artigo câncer causas, prevenção e tratamento

34 • C I Ê N C I A H O J E • vo l . 3 2 • nº 18 9

G E N É T I C AG E N É T I C A

Apesar dos bilhões de dólares investidos em pesquisas, especial-

O câncer ainda faz muitas

vítimas em todo o mundo,

apesar da intensa pesquisa

sobre esse mal.

Esse esforço, porém,

permitiu que os cientistas

conhecessem de maneira

detalhada os mecanismos

básicos da doença.

Os maiores avanços

obtidos no tratamento

do câncer nos últimos

tempos foram o aumento

da sobrevida dos pacientes

e até a cura, em certos

casos, mas a prevenção

e o diagnóstico precoce

ainda são as formas

mais eficazes de evitar

ou controlar a doença.

Enilze M. S. F. Ribeiro eNewton Freire-MaiaDepartamento de Genética,Universidade Federaldo Paraná

mente nas últimas três décadas, a diminuição da

freqüência do câncer na população humana e da ta-

xa de mortalidade dessa doença ainda está bem abai-

xo do que se poderia esperar (figura 1). Isso não sig-

nifica, porém, uma derrota para a ciência: impor-

tantes progressos foram obtidos, em especial no co-

nhecimento dos mecanismos básicos de desenvolvi-

mento desse mal.

Muito do que se sabia sobre certos fatores que

geram ou favorecem o câncer, como o fumo, a dieta

inadequada (responsável por cerca de 10% dos cân-

ceres humanos), a radiação ultravioleta e os agen-

tes de algumas doenças sexualmente transmissíveis

(como o vírus da hepatite B, o vírus da Aids e o papi-

lomavírus humano), vem sendo reavaliado, sob a

ótica de um novo conhecimento. Sabe-se hoje que

todas as formas de câncer decorrem de alterações

no material genético de nossas células. São, portan-

to, doenças genéticas.

Figura 1. Número de casos novos dos tiposde câncer mais freqüentes na população brasileira(estimativa para 2002)

Pele nãomelanoma

70.000

60.000

50.000

40.000

30.000

20.000

10.000

Mamafeminina

Próstata TraquéiaBrônquioe pulmão

Feminino

Masculino

Estômago Cólone reto

Colo do útero Boca

CÂNCER

dezembro de 2002 • C I Ê N C I A H O J E • 35

G E N É T I C A

�

G E N É T I C A

Causas, prevenção e tratamento

O que é câncer?

A denominação comum de ‘câncer’ abrange mais de

uma centena de enfermidades, já que cada tecido do

organismo humano pode desenvolver uma ou mais

doenças malignas. O que todas essas doenças têm em

comum é principalmente a proliferação desordena-

da das células e a capacidade que algumas têm de

se desprender do bloco inicial e migrar até outro

local, onde se implantam e geram novos focos (ou

metástases).

As células normais só se reproduzem quando são

instruídas para isso, e seguem uma seqüência coor-

denada de eventos chamada de ‘ciclo celular’ (figu-

ra 2). As células cancerosas, ao contrário, passam a

seguir um programa próprio e desordenado de re-

produção. No início do processo, uma célula que já

tem alterações em seu material genético (mutações)

específicas nesse sentido, herdadas ou ocorridas ne-

la própria, sofre uma nova mutação, por acaso ou

Figura 2. O acúmulo de mutações ocorridasdurante o ciclo celular é responsávelpelo surgimento do câncer

(ARTE:ELIMINARDAFIGURA OQUE ESTÁNO MEIODO CICLO:‘CDK’ E‘CICLIN’.)

Síntese de DNA

Duplicaçãodos cromossomos

Célula comcromossomos duplicados

Separação doscromossomos

Divisão da célula

G1

M

G2

SMitose

�


G E N É T I C A

por indução de um agente capaz de gerar câncer

(oncogênico), o que completa a ação desordenado-

ra do processo de reprodução.

Essa mutação complementar dá à célula cancero-

sa uma capacidade de reprodução superior à de suas

irmãs do mesmo tecido – uma vantagem ‘seletiva’! –

e ela começa a se dividir, desrespeitando as regras de

bom funcionamento do tecido. Forma-se, assim, um

aglomerado não programado, que cresce a um ritmo

superior ao das células normais à sua volta: um

tumor. Usualmente isso ocorre décadas antes que

esse aglomerado seja clinicamente detectável. Sua

transformação em um tumor maligno ocorrerá atra-

vés do acúmulo de mutações em classes específicas

de genes envolvidos na regulação da proliferação

celular (figura 3).

