Ano 8 • Edição 3 • 2018

Atualização terapêutica

Os desafi os dos ensaios clínicos

sobre DPOCProf. Dr. Marcus Barreto Conde

Destaque

Brometo de tiotrópio no manejo de asma em crianças e adultosProf. Dr. Marcus Herbert Jones

EspecialIntertextualidades:

fi brose pulmonar e câncerProf. Dr. Gustavo Faibischew Prado

SumárioDestaque

5Brometo de tiotrópio no

manejo de asma em crianças e adultosProf. Dr. Marcus Herbert Jones

Especial

10Intertextualidades: fibrose pulmonar

e câncerProf. Dr. Gustavo Faibischew Prado

Atualização terapêutica

16Os desafios dos ensaios

clínicos sobre DPOCProf. Dr. Marcus Barreto Conde

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Editor Científi co: Dr. Marcelo Fouad Rabahi - CRM-GO 5.959.Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade do anunciante. O conteúdo desta publicação refl ete exclusivamente a opinião dos autores e não necessariamente a opinião da Planmark Editora Ltda. ou do laboratório Boehringer Ingelheim.

As doenças respiratórias crônicas (DRC) representam um enorme impacto de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Vários estudos têm mostrado a relação entre as DRC e a poluição ambiental, incluindo fumaça do cigarro e queima de biomassa, sinalizando para medidas urgentes de controle ambiental, além de novas estratégias medicamentosas para um efetivo combate a essas enfermidades. Nesta edição, os três artigos apresentam oportunidades e desafi os para um melhor controle da asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e o câncer de pulmão nas suas similaridades com as doenças intersticiais fi brosantes, patologias pulmonares muito relacionadas com a poluição ambiental.

Um dos primeiros estudos clínicos que testaram a utilidade do tiotrópio como broncodilatador de ação prolongada foi publicado há mais de 20 anos, e no Brasil a experiência no uso em pacientes com DPOC já passa dos 15 anos; o Prof. Marcus Jones didaticamente descreve toda a cronologia de uso do tiotrópio até os seus recentes estudos no tratamento da asma, inicialmente em adultos, depois adolescentes e fi nalmente nas crianças, abrindo um horizonte para um melhor controle da asma em uma faixa etária com grande representatividade no número de internações por agravamento da doença.

A expectativa advinda do paciente com DPOC é que ele possa não ter limitações para suas atividades diárias e tampouco ter crises que o façam parar seu trabalho e ter que procurar por auxílio médico, mas esses resultados são um grande desafi o na mensuração dos tratamentos a serem utilizados, como bem descrito no excelente artigo do Prof. Marcus Conde, trazendo refl exões sobre uma das variáveis de desfecho mais utilizadas para avaliação de novos fármacos: o alívio da obstrução do fl uxo aéreo, que é descrita como não sendo linear entre os portadores de DPOC. Outro ponto importante detalhado é que os ensaios clínicos muitas vezes apresentam problemas relacionados à falta de adesão ao tratamento; o texto descreve como isso deve ser interpretado.

Ao analisar quatro mecanismos fi siopatológicos, como evasão de morte celular, evasão de vias supressoras de crescimento, sinais de proliferação e invasão local, poderíamos estar caracterizando tanto a fi brose pulmonar idiopática (FPI) quanto o câncer de pulmão; essas e outras similaridades entre FPI e câncer são descritas de forma muito didática pelo Prof. Gustavo Prado, que também informa que em uma lista de 12 tipos de câncer, a sobrevida dos pacientes com FPI é maior apenas do que para os pacientes com câncer de pulmão e pâncreas; fi nalizando, são descritas considerações importantes sobre a segurança das medicações utilizadas para essas patologias.

Espero que tenham uma boa leitura e que as refl exões desses artigos possam ajudá-los a encontrar o tratamento adequado para seus pacientes, sem esquecer da conscientização de um melhor controle da poluição ambiental.

Marcelo Fouad Rabahi

Editor

Editorial

Revista PneumoNews® 5

Destaque Prof. Dr. Marcus Herbert JonesCRM-RS 13.909.Professor Titular da Escola de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS);Pneumologista Pediátrico.

