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APUNTES DE HEMATOLOGIA

©François Ricard ― E.O.M. 2.009 Página 1


I - POLICITEMIA Y ERITROCITOSIS.

A -POLICITEMIA VERA:

1) DEFINICIÓN:

La Policitemia Vera es un desorden clonal, mieloproliferativo crónico (del tipo de la

mielofibrosis idiopática, trombocitosis esencial o leucemia mieloide crónica), progresivo,

caracterizado por aumento de la masa eritrocítica y usualmente leucocitosis, trombocitosis y

esplenomegalia.

2) EPIDEMIOLOGÍA:

La incidencia de la Policitemia Vera es de 30 casos por cada 100.000 habitantes.

3) ETIOLOGÍA:

No se conocen las causas de este cuadro.

En cuanto a la fisiopatología, los progenitores eritroides crecen sin eritropoyetina (EPO) con

sobreproducción y son más resistentes a la apoptosis. Los progenitores con dominancia clonar

inhiben a las células normales. Todo sugiere que el defecto está a nivel de la célula progenitora

hematopoyética.

4) CLÍNICA:

La Policitemia Vera se caracteriza por la siguiente sintomatología: esplenomegalia, plétora,

hipertensión arterial, rubicundez, prurito, cefalea, debilidad, mareos, sudoración, alteraciones

visuales, dolor epigástrico, pérdida de peso, gota, vértigos y acufenos.

5) CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:

Deben aparecer 4 o más para llegar al diagnóstico de Policitemia Vera:

- Masa eritrocítica superior a 36 ml/kg en hombres y por encima de 32 ml/kg en mujeres (se

mide con hematíes marcados Cr51).

- Saturación arteria de oxigeno superior a 92%.

- Esplenomegalia.

- Trombocitosis por encima de 400.000 y leucocitosis superior a 12.000.

- Hipercelularidad en biopsia de médula ósea (BMO) con hiperplasia megacariocítica y

descenso en los depósitos de hierro.



- Niveles séricos de eritropoyetina (EPO) bajos.

- Proliferación anormal de colonias eritroides en cultivo en ausencia de eritropoyetina

(EPO) (eritrocitosis microcítica: Policitemia, Rasgo B talasémico, eritrocitosis hipóxica).

6) EVOLUCIÓN

Fase asintomática: esplenomegalia aislada, eritrocitosis, trombocitosis.

Fase eritrocítica: esplenomegalia, eritrocitosis, trombocitosis, leucocitosis, prurito, trombosis,

hemorragia.

Fase inactiva: No requiere flebotomías, ni quimioterapia, deficiencia en hierro.

Metaplasia mieloide post-policitémica: anemia, síntomas sistémicos (sudoración, fiebre,

disminución de peso), trombocitosis, trombopenia, esplenomegalia progresiva dura.

Leucemia aguda mieloide: anemia, infección, hemorragia.

7) PRONÓSTICO:

La sobrevida es prolongada en la mayoría de los pacientes que presentan Policitemia Vera. Para

su manejo, se requiere controlar la producción excesiva de eritrocitos y plaquetas. Puede

evolucionar hacia mielofibrosis y/o leucemia aguda.

8) TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN NATURAL:

La supervivencia promedio de la Policitemia Vera es de 10 años.

El objetivo del tratamiento es conseguir unos niveles de hemoglobina por debajo de 140g/L en

hombres y de 120g/L en mujeres.

Técnica empleada: sangrías (flebotomías) hasta mantener hematocrito inferior al 45%, en casos

de déficit de hierro, se puede realizar una sangría cada 3 semanas.

Se ha empleado fósforo radioactivo y Clorambucil, si bien conllevan alto riesgo de desarrollar

cáncer.

La Hidroxiurea y el interferon alfa mantienen los niveles aceptables de hemoglobina y

hematocrito y disminuyen la frecuencia necesaria de sangrías.

En casos refractarios a otras medidas terapéuticas: esplenectomía.

B - ERITROCITOSIS

1) CAUSAS DE ERITROCITOSIS

a) Eritrocitosis relativa o espuria:

Hemoconcentración secundaria a deshidratación.



b) Eritrocitosis absoluta:

- Hipoxia: intoxicación por monóxido de carbono (CO), altura (mal de alturas), enfermedad

pulmonar crónica, hipoventilación mantenida, apnea del sueño, shunts cardiacos derecha-

izquierda, defectos neurológicos del centro respiratorio.

- Enfermedades renales: quistes, hidronefrosis, estenosis de la arteria renal, glomerulonefritis

focal, trasplante renal.

- Tumores: hipernefroma, hepatoma, hemangioblastoma cerebral, fibromioma uterino,

tumores adrenales, meningioma, feocromocitoma.

- Terapia androgénica.

- Síndrome de Barter.

- Policitemia familiar y congénita.

- Policitemia de Chuvash.

2) RIESGOS Y CONSECUENCIAS DE LA ERITROCITOSIS:

La trombosis y la hemorragia (AINES), son causa de muerte en el 30% de los pacientes

(síndrome de Budd-Chiari).

Otras manifestaciones son de la eritrocitosis son:

anormalidades neurológicas vasculares,

enfermedad vascular periférica,

eritromelalgia (dolor quemante en las extremidades, dedos),

mielofibrosis y metaplasia mieloide,

ulcus gastroduodenal.

II - LEUCEMIA AGUDA:

Proliferación anormal de blastos (células inmaduras). Se reconocen bastantes alteraciones

genéticas clonales que se repiten en todas las células anormales, sin comprometer a las no

leucémicas.

La Leucemia Linfoide Aguda (LLA) es más típica en niños y la Leucemia Mieloide Aguda

(LMA) es más frecuente en adultos (6-7ª década de la vida). Tiene concordancia entre

gemelos y es más frecuente en desordenes congénitos (síndrome de Down, síndrome de

Klinefelter). La incidencia en general es de 13 casos por cada 100.000 habitantes, con una

proporción levemente superior de hombres frente al sexo femenino.

A - CLASIFICACIÓN

1) LEUCEMIAS LINFÁTICAS AGUDAS (LLA)

Según el tipo de precursores:



Leucemia Linfática de precursores B: más común niños y curable.

Leucemia Linfática de precursores T: CD10 negativo en el 20% de los casos.

Clasificación morfológica:

Leucemia Linfática tipo L1: células pequeñas de núcleo regular.

Leucemia Linfática tipo L2: células grandes con pleomorfismo nuclear y nucleolo

prominente.

Leucemia Linfática tipo L3: células con núcleo vesicular y citoplasma vacuolado.

2) LEUCEMIAS NO LINFÁTICAS:

Todos los casos expresan CD33 o bien expresan además CD13, 14 o 15.

M0: Indiferenciada: 3%.

M1: Mieloblástica sin gránulos (10%).

M2: Mieloblástica gránulos (25%).

M3: Mieloblástica promielocítica (10%).

M4: Mielomonocítica (20%).

M5: Monocítica (20%).

M6: Eritroleucemia (5%).

M7: Megacariocítica (5%)

Existen otras leucemias, más raras, que no tienen marcadores (son células indiferenciadas).

B - FRECUENCIA DE PRESENTACIÓN DE LOS

DIFERENTES TIPOS DE LEUCEMIA:

La Leucemia Linfática B (LLAB), la Leucemia Linfática T (LLAT) y la Leucemia no

Linfática aguda (LNLA) aumentan con la edad. Durante la primera y segunda décadas de la

vida, la más frecuente es la Leucemia Linfática B (LLAB).

La Leucemia Linfática B (LLAB) pudiera tener relación con infección viral común en niños.

C - ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA LEUCEMIA:

Hay alteraciones genéticas en el nº de cromosomas en el 80% de Leucemias Linfáticas

agudas y el 70% de las Leucemias no Linfáticas las presentan.

1) ALTERACIONES CROMOSÓMICAS CLONALES:

Hiperdiploide (más de 46 cromosomas):

Leucemias Linfática aguda: 25% (mejor pronóstico)



Leucemia no linfática: 10%

Hipodiploide (menos de 46 cromosomas):

Leucemias Linfática aguda: 5% (peor pronóstico)


Pseudodiploide:

Leucemias Linfática aguda: 45%


Translocaciones:



Otras (deleciones):



2) TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS, SEGÚN EL TIPO DE LEUCEMIA:

Leucemia linfoide aguda B:

T(12; 21) 20% - Genes involucrados: Tel-aml1

T (9; 22) 5% - Genes involucrados: Ph1-abl

T (4; 11) 3% - Genes involucrados: Af4-mll

Leucemia linfoide aguda T: T (1; 14) 25%

Leucemia no linfoide aguda:

M2: T (8; 21) 25%

M3: T (15; 17) 100% - Genes involucrados: Pml-Rar a

M4: T (16; 16) 25%

M5: T (4; 11) 30%

Este listado de translocaciones cromosómicas nos orienta en el pronóstico y tratamiento. El

tratamiento de la leucemia no linfoide aguda tipo M3 es el ácido retinoico.

Leucemia aguda y core binding factor: proteína dimérica AML1-CBF b tiene que ver con la

proliferación hematopoyética y patogénesis de la leucemia aguda.



D - CLÍNICA DE LA LEUCEMIA AGUDA:

Síntomas derivados de la insuficiencia medular:

Anemia normocítica normocrómica: palidez, cansancio.

Leucopenia con alteraciones morfológicas: infecciones con gérmenes habituales pero

con diseminación, candidiasis, úlceras orales, fiebre con o sin infección.

Trombopenia: púrpura, hemorragia. En la leucemia no linfoide aguda tipo M3, por

ruptura de células y liberación de gránulos, se produce coagulación intravascular

diseminada (CID), que origina hemorragia.

Síntomas derivados de la proliferación celular en la leucemia linfoide aguda: hígado, bazo,

riñones, adenopatías, infiltración testicular.

Síndrome mielodisplásico (en leucemia mieloide aguda o LMA) con anemia refractaria.

Daño renal: infiltración tumoral, daño tubular por lizoenzimas celulares (hiponatremia,

hipopotasemia).

LDH y ácido úrico aumentados.

Historia corta de 3-4 meses, con tos, dolores óseos pero sin lesiones líticas, cefalea,

sudoración, masas localizadas en tejidos blandos, órganos y hueso - cloromas de leucemia

no linfoide aguda M2 T (8; 21).

E - DIAGNOSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA:

Consiste en demostrar células leucémicas en médula ósea, sangre, infiltración extramedular.

Hemograma: pancitopenia y blastos (se debe tener en cuenta que la anemia aplástica no

tiene blastos).

Mielograma: infiltración de médula ósea con un porcentaje de blastos superior al 25%. En la

mononucleosis por virus de Ebstein-Barr (EBV) puede haberlos, pero en menos de un 25%.

Inmunofenotipo: con citometría de flujo se puede confirmar el diagnóstico y asignar la

estirpe celular (valor pronóstico).

Citogenética: detección de alteraciones clonales diagnósticas y pronósticas.

Estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR): la leucemia linfoide aguda (LLA) tiende a

invadir las meninges asintomáticamente y con ello hay peligro de afección de estructuras

nerviosas; se debe hacer profilaxis para que no llegue al sistema nervioso central.



Estudio de función hepática, renal, respiratoria y cardiovascular.

F - TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA:

1) PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA:

Son sensibles a quimioterapia de combinación.

Objetivo: remisión de la enfermedad (se consigue el 85% de remisión completa en niños,

pero en adultos el éxito es menor).

El tratamiento posterior está determinado por el tipo de leucemia, estado y edad del paciente

y la respuesta precoz al tratamiento. El factor pronóstico más importante es el tratamiento. El

éxito de remisión después de recaída es de 50-70%. Profilaxis para Pneumocistis carinii.

Terminología

Remisión: Mielograma con menos de 5% de células blásticas en médula ósea y más de

1.500 neutrófilos y más de 100.000 plaquetas, sin blastos en sangre.

Curación: Remisión durante más de 5 años.

Recaída: vuelve la enfermedad después de haber terminado el tratamiento, por lo que se

necesita un tratamiento quimioterápico de mantenimiento a dosis bajas.

2) TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA):

- Inducción de la remisión: con Vincristina, Prednisona y Daunorrubicina o L-

asparaginasa. Se consigue un 90% de remisión completa.

- Profilaxis de afección del sistema nervioso central: puede ser junto con la inducción. Se

usa Metotrexato intratecal.

- Consolidación: con Citarabina, metotrexato, ciclofosfamida o doxorrubicina.

- Mantenimiento: con Metotrexato o 6-mercaptopurina. Se puede suspender tras 3 años en

remisión completa.

- Trasplante: Es el mejor tratamiento disponible, siendo mejor el heterotrasplante

esperando que se produzca el fenómeno de injerto vs huésped lo que eliminaría las

células leucémicas residuales. En niños con leucemia linfoide aguda se utiliza el

trasplante en la segunda remisión ya que en la primera se encuentran muy deteriorados.

Trasplante alogénico:

Pacientes de alto riesgo en primera remisión.

Mala respuesta al tratamiento (no remite en el primer mes).

Grupos citogenéticos de alto riesgo: T (9; 22), T (4; 11).

Adultos con leucemia linfoide aguda nula y/o 100.000 blastos al diagnóstico.



3) TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA):

El tratamiento consiste en inducir inmunosupresión con citarabina y daunorrubicina con lo que

se logra remisión en un 80% de los casos. El tratamiento se repite hasta alcanzar remisión

completa. La consolidación se hace de manera similar a la inducción repitiendo 3-4 veces. No se

ha demostrado que sea beneficioso hacer profilaxis del sistema nervioso central.

Leucemia mieloide aguda (LMA) de riesgo citogenético favorable (M2, M3, M4): quimioterapia

de inducción y quimioterapia de consolidación.

G - FACTORES DE RIESGO EN LOS PACIENTES CON

LEUCEMIA AGUDA:

Constituyen parámetros para modular la intensidad del tratamiento e intensificar el mismo, así

como el cuidado de apoyo en pacientes con pronóstico desfavorable.

1) FACTORES DE RIESGO EN LEUCEMIA LINFÁTICA AGUDA

a) Clínicos:

Edad: los menores de 1 año tienen alto riesgo si T (4-11).

Sexo: varones tienen peor pronóstico.

Masa tumoral: recuento de blastos/mm3

al diagnóstico, a mayor recuento, peor pronóstico.

La respuesta precoz a la quimioterapia conlleva mejor pronóstico.

b) Biológicos:

Inmunofenotipo: antígeno común (mejor pronóstico). La leucemia linfática tipo L3: peor

pronóstico.

Cariotipo: si hay más de 52 cromosomas, mejor pronóstico. Menor de 52 cromosomas: peor

pronóstico.

La presencia de cromosoma filadelfia se asocia a peor pronóstico.

2) FACTORES DE RIESGO EN LEUCEMIA NO LINFOBLÁSTICA AGUDA

a) Clínicos:

Edad: en general mejor en niños, pero muy dependiente del tratamiento.

Masa tumoral: riesgo progresivo a mayor masa tumoral.

Síndrome mielodisplásico previo: peor pronóstico.

b) Biológicos:



Subtipos de Leucemia no Linfoblástica Aguda: mejor pronóstico los subtipos M2, M3 y M4.

Citogenética: favorable las T (8; 21) (60% curables con quimioterapia), T (15; 17), inv (16).

Los casos con lesiones cromosómicas se asocian a peor pronóstico.

H - PRONÓSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA:

Leucemia Linfática Aguda: hay curación en un 25% de los adultos y en un 50-60% de los

niños.

Las Leucemia Mieloide Aguda: se consigue curación en menos de un tercio de los casos.