Os genes responsáveis

Dois grupos principais de genes, que constituem uma

pequena fração do nosso genoma, estão entre os

principais responsáveis pelo desencadeamento do

processo canceroso. Em sua forma normal, eles con-

trolam o ciclo celular: os ‘protooncogenes’ estimu-

lam a divisão da célula, enquanto os ‘genes su-

pressores de tumor’ inibem o processo. Quando so-

frem mutação, os ‘protooncogenes’ tornam-se

oncogenes, levando a célula a se multiplicar em

excesso. Ao contrário, os ‘genes supressores de tu-

mor’, que contêm instruções para a produção de

proteínas que evitam o crescimento celular ina-

propriado, favorecem a instalação do câncer quando

são inativados por mutações.

Normalmente, quando uma substância denomi-

nada ‘fator de crescimento’ liga-se ao seu receptor

específico na membrana da célula, o receptor emite

um sinal para proteínas presentes no citoplasma.

Estas, por sua vez, emitem sinais de estímulo, em

cascata, a uma série de outras proteínas. Quando

esses sinais chegam ao núcleo, outras proteínas ali

presentes, denominadas ‘fatores de transcrição’, ati-

vam os genes que conduzirão a célula através do ci-

clo celular.

Alguns oncogenes levam as células a produzir

fatores de crescimento em excesso, levando a uma

hiperproliferação. Também já foram identificadas

versões oncogênicas de receptores, capazes de libe-

rar sinais de estímulo para o citoplasma mesmo na

ausência de fatores de crescimento. Outros oncoge-

nes afetam a cascata de sinais no citoplasma, en-

viando sinais ao núcleo mesmo não sendo estimula-

dos para isso. Um oncogene bastante estudado que

age assim é o RAS, que apresenta mutação em cer-

ca de 30% dos tumores humanos, incluindo os de có-

lon, pâncreas e pulmão. Finalmente, outros onco-

genes, como os do grupo MYC, alteram a atividade

dos fatores de transcrição dentro do núcleo.

Para se tornarem malignas, as células, além da

proliferação acelerada, precisam ignorar os sinais

inibitórios normalmente emitidos pelas proteínas

produzidas pelos genes supressores de tumor. Na

verdade, esses sinais estão inativos ou ausentes em

muitos tipos de células cancerosas, deixando-as sem

o controle de quando devem parar de se dividir ou,

no caso de lesões do DNA, sem o tempo necessá-

rio, durante o ciclo celular, para que ocorra o repa-

ro dessas lesões – isso acontece, por exemplo, nas

mutações do gene TP53, que impedem o prolonga-

mento do ciclo celular (o que garante tempo hábil

para o reparo).

Por ser necessário um acúmulo de mutações no

DNA, pode levar várias décadas até que um câncer

seja formado e depois detectado. Como explicar,

então, os cânceres nas crianças? Em muitos casos, o

início precoce pode ser explicado pela herança de

um gene mutante: a criança já nasce com um gene

supressor mutado e inativo, precisando apenas de

mais uma mutação em alguma célula para o

surgimento da doença. Com isso, o desenvolvimen-

to do tumor, que exigiria três ou quatro décadas, po-

de ser atingido em uma ou duas, ou menos.

Esses genes mutantes podem ser transmitidos

de uma geração para outra. Assim, várias pessoas da

mesma família terão um risco maior de desenvol-

ver a doença. Os cânceres de cólon e de mama são

exemplos: ambos podem surgir de forma esporádi-

ca, como resultado do acúmulo de mutações no-

vas, mas, em algumas famílias, vários indivíduos são

afetados devido à mutação em um gene herdado.

Figura 3. Uma seqüência de mutações em uma mesma célula fazcom que se torne maligna, segundo a teoria clonal do câncer

Célulanormal

Célula maligna

Primeiramutação

Segundamutação

Terceiramutação

Quartaou outrasmutações


G E N É T I C A

Para muitos tumores, o gene responsável já é

conhecido. Com a recente conclusão do seqüen-

ciamento de quase todo o DNA humano, pelo Pro-

jeto Genoma, espera-se que a lista de genes de

suscetibilidade ao câncer aumente rapidamente.