IntroduçãoA asma tem uma alta prevalência

em todo o mundo, sendo uma das doenças crônicas não transmissí-veis mais importantes, com mais de 300 milhões de pessoas afetadas.1 É caracterizada por infl amação e obstrução reversível das vias aéreas, levando à limitação ventilatória em graus variados, que se manifesta cli-nicamente como sibilância, dispneia aos exercícios ou mesmo em repou-so e, em casos mais graves, com in-sufi ciência respiratória.2

Grandes avanços terapêuticos foram feitos nas últimas décadas,

em especial com a introdução de potentes corticoides inalados (CI) e beta-adrenérgicos de longa ação (LABA). Os pacientes que têm acesso a estes medicamentos e que mantêm boa adesão têm alta pro-babilidade de obter controle da

doença, com signifi cativa redução de sintomas e exacerbações.2 En-tretanto, cerca de 4,5% dos asmá-ticos não conseguem controle da doença, mesmo com boa adesão ao tratamento com doses altas de CI e LABA e são classifi cados como

"Os pacientes que têm acesso a estes medicamentos (CI e LABA) e que mantêm boa adesão têm alta probabilidade de obter controle da doença, com signifi cativa redução de sintomas e exacerbações2"

Brometo de tiotrópiono manejo de asma em crianças e adultos

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asma grave.3 Para estes pacientes, que estão nas categorias GINA 4 e 5, as alternativas de tratamento incluem, além de antagonista dos receptores de leucotrieno (LTRA) e imunobiológicos, o brometo de tio-trópio, como uma terapia adicional à associação CI + LABA.2,4

O brometo de tiotrópio é um potente antagonista muscarínico de longa duração (LAMA), que atua farmacologicamente como um broncodilatador.5 Tem afinidade se-melhante aos receptores muscaríni-cos M1, M2 e M3, mas dissocia-se rapidamente do receptor M2 e mui-to mais lentamente dos receptores M1 e M3.6,7 Esta alta afinidade e lenta dissociação do receptor M3 conferem uma potência broncodila-tadora dez vezes maior do que a do brometo de ipratrópio.7 O tiotrópio é usado no Brasil para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crô-nica há mais de 15 anos e tem in-dicação no tratamento de asma em pacientes a partir de 6 anos de idade.

Estudos de segurança e eficácia de brometo de tiotrópio

Um dos primeiros estudos clí-nicos que testaram a utilidade do tiotrópio foi publicado por O’Connor et al. em 1996 em adul-tos asmáticos.8 Nesse estudo, os autores documentam uma melho-ra significativa da função pulmo-nar com o uso de tiotrópio e, adi-cionalmente, demonstram que há uma prolongada proteção à bron-coconstrição no teste de bronco-provocação por metacolina, com duração de até 48 horas.8

A utilidade clínica do tiotrópio foi também explorada em pacien-tes com asma não controlada com uso de corticoide inalatório.9 As hipóteses testadas eram de que o acréscimo de tiotrópio traria mais benefícios do que o corticoide ina-latório em dose duplicada e não inferior ao acréscimo de LABA. Os tratamentos eram feitos por 14 semanas e entre os tratamentos

havia um intervalo de washout de 2 semanas. O acréscimo de tiotrópio à beclometasona foi superior ao au-mento isolado da beclometasona e similar ao acréscimo do salmeterol no controle dos sintomas da asma e na melhora da função pulmonar.

Com estes resultados animadores sobre a potencial utilidade do tiotró-pio no manejo da asma, vários en-saios clínicos foram desenhados para avaliar a sua segurança e eficácia em adultos e posteriormente em crianças, portadores de asma leve, moderada e grave. Os principais ensaios clínicos que consolidaram a segurança e efi-cácia do tiotrópio em adultos e crian-ças com asma estão sumarizados na tabela 1, respectivamente.

Com o objetivo de testar o bene-fício do tiotrópio em asma leve foi realizado um estudo com 464 adultos recebendo doses baixas de CI e com asma não controlada.10 Os pacien-tes foram alocados para receber um dos seguintes tratamentos em adição ao CI: doses diferentes de tiotrópio e placebo. Após 12 semanas, ambas

Tabela 1. Tiotrópio Respimat: estudos de segurança e eficácia em adultos

Autores Pacientes e intervenção Resultado

Peters et al. N Engl J Med.9

Tiotrópio, salmeterol ou placebo adicionado ao CI em asma não controlada

Adição de tiotrópio foi superior ao aumento isolado da beclometasona e similar ao acréscimo do salmeterol no controle dos sintomas da asma e na melhora da função pulmonar.

Paggiaro et al. J Allergy Clin Immunol Pract.10

Tiotrópio e placebo adicionado em asma leve recebendo CI em dose baixa

Tiotrópio foi superior ao placebo na melhora da função pulmonar.

Kerstjens et al. Lancet Respir Med.11

Tiotrópio salmeterol ou placebo adicionados em asma moderada com pelo menos CI em dose média

Melhora do pico de fluxo e do VEF1 e melhor do controle da asma com tiotrópio e com salmeterol comparados a CI em dose média.

