arzneimittel aus dem drucker innovative darreichungsformen ... · zum einen soll dies dazu dienen,...

Arzneimittel aus dem Drucker –innovative Darreichungsformen in2D und 3DDr. Maren Preis • Åbo Akademi University, Turku (Finnland)

Korrespondenz: Dr. Maren Preis, Pharmaceutical Sciences Laboratory, Faculty of Science and Engineering, Åbo Akademi Univer-sity, BioCity, Artillerigatan 6A, 20520 Turku, Finland; e-mail: [email protected]

ZusammenfassungSpätestens seit der Einführung der ersten gedruckten Tablette in den USA im Jahr 2015(Spritam®) sind Arzneiformen aus dem Drucker ein viel diskutiertes Thema. In der phar-mazeutischen Forschung werden bereits seit mehreren Jahren die Möglichkeiten unter-sucht und Konzepte erarbeitet, wie sich Druckprozesse in die Herstellung von Arzneifor-men integrieren lassen. Zum einen soll dies dazu dienen, neue Darreichungsformen zuentwickeln, zum anderen dazu, Prozesse zu optimieren und flexibilisieren. Aufgrund deswachsenden Interesses an individuellen Therapielösungen für Patienten jeden Alters istbesonders die Flexibilität hinsichtlich variierender Dosierungsschemata im Rahmen vonDrucktechnologien von Bedeutung.In diesem Beitrag werden ein Überblick über die verfügbaren Technologien gegeben, Vor-teile, aber auch Limitationen in Hinblick auf die Anwendung für Patienten aufgezeigt unddes Weiteren diskutiert, inwieweit sich ein konventioneller Herstellungsprozess durch dieIntegration von Drucktechnologien verändert.

1. Einleitung

Bereits in den 1990er Jahren wurdendreidimensionale (3D) Drucktech-nologien für die Herstellung von ora-len Darreichungsformen diskutiert[1]. Viele Drucktechnologien wieInkjet- oder Flexographie-Drucksind u.a. gängige Methoden in derPapierindustrie und finden z.B. An-wendung in der Bedruckung vonVerpackungen [2]. Man spricht hieroft von zweidimensionalem (2D)Druck. Die Grenzen zum 3D-Drucksind allerdings fließend: Das Auf-bringen mehrerer Schichten bzw.das Drucken bestimmter Formenkann in manchen Fällen auch als3D-Druck bezeichnet werden. 3D-Druck wird in anderen Industrie-zweigen bereits seit längerer Zeiteingesetzt. Tabelle 1 zeigt einen bei-spielhaften Überblick über verschie-dene Drucktechniken.

In der Forschung werden bereitsviele Drucktechniken zur Herstellungvon Arzneimitteln eingesetzt, etwa derInkjet-, Flexographie- oder Schmelz-extrusion-basierte Druck [3–6].

Im weiteren Verlauf des Beitragswird auf 2 Techniken und ihr Poten-zial für die industrielle Herstellungvon Arzneimitteln detaillierter einge-gangen: auf den Inkjet-Druck undden schmelzextrusionsbasierten 3D-Druck. Neue Ansätze beschreibenauch den 3D-Druck von halbfestenSystemen (Pasten) zur Herstellungvon Tabletten [7]. Das 2015 auf denMarkt gekommene Produkt derFirma Aprecia® basiert auf einemPulverschichtungsprinzip mit einemFlüssigbinder, der zwischen die Pul-verschichten aufgetragen wird. Soentsteht Schritt für Schritt eine Ta-blette mit hoher Porosität, die sichdurch ihr sehr schnelles Zerfallsver-halten auszeichnet [8].

Fokus: Maschinen- und Anlagenbau

TechnoPharm 6, Nr. 4, 198–203 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)Preis • Arzneimittel aus dem Drucker198

Autor

Dr. Maren Preis

Dr. Maren Preis hat ihre Dissertation am Institutfür Pharmazeutische Technologie und Biophar-mazie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorfim Arbeitskreis von Prof. Jörg Breitkreutz angefer-tigt. Von 2012 bis 2015 war sie neben der univer-sitären Forschung für das Unternehmen SapiotecGmbH in der Entwicklung innovativer Konzeptefür Darreichungsformen tätig. Seit Anfang 2015arbeitet sie als Wissenschaftlerin in der For-schungsgruppe von Prof. Niklas Sandler an der ÅboAkademi University in Finnland mit dem Fokus aufDrucktechnologien für die pharmazeutische An-wendung.

