicto” es el primer paso que debe darsepara un tratamiento integral del mismo, si se desea su recuperación, la cual es por logeneral a largo plazo.

El aspecto más problemático de todo tratamiento está centrado en la prevenciónde la recaída en el comportamiento de consumo.

Los párrafos anteriores retoman un concepto presentado en las primeras páginasde esta revisión, en cuanto a que la tolerancia y la dependencia física no son hechosmedulares de la adicción. Esta debe ser considerada como un síndrome caracterizadopor la búsqueda compulsiva de una droga, comportamiento que trae aparejado severostrastornos físicos, psicológicos y sociales. De un empleo inicial voluntario, seevoluciona hacia una necesidad irresistible de continuar o de reasumir el consumo de lasubstancia. Aún después de la desintoxicación o de significativos períodos deabstinencia, las recaídas (relapsos) en el consumo ocurren frecuentemente a pesar de lossinceros esfuerzos que el “adicto” hace un contrario. Tanto las personas como lassituaciones que están asociadas al consumo previo pueden provocar reacciones por partedel “adicto” que le inducen a la recaída. Los mecanismos neurobiológicos de estoscomportamientos son sólo sugeridos por algunos modelos animales que hemospresentado sumariamente. De ellos es posible inferir que las probabilidades de unarecaída dependen de cambios operados en las funciones cerebrales y que estos podríanpermanecer durante tiempos muy prolongados después que el empleo de la droga(s) hacesado. Tengamos siempre presente que la expresión conductual anómala(“adicción") de esos cambios cerebrales orgánico-funcionales requiere de la


interacción del individuo con factores ambientales, tales como el “estrés social” yotras situaciones gatillo.

Otro punto importante a tener en cuenta para el tratamiento de ladrogadependencia, y que hemos mencionado someramente, se tiene en la posiblecoexistencia de desórdenes psiquiátricos junto a los propios de la adicción. Esosdesórdenes incluyen estados de ansiedad, psicóticos y afectivos (depresión). Hay dosclases posibles de relaciones. Un desorden psiquiátrico preexistente podría incrementarlas probabilidades de que se inicie el camino de la “auto-medicación” dirigida hacia lossíntomas del trastorno psiquiátrico subyacente. La segunda posibilidad es que lacronicidad del consumo de una substancia conduzca a cambios cerebrales orgánico-funcionales y ello predisponga al sujeto al desarrollo de un trastorno psiquiátrico. Estasegunda posibilidad está avalada por diversas observaciones que indican que variossignos de alteraciones psiquiátricas ocurren a posteriori de haberse iniciado el consumode la substancia(s) y que los mismos remiten espontáneamente luego de varias semanasde abstinencia. De no ocurrir lo antedicho, las anomalías psiquiátricas requerirían entratamiento específico.

En términos generales y utilizando los conceptos desarrollados por O’Brien(1997), al ir comprendiendo la naturaleza crónica de los fenómenos adictivos, eltratamiento de éstos debe basarse en los modelos de tratamientos de las enfermedadescrónicas (diabetes, por ejemplo) y no en un modelo de enfermedad aguda (neumonía,por ejemplo). El cambio de un modelo agudo de tratamiento (desintoxicación) hacia unmodelo crónico, está en sus inicios y aún en países como los EEUU es resistido, en lamedida en que los sistemas tradicionales de atención de la salud sostieneneconómicamente a los primeros, pero no posibilitan la prevención de las recaídas a largoplazo. Cabe preguntarse cómo evolucionará está situación en nuestro país.

Categorías de Medicación

La farmacoterapia de estos trastornos despierta controversias y no es claramenteaceptada por todos. Sin embargo, si se admite que el empleo crónico de substanciaspodría provocar cambios de larga duración a nivel del SNC, los tratamientosfarmacológicos estarían orientados hacia los cambios mencionados, para así facilitar lasterapias conductuales. Los tratamientos farmacológicos y los conductuales no seexcluyen mutuamente; por el contrario pueden, y en muchos casos, deben operar enconjunto.

Desintoxicación

En los términos antes señalados, la desintoxicación es sumamente útil para eltratamiento de la dependencia a la nicotina. Los signos de malestar que acompañan a ladetención de su consumo, se reducen gradualmente mediante los “parches” dérmicos,las gomas de mascar que contienen el alcaloide y los aerosoles nasales.

En el tratamiento de la dependencia al alcohol, la desintoxicación es esencialdebido a la gravedad que puede adoptar el síndrome de abstinencia. Existen evidenciasque sugieren que se produce sensibilización, de modo tal que las retiradas sucesivas setornan progresivamente más severas. Las benzodiacepinas suprimen efectivamente alsíndrome de retirada alcohólico; con una atención adecuada del balance electrolítico ycon la adición de vitaminas, el paciente puede abandonar con seguridad el estado deabstinencia y ser incorporado a un programa de rehabilitación.