Kerstjens et al. N Engl J Med.12

Tiotrópio ou placebo adicionado em asma grave com pelo menos CI + LABA

Tiotrópio melhorou o pico de fluxo, a CVF e o VEF1 e aumentou o tempo até a primeira exacerbação grave. Redução de 21% no risco de exacerbações graves.

Revista PneumoNews® 7

as doses de tiotrópio foram superio-res ao placebo na melhora da função pulmonar.

Em adultos com asma mode-rada não controlada com doses médias de CI, a eficácia e segu-rança do tiotrópio foi avaliada em um estudo com 1.972 pacientes.11 Os pacientes foram alocados em 4 grupos, conforme o tratamento adicionado ao CI: doses diferen-tes de tiotrópio, salmeterol 50 µg duas vezes por dia, ou placebo. Observou-se melhora significativa do VEF1 com ambas as doses de tiotrópio e com o salmeterol. Tam-bém foi observado melhor contro-le da asma, medido pelo Asthma Control Questionnaire (ACQ-7), nos pacientes que receberam tiotrópio e salmeterol.

Em pacientes com asma grave, re-cebendo CI + LABA e ainda assim

mantendo sintomas de asma, exa-cerbações graves e função pul-monar reduzida, Kerstjens et al. conduziram um estudo composto de dois ensaios, envolvendo 912 pacientes.12 Os pacientes recebe-ram tiotrópio ou placebo por 48 semanas em adição ao tratamento com CI + LABA. Em concordân-cia com estudos prévios, a adição de tiotrópio melhorou o pico de fluxo, a CVF e o VEF1 e, adicio-nalmente, aumentou o tempo até a primeira exacerbação, com uma redução de 21% no risco de exa-cerbações graves.12

Com estes resultados positivos do tiotrópio em adultos com asma, vá-rios ensaios clínicos foram planejados para avaliar seu efeito em adolescen-tes e crianças asmáticos. Hamelmann et al. realizaram um estudo com adolescentes com asma moderada recebendo CI com ou sem LRTA.17

Os pacientes receberam adicional-mente doses diferentes de tiotrópio ou placebo por 48 semanas. Hou-ve melhora significativa no VEF1 e FEF25-75 nos pacientes que recebe-ram tiotrópio em comparação com placebo. Hamelmann et al. também realizaram um estudo em adolescen-tes com asma grave em uso de CI e outro controlador. Os autores relata-ram uma melhora numérica no VEF1 nos pacientes que receberam tiotró-pio, mas a diferença não atingiu sig-nificância estatística.17

Vogelberg et al. realizaram um estudo para testar a eficácia do tiotrópio como terapia adicional em crianças com asma moderada de 6 a 11 anos de idade. A adição do tiotró-pio em três distintas doses foi supe-rior ao placebo no aumento do VEF1 e do pico de fluxo, confirmando os achados em adultos.14

Tiotrópio Respimat: estudos de segurança e eficácia em crianças e adolescentes

Autores Pacientes e intervenção Resultado

Vrijlandt et al. Lancet Respir Med.13

Tiotrópio e placebo adicionados a pelo menos CI em crianças de 1 a 5 anos com asma persistente

Aumento no tempo até a primeira exacerbação de asma e redução no risco de exacerbações.

Sem diferenças em efeitos adversos ou escore de sintomas de asma.

Vogelberg et al. Respir Res.14

Tiotrópio e placebo adicionado a CI em crianças de 6 a 11 anos com asma moderada

Aumento do VEF1 e do pico de fluxo.

Hamelmann et al.J Allergy Clin Immunol.15

Tiotrópio e placebo adicionados a pelo menos CI em adolescentes de 12 a 17 anos com asma moderada

Houve melhora significativa no VEF1 e FEF25-75 nos pacientes que receberam tiotrópio em comparação com placebo.

Szefler et al. J Allergy Clin Immunol.16

Tiotrópio ou placebo adicionado a CI + LABA ou CI + LTRA em crianças de 6 a 11 anos com asma grave

Aumento do VEF1 na décima segunda semana de tratamento.

Hamelmann et al. Eur Respir J.17

Tiotrópio e placebo adicionados a pelo menos CI + controlador em adolescentes de 12 a 17 anos com asma grave

Melhora numérica no VEF1 sem atingir significância estatística.