III - ANEMIAS:

Disminución de la cantidad de glóbulos rojos, del hematocrito o de la hemoglobina en la

sangre y disminución del transporte de oxígeno de la sangre.

A - TRANSPORTE DE OXÍGENO A LOS TEJIDOS:

1,34ml/gr de hemoglobina x 15gr de hemoglobina = 20ml de oxígeno/dl de sangre. Con

débito cardíaco de 5.000 ml/min, transporte de oxígeno al tejido es de 1.000 ml/min. Los

requerimientos son sólo de 250ml.

La extracción de oxígeno es de un 25% en condiciones normales, disminuye la presión

parcial de oxígeno (PO2) de 100 a 40 mmHg, manteniendo la presión de difusión en el

capilar para proveer suficiente oxígeno a un segmento de tejido con forma de cono truncado.

La extracción mayor del 25% genera una hipoxia celular destructiva.

B - FORMACIÓN DE GLÓBULOS ROJOS.

La formación de glóbulos rojos se realiza en la médula ósea, donde existen 2

compartimientos. En el primero se encuentran las stem cell, se diferencian con la

Eritropoyetina (determinada por la tensión de oxígeno en la sangre). En el segundo

compartimiento están los precursores eritroides, que maduran en 5 días. Dentro de estos

precursores se encuentran: Pronormoblastos / Normoblasto basófilo / Normoblasto

policromático / Normoblasto ortocromático / Reticulocito, que madura en 3 días, (2 días en

la médula ósea y 1 día en la circulación / Eritrocito maduro.

Se requiere: vitamina B12, hierro (Fe) y folato. En condiciones normales existen reservas

para un mes de folato, para 2-3 años de vitamina B12 y respecto al hierro, hay reservas para

sintetizar una pérdida de 250-300 gramos de hemoglobina.

Cuando faltan algunos de los componentes se producen formas anormales de los glóbulos

rojos: déficit de vitamina B12 y folato Macrocitosis; déficit de fierro microcitosis.

Ajustes compensatorios de la anemia:



- Menor afinidad de la hemoglobina por el oxígeno por un aumento del 2,3 difosfoglicerol

(2,3 DPG).

- Apertura de capilares no usados y redistribución de flujo (desde piel, riñón y lechos

mesentérico e iliaco a miocardio, cerebro y diafragma).

- Aumento del gasto cardiaco si la hemoglobina descienda por debajo de 7gr/dl; aumento

de la función pulmonar.

- Aumento de la producción de glóbulos rojos por aumento de la eritropoyetina (EPO:

aumenta la eritropoyesis, con aumento de reticulocitos).

- Aumento de la extracción de oxígeno en un 10-15%.

- La hipoxia tisular no corregida: contribuye a la respuesta cardiovascular y eritropoyética.

C - MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ANEMIA

Originadas por procesos de compensación.

- Palidez: por redistribución de flujo desde la piel.

- Taquicardia, pulsatilidad aumentada, soplos funcionales, tinnitus: por hiperactividad

cardiaca.

- Disnea de esfuerzo, ortopnea ocasional por aumento de la función pulmonar.

- Sensibilidad o dolor en huesos hematopoyéticos por eritropoyesis compensadora.

- Relacionados a la Hipoxia Tisular.

- Musculares: angina, claudicación intermitente, calambres nocturnos, fatigabilidad.

- Cerebrales: cefalea, falta de concentración, somnolencia.

Examen Físico: Palidez de piel y mucosas, taquicardia, pulso amplio, soplo sistólico de

eyección, discreto edema periférico.

D - CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS

1) CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS ANEMIAS

- Anemias microcíticas: deficiencia de hemoglobina: déficit de hierro, anemia de

enfermedades crónicas, deficiencia de síntesis de globinas (Talasemias) o en síntesis

del grupo Heme (sideroblástica).

- Anemias macrocíticas: anemias megaloblásticas, enfermedades hepáticas,

hipotiroidismo, algunas anemias refractarias y mielodisplasias.

- Anemias Normocíticas: anemias aplásicas, anemias hemolíticas, etapas tempranas de

otras anemias.

2) CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS ANEMIAS

Hipoproliferativas: Índice reticulocitario bajo (inferior a 2).

- Daño de la médula ósea: Aplasia (hereditaria, adquirida), Fibrosis, Infiltración.



- Disminución del estímulo: Inflamación, Insuficiencia renal, Enfermedades endocrinas

(hipopituitarismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal).

- Deficiencia de hierro: etapa inicial.

Defectos de maduración: Índice reticulocitario bajo más alteraciones morfológicas.

- Defecto Citoplasmático (microcítica): Deficiencia de hierro, rasgo talasémico,

Anemia sideroblástica, Anemias de enfermedades crónicas (ocasionalmente)

- Defecto Nuclear (macrocítica): Anemias megaloblásticas >115fl (déficit de

vitaminas B12 y B9, mielodisplasia, anemias inducida por drogas), no megaloblásticas

(hepatopatías, hipotiroidismo).

Aumento de la destrucción o pérdida de glóbulos rojos. Índice reticulocitario alto (superior a

3).

- Hemólisis: Inmune, Mecánica, hereditaria, defectos de membrana adquiridos, secundaria

a infecciones.

- Hemorragia Aguda.

- Secuestro esplénico

E - CONSTANTES HEMATOLÓGICAS:

Volumen Corpuscular Medio (VCM): 80-100fl

Hemoglobina Corpuscular Media (HCM): 27-34pg

Concentración Media de Hemoglobina Corpuscular (HCMC): 31-36 gr/dl

Índice reticulocitario=10 x (Hematocrito observado/Hematocrito real)/índice de maduración.

1) VALORES NORMALES

Ferremia (sideremia): 50-150 ug/dl / Ferritina: 10-250 ng/dl/ Transferrina: 250-450 ug/dl/ %

saturación: 20-50% /TIBC: 300-370ug/dl/ Porcentaje de sideroblastos: 20-50%.

2) ANEMIA FERROPRIVA O FERROPÉNICA:

Es el tipo de anemia más frecuente.

Depósitos de fierro: 4 gramos: hemoglobina 2,5 gramos, ferritina y hemosiderina alcanzan

1 gramo y la mioglobina, citocromos, enzimas y transferrina sérica suponen

aproximadamente 0,5 gramos.

Requerimientos de hierro (Fe mg/día): Hombre adulto: 1mg; Mujer fértil: 1-2 mg.

Absorción de hierro: fundamentalmente duodenal, aumenta por el pH ácido, la vitamina C,

el tránsito intestinal lento y se absorbe mejor el hierro en estado Hem. Solo se absorbe el

10% del hierro de la dieta, pudiendo aumentar hasta 20% cuando existe déficit de ingesta o

pérdidas, lo que equivale a 4 mg. Provocan menor absorción: ingesta de té, café, fibra,

gastrectomía o SMA.



Circulación del hierro.

El hierro circula unido a transferrina; un tercio de la transferrina va ligada a hierro y en los

dos tercios restantes se encuentra insaturada. La ferritina nos orienta sobre el depósito de

hierro. En la médula ósea los eritroblastos tienen receptores para transferrina, una vez que el

hierro pasa al citoplasma, se une a la protoporfirina para formar el grupo Hem. La

protoporfirina libre eritrocitaria también se puede medir, porque cuando no hay hierro

aumentan los niveles de protoporfirina.

F - ANEMIA FERROPÉNICA.

1) CAUSAS DE ANEMIA FERROPÉNICA

- Disminución del aporte:

Dieta pobre en hierro: Lactantes, Desnutrición.

Absorción deficiente: gastrectomía o SMA.

- Aumento de los requerimientos:

Pérdidas sanguíneas: Hemorragias ginecológicas, hemorragias digestivas (hernia de

hiato), hemorragias del aparato urinario o pulmonares, donantes de sangre,

Policitemia vera, transfusiones, diátesis hemorrágica, hemosidenurias crónicas

(hemólisis intravascular crónica, hemoglobinuria paroxística nocturna).

Crecimiento/Mujer fértil/Embarazo/Lactancia.

2) CLÍNICA DE LA ANEMIA FERROPÉNICA O FERROPRIVA:

Síndrome anémico y Pica (tendencia a comer hielo, tierra, pasta de zapato), glositis,

coiloniquia, queilitis angular, uñas quebradizas, atrofia papilar de la lengua. Síndrome de

Plummer Vinson: disfagia, glositis, membrana esofágica.

3) LABORATORIO EN LA ANEMIA FERROPÉNICA:

Se trata de una anemia microcítica hipocrómica, con frotis característico, plaquetas levemente

elevadas.

Ferritina sérica baja, TIBC alta, porcentaje de saturación bajo, reticulocitos bajos.

El mielograma (diferencia sideroblastosis y talasemia) y la biopsia de médula son raramente

necesarios. Otros: Ferremia (sideremia), Hemosiderina medular, Ferritina (es proteína de fase

aguda).

4) TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA:

Identificar la causa.



Sulfato ferroso: 3 veces al día, antes de comer (100g de hierro elemental cada día). Control en

10 días con en casos de insuficiencia renal. Después de normalizarse, 2-3 meses con

suplementos de hierro. Efectos colaterales: diarreas, estreñimiento (constipación), nauseas,

cólicos.

Preparados de hierro de liberación prolongada: hierro parenteral.

G - ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS:

1) ALTERACIÓN BIOQUÍMICA:

Defecto síntesis del ADN. Relación ARN/ADN aumentada. La división celular retrasada

acumula células en fase S del ciclo. 40-50% de células en fase S (normal: 20-25%).

Eritropoyesis inefectiva: aumenta la muerte celular en médula ósea.

2) TRADUCCIÓN MORFOLÓGICA:

Anemia con megaloblastosis. Precursores granulocíticos gigantes y neutrófilos

hipersegmentados. Médula ósea hipercelular.

3) PATOGENIA DEL DEFECTO DE ADN EN DEFICIENCIAS DE B12 Y FOLATO:

Deficiencia de cobalamina y folatos producen una reducción neta de 5,10, MTHF, lo que

interrumpe la conversión de dUMP a dTMP mediado por timidilato sintetasa. El aumento de

dUMP se traduce en aumento de dUTP (y consecuente reducción de dTTP). ADN polimerasa

no distingue entre ambos e incorpora erróneamente dUTP en el ADN. La ADN uracil-

glicosilasa conoce el defecto y elimina dUTP del ADN; sin embargo, la carencia de dTTP

impide su reparación. Los quiebres repetidos fragmentan el ADN, parte del cual escapa de la

célula.

4) DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

Se requiere factor intrínseco para la absorción de vitamina B12 (cianocobalamina).

a) Causas:

Dieta inadecuada, Malabsorción (anemia perniciosa), gastrectomía, resecciones intestinales,

enfermedad de Crohn.

b) Clínica:

Síndrome anémico de inicio gradual, glositis, leve ictericia por eritropoyesis inefectiva,

síntomas neurológicos (sensación vibratoria disminuida, postural, ataxia, parestesia, confusión y

demencia), hiperhomocisteinemia.



c) Laboratorio:

Anemia macrocítica, hipersegmentación de neutrófilos, pancitopenia, niveles bajos de B12 o B9,

LDH elevada por la hemólisis.

d) Tratamiento:

B12 intramuscular, control con endoscopia digestiva alta en pacientes con anemia perniciosa por

asociación con Ca gástrico.

5) DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO

El ácido fólico está en los vegetales. Los requerimientos diarios son de 100 microgramos, la

dieta normal tiene 200-250 microgramos.

a) Causas:

Dieta deficiente, drogas (alcoholismo, antifolatos), malabsorción, necesidades aumentadas

(embarazo, hemólisis).

Causas de macrocitosis: Alcoholismo, hepatopatías, mixedema, drogas citotóxicas,

reticulocitosis, mielodisplasia, embarazo, mieloma (por Roule).

b) Clínica:

Indistinguible de la deficiencia de B12

c) Tratamiento:

Suplemento con ácido fólico, si se sospecha déficit de B12 empezar con esta.

H - ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS:

Es la anemia más frecuente en los hospitalizados. Normocítica normocrómica o levemente

hipocroma.

1) PATOGENIA

Acortamiento de 20 a 30% de sobrevida globular: explicada por hiperactividad del sistema

fagocítico mononuclear; y no por efecto intrínseco en los glóbulos rojos o hematíes.

Defecto en la reutilización del hierro: su entrega a transferrina (Tf) desde ferritina o

hemosiderina de macrófago está disminuida, cayendo la concentración de hierro plasmático.

Mecanismos: apoferritina es proteína de fase aguda, inmovilizando hierro en la célula.

Lactoferrina (Lf), secretada por granulocitos activados, liga hierro con mayor afinidad que la



transferrina y no hay receptores eritroblásticos que lo capten, volviendo a macrófagos. La

transferrina es proteína de fase aguda negativa: cae su concentración por menor producción

hepática y mayor secuestro por macrófagos. La ferritina también es proteína de fase aguda.

Respuesta eritropoyética compensadora disminuida: interleuquina 1 (IL-1) y TNFa interfieren

en producción de eritropoyetina (EPO). También hay resistencia eritroblástica a la acción de la

eritropoyetina o EPO. La interleuquina 1 (IL-1) y TNFa suprimen formación de colonias BFU-

E y CFU-E.

2) CAUSAS

Enfermedades Infecciosas crónicas: Tuberculosis, Endocarditis Infecciosa, Osteomielitis,

Infecciones Urinarias, Abscesos pulmonares, Infecciones micóticas, SIDA.

Enfermedades inflamatorias crónicas: Artritis Reumatoide, Lupus eritematoso sistémico

(LES), Colitis Ulcerosa, Infarto Agudo al miocardio, Sarcoidosis, Traumatismos extensos,

Quemaduras extensas.

Enfermedades Neoplásicas: Hematológicas (Leucemias, Linfomas, Mieloma), No

hematológicas (Carcinomas metastásicos, Hipernefroma).

3) CLÍNICA

Está comandada por el cuadro de base. Anemia leve a moderada (hemoglobina entre 7 y 11gr,

hematocrito entre 30 y 37%). Característicamente, se describe como normocítica y

normocrómica, puede en 20 a 30% de los casos ser microcítica e hipocroma.

4) EXÁMENES DE LABORATORIO

El mielograma no es indispensable, pero apoya el diagnóstico: valorar hierro medular y más

importante aún, descartar otra patología. Proteína C Reactiva elevada, velocidad de

sedimentación elevada, haptoglobina elevada.

5) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Puede coexistir con otro tipo de anemia y ser enmascarada por ella. En la IR hay disminución

de los niveles de eritropoyetina (EPO). El diagnóstico adecuado es fundamental por sus

implicancias terapéuticas.

6) TRATAMIENTO

No hay tratamiento específico. Tratar la enfermedad de base. No está indicada la administración

de hierro. Los pacientes con insuficiencia renal se benefician de la eritropoyetina (EPO).

I - ANEMIA APLÁSTICA O APLÁSICA:

1) EPIDEMIOLOGÍA



Es rara en Europa Occidental y USA (3 a 6 casos por millón por año). En China,

Latinoamérica, México y Brasil es 4 veces más frecuente. Lo más probable es que no sea de

origen genético sino que refleje exposición a tóxicos y/o virus. Pronóstico: pancitopenia

progresiva conlleva una mortalidad superior al 80% por año. Con trasplante de médula ósea e

inmunosupresión mejora el pronóstico. Se observa en pacientes de cualquier edad, sobre todo

entre 15-30 años y en los mayores de 60 años.

2) ETIOLOGÍA:

Defecto intrínseco o mecanismo inmunosupresor, lo que produce disminución de la las células

CD34 (+) y CFU para proliferar y diferenciarse en la serie eritroide, granulocitos,

megacariocitos en la médula ósea.