Para los “adictos” a la heroína u otros opiáceos, los medicamentos que ayudan asu desintoxicación son sólo útiles para preparar el ingreso de aquellos a un programa derehabilitación. Un gran número de pacientes que se someten a un programa libre dedroga, recaen rápidamente, lo cual torna prácticamente inútil a las etapas dedesintoxicación, más allá de que estas podrían salvar la vida del adicto ante condicionesagudas de intoxicación.

El síndrome de retirada para los opiáceos puede ser tratado con dosisdecrecientes de metadona, un opiáceo de larga acción. Si no se dispone de ella, porejemplo debido a restricciones legales, algunas drogas que reducen la actividadnoradrenérgica central (clonidina) son útiles.

El síndrome de retirada que acompaña a la cocaína y a la anfetamina, usualmentese resuelve sin una medicación específica acompañante.

Medicaciones Agonistas

Por razones históricas y por la experiencia acumulada a lo largo de casi cuarentaaños, la metadona es el fármaco prototípico. Como agonista de los receptores opioidesµ y a través de un mecanismo de tolerancia cruzada reduce la “búsqueda” de losopiáceos. Las dosis de metadona se ajustan a la gravedad de la situación, tomándose encuenta el grado de pureza del opiáceo que se está consumiendo y que será retirado. Enesas condiciones, los pacientes pueden ser mantenidos con metadona durante variosaños.

Un compuesto similar a la metadona, l-α-acetilmetadol (levometilacetato,LAAM), posee indicaciones similares a la primera, aunque sus acciones son más lentas(72 hs) debido a su previa biotransformación hacia metabolitos activos.

La buprenorfina, agonista µ y antagonista κ, es utilizada con propósitossimilares a los ya indicados.

Debe tenerse presente que el empleo de metadona, LAAM y buprenorfina,implica el riesgo de generar dependencia para todas ellas.

Fármacos Antagonistas

Se utilizan de manera muy limitada los antagonistas del receptor opioide µ, enespecial el naltrexone. Sin embargo, dado que se trata de una substancia con efectosantagonistas prácticamente puros, no atenúa la “búsqueda” de los opiáceos ni otrossíntomas de su abstinencia. Recordemos que en condiciones agudas, estos antagonistasprecipitan al síndrome de retirada. El empleo del naltrexone se restringe para “adictos”desintoxicados que manifiestan un alto grado de motivación para permanecer “libres dedroga”. Es posible el empleo de preparados inyectables del naltrexone de liberaciónlenta, que reducirían su administración a una sola inyección.

Asociaciones de Fármacos Agonistas y Antagonistas

Una de tales combinaciones está dada por la nicotina (agonista) y lamecamilamina (antagonista) ensayada para prevenir las recaídas en los fumadores. Losresultados, si bien prometedores requieren ser ampliados.

Antagonistas del Metabolismo del Etanol


El disulfiram (Antabuse) es una droga relativamente atóxica cuando seadministra en forma aislada. Sin embargo, su metabolito activo,dietiltiometilcarbamato (DDC)

C2H5

N-CO-S-CH3

C2H5

altera el metabolismo intermedio del etanol provocando la acumulación de acetaldehído,producto de la acción oxidante de la alcohol deshidrogenasa sobre el etanol. Encondiciones normales, el aldehído es biotransformado por la enzima mitocondrialaldehído deshidrogenasa. En presencia de Antabuse o de DDC, ésta enzima es inhibidafavoreciéndose la acumulación del aldehído. Esta acumulación provoca una serie designos y síntomas desagradables (“Síndrome de acetladehído”) (rubor y calor facial queluego se generaliza, náuseas, vómitos, sudoración, vértigo, hipotensión, etc.), quepodrían contribuir al abandono de la ingesta de etanol Sin embargo, los éxitos logradosson relativamente pobres por el rechazo que manifiestan los pacientes por este tipo demedicación.

Medicación “Anticraving”

El término “craving” resulta más que difícil trasladarlo a nuestro idioma;podemos considerarlo como un “deseo vehemente de...” y, en el presente contexto, “deconsumir una droga”. Para el mismo no existen definiciones operacionales y sunaturaleza subjetiva lo torna criticable. De cualquier modo, el fármaco antidepresivobupropión ha sido aprobado como medicación para reducir el “craving” por la nicotina.Queda entonces la posibilidad del empleo conjunto de los “parches” de nicotina quereducen la severidad de los síntomas de retirada y del bupropión que atenuaría el deseovehemente de aquella, favoreciéndose la permanencia en un estado “libre de droga”.