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Em um estudo semelhante, com 392 crianças de 6 a 12 anos com asma moderada, Szefl er et al. observaram aumento signifi ca-tivo no VEF1 na 12ª semana de tratamento, achado restrito aos pacientes que receberam tiotrópio diariamente.16

Explorando uma faixa etária me-nor e frequentemente negligencia-da em estudos clínicos, Vrijlandt et al. avaliaram segurança e efi cácia do tiotrópio em crianças de 1 a 5 anos de idade com asma persistente.13 O estudo teve duração de 12 sema-nas e não foram observadas diferen-ças entre os grupos quanto a efeitos adversos ou no escore de sintomas de asma. Entretanto, houve aumento signifi cativo no tempo até a primeira exacerbação de asma em comparação ao grupo placebo.13

Considerações fi naisO papel do tiotrópio em asma tem

sido avaliado em vários ensaios clíni-cos e os resultados são consistentes, demonstrando seu efeito positivo em adultos, crianças e adolescentes, in-dependente da gravidade da asma.18 O tiotrópio também demonstrou ser uma droga segura e com relação custo -benefício favorável.19

Os benefícios do acréscimo do tiotrópio ao CI com ou sem outros controladores são percebidos pri-mariamente na função pulmonar,

mas em uma revisão sistemática também foram detectadas redu-ção nas exacerbações e melhora na qualidade de vida.20 Considerando a grande carência de drogas no ma-nejo de asma moderada e grave, o tiotrópio é um importante acrésci-mo ao atual arsenal farmacológico.

A recente autorização no Brasil do uso do tiotrópio em crianças asmáti-cas a partir de seis anos de idade po-derá melhorar o controle da doença em um grupo etário com poucas al-ternativas de tratamento.

"A recente autorização no Brasil do uso do tiotrópio em crianças asmáticas a partir de seis anos de idade poderá melhorar o controle da doença em um grupo etário com poucas alternativas"

Revista PneumoNews® 9

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17. Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A randomised controlled trial of tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J. 2017 Jan;49(1):1601100.

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Prof. Dr. Gustavo Faibischew Prado CRM-SP 100.706.Doutor em Pneumologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP);Médico Assistente da Divisão de Pneumologia do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo;Professor Colaborador do Departamento de Cardiopneumologia da FMUSP.

Prof. Dr. Gustavo Faibischew Prado CRM-SP 100.706.Doutor em Pneumologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP);

Especial

Intertextualidades: fi brose pulmonar

e câncer

Revista PneumoNews® 11

IntroduçãoDesde o artigo seminal do pro-

fessor Harold Dvorak,1 publicado na edição de Natal de 1986 do New England Journal of Medicine, um novo olhar foi proposto no estudo dos processos fi siopatológicos das afecções pulmonares crônicas: o pro-tagonismo do estroma tumoral e as similaridades entre a tumorigênese e as vias fi brorreparativas da cicatri-zação. O repertório compartilhado

entre os papéis do estroma tumoral e a resposta cicatricial, e a propo-sição do primeiro como o ator de uma “cicatrização desencaminhada” apresentou-nos, à época, uma teoria bastante mais provocativa que a clás-sica defi nição de tumores e cicatrizes como meros “crescimentos celulares anormais”.

Muito antes da publicação de sonância um tanto hiperbólica de Hui & Chen (Microambiente tumoral:

o santuário do capiroto, em livre tra-dução)2 e da brilhante descrição do Dr. Mikhail Binnewies,3 patologista da UCSF, o microambiente respon-sável pela sustentação, nutrição, in-vasão tecidual e evasão imunológica das células anômalas já era aponta-do, como não apenas crucial para a instalação da doença, mas também como a possível sede de diversos potenciais alvos biológicos da far-macoterapia contemporânea.

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"A fibrose pulmonar é considerada como o resultado de uma resposta reparativa anormal (ainda que o estímulo não seja completamente elucidado) evocada pelo acúmulo e persistência dos miofibroblastos"

Similaridades entre a fibrose pulmonar idiopática e o câncerFisiopatologia

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença intersticial pul-monar fibrosante crônica, progres-siva e de causa desconhecida, ca-racterizada em parte pela deposição excessiva de matriz extracelular e, adicionalmente, pelo recrutamento, ativação e invasão de fibroblastos no tecido alveolar.4,5 Do ponto de vista fisiopatológico, a fibrose pulmonar é considerada como o resultado de uma resposta reparativa anormal (ainda que o estímulo não seja com-pletamente elucidado) evocada pelo acúmulo e persistência dos miofibro-blastos. As interações viciosas entre epitélio alveolar lesado, miofibroblas-tos e matriz extracelular neodeposi-tada levam a um processo autoperpe-tuado de fibrose e disfunção tecidual. As transformações epitélio-mesen-quimais – com a migração, diferen-ciação e ativação de fibroblastos –

e a capacidade de estes aglomerados celulares desenvolverem seu próprio arcabouço de matriz extracelular, sua própria neovascularização e, ulterior-mente, invadir e induzir à disrupção arquitetural das unidades alveolares compõem o paralelo mecanístico da FPI e do câncer. Como se os ninhos fibroblásticos da FPI se comportas-sem como múltiplos focos de uma neoplasia policlonal invasiva e não metastatizante.6