3) DIAGNOSTICO Y CLÍNICA

Se caracteriza por pancitopenia e hipocelularidad de la médula ósea. No se encuentran

células inmaduras en el frotis sanguíneo. Los síntomas son secundarios a la pancitopenia:

palidez, tendencia a hemorragias mucocutáneas, infecciones (tardías). El cuadro clínico y

evolución depende de la severidad de las citopenias.

- Anemia mielodisplásica: trastorno adquirido de las células hematopoyéticas

pluripotenciales. Con el tiempo pueden desarrollar leucemia aguda, síndromes

mielodisplásicos, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)

- Anemia Aplástica o Aplásica Severa: Granulocitos por debajo de 500 x ml,

Plaquetas por debajo de 20.000 x ml, Reticulocitos corregidos bajo 1% (por debajo

de 20.000ul). Biopsia de médula ósea marcadamente hipocelular (< 25%).Biopsia

de médula ósea moderadamente hipocelular (25-30%).

- Anemia Aplástica o Aplásica Muy Severa: Granulocitos por debajo de 200 e

infección presente.

a) EXAMEN FÍSICO:

No se encuentra ni esplenomegalia ni hepatomegalia.

b) DIAGNÓSTICO:

Biopsia de médula ósea (el mielograma no es concluyente).

4) PRONOSTICO:

Sobrevida 30% al año; si es leve, 80% al año.

5) CLASIFICACIÓN

Idiopática.



Hereditaria: Anemia de Fanconi, Disqueratosis Congénita, Anemia Aplástica Familiar,

Preleucemias, Trombocitopenia amegacariocítica, Blackfan-Diamond.

Adquiridas: Radiación, químicos, citotóxicos, benceno, solventes, insecticidas

Idiosincrásicas: cloranfenicol, sales de oro, antiinflamatorios no esteroideos (AINES),

anticonvulsivantes, antimetabolitos, antifúngicos, sulfamida, antitiroideo, antineoplásicas.

Virales: virus de Ebstein Barr, Hepatitis G, A, B, C, Parvovirus, virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV).

Inmunológicas: Hipogamaglobulinemia, Timoma, Hemoglobinuria Paroxística Nocturna,

Embarazo, lupus eritematoso sistémico (LES)

Anemia mieloptísica: infiltración tumoral (1º o metástasis), granuloma, mielofibrosis,

enfermedades por depósitos, osteopetrosis.

6) TRATAMIENTO

Terapia de soporte: Transfusiones (plaquetas por debajo de 10.000 y hemoglobina por

debajo de 7 + quelante de hierro), Antibióticos, Antivirales. Terapia definitiva: trasplante

de médula ósea alogénico, inmunosupresión.

Tratamiento en Anemia Aplástica Severa

Terapias iniciales recomendadas

- Trasplante de médula ósea alogénico: Hermano compatible, donante relacionado no

idéntico (5/6 locus de HLA). Indicación menores de 20 años y granulocitopenia con

cifras de granulocitos inferiores a 200.

- Inmunosupresión: Indicación: mayores de 20 años y granulocitopenia con cifras de

granulocitos por superiores a 200. ATG (Timoglobulina), ALG (Linfoglobulina) y

metilprednisolona, Ciclosporina, Terapia combinada, para suprimir a los linfocitos que

producen los anticuerpos autoinmune.

- Terapias alternativas o adyuvantes: Factores de crecimiento hematopoyéticos: G-CSF,

GM-CSF, EPO, TPO, IL-3, SCGF / Andrógenos / Trasplante de médula ósea con

donante no relacionado

IV - LINFOMA NO HODGKIN

El Linfoma no Hodgkin corresponde a una entidad clínica cuyo desarrollo recién comienza en la

actualidad. Sistemas de clasificación que hace 10 años agrupaban a todas las entidades clínicas

han ido desapareciendo con el avance de los sistemas de diagnostico en particular la

anatomopatologia y el uso de la Citometría de Flujo para determinar las características celulares.



Existen más de 20 subtipos de tumores que son incluidos en las clasificaciones actuales, cuyo

diagnostico y tratamientos son independientes para cada uno de ellos.

A continuación intentaremos de hacer una actualización de lo que hoy se conoce bajo el nombre

de Linfoma No Hodgkin (LNH).

A - ETIOLOGIA

Como se menciono previamente los LNH corresponden a 20 o más entidades con características

morfológicas, inmunofenotipicas, genéticas y clínicas independientes una de otra.

Corresponden a la 6ta causa de muerte relacionada a Cáncer en los EUA. Con sobre 53.000

nuevos casos diagnosticados el año 1999.

La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 15 años a cifras cercanas al 50%,

parcialmente en relación a pacientes jóvenes con SIDA, en quienes estos tumores tienen alta

incidencia. Sin embargo existe un grupo de pacientes mayores de 50 años en quienes también se

observa aumento de incidencia, sin que exista una causa clara.

Aunque los LNH se observan en todo el mundo ciertos subtipos son más frecuentes en

localización geográficas especificas – Linfoma de Burkitt África Tropical – Linfoma de Células

T del Adulto Japón y el Caribe.

Aun la etiología de los LNH es desconocida, sin embargo ciertos estados de inmunodeficiencia

adquiridos o congénitos, agentes infecciosos, agentes químicos y físicos, se han asociado a una

mayor incidencia de estos tumores.

1) INMUNODEFICIENCIA

En estados de inmunodeficiencia la permanente desregulación inmune, asociado a la

exposición crónica de antígenos, aumenta el riesgo de desarrollar LNH secundario.

Enfermedades Congénitas como – Síndrome Ataxia-Telangectasia, Síndrome Wiscott-

Aldridge, Síndrome Linfoproliferativo asociado a cromosoma X, tienen una alta

incidencia de LNH B de alto grado.

De la misma forma inmunodeficiencia asociado a drogas o infecciones también presentan

mayor incidencia. Por ejemplo en pacientes post-transplante presentan un riesgo de entre

25-50% mayor de desarrollar LNH en comparación a población general. Caso similar se

observa en pacientes VIH cuyo riesgo aumenta en casi 90-100 veces en comparación a la

población general.

2)ENFERMEDADES AUTOINMUNES



Enfermedades tales como el Síndrome de Sjogren, Tiroiditis de Hashimoto, Enfermedad

Celiaca, promueven el desarrollo de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y

aumentan el riesgo de LNH tipo B.

No ha sido posible demostrar riesgo similar en pacientes con AR o LES.

3) AGENTES INFECCIOSOS ( ADEMÁS DE VIH )

a) Helicobacter Pylori

La infección por este germen a nivel del estomago conlleva con el desarrollo de gastritis

crónica y MALT con alta asociación a Linfoma Gástrico.

Virus Epstein-Barr

Este virus infecta e inmortaliza a los Linfocitos B, su infección tiene alta asociación con el

Linfoma de Burkitt y tumores de células B en pacientes inmunocomprometidos.

b) HTLV

Retrovirus tipo C originalmente aislado en pacientes con Linfoma de Células T de adulto

en USA y Japón. La infección por este virus endémico en ciertas regiones del Caribe y

Japón, puede ir de síntomas gripales hasta el desarrollo de Linfomas y Leucemias en

adultos.

4) AGENTES QUÍMICOS Y FÍSICOS

Alta incidencia de Linfomas so ha observado en pacientes con exposición a radiaciones

intensas (bomba atómica o explosión de reactores), así mismo en pacientes sometidos a

Quimioterapia, especialmente con agentes alquilantes, el desarrollo de estos tumores es

más frecuente.

B - CLASIFICACION

La clasificación de este grupo de enfermedades ha sido en los últimos años uno de los puntos

más conflictivos. La aparición de la citometría de flujo como método de diagnostico y

tipificación de los tumores, permitió el descubrimiento de subtipos cuyo comportamiento era

radicalmente diferente a lo que se estipulaba en clasificaciones anteriores.

Por este motivo , la WHO decidió crear una nueva clasificación que incluyera a los nuevos



subtipos tumorales , esta clasificación fue publicada en el año 1997 –

Neoplasias de Cels. B.

Linfoma Linfoblástico precursor de

Células B.

Linfoma Linfocitico Pequeño

Leucemia Prolinfocitica

Linfoma Linfoplasmatico

Linfoma Esplénico de zona marginal

Leucemia de Células Velludas

Linfoma Extranodal de la zona marginal

Linfoma de las Células del Manto

Linfoma Folicular

Linfoma Nodal de la zona marginal

Linfoma Difuso de Células Grandes

Linfoma de Burkitt

Plasmocitoma

Mieloma Múltiple

Neoplasias de Cels. T.

Leucemia Promielocitica

Leucemia Linfocitica de Células Grandes

Leucemia de Células NK

Linfoma extranodal nasal

Mucosis Fungoide

Linfoma Primario Cutáneo Anaplastico de

Células Grandes

Linfoma Subcutáneo tipo Paniculitis

Linfoma Intestinal

Linfoma Hepato Esplénico

Linfoma AngioInmunoblastico

Linfoma Periférico

Linfoma Anaplastico de Células Grandes ,

tipo sistémico

Linfoma de Células T del Adulto.

A continuación describiré las presentaciones de algunos de los tipos tumorales mencionados en

la clasificación anterior –

1) LINFOMA LINFOCITICO PEQUEÑO

En los EU y Europa sobre el 90% de estos tumores se manifiestan como leucemia crónica y

solo un 5% solo desarrollan linfoma sin componentes leucémicos. Típicamente pacientes

adulto mayor, con compromiso de medula ósea y periférico al momento del diagnostico; se

pueden observar además hepatoesplenomegalia y linfoadenopatias.

Aunque la diseminación de la enfermedad es el mejor predictor de sobrevida, las anomalías

cromosómicas y de inmunofenotipo también influyen en la sobrevida final. Se observan

frecuentemente en estos pacientes fenómenos asociados como anemia hemolítica o

trombocitopenia. Cerca del 5% de estos pacientes tendrán transformación a linfomas

agresivos el cual es fatal a los 3 años en el 95% de los pacientes. Sobrevida general es de

aprox. 10 años.

2) LINFOMA MALT B DE BAJO GRADO

La mayoría de los linfomas gástricos de bajo grado y cerca del 50% de todas las neoplasias

linfoides gástricas son del tipo MALT. Cerca del 40% de los linfomas orbitarios, tiroideos,

pulmonares y de glándulas salivales corresponden a este tipo tumoral.

El sustrato para el desarrollo de este tipo de tumores corresponde a la inflamación crónica



iniciada por una enfermedad auto inmune o infección (Síndrome de Sjögren – H. pylori).

En lo general son tumores de buen pronóstico, con sobrevida cercana al 80% a los cinco

años.

3)LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B

Sobre un 30% de los LNH en adultos corresponden a este tipo histológico. Su edad de

presentación media es de 60 años.

Estos pacientes presentan únicas o múltiples masas de crecimiento rápido es sitios nodales o

extranodales (más frecuente – Gástrico, aunque también se observa a nivel del SNC, hueso,

riñón y testículo). Son tumores agresivos pero potencialmente curables con terapia agresiva.

4) LINFOMA PERIFÉRICO DE CÉLULAS T

Corresponden aprox. al 10% de los LNH.

Su forma de presentación corresponde inicialmente a una enfermedad diseminada, con

eosinofilia, prurito, adenopatías, con compromiso hepático y esplénico.

El curso de la enfermedad por lo general es agresivo, es potencialmente curable con QT

agresiva, pero tiende a la recaída con mayor frecuencia que el Linfoma Difuso de Cels. B.

5) LINFOMA/ LEUCEMIA DE CÉLULAS T DEL ADULTO

Pacientes con esta enfermedad en un 90% de los casos presentan títulos detectables de Ac

contra HTLV-1. Se presenta frecuentemente en Japón, aunque también se observan focos

endémicos en el Caribe y EUA.

Su presentación más común corresponde a una enfermedad agresiva con leucocitosis,

hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y lesiones líticas a nivel óseo. Sobrevida por lo general

es de pocos meses.

Menos frecuente se observa una forma crónica de esta enfermedad, sin leucocitosis ni

hipercalcemia. Su sobrevida es algo mayor.

C - ETAPIFICACION Y PRONOSTICO

En la actualidad no existe un sistema de etapificación propio para los LNH, de esta forma los

pacientes son ubicados en diferentes estadios según la clasificación de Ann Arbor, utilizada

originalmente para pacientes con Linfoma de Hodgkin.

Sistema de Etapificación Ann Arbor

Etapa I Compromiso de una región linfática única (I) o un órgano extralinfatico único



(IE).

Etapa II Compromiso de dos o más regiones linfáticas en el mismo lado del diafragma

(II) o compromiso localizado de un órgano extralinfatico (IIE).

Etapa III Compromiso de regiones linfáticas en ambos lados del diafragma (III),

compromiso localizado de órgano extralinfatico (IIIE), compromiso esplénico (IIIS) o

ambos (IIIES).

Etapa IV Compromiso difuso o diseminado de dos o más órganos extralinfaticos con o

sin compromiso ganglionar.

La presencia de síntomas agregados se debe incluir como A – Sin síntomas B – fiebre,

sudoración, baja de peso de del 10% de peso corporal.

D-PRONÓSTICO

Debido a que los patrones de diseminación de la Enfermedad de Hodgkin son distintos a los del

LNH, la clasificación de Ann Arbor antes mencionada es poco específica para identificar a los

subgrupos de pacientes con LNH.

Por este motivo se publico en el año 1993 en NEJM 329:987 un nuevo sistema pronóstico de

aplicación universal.

Este sistema incluye :

- Edad Menor de 60 v/s > 60

- LDH Normal v/s > Normal

- Performance Status 0 o 1 v/s 2 a 4

- Etapa I o II v/s III o IV

- Compromiso extranodal 1 sitio v/s > 1 sitio

Grupo de

Riesgo

Fact de

Riesgo

Distr de

Casos

Rango de

Respuesta

Sobrevida

5a

( Todas las

edades )

Bajo* 0,1 35 87 73

Bajo-

Intermedio* 2 27 67 51

Alto-Intermedio* 3 22 55 43



Alto* 4,5 16 44 26

*en porcentajes

Estudio de etapificación y pronóstico

E - HISTORIAL Y EXAMEN FÍSICO

Debe incluir duración y rango de crecimiento de linfonodos, la presencia o ausencia de fiebre,

sudoración nocturna, y/o baja de peso. Además preguntar por dolores óseos, síntomas

gastrointestinales.

En el examen tratar de precisar presencia de linfonodos, tamaño y características.

Hepatoesplenomegalia.

En pacientes con compromiso de senos paranasales u orbita siempre tomar LCR debido al alto

riesgo en estos pacientes de desarrollar compromiso de SNC.

F - LABORATORIO

Análisis de Hemograma y perfil bioquímico pueden mostrar información adicional –

Pancitopenia – Compromiso de Medula Ósea, - Insuficiencia Renal – Compresión de uréteres

por enfermedad retroperitoneal, - Alteración de pruebas hepáticas – Infiltración hepática.

G - IMÁGENES

En la actualidad la etapificación de este tipo de tumores se asocia directamente a lo observado

en las imágenes, específicamente TAC, debido a la alta resolución y su capacidad de mostrar

sitios comúnmente difíciles de observar en otro tipo de exámenes (mediastino, retroperitoneo).

RNM – Reservada para confirmar compromiso de Cerebro o Medula Espinal.