Key Words. gedruckte Arzneiformen. Drucktechnologien. 3D-Druck. Inkjet-Druck. flexible Dosierung. Herstellungsprozess




1. Einleitung






Autor

Dr. Maren Preis






1. Einleitung






Autor

Dr. Maren Preis






1. Einleitung






Autor

Dr. Maren Preis






1. Einleitung






Autor

Dr. Maren Preis



Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only

mailto:[email protected]

2. Inkjet-Druck

Inkjet-Drucker werden bereits inanderen Industriezweigen verwen-det, z.B. zum Bedrucken von Ver-packungen, aber auch in innovati-

veren Ansätzen wie dem Druckenleitender Materialien (printedelectronics). Aus diesem Grundsind bereits geeignete industrie-taugliche Drucker auf dem Markterhältlich.

Beim Inkjet-Druck handelt es sichum eine robuste und sehr präziseDrucktechnik, die es erlaubt, mini-male Dosen zu drucken.

Printköpfe verfügen je nach Mo-dell über bis zu 2 048 Druckdüsen,welche Tropfen von 1–1 000 pl abge-ben können. Um einen Eindruck vondem dosierten Volumen zu bekom-men: Ein 4-pl-Tropfen hat einen un-gefähren Durchmesser vom 20 mm.Arbeiten alle Druckdüsen bei ihrermaximalen Jettingfrequenz (bis zu100 kHz), ergibt dies typische Fluss-raten zwischen 0,1 und 1 ml/s [9].

Abbildung 1 zeigt 2 Druckeinhei-ten für die Pilot- und die Massenpro-duktion. Das zu bedruckende Sub-strat kann über die automatischeProduktbeladungseinheit in den iso-lierten Druckraum eingeführt wer-den. Hier besteht neben dem eigent-lichen Druckprozess die Möglichkeit,Kontrollelemente wie Inspektions-kameras oder auch spezifische Son-den zur Qualitätskontrolle zu instal-lieren. Je nach den verwendeten Ma-terialien für Substrate und wirkstoff-haltige Tinten können im Anschlussan den Druckprozess ein Trock-nungstunnel angeschlossen werdenoder Einheiten, die notwendige Pro-duktnachbehandlungen ermöglichen(z.B. UV-Sintern, Curing).

TechnoPharm 6, Nr. 4, 198–203 (2016)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Preis • Arzneimittel aus dem Drucker 199

Abbildung 1: Beispiele für Inkjet-3D-Drucker (Quelle: MeyerBurger (Netherlands) B.V.).

Tabelle 1

Überblick Drucktechnologien.

Technik Materialbeispiele Beschreibung

Extrusion Filamente, Polymere Fused deposition mo-delling (FDM)

Elektronenstrahl Pulver, Metalle Electronic beam melting(EBM)

Flexographie Flüssigkeiten Rollenrotationsdruck-verfahren

Ink-JetPulver + Flüssigbinder,Polymere, Keramik, Me-talle

berührungsloser Druck,kontinuierlich/Drop-on-demand

Laser Pulver, Metalle Direct Metal Laser Sin-tering (DLMS)

Pulverschichtung Pulver, Flüssigbinder Powder-liquid 3D Prin-ting

UV-Licht

Pulver, Polymere, Me-talle, Keramik

Selective Laser Sintering(SLS)

Flüssigkeiten, Photo-polymere Stereolithography (SLA)

2. Inkjet-Druck








Tabelle 1










UV-Licht




2. Inkjet-Druck








Tabelle 1










UV-Licht




2. Inkjet-Druck








Tabelle 1










UV-Licht




2. Inkjet-Druck








Tabelle 1










UV-Licht





In der praktischen Anwendungkönnte ein Inkjet-Druck-Herstel-lungsprozess wie in Abb. 2 darge-stellt aussehen. In einem erstenSchritt wird das wirkstofffreie Sub-strat hergestellt. Hydrophile Poly-merfilme – wie bereits in früherenPublikationen beschrieben – könnenein mögliches Substrat darstellen

und mit entsprechendem Equipmentproduziert werden.

Anschließend wird der wirkstoff-freie Film nach seiner Trocknungder Druckeinheit zugeführt, in derdie Beladung mit Wirkstoff stattfin-det. Die individuell und je nach Be-darf erstellbaren Druckmuster gebendem Hersteller die nötige Flexibilität,

nur durch Änderung der Druckvor-gaben verschiedene Dosierungen,aber auch Wirkstoffkombinationenauf das Substrat zu drucken. Eineweitere Variation der einzelnen Do-sierungen kann im vorletzten Schrittdurch das Schneiden der zunächstgroßflächigen Substrate erreichtwerden (Abb. 2 und 3).



Abbildung 2: Schematische Darstellung des Herstellungsprozesses, bei dem der Arzneistoff nach der Herstellung des Substrats (z.B.wasserlöslicher Polymerfilm) im ersten Schritt im Anschluß in einer isolierten Druckeinheit aufgebracht wird (Quelle: [10]).