De forma análoga ao diagrama proposto por Douglas Hanahan em seu célebre artigo sobre os princi-pais aspectos da fisiopatologia do câncer,7 também são reconhecidos na FPI fenômenos celulares e mi-croambientais câncer-símiles, como alterações genéticas (mutações de genes supressores, hipermetilação de genes promotores, encurtamento de telômero e instabilidade de mi-crossatélite, por exemplo), liberação de fatores de crescimento epiteliais e vasculares, insensibilidade a fa-tores inibitórios pró-apoptóticos,

alteração da sinalização intracelu-lar, redução da atividade regulatória das junções intercelulares (GJIC, do inglês gap junction intercelular communication), invasão tecidual, imortalidade (dos miofibroblastos senescentes) e evasão das respostas imunológicas,5,6 sumarizados no dia-grama a seguir (Figura 1).

Adaptada de Horowitz JC et al., 2016.4

Figura 1. Semelhanças em processos fisiopatológicos da FPI e câncer.

Imortalidade replicativa

Senescência replicativa

Evasão de morte celular

Evasão de vias supressoras de crescimento

Sinais de proliferação

Invasão local

FibroseCâncer

Revista PneumoNews® 13

PrognósticoPacientes com diagnóstico de FPI

apresentam um prognóstico bastan-te exíguo, com sobrevida mediana de cerca de 3,8 anos.5 Soma-se ao curso da doença, até o momen-to inexorável, o fato de a cada ano 10% a 20% dos pacientes com FPI experimentarem uma exacerbação aguda, intercorrência a que se atri-buem mortalidades próximas a 50% e uma sobrevida mediana inferior a 5 meses.8

Neste sentido, compara-se fre-quentemente o prognóstico da FPI ao de diversas malignidades, como apresentado na figura 2.

Considerações sobre o tratamento da FPI e do câncer de pulmãoPanorama histórico

Até o final da primeira metade desta década, a FPI era considera-da uma doença órfã de tratamentos farmacológicos, uma vez que não havia até então evidência robusta e inconteste do benefício de qualquer

terapia farmacológica; a intervenção consistia na oferta de reabilitação aos pacientes sintomáticos, oxige-noterapia domiciliar àqueles que já se encontrassem com hipoxemia e, em casos selecionados, o transplan-te pulmonar. Drogas anti-inflamató-rias, antioxidantes e imunossupres-soras mostraram-se desfavoráveis nos estudos placebo-controlados.

Foi apenas a partir de 2011, e de for-ma definitiva em 2014 (por padrão, a agência regulatória de fármacos norte--americana demanda ao menos dois estudos fase 3 positivos para validar o uso clínico de novas drogas), com a publicação dos estudos fase 3 da pir-fenidona9,10 e do nintedanibe11 que o horizonte de cuidados aos pacientes com diagnóstico de FPI ganhou no-vas e promissoras possibilidades.

Nesse ínterim, no cenário da on-cologia torácica, as possibilidades de tratamento dos pacientes com carci-nomas pulmonares de não pequenas células (CPNPC) avançados eram bas-tante escassas até meados da década de 1990;12 até o ano de 1995, não havia nítida evidência de superioridade do

tratamento quimioterápico compara-do aos cuidados paliativos exclusivos, à exceção dos emergentes, assim cha-mados “novos esquemas baseados em cisplatina”. A partir de então, a quimio-terapia baseada em platina (cisplatina ou carboplatina) em diferentes combi-nações com taxanos e gencitabina tor-nou-se o padrão internacionalmente aceito no tratamento clínico de pacien-tes com doença metastática.13

Eficácia e segurançaOs estudos pivotais da pirfenido-

na (possível inibidor da produção de TGF-β de mecanismos de ação não completamente esclarecidos) e do nintedanibe (potente inibidor de tiro-sina quinase multi-alvo) no tratamento de pacientes com FPI demonstraram uma significativa redução no ritmo de declínio da função pulmonar, expres-sa através da capacidade vital força-da (CVF). Entrementes, vale a pena ressaltar que o nintedanibe promoveu de maneira consistente a diminuição da progressão da doença em cerca de 50% numa maior gama de fenótipos de pacientes com FPI, incluindo pa-cientes com combinação de fibrose

Adaptada de Vancheri C et al., 2010.6

Figura 2. Sobrevida global em cinco anos da FPI e neoplasias de diversos sítios.