Cintigrama – Utilizados principalmente en pacientes con alta sospecha en quienes no se

observa tumor evidente. El Cintigrama con Galio 67 es positivo en el 95% de los linfomas de

alto grado y en cerca del 50% de los linfomas indolentes o de bajo grado.

Biopsia de Medula Ósea - Su utilidad actual está en la etapificación de este tipo de tumores,

debido a que el compromiso de medula ósea es de peor pronóstico.

Estudio Molecular - Recientes técnicas como la Citometría de Flujo han permitido no solo

confirmar o diagnosticar subtipos de linfomas gracias a la presencia de anticuerpos específicos a

antígenos celulares sino que además permiten el seguimiento y la detección de enfermedad

residual en pacientes en tratamiento o seguimiento.

En la actualidad, esta técnica es parte del diagnostico en cualquier paciente con sospecha de



LNH.

H - TRATAMIENTO

El acercamiento terapéutico a este tipo de Linfomas dependiera del tipo específico de tumor, el

estadio de la enfermedad, el pronóstico y status del paciente.

El tratamiento para linfomas indolentes como el Linfoma Folicular, incluyen no dar terapia con

seguimiento cercano, Radioterapia únicamente, Quimioterapia con monodrogas. Pacientes con

Linfomas agresivos tales como el Linfoma Difuso de células B requieren de Quimioterapias

con drogas múltiples asociado a Radioterapia. Agregándose en algunos casos la profilaxis a

SNC.

El tipo de esquema específico y drogas utilizadas corresponde a enfrentamiento del especialista.



V - ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

Las trombosis venosas son una causa importante de morbimortalidad. Junto con el riesgo del

tromboembolismo pulmonar y los síntomas invalidantes de la trombosis en la fase aguda, en el

60% de los casos provoca en el futuro el síndrome postflebítico (algia crónica de la extremidad,

edema, induración, venoectasia y ulceración), motivando al paciente a un continuo y largo

proceso de cuidado y atención (1). Por otra parte, es una patología altamente prevalente. En

Estados Unidos, cerca de 1 en 1000 paciente por año desarrollan trombosis clínicamente

aparente y se producen 250.000 hospitalizaciones anualmente atribuibles a la enfermedad

tromboembólica y su complicación fatal, la embolia pulmonar cobra 50000 fallecidos por año.

En el nivel de la práctica hospitalaria, estudios postmortem sugieren que la enfermedad

tromboembólica causa el 10% de las muertes y contribuye con otros 15%.

Ya han pasado casi 150 años desde que el patólogo alemán Virchow planteó la Tríada de la

Trombosis: estasis venosa, cambios de la pared vascular y cambios en la composición de la

sangre. Esto último es los que conocemos como Trombofilia o Hipercoagulabilidad, un trastorno

de la hemostasia en el cual existe una tendencia a desarrollar trombosis patológicas. No fue

hasta 1965, en que Egeberg describió por primera vez una condición heredada de trombofilia: el

déficit de Antitrombina III. Posteriormente, en la década de los 80 se describen los déficit de

proteína C y S y recién en 1993, la resistencia a la proteína C activada. En los últimos 10 años se

ha progresado en el estudio de la trombofilia más que en todos los períodos anteriores. Tal ha

sido el impacto de estos nuevos descubrimiento (tanto de trombofilias adquiridas como

heredadas), que ha alterado dramáticamente la aproximación y el manejo de los pacientes con

trombosis venosas. Abundante es la información que existe sobre las ventajas y los objetivos de

la anticoagulación, pero todavía no existen datos convincentes sobre la duración e intensidad del

tratamiento cuando se identifica un estado de trombofilia.

A -COAGULACION Y MECANISMOS MAYORES

ANTICOAGULANTES

La trombosis es la resultante de la interacción de múltiples factores que llevan finalmente al

desequilibrio entre los mecanismos protrombóticos y los anticoagulantes. En muchos casos, no

basta la presencia de un solo factor, sino que la suma de los factores de riesgo el que al traspasar

el umbral determina la formación del coágulo, generalmente, una asociación de circunstancias

externas y una predisposición heredada o adquirida del sujeto a la trombosis.

Solo un 30-40% pareciera ser espontáneo. De esto se difiere que el hecho de ser portador de un

defecto congénito protrombótico no es una causa, sino un factor de riesgo más para el desarrollo

de trombosis. Por ello, existe convicción en la actualidad que el fenómeno tromboembólico es

una enfermedad multicausal. Teoría del umbral trombótico.



El umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis.

Varios factores de distintas magnitudes son necesarios para cruzar la línea de formación del

trombo.

La coagulación es la consecuencia final de la activación secuencial de diferentes serina

proteasas que en última instancia determinan la formación del trombo en el sitio de lesión

vascular. Anticoagulantes circulantes actúan para limitar la formación del trombo., de los cuales

cinco son los más importantes : la antitrombina III, que neutraliza la trombina; la proteína C,

que inactiva los factores V y VIII; la proteína S, que es una cofactor necesaria para la actividad

de la proteína C; la trombomodulina , una proteína de la superficie endotelial que se une a la

trombina para activar a la proteína C y el factor activador del plasminógeno que activa al

plasminógeno como la mayor enzima fibrinolítica.

Al analizar estos pasos, existirían teóricamente muchas vías por el cual puede generarse el

desbalance a favor de la trombosis, pero la clásica trombofilia nace generalmente de un déficit

de antitrombina, proteína C ó S. Una carencia del inhibidor del factor tisular podría esperarse un

efecto similar, pero éste no ha sido descrito en humanos.

Una vez formado el coágulo de fibrina, se activa simultáneamente el sistema fibrinolítico y éste

actúa de una manera anticoagulante degradando la fibrina. Al igual que en la cascada de la

coagulación, también existe un sistema profibrinolítico y antifibrinolítico (plasmina – activador

plasminógeno y antiplasmina –inhibidor activador plasminógeno respectivamente). Aunque una

deficiencia de la actividad fibrinolítica se esperaría una actividad protrombótica, ésta no ha

podido ser consistentemente probada, excepto en la disfibrinogenemia, que es una entidad bien

reconocida de estado trombofílico, pero rara. En la actualidad no se considera de rutina el

estudio del sistema fibrinolítico como parte del estudio del estado de hipercoagulabilidad.

B CLASIFICACION DE LOS ESTADOS DE



HIPERCOAGULABILIDAD

Clásicamente se ha diferenciado los estados de trombofilia en primarios (hereditarios) y

secundarios (adquiridos). Si bien esta clasificación es útil en categorizar las causas de

trombosis y dirigir el estudio, actualmente es bastante simplista. El mejor conocimiento de la

frecuencia relativa de cada una de ellas permite dar lugar a otros tipos de clasificaciones como:

según la “potencia trombogénica” (incidencia de trombosis en pacientes portadores de estados

de hipercoagulabilidad), si son predominantemente venosos o arteriales o ambas, o según el

sitio en el cual ocurre las trombosis (extremidades o viscerales).

Primarios

· Déficit Antitrombina III

· Déficit Proteína C

· Déficit Proteína S

· Factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada)

· Mutación gen protrombina 20210

· Niveles elevados factor VIII

· Hiperhomocisteinemia

· Disfibrinogenemia

· Déficit factor XII

· Trastornos generación plasminógeno

Secundarios

· Embarazo

· Inmovilidad

· Trauma

· Postoperatorio

· Anticonceptivos orales, estrógenos

· Síndrome antifosfolípido

. Otros: malignidad, síndrome nefrótico, síndrome mieloproliferativo, hemoglobinuria

paroxística nocturna, síndrome de Behcet.



1) DÉFICIT ANTITROMBINA III

La antitrombina III es la mayor proteína reguladora de la cascada de la coagulación. Se une

irreversiblemente y neutraliza a gran parte de las enzimas procoagulantes como factores II, IX y

X. Su deficiencia como causa de trombofilia fue descrita por primera vez en 1965. Desde

entonces se han registrado más de 80 mutaciones, siendo agrupadas en dos grupos : Tipo I,

cuando están reducidos sus niveles y Tipo II cuando están normales, pero disfuncionantes

Aproximadamente el 55% desarrollará trombosis y el 60% de ellos, en forma recurrente. Es raro

que aparezca antes de la pubertad, pero generalmente ocurre antes de los 50 años. Existe formas

adquiridas del déficit como ocurre en: síndrome nefrótico, CID, hepatopatías y uso de ACO.

El diagnóstico se realiza mediante la determinación de la actividad de cofactor de heparina de la

antitrombina III.

2) DÉFICIT DE LA PROTEÍNA C Y S.



Defectos congénitos de la proteína C y S son bastante poco frecuentes, y son de carácter

autosómico dominante. En caso de encontrarse niveles reducidos, es importante descartar el uso

concomitante de warfarina o la presencia de un déficit de vitamina K. La forma homocigota se

asocia a púrpura fulminans neonatal, un trastorno generalmente fatal a las pocas horas de vida.

Más frecuente es la forma heterocigota, que tiene un riesgo de desarrollar trombosis en un 75%

a lo largo de la vida, usualmente entre los 20 y 50 años, siete veces mayor de riesgo comparado

con la población general.

En el caso especial de la proteína S, se manifiesta de muy similar al déficit de la proteína C en

cuanto a su patrón de herencia, riesgo de trombosis y edad de instalación, aunque tiende a

inducir con mayor frecuencia trombosis a nivel mesentérico, cerebral y tromboflebitis

superficial

Requiere de un manejo especial, evitando el uso precoz de anticoagulantes orales por la

posibilidad de necrosis cutánea (más frecuente en la deficiencia de proteína C), pues induce a

una súbita caída de los niveles de estos anticoagulantes intrínsecos .

El diagnóstico es difícil de documentar, dado el consumo de estos factores en la fase aguda de la

trombosis, por el uso de anticoagulantes orales y por la posibilidad de resultar secundario a CID,

uso de ACO y síndrome nefrótico. Se utilizan mediciones actividad. En el caso de la proteína S,

se debe considerar que el 60% circula unida en forma de complejo con la proteína C4b, que

requiere ser precipitada con polietilenglicol y posteriormente cuantificada mediante

enzimoinmunoanálisis. Actualmente está en investigación la utilidad de detección con

anticuerpos monoclonales.

3) RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V DE LEIDEN)



4) VÍA DE LA PROTEÍNA C Y FACTOR V LEIDENTROMBINA

Se une a trombomodulina en la superficie endotelial para activar a proteína C. APC se une a

proteína S y degrada factor V y VIII. APC no puede clivar el mutado factor V Leiden .La

proteína C constituye uno de los mecanismos anticoagulantes más importantes. La Trombina,

cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C. Esta a su

vez, inactiva a los factores V y VIII.

Este fenómeno fue descrito por primera vez en 1993 por Dahlback et al, en un paciente con

importante historia familiar y personal de trombosis. Encontró que al agregar proteína C

activada (APC) al plasma del paciente, no se evidenció una prolongación del TTPK como se

esperaba. Esto es lo que se denomina la resistencia a la proteína C activada. En los años

posteriores, se encontró que el defecto no recaía en la proteína C, sino en el sitio de clivaje en el

Factor V. Aproximadamente 90 al 95% de los casos se debe a una mutación en la posición 506

de arginina por glutamina que confiere una resistencia a la degradación por la APC. La

mutación es lo que se denomina actualmente como Factor V Leiden, por la ciudad en la que se

describió por primera vez.

La resistencia a la APC es el defecto trombofílico aislado más frecuente. Su prevalencia en la

población general, especialmente de ascendencia europea, puede llegar hasta el 5% y hasta el

20% en algunas series de pacientes con trombosis. El riesgo relativo de trombosis en los

heterocigotos es de siete veces y en los homocigotos hasta 80 veces.

A diferencia de las deficiencias de proteína C, S y antitrombina III, que usualmente manifiestan

trombosis precozmente en la vida, el riesgo de enfermedad tromboembólica en la mutación

factor V Leiden aumenta con la edad, de hecho, es una causa importante incluso en la tercera

edad. En este grupo, se investigó la presencia de mutación en pacientes de 80 años portadores de

úlcera varicosa de al menos 4 años de duración (que implica trombosis previa). Un 26% era

portadora de la mutación.

Existen varias maneras de demostrar la resistencia: el test original de medir TTPK antes y

después de adicionar APC, fue modificado para poder realizarse en pacientes que están

recibiendo anticoagulantes. Se agrega APC en el plasma del paciente diluido 1:4 con plasma

con déficit factor V. Se obtiene la relación APC dividiendo TTPK previo y posterior a la adición

del APC. Se considera anormal una relación menor a 2. Existen falsos positivos, en especial, la

presencia del anticoagulante lúpico. Además se puede detectar la presencia de la mutación factor

V de Leiden mediante PCR (polymerase chain reaction), aunque este método no detecta otras

causas de resistencia a la proteína C activada no factor V Leiden.

5) MUTACIÓN GEN DE LA PROTROMBINA

La protrombina humana es una proteína de cadena simple Vitamina K dependiente que mediante

el complejo protrombinasa es convertido a la trombina en el proceso de la coagulación. La

primera descripción fue realizada en 1996 por Poort et al 28 pacientes con historia familiar de

trombosis y sin otro factor de riesgo (1). Un defecto hereditario autosómico dominante



caracterizado por una sustitución de guanina por adenina en la posición 20210 del gen de la

protrombina fue determinada en el 18% de ese grupo, manifestado por un aumento de los

niveles de protrombina. Es la condición más nueva reconocida.

Esta mutación sería menos prevalente que el Factor V de Leiden en la población general. Según

The Leiden Thrombophilia Study, un 6.2% era portador en los pacientes con primer episodio de

TVP y 2.2% en la población sana y un menor riesgo trombogénico: 2,8 veces. Existe frecuencia

asociación con la resistencia a la proteína C activada, aumentando el riesgo de enfermedad

tromboembólica, trombosis asociada al embarazo y TVP recurrente.

Si bien en un 30% existen niveles elevados de protrombina, no está claro si la medición de ésta

sea la mejor manera de diagnosticarla. Actualmente, el test recomendado es el análisis de DNA

con PCR.

6) HIPERHOMOCISTEINEMIA

La Homocisteína es un aminoácido, intermediario del metabolismo de la metionina. Es

convertido de vuelta a metionina por la metilenetetrahidrofolato reductasa o por la homocisteína

metiltransferasa. Cuando se produce un defecto de cualquiera de estas vías se produce un

aumento de los niveles de homocisteína. Deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato, que son

cofactores necesarios para la metilación pueden resultan en niveles elevados de homocisteína.

Otras causas de hiperhomocisteinemia son la falla renal crónica, el hipotiroidismo,

mesenquimopatías, diabetes mellitus, etc.

La hiperhomocisteinemia se diferencia de otras trombofilias heredadas en que no se asocia a un

defecto genético de las proteínas de la cascada de la coagulación. De hecho, la homocisteína es

tóxica para las células endoteliales, incitando a una reacción trombótica y aterosclerótica, tanto

en el territorio arterial (es un factor de riesgo independiente para el infarto del miocardio y los

accidentes vasculares) como venosas

Los defectos genéticos en el metabolismo de la metionina se reporta entre 1.4 al 15% de la

población. Cerca del 13-18% van a presentar trombosis venosas antes de los 45 años, con un

riesgo de 2.5 veces. Según el Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, la suplementarían

con vitamina B6, B12 y folato se logra reducir los niveles de homocisteína, aunque no se

confirmado que esto vaya a reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica (.

El diagnóstico se determina identificando el defecto genético por PCR o midiendo los niveles de

homocisteína 4 horas postingesta de una comida rica en metionina. Los niveles basales de

homocisteína pueden ser confusos ya que pueden resultar normales o ligeramente elevados en

pacientes heterocigotos.