Outras etapas – a identificação dos produtos desses

genes, da função de cada um e das interações entre

eles – ampliarão as possibilidades tanto da realiza-

ção de análises que identifiquem os indivíduos de

alto risco quanto do desenvolvimento de novas es-

tratégias de tratamento. Conhecendo as caracterís-

ticas moleculares de cada tumor, os médicos pode-

rão direcionar o tratamento, restaurando a norma-

lidade ou eliminando apenas as células alteradas,

sem prejuízo para as normais, como ainda ocorre

nas terapias convencionais.

Embora a vitória sobre o controle do câncer ain-

da não tenha sido atingida, ficamos com a esperan-

ça de que, graças ao progresso dos conhecimentos

sobre os aspectos básicos e de prevenção, possa-

mos obter uma redução altamente significativa na

prevalência da doença (sua freqüência na popula-

ção) e na sua taxa de mortalidade.

Uma doença genética

O Projeto Genoma Humano – primeiro passo para

decifrar a mensagem genética contida em nosso DNA

– concluiu que em cada célula, dos muitos trilhões

existentes em nosso organismo, existem, em dose

dupla, cerca de 35 mil a 45 mil genes (figura 4). Esse

número é muito inferior aos 100 mil estimados pela

genética clássica. Entre os genes humanos já descri-

tos, cerca de 100 seriam protooncogenes e cerca de

30 seriam supressores de tumores. Obviamente, a

quantidade de cada um desses dois tipos de genes

deve ser maior, mas muitos ainda não são conhecidos.

Como visto, os protooncogenes podem, quando

sofrem uma mutação, se tornar oncogenes e coope-

rar para a formação de um câncer. Já os supressores

de tumor podem sofrer mutações e perder sua capa-

cidade de ‘inibidores’, permitindo o surgimento de

um câncer. Isso torna o câncer uma doença genéti-

ca, isto é, controlada por genes.

Mas não se deve confundir ‘genético’ com ‘here-

ditário’. Cerca de um décimo do total de cânceres

conhecidos são hereditários, isto é, tendem a ocor-

rer várias vezes na mesma família. Nesses casos, os

agentes carcinogênicos (fumo, radiação, alguns vírus

etc.) têm menor influência, pois as pessoas já nas-

cem com uma ou mais mutações geradoras (ou

possibilitadoras) de câncer. Assim, bastam algumas

poucas mutações a mais para que a doença se mani-

feste. A taxa de ocorrência de tais mutações é muito

baixa, e ainda não se conseguiu calculá-la para os

genes geradores ou possibilitadores de câncer. No

entanto, para outras situações, tanto no homem

quanto em outros seres vivos, a taxa é estimada em

torno de uma mutação para cada conjunto de

100 mil células (1/100 mil).

As células passam por uma oportunidade de

mutação a cada vez que se dividem. Como todos de-

rivamos de apenas uma célula (ovo ou zigoto), que

resulta da fecundação de um óvulo por um esper-

matozóide, e temos, quando adultos, muitos trilhões

de células, é fácil deduzir que, durante a vida, a quan-

tidade de oportunidades para que ocorra uma mu-

tação em nossas células é imensa. Por isso, o câncer

é mais freqüente nos velhos.

Uma vez que o câncer é uma doença genética,

decorrente de mutações herdadas pelo indiví-

duo ou ocorridas nele, e que a maioria delas é

inevitável e cumulativa, vê-se que é impossível

eliminá-lo. Podemos apenas identificá-lo mais

precocemente, combatê-lo com maior vigor,

extirpá-lo ou curá-lo, mas a possibilidade de sua

volta está inscrita no próprio mecanismo da vi-

da e de sua evolução.

Três tipos de displasias

Os distúrbios do desenvolvimento de tecidos são

chamados de displasias. Em relação à malignidade,

as displasias podem ser subdivididas – segundo os

autores deste artigo – em três tipos:

DNA

Cromossomos

Célula

Gene

Figura 4. Os genes são os trechos do DNA que contêminformações essenciais à vida

�


G E N É T I C A

1� Displasias não-malignas. São a maioria. As

displasias ectodérmicas, que afetam os pêlos, a den-

tição, as unhas, a sudação etc., são muito conhecidas

(o ectoderma é a camada mais externa de células no

embrião, e dá origem à epiderme, às mucosas e ao

sistema nervoso). Atualmente, são conhecidas 192

dessas displasias, como constatou o bioquímico Toni

Lisboa-Costa, em pesquisa de pós-graduação na Uni-

versidade Federal do Paraná. Essas displasias são, em

geral, hereditárias. Outros exemplos são os calos,

manchas e verrugas, displasias comuns e por isso

bem conhecidas.