Sobrevida em 5 anos (%)100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Bexiga Mama Cólon Rim Leucemia Linfoma Pulmão Próstata Pâncreas Pele Tireoide Colo uterino

FPI

14 Ano 8 • Edição 3 • 2018

pulmonar e enfisema – CFPE , assim como reduziu o risco de exacerbações agudas.9-11 Tal desfecho foi atingido à custa de uma baixa incidência de eventos adversos graves (não superio-res aos apresentados nos grupos con-troles e atribuíveis, em sua maioria, à própria doença de fundo). Quanto ao perfil específico de eventos adversos de cada uma das drogas, destacam-se a considerável incidência de diarreia e náusea (62% e 24%, respectivamente) pelo nintedanibe e náusea, rash cutâ-neo e fotossensibilidade (36%, 32% e 12%, nessa ordem), com a pirfeni-dona. Cabe ressaltar, contudo, que a descontinuidade do tratamento por eventos adversos atribuíveis à droga experimental (ou seja, o excesso de descontinuações imputado aos fárma-cos estudados) foi baixa para as duas drogas (inferior a 5%), tendo a intensi-dade de 90% da dose prescrita perfeito 75,9% dos voluntários em uso de nin-tedanibe e 68% dos pacientes dos bra-ços experimentais com pirfenidona. Com resultados ainda inconsistentes em desfechos de mortalidade, sinto-ma e qualidade de vida, assume-se que ambos os medicamentos conferem re-sultados de magnitude comparável no que diz respeito à redução do ritmo de progressão da doença expresso atra-vés da CVF, cabendo a escolha entre uma ou outra considerar aspectos de preferência individual do médico e do

paciente no que tange ao regime po-sológico, perfil de toxicidade e intera-ções medicamentosas (Figura 3).

Ao avaliarmos em paralelo os per-fis de toxicidade e benefício clínico de esquemas quimioterápicos cito-tóxicos classicamente prescritos no tratamento dos CPNPC metastáticos (em pacientes não elegíveis para te-rapias alvo-dirigidas ou inibidores de checkpoint imunológicos), notamos que a incidência de eventos adversos graus 3, 4 e 5 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0,14 Tabela 1) foi

de 21%, 68% e 4%, respectivamente,13 enquanto a magnitude absoluta do ganho de sobrevida (comparando ao cuidado paliativo exclusivo) foi de 10% em 1 ano ou 1 mês e meio na mediana da sobrevida global.12

Com a melhora da seleção dos pa-cientes, manejo de eventos adversos e tratamento de comorbidades, atualmen-te esse ganho de sobrevida com a qui-mioterapia (ainda que não comparável de forma isenta com os dados dos estu-dos da década de 1990) chega a quatro meses, mas à custa de eventos adversos ainda não negligenciáveis (Figura 4).

*:Apenas no estudo Inpulsis.11

Figura 3. Representação esquemática dos fatores que permeiam a decisão terapêutica do uso de antifibróticos na FPI.

Náusea & Vômito Desaceleração da ↓ CVFRash Redução de exacerbação*Diarreia

Figura 4. Representação esquemática dos fatores que permeiam a decisão terapêutica do uso de quimioterápicos no CPNPC estádio IV.

Náusea & Vômito

Neuropatia, nefropatiaGanho de sobrevida

de 1,5 a 4 meses

Neutropenia febril

DiarreiaFadiga

Tabela 1. Graduação de eventos adversos segundo Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0

Grau Descrição

Grau 1 Evento leve; assintomático ou oligossintomático. Normalmente demanda apenas observação.

Grau 2 Evento moderado; de pequena repercussão clínica. Intervenção mínima e normalmente não hospitalar. Sem significativa repercussão sobre AVD, possível impacto a AIVD a depender da idade.

Grau 3 Evento grave, clinicamente significativo, mas não imediatamente determinante de risco de óbito; demanda frequentemente hospitalização ou prolongamento de hospitalização; disfunção e incapacidade limitantes de autocuidado e AVD.

Grau 4 Evento grave e ameaçador à vida, que demanda intervenção urgente.

Grau 5 Óbito atribuível a um evento adverso à droga.

AIVD: Atividades instrumentais de vida diária; AVD: Atividades de vida diária.