C - EVALUACIÓN CLÍNICA DE RIESGO.

Cuando un paciente consulta por trombosis venosa, una de las preguntas clínicas que surge

inmediatamente es: ¿debe este paciente ser evaluado en búsqueda de trombofilia? Antes de

seleccionar a los pacientes, se deben tomar en cuenta varios factores. Primero, obtener una



adecuada historia sobre eventos trombóticos anteriores e identificar cualquiera condición

protrombótica adquirida. Luego, buscar dirigidamente cualquiera de los siguientes datos que

sugieren la posibilidad de trombofilia :

·Historia familiar de trombosis

·Trombosis recurrente

·Trombosis a una edad joven, antes de los 50 años.

·Trombosis idiopática (sin factores precipitantes identificados)

·Trombosis en sitios inhabituales: cerebral, mesentérico, portal, venas hepáticas.

El realizar un screening a estos pacientes es solo una recomendación y a la vez bastante

controvertido. Si bien en pacientes sin un factor precipitante identificado es posible reconocer

algún defecto en cerca del 50% de los casos, la evaluación de laboratorio es bastante costosa.

Por otra parte la decisión de anticoagular a corto plazo es la misma para todos los pacientes y no

está claro si el screening tenga algún beneficio a largo plazo. Existe poca evidencia que el

screening rutinario tenga alguna influencia en la duración e intensidad de la anticoagulación,

excepto, en el síndrome antifosfolípidos.

E - EVALUACIÓN POR LABORATORIO.

La finalidad del diagnóstico de estos estados es identificar con precisión el defecto concreto en

los sujetos afectados, tanto en aquellos que han desarrollado síntomas trombóticos, como los que

permanecen asintomáticos.

A diferencia de los que sucede en el estudio de las coagulopatías congénitas que cursan con

hemorragia, no existe para los estados trombofílicos heredados ninguna prueba estándar y global

de hemostasia que permita su identificación, siendo necesaria la realización de diversos tests

analíticos, lo que obliga a una correcta selección de los pacientes.

Ya que los factores riesgo congénitos son recientemente descritos, no existen estudios lo

suficientemente confiables que evalúen la aproximación óptima y costo-efectiva de los test de

screening

La evaluación por laboratorio del estado de trombofilia comienza con exámenes generales como

lo es un hemograma y pruebas de coagulación , pues pueden constituir las primeras pistas de un

estado de trombofilia, por ejemplo : un hemograma sugerente de una enfermedad

mieloproliferativa, o un TTPK prolongado sin uso de heparina que sugiere la presencia del

anticoagulante lúpico.

Exámenes más específicos de hipercoagulabilidad no debieran idealmente realizarse en el

período agudo de trombosis, ya que se espera que disminuyan sus niveles por consumo ni

cuando está bajo tratamiento anticoagulante. En particular, la heparina reduce los niveles de

antitrombina III o mimetiza la presencia de anticoagulante lúpico y la warfarina disminuye los

niveles de proteína C y S. Es recomendable la suspensión por varias semanas de cualquier tipo

de anticoagulación antes de realizar el estudio. Si no es posible discontinuar la terapia por el alto

riesgo de recurrencia, es posible realizar algunos test mientras continúa la terapia. Si el paciente



está ingiriendo anticoagulante oral, se puede determinar los exámenes en búsqueda de déficit de

antitrombina III, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas. Si se va a medir proteína C y S, es

necesario suspender warfarina, traspasarlo a heparina, teniendo en cuenta que la vida media de

la warfarina es de 36 horas y requiere de 1 semana para que desaparezca su efecto.

En cuanto al timing del estudio :

Inicio : ·Resistencia APC

·Antifosfolípidos

·Mutación protrombina 20210

·Niveles homocisteína

· Factor VIII

Diferido evento agudo :

Actividad antitrombina

Actividad proteína C

Actividad proteína S.

Para los pacientes que desarrollan trombosis antes de los 45-50 años y aquellos con historia

familiar de enfermedad tromboembólica, pareciera ser razonable ordenar exámenes en busca de

alguno de estos trastornos: deficiencia de antitrombina II, proteína C y S, Factor V de Leiden,

mutación gen protrombina e hiperhomocisteinemia. Y para aquellos que presentan su primer

episodio de trombosis y sin antecedentes familiares, no sería imprescindible la búsqueda de

déficit de antitrombina III, proteína C y S, dado que más del 80% de los que presentan esta

deficiencia experimentan trombosis antes de los 50 años.

F -MANEJO DE LA HIPERCOAGULABILIDAD

1) TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS FASE AGUDA

No varía de gran manera con el resto de los pacientes sin trombofilia. Se comienza la terapia con

heparina ajustado el TTPK entre 2.0 a 2.5 veces control basal y en forma segura, se agrega 1 día

posterior al inicio de la heparina la anticoagulación oral. En los pacientes portadores de

deficiencia de proteína C y S, el riesgo de necrosis cutánea se reduce drásticamente con el

tratamiento inicial con heparina y con una fase de traslape de 4 a 5 días. Algunas autoridades

recomiendan comenzar en estos casos con bajas dosis de warfarina de carga.

Para el caso específico del déficit de proteína C, está disponible en algunos centros concentrados

de dicho factor. En los que cursan con necrosis cutánea inducida por warfarina, su

administración rápidamente reduce los efectos necróticos. Podría ser de utilidad también en los

neonatos con purpura fulminans.

2) TERAPIA CRÓNICA



Luego del tratamiento en la fase aguda, todos los pacientes los pacientes deben continuar con

anticoagulación oral al menos por 3 a 4 meses cuando existe un claro factor precipitante,

mientras que el primer episodio de tromboembolismo idiopático (sin causa precipitante

identificado) debiera ser tratado al menos 6 meses con el fin de reducir tasa de recurrencia. En

este grupo de paciente la tendencia actual es considerarlo como grupo de patología crónica, ya

que el riesgo acumulativo de recurrencia llega a las cifras de 25-30% luego de 4 años. A

excepción del síndrome antifosfolípidos, el INR ideal para los pacientes con déficit hereditario

aún no está claro, aunque existe un consenso a favor de lograr un rango de INR de 2.0 a 3.0. De

si la terapia anticoagulante debiera continuarse en forma indefinida en pacientes con deficiencia

de proteína C o S, antitrombina III o resistencia a la proteína C activada que han experimentado

un evento tromboembólico mayor es difícil de decidir, dado los muchos escenarios clínicos que

pueden surgir. La indicación debe ser personalizada, advirtiendo al paciente los beneficios y el

riesgo eventual de sangrado mayor (aproximadamente 5-7% por año). Se deberá tomar en cuenta

el número de sitios comprometidos, la severidad de trombosis, de si la trombosis fue espontánea

o secundaria a un factor predisponiente, riesgo de trombosis del defecto en cuestión etc. La

recomendación de la American Society of Hematology es anticoagular con warfarina por

período prolongado en los casos de alto riesgo como son:

· 2 o más eventos espontáneos

· 1 evento espontáneo con riesgo vital portadores de más de un defecto genético que han

presentado un evento espontáneo

La indicación de anticoagulación indefinida en pacientes con un defecto y un episodio de

trombosis no está definida. Actualmente está bajo estudio (Prevention of Recurrent Venous

thromboembolism Trial PREVENT).

V - ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

Las trombosis venosas son una causa importante de morbimortalidad. Junto con el riesgo del

tromboembolismo pulmonar y los síntomas invalidantes de la trombosis en la fase aguda, en el

60% de los casos provoca en el futuro el síndrome postflebítico (algia crónica de la extremidad,

edema, induración, venoectasia y ulceración), motivando al paciente a un continuo y largo

proceso de cuidado y atención (1). Por otra parte, es una patología altamente prevalente. En

Estados Unidos, cerca de 1 en 1000 paciente por año desarrollan trombosis clínicamente

aparente y se producen 250.000 hospitalizaciones anualmente atribuibles a la enfermedad

tromboembólica y su complicación fatal, la embolia pulmonar cobra 50000 fallecidos por año.

En el nivel de la práctica hospitalaria, estudios postmortem sugieren que la enfermedad

tromboembólica causa el 10% de las muertes y contribuye con otros 15%.

Ya han pasado casi 150 años desde que el patólogo alemán Virchow planteó la Tríada de la

Trombosis: estasis venosa, cambios de la pared vascular y cambios en la composición de la

sangre. Esto último es los que conocemos como Trombofilia o Hipercoagulabilidad, un trastorno

de la hemostasia en el cual existe una tendencia a desarrollar trombosis patológicas. No fue

hasta 1965, en que Egeberg describió por primera vez una condición heredada de trombofilia: el



déficit de Antitrombina III. Posteriormente, en la década de los 80 se describen los déficit de

proteína C y S y recién en 1993, la resistencia a la proteína C activada. En los últimos 10 años se

ha progresado en el estudio de la trombofilia más que en todos los períodos anteriores. Tal ha

sido el impacto de estos nuevos descubrimiento (tanto de trombofilias adquiridas como

heredadas), que ha alterado dramáticamente la aproximación y el manejo de los pacientes con

trombosis venosas. Abundante es la información que existe sobre las ventajas y los objetivos de

la anticoagulación, pero todavía no existen datos convincentes sobre la duración e intensidad del

tratamiento cuando se identifica un estado de trombofilia.

A -COAGULACION Y MECANISMOS MAYORES

ANTICOAGULANTES

La trombosis es la resultante de la interacción de múltiples factores que llevan finalmente al

desequilibrio entre los mecanismos protrombóticos y los anticoagulantes. En muchos casos, no

basta la presencia de un solo factor, sino que la suma de los factores de riesgo el que al traspasar

el umbral determina la formación del coágulo, generalmente, una asociación de circunstancias

externas y una predisposición heredada o adquirida del sujeto a la trombosis.

Solo un 30-40% pareciera ser espontáneo. De esto se difiere que el hecho de ser portador de un

defecto congénito protrombótico no es una causa, sino un factor de riesgo más para el desarrollo

de trombosis. Por ello, existe convicción en la actualidad que el fenómeno tromboembólico es

una enfermedad multicausal. Teoría del umbral trombótico.

El umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis.

Varios factores de distintas magnitudes son necesarios para cruzar la línea de formación del

trombo.



La coagulación es la consecuencia final de la activación secuencial de diferentes serina

proteasas que en última instancia determinan la formación del trombo en el sitio de lesión

vascular. Anticoagulantes circulantes actúan para limitar la formación del trombo., de los cuales

cinco son los más importantes : la antitrombina III, que neutraliza la trombina; la proteína C,

que inactiva los factores V y VIII; la proteína S, que es una cofactor necesaria para la actividad

de la proteína C; la trombomodulina , una proteína de la superficie endotelial que se une a la

trombina para activar a la proteína C y el factor activador del plasminógeno que activa al

plasminógeno como la mayor enzima fibrinolítica.

Al analizar estos pasos, existirían teóricamente muchas vías por el cual puede generarse el

desbalance a favor de la trombosis, pero la clásica trombofilia nace generalmente de un déficit

de antitrombina, proteína C ó S. Una carencia del inhibidor del factor tisular podría esperarse un

efecto similar, pero éste no ha sido descrito en humanos.

Una vez formado el coágulo de fibrina, se activa simultáneamente el sistema fibrinolítico y éste

actúa de una manera anticoagulante degradando la fibrina. Al igual que en la cascada de la

coagulación, también existe un sistema profibrinolítico y antifibrinolítico (plasmina – activador

plasminógeno y antiplasmina –inhibidor activador plasminógeno respectivamente). Aunque una

deficiencia de la actividad fibrinolítica se esperaría una actividad protrombótica, ésta no ha

podido ser consistentemente probada, excepto en la disfibrinogenemia, que es una entidad bien

reconocida de estado trombofílico, pero rara. En la actualidad no se considera de rutina el

estudio del sistema fibrinolítico como parte del estudio del estado de hipercoagulabilidad.

B CLASIFICACION DE LOS ESTADOS DE

HIPERCOAGULABILIDAD

Clásicamente se ha diferenciado los estados de trombofilia en primarios (hereditarios) y

secundarios (adquiridos). Si bien esta clasificación es útil en categorizar las causas de

trombosis y dirigir el estudio, actualmente es bastante simplista. El mejor conocimiento de la

frecuencia relativa de cada una de ellas permite dar lugar a otros tipos de clasificaciones como:

según la “potencia trombogénica” (incidencia de trombosis en pacientes portadores de estados

de hipercoagulabilidad), si son predominantemente venosos o arteriales o ambas, o según el

sitio en el cual ocurre las trombosis (extremidades o viscerales).

Primarios

· Déficit Antitrombina III

· Déficit Proteína C

· Déficit Proteína S

· Factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada)

· Mutación gen protrombina 20210

· Niveles elevados factor VIII



· Hyperhomocisteinemia

· Disfibrinogenemia

· Déficit factor XII

· Trastornos generación plasminógeno

Secundarios

· Embarazo

· Inmovilidad

· Trauma

· Postoperatorio

· Anticonceptivos orales, estrógenos

· Síndrome antifosfolípidos

. Otros: malignidad, síndrome nefrótico, síndrome mieloproliferativo, hemoglobinuria

paroxística nocturna, síndrome de Behcet.

1) DÉFICIT ANTITROMBINA III

La antitrombina III es la mayor proteína reguladora de la cascada de la coagulación. Se une



irreversiblemente y neutraliza a gran parte de las enzimas procoagulantes como factores II, IX y

X. Su deficiencia como causa de trombofilia fue descrita por primera vez en 1965. Desde

entonces se han registrado más de 80 mutaciones, siendo agrupadas en dos grupos : Tipo I,

cuando están reducidos sus niveles y Tipo II cuando están normales, pero disfuncionantes

Aproximadamente el 55% desarrollará trombosis y el 60% de ellos, en forma recurrente. Es raro

que aparezca antes de la pubertad, pero generalmente ocurre antes de los 50 años. Existe formas

adquiridas del déficit como ocurre en: síndrome nefrótico, CID, hepatopatías y uso de ACO.

El diagnóstico se realiza mediante la determinación de la actividad de cofactor de heparina de la

antitrombina III.

2) DÉFICIT DE LA PROTEÍNA C Y S.

Defectos congénitos de la proteína C y S son bastante poco frecuentes, y son de carácter

autosómico dominante. En caso de encontrarse niveles reducidos, es importante descartar el uso

concomitante de warfarina o la presencia de un déficit de vitamina K. La forma homocigota se

asocia a púrpura fulminans neonatal, un trastorno generalmente fatal a las pocas horas de vida.

Más frecuente es la forma heterocigota, que tiene un riesgo de desarrollar trombosis en un 75%

a lo largo de la vida, usualmente entre los 20 y 50 años, siete veces mayor de riesgo comparado

con la población general.

En el caso especial de la proteína S, se manifiesta de muy similar al déficit de la proteína C en

cuanto a su patrón de herencia, riesgo de trombosis y edad de instalación, aunque tiende a

inducir con mayor frecuencia trombosis a nivel mesentérico, cerebral y tromboflebitis

superficial

Requiere de un manejo especial, evitando el uso precoz de anticoagulantes orales por la

posibilidad de necrosis cutánea (más frecuente en la deficiencia de proteína C), pues induce a

una súbita caída de los niveles de estos anticoagulantes intrínsecos .

El diagnóstico es difícil de documentar, dado el consumo de estos factores en la fase aguda de la

trombosis, por el uso de anticoagulantes orales y por la posibilidad de resultar secundario a CID,

uso de ACO y síndrome nefrótico. Se utilizan mediciones actividad. En el caso de la proteína S,

se debe considerar que el 60% circula unida en forma de complejo con la proteína C4b, que

requiere ser precipitada con polietilenglicol y posteriormente cuantificada mediante

enzimoinmunoanálisis. Actualmente está en investigación la utilidad de detección con

anticuerpos monoclonales.

3) RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V DE LEIDEN)



4) VÍA DE LA PROTEÍNA C Y FACTOR V LEIDENTROMBINA

Se une a trombomodulina en la superficie endotelial para activar a proteína C. APC se une a

proteína S y degrada factor V y VIII. APC no puede clivar el mutado factor V Leiden. La

proteína C constituye uno de los mecanismos anticoagulantes más importantes. La Trombina,

cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C. Esta a su

vez, inactiva a los factores V y VIII.

Este fenómeno fue descrito por primera vez en 1993 por Dahlback et al, en un paciente con

importante historia familiar y personal de trombosis. Encontró que al agregar proteína C

activada (APC) al plasma del paciente, no se evidenció una prolongación del TTPK como se

esperaba. Esto es lo que se denomina la resistencia a la proteína C activada. En los años

posteriores, se encontró que el defecto no recaía en la proteína C, sino en el sitio de clivaje en el

Factor V. Aproximadamente 90 al 95% de los casos se debe a una mutación en la posición 506

de arginina por glutamina que confiere una resistencia a la degradación por la APC. La

mutación es lo que se denomina actualmente como Factor V Leiden, por la ciudad en la que se

describió por primera vez.

La resistencia a la APC es el defecto trombofílico aislado más frecuente. Su prevalencia en la

población general, especialmente de ascendencia europea, puede llegar hasta el 5% y hasta el

20% en algunas series de pacientes con trombosis. El riesgo relativo de trombosis en los

heterocigotos es de siete veces y en los homocigotos hasta 80 veces.

A diferencia de las deficiencias de proteína C, S y antitrombina III, que usualmente manifiestan

trombosis precozmente en la vida, el riesgo de enfermedad tromboembólica en la mutación

factor V Leiden aumenta con la edad, de hecho, es una causa importante incluso en la tercera

edad. En este grupo, se investigó la presencia de mutación en pacientes de 80 años portadores de

úlcera varicosa de al menos 4 años de duración (que implica trombosis previa). Un 26% era



portadora de la mutación.

Existen varias maneras de demostrar la resistencia: el test original de medir TTPK antes y

después de adicionar APC, fue modificado para poder realizarse en pacientes que están

recibiendo anticoagulantes. Se agrega APC en el plasma del paciente diluido 1:4 con plasma

con déficit factor V. Se obtiene la relación APC dividiendo TTPK previo y posterior a la adición

del APC. Se considera anormal una relación menor a 2. Existen falsos positivos, en especial, la

presencia del anticoagulante lúpico. Además se puede detectar la presencia de la mutación factor

V de Leiden mediante PCR (polymerase chain reaction), aunque este método no detecta otras

causas de resistencia a la proteína C activada no factor V Leiden.

5) MUTACIÓN GEN DE LA PROTROMBINA

La protrombina humana es una proteína de cadena simple Vitamina K dependiente que mediante

el complejo protrombinasa es convertido a la trombina en el proceso de la coagulación. La

primera descripción fue realizada en 1996 por Poort et al 28 pacientes con historia familiar de

trombosis y sin otro factor de riesgo (1). Un defecto hereditario autosómico dominante

caracterizado por una sustitución de guanina por adenina en la posición 20210 del gen de la

protrombina fue determinada en el 18% de ese grupo, manifestado por un aumento de los

niveles de protrombina. Es la condición más nueva reconocida.

Esta mutación sería menos prevalente que el Factor V de Leiden en la población general. Según

The Leiden Thrombophilia Study, un 6.2% era portador en los pacientes con primer episodio de

TVP y 2.2% en la población sana y un menor riesgo trombogénico: 2,8 veces. Existe frecuencia

asociación con la resistencia a la proteína C activada, aumentando el riesgo de enfermedad

tromboembólica, trombosis asociada al embarazo y TVP recurrente.

Si bien en un 30% existen niveles elevados de protrombina, no está claro si la medición de ésta

sea la mejor manera de diagnosticarla. Actualmente, el test recomendado es el análisis de DNA

con PCR.

6) HIPERHOMOCISTEINEMIA

La Homocisteína es un aminoácido, intermediario del metabolismo de la metionina. Es

convertido de vuelta a metionina por la metilenetetrahidrofolato reductasa o por la homocisteína

metiltransferasa. Cuando se produce un defecto de cualquiera de estas vías se produce un

aumento de los niveles de homocisteína. Deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato, que son

cofactores necesarios para la metilación pueden resultan en niveles elevados de homocisteína.

Otras causas de hiperhomocisteinemia son la falla renal crónica, el hipotiroidismo,

mesenquimopatías, diabetes mellitus, etc.

La hiperhomocisteinemia se diferencia de otras trombofilias heredadas en que no se asocia a un

defecto genético de las proteínas de la cascada de la coagulación. De hecho, la homocisteína es

tóxica para las células endoteliales, incitando a una reacción trombótica y aterosclerótica, tanto

en el territorio arterial (es un factor de riesgo independiente para el infarto del miocardio y los

accidentes vasculares) como venosas



Los defectos genéticos en el metabolismo de la metionina se reporta entre 1.4 al 15% de la

población. Cerca del 13-18% van a presentar trombosis venosas antes de los 45 años, con un

riesgo de 2.5 veces. Según el Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, la

suplementación con vitamina B6, B12 y folato se logra reducir los niveles de homocisteína,

aunque no se confirmado que esto vaya a reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica (.

El diagnóstico se determina identificando el defecto genético por PCR o midiendo los niveles de

homocisteína 4 horas postingesta de una comida rica en metionina. Los niveles basales de

homocisteína pueden ser confusos ya que pueden resultar normales o ligeramente elevados en

pacientes heterocigotos.

C - EVALUACIÓN CLÍNICA DE RIESGO.

Cuando un paciente consulta por trombosis venosa, una de las preguntas clínicas que surge

inmediatamente es: ¿debe este paciente ser evaluado en búsqueda de trombofilia? Antes de

seleccionar a los pacientes, se deben tomar en cuenta varios factores. Primero, obtener una

adecuada historia sobre eventos trombóticos anteriores e identificar cualquiera condición

protrombótica adquirida. Luego, buscar dirigidamente cualquiera de los siguientes datos que

sugieren la posibilidad de trombofilia :

·Historia familiar de trombosis

·Trombosis recurrente

·Trombosis a una edad joven, antes de los 50 años.

·Trombosis idiopática (sin factores precipitantes identificados)

·Trombosis en sitios inhabituales: cerebral, mesentérico, portal, venas hepáticas.

El realizar un screening a estos pacientes es solo una recomendación y a la vez bastante

controvertido. Si bien en pacientes sin un factor precipitante identificado es posible reconocer

algún defecto en cerca del 50% de los casos, la evaluación de laboratorio es bastante costosa.

Por otra parte la decisión de anticoagular a corto plazo es la misma para todos los pacientes y no

está claro si el screening tenga algún beneficio a largo plazo. Existe poca evidencia que el

screening rutinario tenga alguna influencia en la duración e intensidad de la anticoagulación,

excepto, en el síndrome antifosfolípidos.

E - EVALUACIÓN POR LABORATORIO.

La finalidad del diagnóstico de estos estados es identificar con precisión el defecto concreto en

los sujetos afectados, tanto en aquellos que han desarrollado síntomas trombóticos, como los que

permanecen asintomáticos.

A diferencia de los que sucede en el estudio de las coagulopatías congénitas que cursan con

hemorragia, no existe para los estados trombofílicos heredados ninguna prueba estándar y global

de hemostasia que permita su identificación, siendo necesaria la realización de diversos tests

analíticos, lo que obliga a una correcta selección de los pacientes.



Ya que los factores riesgo congénitos son recientemente descritos, no existen estudios lo

suficientemente confiables que evalúen la aproximación óptima y costo-efectiva de los test de

screening

La evaluación por laboratorio del estado de trombofilia comienza con exámenes generales como

lo es un hemograma y pruebas de coagulación , pues pueden constituir las primeras pistas de un

estado de trombofilia, por ejemplo : un hemograma sugerente de una enfermedad

mieloproliferativa, o un TTPK prolongado sin uso de heparina que sugiere la presencia del

anticoagulante lúpico.

Exámenes más específicos de hipercoagulabilidad no debieran idealmente realizarse en el

período agudo de trombosis, ya que se espera que disminuyan sus niveles por consumo ni

cuando está bajo tratamiento anticoagulante. En particular, la heparina reduce los niveles de

antitrombina III o mimetiza la presencia de anticoagulante lúpico y la warfarina disminuye los

niveles de proteína C y S. Es recomendable la suspensión por varias semanas de cualquier tipo

de anticoagulación antes de realizar el estudio. Si no es posible discontinuar la terapia por el alto

riesgo de recurrencia, es posible realizar algunos test mientras continúa la terapia. Si el paciente

está ingiriendo anticoagulante oral, se puede determinar los exámenes en búsqueda de déficit de

antitrombina III, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas. Si se va a medir proteína C y S, es

necesario suspender warfarina, traspasarlo a heparina, teniendo en cuenta que la vida media de

la warfarina es de 36 horas y requiere de 1 semana para que desaparezca su efecto.

En cuanto al timing del estudio :

Inicio : ·Resistencia APC

·Antifosfolípidos

·Mutación protrombina 20210

·Niveles homocisteína

· Factor VIII

Diferido evento agudo :

Actividad antitrombina

Actividad proteína C

Actividad proteína S.

Para los pacientes que desarrollan trombosis antes de los 45-50 años y aquellos con historia

familiar de enfermedad tromboembólica, pareciera ser razonable ordenar exámenes en busca de

alguno de estos trastornos: deficiencia de antitrombina II, proteína C y S, Factor V de Leiden,

mutación gen protrombina e hiperhomocisteinemia. Y para aquellos que presentan su primer

episodio de trombosis y sin antecedentes familiares, no sería imprescindible la búsqueda de

déficit de antitrombina III, proteína C y S, dado que más del 80% de los que presentan esta

deficiencia experimentan trombosis antes de los 50 años.



F -MANEJO DE LA HIPERCOAGULABILIDAD

1) TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS FASE AGUDA

No varía de gran manera con el resto de los pacientes sin trombofilia. Se comienza la terapia con

heparina ajustado el TTPK entre 2.0 a 2.5 veces control basal y en forma segura, se agrega 1 día

posterior al inicio de la heparina la anticoagulación oral. En los pacientes portadores de

deficiencia de proteína C y S, el riesgo de necrosis cutánea se reduce drásticamente con el

tratamiento inicial con heparina y con una fase de traslape de 4 a 5 días. Algunas autoridades

recomiendan comenzar en estos casos con bajas dosis de warfarina de carga.

Para el caso específico del déficit de proteína C, está disponible en algunos centros concentrados

de dicho factor. En los que cursan con necrosis cutánea inducida por warfarina, su

administración rápidamente reduce los efectos necróticos. Podría ser de utilidad también en los

neonatos con purpura fulminans.

2) TERAPIA CRÓNICA

Luego del tratamiento en la fase aguda, todos los pacientes los pacientes deben continuar con

anticoagulación oral al menos por 3 a 4 meses cuando existe un claro factor precipitante,

mientras que el primer episodio de tromboembolismo idiopático (sin causa precipitante

identificado) debiera ser tratado al menos 6 meses con el fin de reducir tasa de recurrencia. En

este grupo de paciente la tendencia actual es considerarlo como grupo de patología crónica, ya

que el riesgo acumulativo de recurrencia llega a las cifras de 25-30% luego de 4 años. A

excepción del síndrome antifosfolípidos, el INR ideal para los pacientes con déficit hereditario

aún no está claro, aunque existe un consenso a favor de lograr un rango de INR de 2.0 a 3.0. De

si la terapia anticoagulante debiera continuarse en forma indefinida en pacientes con deficiencia

de proteína C o S, antitrombina III o resistencia a la proteína C activada que han experimentado

un evento tromboembólico mayor es difícil de decidir, dado los muchos escenarios clínicos que

pueden surgir. La indicación debe ser personalizada, advirtiendo al paciente los beneficios y el

riesgo eventual de sangrado mayor (aproximadamente 5-7% por año). Se deberá tomar en cuenta

el número de sitios comprometidos, la severidad de trombosis, de si la trombosis fue espontánea

o secundaria a un factor predisponiente, riesgo de trombosis del defecto en cuestión etc. La

recomendación de la American Society of Hematology es anticoagular con warfarina por

período prolongado en los casos de alto riesgo como son:

· 2 o más eventos espontáneos

· 1 evento espontáneo con riesgo vital portadores de más de un defecto genético que han

presentado un evento espontáneo

La indicación de anticoagulación indefinida en pacientes con un defecto y un episodio de

trombosis no está definida. Actualmente está bajo estudio (Prevention of Recurrent Venous

thromboembolism Trial PREVENT).

VI - HEMOSTASIA Y TRASTORNOS



HEMORRÁGICOS.

A - FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA

La hemostasia deriva de la adecuada interacción de tres sistemas: la hemostasia primaria,

hemostasia secundaria y sistema fibrinolítico.

1) HEMOSTASIA PRIMARIA:

Formación del tapón hemostático primario. Depende de la integridad vascular (endotelio y

subendotelio) y funcionalidad plaquetaria (alteraciones cuantitativas o cualitativas). Cuando se

produce una lesión en un vaso el primer mecanismo para detener la hemorragia es una

vasoconstricción local refleja y a continuación la formación del tapón hemostático plaquetario.

A/ Adhesión plaquetaria: Las plaquetas se adhieren a las fibrillas de colágeno del subendotelio

vascular mediante receptores de membrana: Gp Ia y Gp IIa (en endotelio) y GpIb/IX (en la

membrana plaquetaria) formando un puente con el factor von Willebrand (vWF).

2) HEMOSTASIA SECUNDARIA.

Casi simultáneamente a la formación del tapón hemostático primario, se pone en marcha el

proceso de coagulación dependiente de las proteína plasmáticas, y que consiste en la formación

de fibrina soluble a partir de fibrinógeno plasmático.

Clásicamente este conjunto de reacciones y activaciones de proteínas se ha interpretado como

una cascada en donde se distinguían dos vías: en vía extrínseca e intrínseca. Actualmente se

considera que ambas vías no son independientes en absoluto, ya que la vía extrínseca activa

también al fX a través del fXI, considerándola como el inicio fisiológico de la coagulación. Sin

embargo efectos didácticos y de pruebas diagnósticas, seguimos utilizando esta nomenclatura.

a) VIA EXTRINSECA o DEL FACTOR TISULAR:

Es una vía dependiente del Factor tisular (Tromboplastina) que forma un complejo con el Factor

VII y el Calcio, convirtiendo al fVII en una proteasa activa que actúa sobre el factor X

activándolo.



Recientemente se ha visto la gran preponderancia de la vía del factor tisular en el mecanismo de

la coagulación, surgiendo de este modo la llamada “hipótesis alterna o revisada del factor

tisular”: el factor tisular es el mejor indicador de la puesta en marcha del proceso coagulativo, al

formar un complejo con el FVII, activándolo (FVIIa). Al mismo tiempo el factor tisular hace de

cofactor del FVIIa para que actúe sobre IX y X.

b) VIA INTRÍNSECA o SISTEMA DE CONTACTO :

El plasma contiene todos los elementos necesarios para la coagulación. En este caso la porción

lipídica es el FP3. Los factores de contacto: fXII, Precalicreína, y cininógeno de alto peso

molecular, se activan por el contacto con la piel, complejos Antígeno/anticuerpo, colágeno...