Una situación similar se tiene ante el empleo de naltrexone en los individuosalcohólicos desintoxicados.

El acamprosato, reduce la ingesta de etanol en ratas y estudios preclínicosrecientes sugieren su utilidad en alcohólicos abstinentes; ya que su mecanismo deacción no se vincula de manera directa con los opioides endógenos (sí estaría enrelación con la neurotransmisión aminaacidérgica excitatoria), es posible unainteracción aditiva entre el acamprosato y el naltrexone.

Inmunoterapia

La posibilidad de prevenir las recaídas a través de mecanismos inmunológicosfue inicialmente estudiada para la morfina. Así, monos tratados con morfina-6-hemisuccinato-BSA, generaron Ac que redujeron la autoadministración de morfina,pero no de cocaína. Esta tecnología no fue trasladada a los seres humanos, debido a laefectividad lograda con el antagonista naltrexone.

Una variante de aquella se ha implementado a nivel experimental apelando alempleo de anticuerpos catalíticos anticocaína. Estos Ac son capaces de unirse a susmoléculas blanco (cocaína) facilitando su ruptura.


Comentario Final

Tanto los seres humanos como los animales de laboratorio buscan y consumensubstancias químicas que alteran sus percepciones, estados de ánimo y comportamiento.En los humanos, el alcohol, la nicotina, el cannabis, la cocaína, las anfetaminas, y losopiáceos logran ejercer un control sobre determinados mecanismos cerebrales, dandocomo resultado una dependencia física y psicológica respecto de aquellas substancias y,eventualmente, desembocando en una adicción a ellas.

Una combinación de técnicas farmacológicas, conductuales y neurobiológicasmoleculares aplicadas en ratas, ratones y monos, comienzan a permitirnos comprenderlas bases biológicas de estos fenómenos. Al integrar estos conocimientos con los queprovienen de las áreas clínicas, sociales y epidemiológicas, las característicasmultifacéticas de los problemas asociados al abuso de substancias se tornan más queevidentes. Tengamos presente que aún cuando las bases neurobiológicas de losfenómenos adictivos puedan conocerse en plenitud, éstos resultan de interaccionesmucho más complejas entre la biología de un sujeto, su historia y factores ambientales,representados estos últimos por la sociedad a la cual pertenece. Por último, losexperimentos de laboratorio y los resultados que de ellos se derivan, requieren servalidados regularmente por comparación con las experiencias reales del abuso dedrogas. Sólo así la farmacoterapia podrá ser incorporada efectivamente en una estrategiaglobal para la prevención y el tratamiento de los trastornos por abuso de substancias.

Referencias

Altman J (1996). A biological view of drug abuse. Molecular Medicine Today, 2, 237-241.

Altman J y col. (1996). The biological, social and clinical bases of drug addiction:commentary and debate. Psychopharmacology, 125, 285-345.

Akil H y col. (1999). Neuroendocrine systems II: Overview thyroid and adrenal axes.En: Fundamental Neuroscience. ME Zigmond y col (Eds), pp 1127-1150. AcademicPress, NY.

Camí J, Ayesta FJ (1997). Farmacodependencias. En: Farmacología Humana (J Florezy col. (Eds), pp 561-591. Masson SA, Barcelona.

Crabbe JC, Li TK (1995). Genetic strategies in preclinical substances abuse research.En: Psychopharmacology: the fourth generation of progress. FE Bloom, DJ Kupfer(Eds), pp 799-811. Raven Press, NY.

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (AmericanPsychiatric Association, 1994; DSM IV.

Koob GF (1995). Animal models of drug addiction. En: Psychopharmacology: thefourth generation of progress. FE Bloom, DJ Kupfer (Eds), pp 759-772, Raven Press,NY.


Koob GF, LeMoal M (1997). Drug abuse: Hedonic homeostatic dysregulation. Science,278, 52-58.

Koob GF (1999). Drug reward and addiction. En: Fundamental Neuroscience. MEZigmond y col (Eds.), pp 1261-1279. Academic Press, NY.

Nestler EJ, Aghajanian (1997). Molecular and cellular basis of addiction. Science, 278,58-63.

O’Brien CP (1997). A range of research-based pharmacotherapies for addiction.Science, 278, 66-70.

O’Brien CP (1998). Addiction and substance abuse. En: Pharmacological managementof neurological and psychiatric disorders. SJ Enna, JT Coyle (Eds.), pp 237-266.McGraw-Hill, NY.

The US National Institute on Drug Abuse, Home Page http://www.nida.nih.gov.