Revista PneumoNews® 15Revista PneumoNews® 15

Considerações finaisDuas enfermidades graves, diversos

aspectos semelhantes; caminhos co-muns no seu entendimento e crescen-tes possibilidades terapêuticas, da ban-cada à clínica. Assim como os irmãos Dominick e Thomas Birdsey,15 talvez essas duas doenças guardem não ape-

nas grandes semelhanças entre si, mas também, e ainda, suas pequenas e se-cretas idiossincrasias. Provavelmente não haja um lado pior da moeda, nem um gêmeo doente na cria. Possivel-mente caminhos diversos levaram à diferenciação fenotípica. A presente provocação é, pois, apreendê-los em suas semelhanças e singularidades e

compreender que, face ao impacto devastador de cada uma dessas doen-ças, instemo-nos a considerar recur-sos terapêuticos proporcionais, relati-vizando nossos limiares de aceitação de efeitos colaterais e compartilhando com o paciente, sujeito e objeto da nossa "ars", as decisões e inquietações que nos desafiam.

Referências1. Dvorak HF. Tumors: wounds that do not

heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N Engl J Med. 1986;315(26):1650-9.

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3. Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018;24(5):541-50.

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10. King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083-92.

11. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in

idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071-82.

12. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311(7010):899-909.

13. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):92-8.

14. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. NCI, NIH, DHHS. (2009). National Cancer Institute. Disponível em: https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. Acesso em: 11 de jul. de 2018.

15. Lamb W. (2009). I know this much is true. 1st ed. New York: Harper.

16 Ano 8 • Edição 3 • 2018

Atualização terapêutica Prof. Dr. Marcus Barreto Conde

CRM-RJ 381.230.Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ);Professor Convidado da Faculdade de Medicina de Petrópolis (FMP);Coordenador do Laboratório de Pesquisa Clínica em TB do Instituto de Doenças do Tórax (IDT) da UFRJ;Pesquisador Bolsista do CNPq.

Os desafi os dos ensaios clínicos sobre DPOC

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição clínica que se caracteriza por limita-ção do fl uxo aéreo e por sintomas respiratórios persistentes, como tos-se, produção de secreção e dispneia, consequentes às alterações nas vias aéreas e/ou alvéolos, geralmente as-sociadas à exposição ao tabaco ou outros gases nocivos.1,2

O tratamento da DPOC pode ser preventivo, farmacológico, não far-macológico e cirúrgico.3 Existe uma demanda pelo desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da DPOC, em função do aumen-to da prevalência, da morbidade e

mortalidade e da necessidade da disponibilização de um arsenal de tratamento farmacológico mais am-plo do que o atualmente existente.4,5

A liberação de um novo medica-mento é a fase fi nal de um processo que se inicia com a descoberta ou o desenvolvimento de um com-posto que será testado em diferen-tes fases de estudos pré-clínicos e clínicos. Os estudos clínicos cujos resultados normalmente são a base para liberação de novos tratamentos por agências reguladoras, como a Agência Nacional de Vigilância Sa-nitária (ANVISA) no Brasil, o Food and Drug Administration (FDA)

nos Estados Unidos e a European Medicines Agency (EMA) da União Europeia são os ensaios clínicos, na maior parte das vezes de fase 2 ou 3. Neste tipo de estudo, um ou mais indivíduos humanos são prospecti-vamente e randomicamente desig-nados para um grupo que receberá uma intervenção ou tratamento a ser testado e para outro grupo cha-mado de controle, que receberá um tratamento de comparação ou não receberá nenhum princípio ativo (normalmente através de placebo).6

Nesses estudos, o resultado das intervenções realizadas é analisado a partir da avaliação dos desfechos

Revista PneumoNews® 17

biomédicos ou comportamentais re-lacionados à saúde.6 O objetivo des-ses estudos pode ser demonstrar que um novo tratamento é superior ao habitual ou que o novo tratamento tem algumas vantagens como, por exemplo, maior segurança ou me-lhor posologia ou facilidade de ad-ministração, porém eficácia similar. Este segundo estudo é denominado ensaio clínico de equivalência ou de não inferioridade.7

Os ensaios clínicos demandam planejamento e tempo prolongado e têm custos elevados. Envolvem ainda infraestrutura de pesquisa apropriada, constante controle de qualidade e treinamento em Boas Práticas Clínicas.8

Além das dificuldades operacio-nais já citadas, os ensaios clínicos muitas vezes apresentam proble-mas relacionados à falta de adesão ao tratamento. Assim, é importante que na apresentação de resultados também seja feita a análise de inten-ção de tratamento (intention to treat – ITT – analysis).9 Nessa análise, os indivíduos aleatoriamente designa-dos para um grupo de tratamento devem ser avaliados quanto a variá-vel de desfecho dentro deste grupo, mesmo que nunca tenham efeti-vamente tomado o medicamento.