El factor XIIa activa al XI y el XIa al IX, que forma complejo con el factor VIII, el FP3, y el

Calcio (complejo protrombina) activando finalmente el factor X. Como ya se ha citado

anteriormente, el factor XI también es activado por el factor VII (“hipótesis alterna del factor

tisular”)

c) VIA COMÚN:

El Factor Xa forma un complejo con el factor V y el Calcio que convierte la Protrombina en

Trombina.

d) FIBRINOGÉNESIS:

El papel fundamental de la Trombina es activar al factor XIII para actuar frente al Fibrinógeno

convirtiéndolo en polímeros estables de Fibrina.

e) FIBRINÓLISIS:

La lisis del coágulo comienza inmediatamente después de la formación del coágulo. Sus

activadores son tanto por parte de la vía extrínseca (factor tisular), como por la vía intrínseca,

factor XII, así como otros exógenos: Urokinasa, tPA (activador tisular del plasminógeno). Los

inhibidores del proceso de fibrinólisis ayudan a mantener el equilibrio hemostático y evitar los

fenómenos trombóticos: Antitrombina, Proteína C, Proteína S.



Tabla 1.Factores de la coagulación



Figura 2. Esquema de la coagulación

B - EVALUACIÓN DE LA HEMOSTASIA Y PRUEBAS

DIAGNÓSTICAS.

Para el correcto enfoque diagnóstico de los trastornos de la coagulación es fundamental la

realización de una buena anamnesis y exploración física minuciosa. Los datos clínicos, signos y

síntomas, antecedentes personales hemorrágicos, o historia familiar de coagulopatías pueden

resultar de gran ayuda para un primer enfoque diagnóstico.

Además también disponemos de una completa batería de analíticas y pruebas complementarias,

que permiten conocer el alcance y la gravedad de la enfermedad.



1) ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA.

La existencia de antecedentes familiares de enfermedades hemorrágicas (Hemofilia, Enfermedad

de von Willebrand), puede orientar hacia trastornos hereditarios.

Se debe indagar acerca de los antecedentes personales de otros fenómenos hemorrágicos

relacionados con intervenciones quirúrgicas, extracciones dentarias, partos, hemorragias

mucosas espontáneas, existencia de hematomas o equimosis frecuentes...etc.

La edad de presentación del trastorno y su relación con otras enfermedades (infecciones,

colagenosis, enfermedades hematológicas), toma de fármacos (aspirina, dicumarínicos), también

puede ayudarnos en la búsqueda de la etiología.

Los trastornos de la hemostasia primaria: vasos y plaquetas, se manifiestan con clínica

hemorrágica diferente de las coagulopatías por defectos de proteínas plasmáticas (hemostasia

secundaria).

Así, en los trastornos plaquetarios la hemorragia suele ser inmediata (en los primeros minutos) y

su localización más frecuente es en piel y mucosas: púrpuras, equimosis, epistaxis,

gingivorragias (tras extracciones dentarias), hematuria.

Cuando se trata de coagulopatías por déficit de factores de la coagulación, la hemorragia puede

tardar horas o incluso días en aparecer. La hemorragia suele afectar a articulaciones, músculos,

órganos internos, y son de mayor cuantía generalmente.

La exploración física detallada es también muy importante, dependiendo del lugar y forma de

sangrado podemos encontrar:

-Púrpura: Se trata de una hemorragia cutánea que se denominan petequias si son puntiformes y

de pocos milímetros de diámetro, y equimosis si son de mayor tamaño (cardenales). Los

hematomas son colecciones cutáneas palpables que afectan al tejido celular subcutáneo. Éstas no

desaparecen con la vitropresión.

-Telangiectasias: dilataciones vasculares cutáneas en forma de pequeñas arañas con vitropresión

positiva.

-Hemartrosis: hemorragia articular. Siempre tiene carácter patológico, e indica gravedad. -

Mucosas: gingivorragias (encías), epistaxis (nariz), menorragia (uterina), hematuria (orina),

rectorragias (sangre roja en las heces), hematemesis (vomitar sangre), hemoptisis (esputo con

sangre). Estas hemorragias pueden obedecer a trastornos locales: cálculos, infecciones, úlceras

pépticas, tumores... con lo que siempre hay que descartar estos diagnósticos en primer lugar.

2) EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS.

a) PRUEBAS BÁSICAS QUE PUEDEN REALIZARSE EN URGENCIAS:



Hemograma y recuento plaquetario: el número normal de plaquetas oscila entre 150-

400 x 109/l. Recuentos mayores de 50 x 109 /l no suelen plantear problemas

hemorrágicos.

Morfología de plaquetas: para ello se solicita un frotis de sangre periférica. Sirve para

descartar microagregados en las pseudotrombopenias, volumen aumentado en Bernard-

Soulier, o síndromes mielodisplásicos.

TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activado o de cefalina. Entre 25-35 segundos.

Evalúa la integridad de la vía intrínseca y vía común (XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I). Se

altera por la acción de la heparina.

TP (tiempo de protrombina) o Índice de Quick: Normal entre 10-15 seg. Valora la

integridad de la vía extrínseca y común: VII, X, V, II, I. Aumenta por la acción de los

anticoagulantes orales. Se ha establecido un parámetro normalizado para el control del

tratamiento anticoagulante con dicumarínicos: INR, que permite comparar resultados de

los diferentes laboratorios con reactivos distintos.

TT (Tiempo de trombina). Permite explorar la cantidad y calidad de la fibrina y

fibrinógeno. Oscila entre 20-30 seg.

Determinación del Fibrinógeno (Método de Clauss): valora el Fibrinógeno funcional.

Valores normales entre 2-4 g/l.

Determinación del Dímero-D: Son productos de degradación del Fibrinógeno.

Aumentan en estados de hiperactivación de la coagulación como CID,

Tromboembolismos, hiperfibrinolisis.

La interpretación diagnóstica de estas pruebas queda resumida en la TABLA 2

2) PRUEBAS ESPECÍFICAS PROGRAMADAS

a) Trombopatías:

Tiempo de hemorragia de “Ivy”: Mide el tiempo en minutos (normal menor de 9 min.) que tarda

en coagular una pequeña incisión con una microlanceta en el antebrazo al que se le aplica un

manguito de presión. Valora la hemostasia primaria (trombopatías, Enfermedad de von

Willebrand)

Estudio de agregación plaquetaria: Con diferente agentes agregantes: ristocetina, ADP,

colágeno. Se altera en ingesta de AAS, enfermedad de von Willebrand, Síndrome de Bernard-

Soulier, trombastenia de Glanzmann.

Valoración del antígeno FvW: Mediante técnicas inmunológicas como ELISA, o RIA.

b) Coagulopatías:

Dosificación de la actividad funcional de los factores de la vía extrínseca (II, V, VII, X) e

intrínseca (VIII, IX, XI, XII).

Valoración cualitativa del Factor XIII.



Anticoagulantes circulantes: anticoagulante lúpico, inhibidores específicos del factor

VIII.

c) Otras pruebas:

Métodos de Biología Molecular para detección de mutaciones en coagulopatías hereditarias:

Mujeres portadoras, identificación de familiares asintomáticos

Tabla 2.Resultados de las pruebas básicas de la coagulación y orientación diagnóstica.

C – ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS: TROMBOPENIAS

Y TROMBOPATÍAS

1) TROMBOPENIAS:

a) INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN ETIOPATOLÓGICA.

La cifra normal de plaquetas en un individuo sano oscila entre 150-400 x 109/l. Se define como

trombopenia cifras inferiores a 150 x 109/l.

Los pacientes con recuentos mayores de 100 x 109/l plaquetas son asintomáticos y no poseen

alteración del Tiempo de hemorragia. Entre 50-100 x 109/l, existe una pequeña alteración en el

tiempo de hemorragia, sin embargo permanecen asintomáticos.



Según su etiología las trombopenias se clasifican en:

Defectos en la producción:

Debidas a fallo medular primario: Aplasia medular, Púrpura amegacariocítica primaria, anemia

de Fanconi, iatrogenia por quimioterapia o radioterapia.

Infiltración de la médula ósea: Metástasis tumores sólidos, Leucemias, linfomas, Fibrosis.

Aumento de la destrucción:

- Destrucción no inmune:

Secuestro esplénico: Hipertensión portal, hipertrofia esplénica.

Prótesis valvulares cardiacas.

Vasculitis

Destrucción microangiopática: CID , Síndrome hemolítico urémico (SHU), Púrpura

trombótica trombocitopénica (PTT)

Hemangiomas gigantes: síndrome de Kasabach-Merrit

- Destrucción inmune: TROMBOPENIAS INMUNES

Por autoanticuerpos frente a antígenos plaquetarios: Púrpura Trombocitopénica

Inmune (PTI), Púrpura transfusional, Isoinmunización neonatal.

Anticuerpos frente a fármacos: Heparina, penicilinas, quinina, digoxina, valproato,

interferon.

- Enfermedades linfoproliferativas: Leucemia linfática crónica, Linfomas.

- Colagenosis: Lupus eritematosos sistémico, síndrome de Evans.

- Infecciones: virus, bacterias, sepsis.

Tabla 3.Fármacos que pueden producir tombopenia por distintos mecanismos.

b) TROMBOPENIA HEREDITARIAS



Ante pacientes con trombopenias catalogadas de PTI que no responden al tratamiento esteroideo

o esplenectomía, y con inicio en épocas tempranas, debe sospecharse la existencia de una

trombopatía hereditaria.

Normalmente cursan con trombopenia leves o moderadas, raramente inferiores a 30 x 109 /l,

pero presentan historias de sangrado poco concordantes con las cifras de plaquetas.

Síndrome de Wiskott-Aldrich: Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Cursa con deficiencia

inmune en la maduración de los linfocitos y disminución de la vida media plaquetaria y

agregación anormal. Asocia eczema e infecciones de repetición.

Síndrome de Bernard-Soulier: Herencia autosómica recesiva (AR). (Se estudiará en el apartado

de trombopatías hereditarias)

Anomalía de May-Hegglin: Herencia autosómica dominante (AD). Asocia presencia de

plaquetas gigantes con inclusiones azules (cuerpos de Döhle). No suelen necesitar tratamiento ya

que raramente son sintomáticos.

Síndrome de Chediak-Higashi: Herencia AR. Trombopenia moderada con alteración de la

agregación. Asocia albinismo, infecciones recurrentes, defecto en el almacenamiento de

gránulos plaquetarios y grandes inclusiones leucocitarias.

2) PÚRPURA TROMBOPÉNICA INMUNE (PTI)

a) INTRODUCCIÓN Y ETIOPATOGENIA

La PTI o Enfermedad de Werlhof es una trombopenia inmune idiopática producida por la

adhesión de autoanticuerpos a la membrana de la plaqueta.

En su etiopatogenia intervienen la producción de autoanticuerpos que recubren las plaquetas, las

cuales son captadas por el sistema mononuclear fagocítico y destruidas en su mayor parte por el

bazo. Como respuesta compensatoria en la médula de estos pacientes se observa una hiperplasia

de los megacariocitos.

b) DIAGNÓSTICO

Clínica y exploración Física:

Es una enfermedad más frecuente en la infancia, apareciendo en muchas ocasiones tras una

infección viral. En los niños acontece como un cuadro agudo con cifras muy baja de

plaquetas, y una recuperación en más de la mitad de los casos en cuatro a seis semanas, y más

del 90% en los siguientes tres o seis meses. Menos del 10% de los casos aparece en pacientes

adultos, mujeres en proporción 3:1, en estos casos suele cursar de forma crónica con recuentos

variables.



Clínicamente puede cursar con sangrados cutáneo mucosos espontáneos como epistaxis,

hematomas, gingivorragias (púrpura húmeda), pero también pueden ser asintomáticas (púrpura

seca).

Datos de laboratorio:

- Descenso moderado a grave del recuento plaquetario, con frecuencia menores de 50.000.

- Tiempo de hemorragia alargado

- TT, TP, Índice de Quick, TTPA se mantienen normales.

- La batería analítica ha de ser amplia incluyendo: Anticuerpos antiplaquetarios, screening de

colagenosis, serología hepatitis y VIH...

- Completar el estudio con pruebas de imagen: Radiografía de tórax, ecografía abdominal.

Pruebas en Urgencias: Hemograma y fórmula, frotis sanguíneo, Pruebas básicas de

coagulación

c) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico se realiza tras descartar otras causas de trombopenia conocidas: colagenosis,

infecciones, Hepatopatías, Sida, para diferenciarlo de otras hemopatías malignas en ocasiones se

hace necesario practicar un aspirado de médula ósea.

d) ACTUACIÓN EN URGENCIAS

Se realizarán las pruebas de laboratorio anteriormente citadas. Siempre hay que descartar la

pseudotrombopenia por agregados mediante la realización de un frotis y observación al

microscopio.

Si el paciente presenta trombopenia moderadas y no hay sangrado activo, puede enviarse al

especialista para el estudio ambulatorio con carácter preferente.

Es conveniente recomendar la no realización de deportes o actividades violentas que puedan

entrañar riesgos traumáticos e informar siempre de la contraindicación de la toma de aspirinas y

AINES

e) TRATAMIENTO.

El tratamiento de elección son los corticoides: prednisona a dosis de 1mg/Kg de peso y día, pero

sólo cuando son sintomáticas o con cifras de plaquetas muy bajas (<50 x 109/l). Si no responden

a corticoterapia como tratamiento de segunda línea se plantea la esplenectomía, siendo ésta

eficaz en aproximadamente 60% de los casos. En los casos reiteradamente refractarios se



utilizan inmunosupresores: ciclofosfamida, azatioprina, o inmunoglobulinas intravenosas. Hay

que evitar la transfusión de plaquetas.

3) TROMBOPENIAS NO INMUNES MICROANGIOPÁTICAS: PTT Y SHU A/

a) FISIOPATOLOGIA

La PTT y el SHU son dos síndromes que se consideran manifestaciones distintas de una misma

entidad etiopatogénica: Trombopatía microangiopática.

En su patogenia se implica el daño endotelial de microarteriolas con formación de microtrombos

de plaquetas ocasionando alteraciones funcionales en distintos órganos. B/ CLÍNICA Y

b) DIAGNÓSTICO

La pentada clínica característica consiste en: Trombopenia, anemia hemolítica microangiopática,

fiebre, manifestaciones neurológicas y fallo renal.

La anemia hemolítica microangiopática se caracteriza por la presencia de esquistocitos

(fragmentos de hematíes) en el frotis de sangre periférica.

c) TRATAMIENTO

La PTT es una enfermedad grave y a menudo fulminante, se asocia frecuentemente a déficit

adquirido o congénito de proteasas encargadas de degradar los multímeros FvW de gran tamaño.

Los síntomas neurológicos son muy llamativos. El tratamiento de elección consiste en la

plasmaféresis y en la administración de plasma fresco congelado. Las transfusiones de plaquetas

están contraindicadas en la PTT.

El SHU es una enfermedad propia de la infancia, con predominio del fallo renal e hipertensión,

y escasos síntomas neurológicos. Típicamente puede ir precedida de un síndrome febril vírico o

cuadro diarreico (E. Coli, Shigella). El tratamiento va dirigido a mantener la función renal

precisando hemodiálisis hasta 75% de los casos, control de la hipertensión, transfusión de

concentrados de hematíes y de plaquetas.


Ambas patologías requieren ingreso hospitalario y consulta al especialista: hematólogo,

neurólogo o nefrólogo. Hay que empezar lo antes posible el tratamiento con hemofiltración si

hay fallo renal y plasmaféresis diaria.