Uhl GR y col. (1995). Genetic influences in drug abuse. En: Psychopharmacology: thefourth generation of progress. FE Bloom, DJ Kupfer (Eds), pp. 1793-1806, RavenPress, NY.

Uhl GR (1999). Neurochemical Bases of Drug Abuse.

http://www.nida.nih.gov/


Tabla 1 - Criterios para la dependencia de substancias (DSM-IV)

Un patrón desadaptativo de consumo de la substancia (S) que conlleva un deterioro omalestar clínicamente significativos, expresado por tres (ó más) de las condicionessiguientes en algún momento de un período continuado de 12 meses:

(1) Tolerancia, definida por:a) necesidad de cantidades marcadamente crecientes de la S para conseguir el

efecto deseado, ob) el efecto de las mismas cantidades de la S disminuye claramente con su uso

continuado.

(2) Abstinencia, definida por:a) el síndrome de abstinencia característico de la S, ob) se recurre a la misma S (o a una muy similar), para evitar o aliviar los

síntomas de abstinencia.

(3) La S es consumida con frecuencia en cantidades mayores o durante períodos máslargos de lo inicialmente pretendido.

(4) Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos para controlar o interrumpirel consumo de la S.

(5) Se emplea mucho tiempo en actividades relacionadas con la obtención de la S,en el consumo de la S o en la recuperación de los efectos por ella producidos.

(6) Se reducen las actividades sociales, laborales o recreativas a expensas delconsumo.

(7) Se continúa consumiendo la S a pesar de tener conciencia de los problemasfísicos o psíquicos recidivantes o persistentes.


Tabla 2 – Criterios Diagnósticos para el Abuso de Substancias (DSM-IV)

A) Un patrón desadaptativo de consumo de substancias (S) que conlleva un deterioro omalestar clínicamente significativo expresado por una (o más) de las condicionessiguientes durante un período de 12 meses.

1) Consumo recurrente de S que da lugar al incumplimiento de las obligacioneslaborales, escolares u hogareñas.

2) Consumo recurrente de S en situaciones en las que hacerlo es físicamentepeligroso.

3) Problemas legales repetidos relacionados con la S.4) Consumo continuado de la S, a pesar de tener problemas sociales continuos o

recurrentes problemas interpersonales causados o exacerbados por los efectos dela S.

B) Los síntomas no han cumplido nunca los criterios para la dependencia desubstancias.


Tabla 3 – Criterios Diagnósticos para la Intoxicación por Substancias (DSM-IV,1994)

A) Presencia de un síndrome específico y reversible para una S debido a su consumoreciente.

B) Cambios psicológicos o conductuales desadaptativos clínicamente significativos,debidos a las acciones centrales de la S y que se presentan durante el consumo opoco después.

C) A) y B), no son explicables por una enfermedad médica o por otro trastorno mental.

Tabla 4 – Criterios Diagnósticos para la Abstinencia de Substancias (DSM-IV, 1994)

A) Presencia de un síndrome específico para una S ante el cese o reducción de suconsumo prolongado y en grandes cantidades.

B) El síndrome causa un malestar clínicamente significativo o un deterioro de lasactividades del individuo.

C) A) y C) no son explicables por una enfermedad médica o por otro trastorno mental.

Tabla 5 – Variables que afectan al Abuso de Substancias y su eventual adicción

1) Substancia (Droga)Disponibilidad – Costo – Pureza – Potencia – Modo de Administración (oral,intranasal, IV, IM, SC, inhalatoria) – Farmacocinética.

2) Huésped (Usuario)Herencia (tolerancia innata, velocidad para desarrollar tolerancia adquirida,probabilidad de experimentar placer)Sintomatología psiquiátrica previa.Experiencias previas y expectativas.Tendencia a asumir comportamientos de riesgo.

3) AmbienteMedio social (posición)Modelos a imitarDisponibilidad de otros refuerzosEmpleo – EducaciónEstímulos Condicionados


Tabla 6 - Criterios Diagnósticos para la Abstinencia de Substancias

Opiáceos Alcohol Cocaína NicotinaHumor DisfóricoNauseas, vómitosDolores muscularesLagrimaciónRinorreaMidriasisPiloerecciónSudoraciónDiarreasBostezosFiebreInsomniosAnsiedad

HiperactividadAutonómicaInsomnioNauseas, vómitosAlucinacionesAgitaciónpsicomotoraAnsiedadCrisis epilépticas

Humor disfóricoFatigaSueños desgradablesInsomnio ohipersomniaAumento del apetitoAgitación o retardopsicomotorAnsiedad

Humor disfórico odeprimidoInsomnioIrritabilidadAnsiedadDificultad deconcentrarseInquietudBradicardiaAumento del apetito/ peso

aspectos neuroquímicos, conductuales y farmacológicos de

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