Esta análise ignora os desvios do protocolo, a saída do estudo e qual-quer outra coisa que ocorra após a randomização.9

A análise de ITT evita que a efi-cácia de um tratamento seja superes-timada pela exclusão da análise do desfecho de indivíduos que saíram do estudo – às vezes por conta de reações adversas ou mesmo por falta de resposta terapêutica –, tornando o estudo mais pragmático e próximo da clínica diária.

Outra dificuldade da condução de ensaios clínicos se refere à doen-ça cujo tratamento está sendo estu-dado. Por exemplo, a maior parte dos medicamentos utilizados na DPOC visa controlar os sintomas, melhorar a tolerância ao exercício e reduzir as exacerbações.10 Historica-mente, a variável de desfecho mais utilizada para avaliação de novos fármacos para DPOC tem sido o alívio da obstrução do fluxo aéreo.2 Entretanto, a redução da obstrução do fluxo aéreo não é universal entre os portadores de DPOC, além de poder resultar de diferentes meca-nismos, como relaxamento direto dos músculos lisos ou redução da inflamação das vias aéreas ou mes-mo melhora na depuração das mu-cosas na bronquite crônica.2

Outra variável de desfecho utilizada é o alívio de sintomas como tosse crônica, o excesso de secreção e a dispneia, entre ou-tros. Além de certa subjetividade, a redução dos sintomas pode se dar tanto a partir da própria me-lhora da obstrução do fluxo aéreo quanto de ação no sistema nervoso central sem qualquer benefício ao processo pulmonar.2

A exacerbação da DPOC, em função do seu potencial de con-tribuir para piora permanente na função pulmonar, tem sido uma variável de desfecho cada vez mais estudada.2 Entretanto, sua avaliação é um desafio, pois tanto a prevenção quanto a redução de frequência de exacerbações demandam períodos mais longos e, consequentemente, mais caros de estudo.10

Assim, um importante desafio dos ensaios clínicos em DPOC é o desenvolvimento de modelos pre-ditivos experimentais em seres hu-manos para avaliação da inflamação associada à DPOC.10 Estes modelos de indução inflamatória permitem a avaliação dos efeitos farmacodi-nâmicos e dos potenciais efeitos clínicos em pequenas amostras e nas fases precoces de desenvolvi-mento clínico de novos fármacos,

"A exacerbação da DPOC, em função do seu potencial de contribuir para piora permanente na função pulmonar, tem sido uma variável de desfecho cada vez mais estudada.2 Entretanto, sua avaliação é um desafio, pois tanto a prevenção quanto a redução de frequência de exacerbações demandam períodos mais longos e, consequentemente, mais caros de estudo10"

18 Ano 8 • Edição 3 • 2018

facilitando a seleção daqueles que seriam avaliados em ensaios longos e caros.10

A inflamação é provocada a partir da inalação de determinados agen-tes que, na dependência da dose

utilizada para provocação ou desafio (challenge model) causam inflamação local e sistêmica, mimetizando a resposta inflamatória durante uma exacerbação.10 Embora a utiliza-ção destes modelos possa suscitar

alguma discussão ética, estudos de inflamação provocada pela inala-ção de lipopolissacarídeos, ozônio e rinovírus já se mostraram seguros tanto em portadores de DPOC leve quanto em voluntários saudáveis.11-16

Referências1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al.

Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095-128.

2. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), May 2016. Clinical/Medical. Disponível em: http://www.fda.gov/Drugs/Guidance-ComplianceRegulatoryInformation/Gui-dances/default.htm. Acesso em: 8 de mar. de 2018.

3. Barjaktarevic IZ, Arredondo AF, Cooper CB. Positioning new pharmacotherapies for COPD. International Journal of COPD. 2015;10:1427-42.

4. Global Strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease Report 2018. Disponível em: http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-F I NAL -revised-20-Nov_WM S.pdf . Acesso em: 28 de fev. de 2018.

5. Barjaktarevic IZ, Arredondo AF, Cooper CB. Positioning new pharmacotherapies for COPD. International Journal of COPD. 2015;10:1427-42.

6. Notice of revised NIH definition of “clinical trial” (NIH, 23 October 2014). Disponível em: https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-OD-15-015.html. Acesso em: 28 de fev. de 2018.

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8. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use ICH Harmonised Tripartite Guideline Guideline for Good Clinical Practice E6(R1). Disponível em: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf . Acesso em: 8 de mar. de 2018.

9. Piantadosi S. Clinical trials. A methodologic perspective. Wiley-Interscience publication. New York. 1997. 590 pp.

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