4) TROMBOPATÍAS HEREDITARIAS.

a) CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA:



Las trombopatías son defectos en la función plaquetaria, dependiendo del nivel en que se

encuentre el defecto distinguimos:

DEFECTOS DE ADHESIÓN: SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER: Herencia AR.

Cursa con trombopenia moderada y plaquetas gigantes. Presentan asociada una alteración de la

agregación a ristocetina secundaria a un defecto del complejo GPIb/IX del receptor superficial

para el FvW. Suele manifestarse con hemorragias cutáneo-mucosas graves, requiriendo en

ocasiones numerosas transfusiones.

DEFECTOS DE AGREGACIÓN: TROMBASTENIA DE GLANZMANN: Herencia

AR.

Presentan una alteración funcional a nivel del complejo GPIIb/IIIa. La agregación con

ristocetina es normal, pero existe un defecto en la agregación con otros agonistas convencionales

(fibrinógeno). Clínicamente se manifiestan hemorragias cutáneo mucosas de diferente intensidad

según sean tipo I (ausencia de receptores) o tipo II.

DEFECTOS DE SECRECIÓN:

- SÍNDROME DE LA PLAQUETA GRIS: Herencia AR. Presencia de gránulos á vacíos.

Se manifiesta por aumento del tiempo de sangría, hemorragias mucosas, trombopenia con

plaquetas grandes, respuesta al tratamiento con Desmopresina. En casos graves transfusión de

plaquetas.

- DÉFICIT DE GRÁNULOS DENSOS:

Esta deficiencia se ha visto en asociación con enfermedades hereditarias distintas como: -

Síndrome de Hermansky-Pudlak y Síndrome de Chediak-Higashi: asociados a albinismo

oculocutaneo. -S de Wiskott-Aldrich

-Síndrome de Ehler-Danlos

-Síndrome TAR (Trombopenia/ agenesia de radio)

Generalmente estos pacientes presentan tendencias hemorrágicas moderadas con recuentos

plaquetarios y tiempos de hemorragia normales. Se diagnostican por déficit de agregación con

agregantes débiles, con respuesta normal a agregantes potentes.

D - PURPURAS ANGIOPÁTICAS O VASCULARES

1) INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN



Las púrpuras vasculares cursan generalmente con hemorragias leves cutáneas, y en ellas las

pruebas básicas de coagulación y recuento plaquetario suelen ser normales.

Tabla. Clasificación de púrpuras vasculares

De entre ellas se exponen por su frecuencia e importancia clínica la PTT y SHU ya desarrolladas

en apartado anterior), y la Púrpura de Schonlein-Henoch que se presenta a continuación.

2) PÚRPURA ANAFILACTOIDE DE SCHÖNLEIN-HENOCH:

a) PATOGENIA Y CLÍNICA

Es un tipo de vasculitis que afecta a capilares de etiología alérgica desencadenado por procesos

distintos: infecciones, fármacos, alimentos, toxinas endógenas...

De naturaleza benigna, afecta con mayor frecuencia a niños y jóvenes, y cura espontáneamente.

Se manifiesta clínicamente por la aparición brusca de una púrpura palpable y pruriginosa de

localización predominante en miembros inferiores y nalgas.

En ocasiones puede afectar a capilares de la mucosa digestiva, apareciendo sangrado intestinal y

dolores abdominales. En 40% puede aparecer afectación renal, que raramente deviene en

nefropatía crónica.

b) DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en la clínica, característicamente no hay trombopenia ni alteración de la

hemostasia. La biopsia cutánea muestra depósitos de IgA y complemento.

El diagnóstico diferencial se realiza púrpuras trombopénicas, y otros tipos de vasculitis más

graves, así como colagenosis.

c) ACTUACIÓN EN URGENCIAS



Es una enfermedad benigna que puede enviarse a estudio por especialista por vía ambulatoria, y

que rara vez requiere ingreso hospitalario por sí misma.

d) TRATAMIENTO

Sintomático: prurito, dolor abdominal; y de la causa desencadenante si se conoce.

E - COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

1) CLASIFICACION:

Las coagulopatias congénitas pueden deberse a déficit de la síntesis de los factores formadores

de fibrina o a un incremento de la fibrinólisis:

Tabla 5. Coagulopatías congénitas

2) HEMOFILIA

a) ETIOPATOLOGÍA

La hemofilia es una enfermedad hereditaria ligada al sexo caracterizada por una deficiencia en la

actividad del factor VIII (F VIII): Hemofilia A ó clásica, o del F IX: Hemofilia B o Enfermedad

de Christmas, siendo la Hemofilia A mucho más frecuente.

HERENCIA:

Se transmite ligada al Cromosoma X, con lo que las mujeres son portadoras de la enfermedad

sin padecerla (sólo en el caso excepcional de ser homocigotas) mientras que si lo hereda el

hombre será un individuo enfermo.

Cuando la mujer es portadora y el hombre sano la descendencia masculina tiene un 50% de

probabilidad de estar enfermo, y cada hija tiene un 50% de probabilidad de ser portadora.

Cuando el hombre es el individuo enfermo y la mujer sana todos los hijos varones estarán sanos

y todas las hijas mujeres serán portadoras.



Figura 5. Herencia ligada al sexo de la hemofilia. (X*: cromosoma afecto)

b) CLÍNICA

La intensidad y frecuencia de los fenómenos hemorrágicos varía mucho de unos pacientes a

otros dependiendo del déficit que posean.

Las manifestaciones hemorrágicas aparecen ante mínimas agresiones, suelen afectar a

articulaciones, músculos, órganos internos, y sistema nervioso que son las de mayor gravedad.

Las hemorragias cutáneo-mucosas son menos frecuentes en estos pacientes.

Las hemorragias más frecuentes son los hemartros (75%) en grandes articulaciones de los

miembros: rodillas, codos, tobillos, hombros, muñecas. Dentro de las musculares cabe destacar

el hematoma del psoas, que puede simular una apendicitis o hemartros de cadera. Las

hemorragias articulares hay que tratarlas urgentemente para evitar lesiones crónicas

degenerativas posteriores.

El porcentaje de déficit de factor permite una clasificación clínica:

Grave: <1% de factor.

Moderada: 1-5% de factor.

Leve: 5-40% de factor

c) DIAGNÓSTICO

La clínica y la historia hemorrágica personal y familiar oriente hacia el diagnóstico inicial.

En las pruebas de coagulación existe un alargamiento del TTPA que se corrige añadiendo

plasma normal. Es muy importante la cuantificación del déficit para calcular el tratamiento

sustitutivo adecuado en caso de traumatismo o intervención quirúrgica.



En la actualidad las técnicas de Biología molecular son esenciales para el diagnóstico del

paciente y la detección de familiares enfermos o portadoras, así como para detección prenatal de

la enfermedad, mediante biopsia de vellosidad coriónica y amniocentesis.

d) TRATAMIENTO

El tratamiento de la hemofilia se basa fundamentalmente en la prevención del sangrado y en la

detención precoz de las hemorragias.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO:

Se realiza mediante la administración de concentrados de factores VIII y IX. La dosis dependerá

de la gravedad del déficit presentado. Un individuo normal posee una actividad del factor del

100%. Para que la hemostasia sea eficaz es necesario al menos unos niveles del 25-35% en

Hemofilia A, y 20-25% en Hemofilia B.

En la Hemofilia A se emplean actualmente concentrados de F VIII de alta pureza, y F VIII

recombinante que permite evitar el contagio de enfermedades víricas (VIH; hepatitis), que en

décadas anteriores fueron desgraciadamente tan frecuentes.

Para la Hemofilia B se emplea F IX altamente purificado o concentrado plasmático de complejo

protombínico (CCPT) inactivados víricamente.

Para el cálculo de la dosis hay que tener en cuenta el déficit, el peso del paciente y el nivel

óptimo de factor deseado:

UI de F VIII = (Peso en Kg) x (% FVIII deseado) 2 UI de F IX= (Peso en Kg) x (% F IX

deseado)

Tabla 6. Niveles de factor VIII deseados

Dentro del tratamiento sustitutivo hay una modalidad para las hemofilias graves: la profilaxis

primaria: Se trata de mantener niveles superiores al 1% de forma continuada mediante

infusiones de factor 2-3 veces a la semana. Sin embargo no ha dejado de suscitar también

controversias por el elevado coste, aparición de inhibidores más precoz, acceso venoso

frecuente...



TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:

En la hemofilia leve pueden emplearse los antifibrinolíticos sintéticos: Acido Tranexámico,

Acido ε- amino caproico (EACA).

También se emplea la Desmopresina (DDAVP) vía intravenosa que aumenta los niveles de F

VIII en 2 o 3 veces, no siendo eficaz en Hemofilias graves.

Como analgésico y antiinflamatorios puede utilizarse el Paracetamol, Ibuprofeno o los

corticosteroides. La Aspirina está CONTRAINDICADA.

TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA A CON INHIBIDORES

El 20-30 % de los pacientes desarrollan a lo largo de su vida anticuerpos frente al estímulo

antigénico que supone la infusión de F VIII exógeno.

En estos pacientes se han utilizado:

- FVIII a altas dosis alternativa se ha introducido

- FVIII porcino con éxito en pacientes que no presentan reacción cruzada con inhibidores a

FVIII porcino.

- Concentrados de complejos protrombínicos (PCC, APCC)

- FVII recombinante: última novedad en el tratamiento y se ha usado con éxito, ya que

se”bypasea” la vía intrínseca a través de la vía del Factor tisular.

3) ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (EvW)

a) ETIOPATOGENIA

Se trata de la coagulopatía congénita más frecuente. Afecta al 1% de la población. Se transmite

con herencia autosómica dominante.

Está causada por alteraciones genéticas: mutaciones, delecciones... en el gen del FvW (brazo

corto del cromosoma 12).

El FvW se sintetiza en el endotelio (de donde se libera al plasma) y en los megacariocitos (se

almacena en los gránulos densos de las plaquetas).

El FvW circula por el plasma unido al FVIII para ralentizar su aclaramiento. A nivel plaquetario

actúa facilitando la agregación y adhesión al interaccionar con la GPIIb/IIIa y GPIa.

b) CLASIFICACIÓN

Tipo 1: Trastorno cualitativo. (Herencia AD)



Tipo 2: Trastorno cualitativo:

- 2A: defectos del FvW con disminución de la función plaquetaria.

- 2B: Incremento de afinidad del FvW a la GPIb

- 2M: Disminución de función plaquetaria sin afectar a los multímeros de alto peso molecular

- 2N (Normandía): Defectos de la unión del FvW con el FVIII (Herencia AD)

Tipo 3: Déficit absoluto de FvW (Herencia AR)

c) CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Las hemorragias son principalmente cutáneo-mucosas. En ocasiones puede haber sangrados

gastrointestinales, y más raramente hemartrosis o hematomas musculares.

En las exploraciones complementarias se descubre un alargamiento del Tiempo de hemorragia,

sin embargo el TTPA se alargará sólo en los casos en que también esté disminuido el FVIII.

Existen otras pruebas específicas para la EvW como son: Análisis de multímeros de FvW,

Actividad del Fvw cofactor Ristocetina, cuantificación de la actividad coagulante del FVIII,

agregación plaquetaria.

d) TRATAMIENTO

El tratamiento de la EvW se basa fundamentalmente en:

Antifibrinolíticos: en casos de hemorragias leves.

Desmopresina (DDAVP) intravenosa.

Tratamiento sustitutivo:

- Concentrados de FVIII ricos en FvW e inactivados víricamente.

- Concentrados de plaquetas (en tipo 3)

- FVIIr en situaciones graves (refuerza la vía del FT)

F - COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS

1) DÉFICIT DE FACTORES DEPENDIENTES DE VITAMINA K

La vitamina K interviene en el proceso de metabolización hepática de ácido glutámico, cuando

hay un defecto de la vitamina K, aunque existe síntesis de factores estos son inactivos. El déficit

de vitamina K puede deberse a:

- Cúmarínicos (anticoagulantes orales): Impiden la utilización de la vitamina K



- Antibióticos que destruyen la flora bacteriana que sintetiza la vitamina K: beta-

lactámicos, sulfamidas, amplio espectro.

- Hepatopatías

- Falta de aporte alimentario ( muy rara)

- Enfermedad hemorrágica del recién nacido.

- Falta de absorción: ictericia obstructiva, fístulas biliares.

Clínicamente cursa con hematomas cutáneos y hemorragias mucosas. Analíticamente hay

alargamiento del TP y descenso del Índice de Quick, en casos graves también alargamiento del

TTPA.

El tratamiento consiste en administración de vitamina K.

2) ENFERMEDAD HEPATOCELULAR

Hay una disminución de los factores sintetizados por el hepatocito (excepto el VIII).

Clínicamente es menos florida, y se detecta en las analíticas de coagulación en donde hay

alargamiento de TP con TTPA normal, y aumento de los PDF y Dímero-D.

El tratamiento se realiza con vitamina K o Plasma fresco congelado. En situaciones de gravedad.

3) INHIBIDORES ADQUIRIDOS

En pacientes tratados con Heparina aparece anticoagulante antitrombínico circulante en plasma,

también puede aparecer de forma excepcional antitrombina endógena en pacientes con

mastocitosis generalizada.

Los Inhibidores frente a todos los factores de la coagulación aparece en paciente

politrasfundidos, con déficit congénito de factores (Hemofilia A y B).

La EvW adquirida se debe a la presencia de inhibidores frente al FvW en pacientes con

enfermedades hematológicas como leucemia linfática crónica, otras neoplasias, lupus

eritematoso sistémico.

El tratamiento sustitutivo es ineficaz, y se basa más bien en el control de la hemorragia, y

erradicación del inhibidor con inmunotolorancia, gammaglobulina, plasmaféresis.

4) COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)

a) ETIOPATOGENIA

Este síndrome se caracteriza por una activación generalizada de la coagulación a nivel de los

pequeños vasos, debido a la masiva producción de trombina, produciéndose un consumo de

factores y de plaquetas y una activación secundaria de la fibrinólisis.



La CID puede estar desencadenada por una serie de procesos muy heterogéneos, entre los que

con más frecuencia pueden producirla se encuentran: Sepsis (meningococo, estafilococo),

complicaciones obstétricas (desprendimiento de placenta, placenta previa), enfermedades

neoplásicas, leucemias, inmunocomplejos circulantes.

b) CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Clínicamente se manifiesta con sangrados cutáneos y mucosos, o por heridas quirúrgicas, fiebre,

hipoxia, coma, fallo renal, y un alargamiento de todos los tiempos de la coagulación,

trombopenia e hipofibrinogenemia. Existe un aumento importante de los PDF y dímeros D.

c) TRATAMIENTO

El tratamiento se basa en el etiológico principalmente y sustitutivo con transfusión de Plasma

fresco congelado concentrados de plaquetas, fibrinógeno. El tratamiento con heparina, si bien se

ha demostrado útil en las CID crónicas, sigue suponiendo gran controversia en la CID


La CID es un trastorno de la coagulación muy grave y que puede devenir en fracaso

multiórgánico y muerte si no se inicia tratamiento adecuado a la mayor brevedad. Son pacientes

que no sólo hay que ingresar sino que tienen criterios de hacerlo en la unidad de cuidados

intensivos, ya que requieren minuciosos y frecuentes controles.



Figura 7. Manejo terapéutico de trombopenia en urgencias



Figura 6.Algoritmo diagnóstico de las diátesis hemorrágicas



Figura 8.Manejo en urgencias del paciente con coagulopatía hemorragia

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