Abbildung 3: Konzepte für die Bedruckung von Substraten mit arzneistoffhaltigen Tinten (Quelle: [10]).

































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Je nach ausgeschnittener Größeoder Form können so in einem ein-zigen Produktionsprozess mehrereDosisstärken oder sogar Arzneistoff-kombinationen in verschiedenen Ver-hältnissen hergestellt werden [10]. Einwirkstofffreier Identifizierungsdruckist ebenfalls möglich und wird bereitsauch für andere feste Arzneiformenverwendet. Ein Beispiel hierfür zeigtAbb. 4.

3. DreidimensionalerDruck

Der Begriff 3D-Druck umfasst eineVielzahl möglicher Technologien, dieim Englischen als Additive Manu-facturing zusammengefasst werden

können [3]. Kommerziell erhältliche3D-Drucker basieren meist auf demPrinzip des Fused-deposition model-ling (FDM), auch als Schmelzextru-sion bekannt (Abb. 5). Vorgefertigteaufgerollte Polymerfilamente werdenüber eine Spule in einen Heizblockgeführt, dort aufgeschmolzen unddurch eine Düse extrudiert. DieserHeiz- und Extrusionskopf wird wäh-rend des Extrusionsprozesses überein Steuerelement in x-, y- und z-Rich-tung geführt und baut so das dreidi-mensionale Gerüst auf. Die Einstel-lungen der Druckkopfbewegung – in

welche Richtung und mit welcher Ge-schwindigkeit – kann in der system-eigenen Software vorgenommen wer-den. Vorab muss das 3D-Modell z.B.für die zu druckende Tablette mithilfeeiner Computer-aided-design(CAD)-Software erstellt werden. Der Extrusi-onsprozess an sich ist ein bekannterund vielfach angewandter Prozess inder pharmazeutischen Herstellung[11]. Die Herausforderung besteht inder direkten Verarbeitung des Extru-dats zum Aufbau eines 3D-Konstrukts.Derzeit handelt es sich noch um einenzweistufigen Prozess: 1. Herstellung

Abbildung 4: Beispiel für einen orodis-persiblen Film mit Identifizierungsprint(Hersteller: GlaxoSmithKline, Quelle: Au-torin).

Abbildung 5: Beispiel für einen Schmelzextrusion-basierten 3D-Drucker in der Entwick-lung von Prototypen. Die Bedienung erfolgt über einen angeschlossenen Computer undentsprechender Software (Quelle: Autorin).
































des arzneistoffbeladenen Polymerfila-ments, 2. Aufschmelzung des Fila-ments im Druckkopf des 3D-Druckersund Aufbau des 3D-Gerüsts. NeuesteEntwicklungen im Bereich der 3D-Drucker zielen darauf ab, den Prozesszu vereinfachen, indem die Material-förderung direkt in den Drucker statt-findet, ohne eine vorherige Herstel-lung des einführbaren Filaments.

4. Vergleich zuherkömmlichenHerstellungsprozessen

Abbildung 6 stellt vereinfacht den Ab-lauf eines grundsätzlichen Herstel-lungsprozesses dar. Im Vergleich zurherkömmlichen Tablettierung unter-scheiden sich einige Produktions-schritte. Die Herstellung von Arznei-mitteln im Drucker wird zumindest innaher Zukunft nicht in der Lage sein,mit den Kapazitäten eines industriel-len Tablettierprozesses mitzuhalten;eine Parallelschaltung z.B. von meh-

reren Druckköpfen beim 3D-Druckkönnte die Anzahl der produziertenEinzeldosen pro Zeiteinheit jedoch er-höhen. In Bezug auf den Inkjet-Druckist die zu druckende Menge an wirk-stoffhaltiger Tinte in jedem Fall be-grenzt und kommt demnach nur fürpotente, niedrigdosierte Arzneistoffeinfrage. Die verschiedenen 3D-Druck-verfahren verfügen hier über höhereBeladungskapazitäten, was aber nichtgeneralisiert werden kann, da derWirkstoffgehalt je nach Ansatz vonden Eigenschaften der Substanz sowieder Hilfsstoffe abhängt.

Generell zeigt sich, dass die Druck-prozesse eine viel höhere Flexibilitätin Bezug auf die Wirkstoffmenge proEinzeldosis ermöglichen und aus die-sem Grund besonders für sehr spezi-fische Produkte interessant werdenkönnen – insbesondere in Hinblickauf personalisierte Therapieansätze.Ein Print-on-demand-Ansatz in einerkleinen Produktionseinheit z.B. zurVersorgung einer Krankenhaussta-

tion oder zum Einsatz in der Herstel-lung von individuellen Rezepturen inder öffentlichen Apotheke erscheintmittelfristig als realistisch [12]. Ent-sprechende Konzepte werden derzeitbereits diskutiert [13].