2� Displasias pré-malignas. Os pólipos (tumores

das mucosas) do intestino grosso, que ocorrem na po-

lipose hereditária, são exemplos. Tais pólipos são pre-

cursores de câncer, e sua extirpação evitará o apareci-

mento da doença. A lesão do colo do útero produzida

pelo papiloma-vírus humano (HPV) é outro exemplo.

3� Displasias malignas ou cânceres. Nesse caso, a

célula inicial sofre uma mutação específica que,

somada ao efeito de outras mutações, faz com que

perca o ritmo normal de multiplicação, passando a se

dividir mais rápido do que o normal. Forma-se, então,

um tumor, e as células deste, além da multiplicação

acelerada, apresentam graves defeitos em uma etapa

essencial da divisão celular: a duplicação dos

cromossomos e sua separação em números e conteú-

dos iguais para as células-filhas. As células integran-

tes do tumor, portanto, são anômalas quanto à sua

constituição cromossômica – condição chamada de

‘instabilidade cromossômica’ (figura 5).

Como prevenir o câncer

O ideal, em termos de prevenção, é a descoberta da

displasia na fase pré-maligna ou de tumores em

estágios iniciais, seguida de sua total extirpação. Isso

é possível hoje em alguns casos (câncer do intestino

grosso, da pele, da mama e do colo do útero, por

exemplo), mas ainda é impensável para a imensa

maioria dos casos.

Infelizmente, todo o conhecimento atual sobre

as causas do câncer não trouxe os resultados prá-

ticos desejados no sentido de diminuir a freqüên-

cia da doença ou sua taxa de mortalidade. O pouco

que se sabe sobre essas causas permite, no entan-

to, elaborar uma pequena lista de conselhos e

sugestões que podem reduzir a ocorrência da

doença:

a� Não fume. Acredita-se que o uso do tabaco seja

responsável por cerca de 50% das mortes por câncer.

Se você é fumante, deixe esse hábito imediatamente.

b� Evite carnes vermelhas e substâncias gordurosas.

Suspeita-se que cerca de 10% das mortes por câncer

possam ocorrer em conseqüência da ingestão desses

alimentos. Prefira comer legumes, frutas, frutos do

mar etc.

c� Não abuse do álcool, em especial se você é fumante.

d� Radiologistas (incluindo dentistas), radiotera-

peutas e seus assistentes e técnicos devem se expor

o mínimo possível aos raios X usados para diagnós-

tico e tratamento. Raios X têm grande utilidade, mas

são oncogênicos, o que justifica a proteção.

e� Os especialistas vêm notando um significativo

aumento na freqüência do câncer de pele, cuja causa

principal parece ser o excesso de exposição ao Sol,

principalmente em certas horas do dia. Evite, sem

exceções, banhos de sol entre 10 h e 16 h, período do

dia em que a radiação ultravioleta vinda do Sol é mais

intensa. Os filtros solares devem ser usados mesmo

em dias não ensolarados e, por pessoas de pele clara,

até dentro de casa. Um fator que vem aumentando o

potencial cancerígeno da radiação ultravioleta é a

redução, causada por gases industriais, da espessura

da chamada camada de ozônio. Essa camada fica na

estratosfera, a dezenas de quilômetros de altura, e

protege os seres vivos contra a radiação ultravioleta.

O ozônio (O3) – que tem três átomos de oxigênio em

sua molécula, em vez de dois, como no oxigênio

comum (O2) — é capaz de absorver essa radiação,

evitando que chegue à superfície da Terra, mas sua

destruição pelos gases industriais enfraquece essa

proteção.

Figura 5. Em uma célula cancerosa queapresenta alterações cromossômicas,estas são visualizadas por trocas de coresnos cromossomos (marcados antescom cores bem definidas)


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f� Use sempre preservativos nas relações sexuais.