Die industrielle Herstellung einesProduktes im Drucker ist mit einigender bereits verfügbaren Systememöglich. Die Umstellung eines be-reits existierenden Prozesses wirdin den meisten Fällen jedoch nichtsinnvoll sein. Hier ist es die Aufgabedes Herstellers bzw. Entwicklers, einentsprechendes Nischenprodukt zuidentifizieren, bei dem durch die Her-stellung im Druckverfahren ein ent-sprechender Vorteil für die Therapieund den Patienten geschaffen wird.Dies wurde bei dem bereits erwähn-ten Aprecia®-Produkt Spritam®

(Wirkstoff: Antiepileptikum Levetira-cetam) umgesetzt. Die durch denPulverbeschichtungs-3D-Druck her-gestellte Tablette ist durch beson-ders schnellen Zerfall gekennzeich-



Abbildung 6: Beispiel für einen Vergleich der Produktionsschritte in der Herstellung: herkömmliche Tablettierung (links), FDM-basierter3D-Druck (Mitte), Inkjet-Formulierung (rechts) (Quelle: Åbo Akademi University).














































net, was im Vergleich zu herkömmlichenMarktprodukten einen signifikanten Vorteilfür die Therapie darstellt, da die Tablette mitsehr wenig oder sogar ganz ohne Wasser einge-nommen werden kann.

In den nächsten Jahren werden voraussicht-lichmehr Arzneiformen aus demDrucker auf denMarkt kommen, nachdem nun das erste Produktvon einer Behörde abgesegnet wurde. Die zahl-reichen Möglichkeiten, flexible Arzneiformen fürindividuelle Bedürfnisse bzw. mit variablen Wirk-stärken und Wirkstoffkombinationen mithilfevon Drucksystemen herzustellen, werden zwareine vielversprechende Herausforderung für dieEntwickler darstellen, sind aber gleichzeitig einFortschritt in Hinblick auf eine effiziente undbedarfsgerechte Arzneimittelversorgung.

Literatur [1] Rowe, C.W., et al., Multimechanism oral dosage forms

fabricated by three dimensional printingTM. Journal ofControlled Release, 2000. 66(1): p. 11–17.

[2] Airo, K. and T. Erho, Active paper enables new bio-degradable functionalities for the consumer packagedgoods industry, in Malinen, M., Kuusisto, J.-M. (Eds.),Research, Development and Commercialization Acti-vities in Printed Intelligence. From Roll-to-Roll to Roll-to-Product. 2010, VTT Technical Research Center ofFinland: Espoo. p. 18–19.

[3] Kolakovic, R., et al., Printing technologies in fabrica-tion of drug delivery systems. Expert Opinion on DrugDelivery, 2013. 10(12): p. 1711–1723.

[4] Palo, M., et al., Fabrication of drug-loaded edible car-rier substrates from nanosuspensions by flexographicprinting. International Journal of Pharmaceutics, 2015.494(2): p. 603–610.

[5] Buanz, A.B.M., et al., Preparation of personalized-dosesalbutamol sulphate oral films with thermal ink-jetprinting. Pharmaceutical Research, 2011. 28(10):p. 2386–2392.

[6] Goyanes, A., et al., Fused-filament 3D printing (3DP)for fabrication of tablets. International Journal ofPharmaceutics, 2014. 476(1–2): p. 88–92.

[7] Khaled, S.A., et al., 3D printing of tablets containingmultiple drugs with defined release profiles. Internatio-nal Journal of Pharmaceutics, 2015. 494(2): p. 643–650.

[8] Aprecia, ZipDose Technology, https://www.aprecia.com/zipdose-platform/3d-printing.php (zuletzt abge-rufen am: 23.05.2016).

[9] Meyer Burger (Netherlands) B.V., Product PortfolioInformation 2016. http://www.meyerburger.com/en/products-systems/competences/inkjet-pixdro/ (zuletzt ab-gerufen am: 23.05.2016).

[10] Preis, M., Breitkreutz J., Sandler N., Perspective: Con-cepts of printing technologies for oral film formula-tions. International Journal of Pharmaceutics, 2015.494(2): p. 578–584.

[11] Repka, M.A., et al., Applications of hot-melt extrusionfor drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery,2008. 5(12): p. 1357–1376.

[12] Visser, J.C., et al., Orodispersible films in individualizedpharmacotherapy: The development of a formulationfor pharmacy preparations. International Journal ofPharmaceutics, 2015. 478(1): p. 155–163.

[13] Preis M., Sandler N., Printing technologies and tailoreddosing. Hospital Health Care – Pharmacy & Thera-peutics. 2016; in press.

































































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