Eles evitarão a contaminação pelos vírus da Aids e da

hepatite B e pelo papiloma-vírus, responsáveis por

diferentes tipos de câncer.

g� Faça exames preventivos anualmente. A detec-

ção precoce possibilita a cura ou a extirpação na

grande maioria dos tumores. O teste de Papanicolaou

é particularmente importante para eliminar as le-

sões pré-cancerosas do colo do útero, evitando que a

doença se desenvolva. Outros exames, como toque

retal, dosagem do PSA e biópsia, são essenciais na

prevenção e na extirpação do câncer de próstata.

h� Se em sua família há casos de câncer dito here-

ditário (do intestino grosso, da mama), entre em

contato imediato com um especialista no assunto. Em

muitos casos, será possível evitar o aparecimento

da doença em você.

i� Como o câncer é mais comum nos velhos, tome

todas as medidas de precaução com mais assiduida-

de e rigor à medida que for envelhecendo. A idade

avançada é, para alguns especialistas, o mais impor-

tante fator de risco para o câncer. Esse fator de risco

é inevitável. Por isso, trate de evitar todos os outros.

Avanços no tratamento

Com os notáveis progressos no conhecimento das

causas do câncer, era de se esperar que o desenvolvi-

mento terapêutico fosse beneficiado, levando a gran-

de aumento da sobrevida e da qualidade de vida dos

pacientes, após o diagnóstico. Infelizmente, ainda

não é possível inativar oncogenes ou reativar genes

supressores. Os progressos terapêuticos acontece-

ram, nas últimas décadas, nas áreas tradicionais da

radiação X, dos quimioterápicos e da hormonio-

terapia. Esses progressos possibilitaram certo au-

mento das taxas de sobrevida para todos os tipos de

câncer (figura 6).

Uma vez estabelecido o tumor, as células anôma-

las reproduzem-se rapidamente e de modo errado,

gerando células com instabilidade cromossômica.

As células defeituosas têm ainda as propriedades de

infiltração e metástase – isto é, podem migrar para

perto ou longe e gerar tumores secundários. Uma vez

instalados esses múltiplos focos, a solução seria a

descoberta de um método capaz de destruir as célu-

las anômalas sem afetar as normais, mesmo que

estejam lado a lado.

Várias tentativas têm sido feitas, algumas aparen-

temente bem sucedidas. Um exemplo é o de um

medicamento recentemente aprovado para o trata-

mento da leucemia mielóide crônica, um tipo de

câncer sangüíneo. A droga destrói especificamente

células cancerosas, através da identificação de uma

proteína anormal produzida por elas.

Outras boas notícias têm surgido na área da qui-

mioprevenção, especialmente no caso de cânceres

femininos, como os de mama, ovário e endométrio

(revestimento interno do útero). O tamoxifeno (dro-

ga que interfere na atividade do estrogênio), por

exemplo, tem sido um importante auxiliar não ape-

nas no tratamento do câncer mamário (prevenindo,

em muitos casos, o aparecimento do tumor na outra

mama), mas também na prevenção em mulheres

com risco elevado de desenvolvimento da doença.

Espera-se que essa droga interrompa o aumento da

incidência do câncer de mama. Outra abordagem

ainda em estudo é a terapia antiangiogênica (que

impede a formação dos vasos sangüíneos, através

dos quais os tumores recebem nutrientes), mas os

resultados ainda não são os esperados.

O aumento da sobrevida – e mesmo a cura, em

certos casos – devem ser mencionados como os

grandes progressos obtidos nas últimas décadas do

século 20. Apesar desses avanços, as medidas pre-

ventivas e o diagnóstico precoce ainda são as armas

mais potentes de que a medicina dispõe para dimi-

nuir a freqüência do câncer e das mortes causadas

por ele. �

Figura 6. A taxa de mortalidade (nos Estados Unidos)dos principais tipos de câncer mudou pouco entre 1990 e 2000

Pulmão

1990

2000

Pulmão

Mor

tes

Mor

tes

Mama

Mama

Próstata

Próstata

Cólon e reto

Cólon e reto

120.000

120.000

100.000

100.000

80.000

80.000

60.000

60.000

40.000

40.000

20.000

20.000

Feminino

Masculino

Sugestõespara leitura

BORGES-OSÓRIO,M. R. &ROBINSON, W. M.Genéticahumana, PortoAlegre, Ed.Artmed, 2001.

Vários autores.‘What you needto know aboutcancer’, inScientificAmerican(‘Special issue’),p. 61, setembrode 1996.

Vários autores.‘Cancer’, inNature (‘Specialissue’), v. 411, p.335, maio de2001.

Website doInstitutoNacional doCâncer:www.inca.gov.br

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