Mestrado Integrado em MedicinaTronco Comum II a) – Imunologia

Ano Lectivo 2014/2015Professora Margarida Vigário

Ana Margarida Fernandes e Ana Patrícia Nunes

RECONHECIMENTO E ACTIVAÇÃO DO

SISTEMA IMUNE INATO CONTRA INFECÇÕES

VIRAIS

1º linha de defesaCélulas fagocitárias: neutrófilos e macrófagos; Células Dendríticas e Natural Killer(NK).

SISTEMA IMUNE INATO

Célula Fagocítica

PRRs

Vírus

PAMPs

indução de citocinas, quimiocinas e interferões tipo I (IFNs)

Fig. 1

VÍRUS

CápsulaMaterial genético

PAMPs – Pathogen-Associated Molecular PatternsVirion – Envelope + material genético

Fig. 2 e 3: Estrutura viral

Fig. 4

Infecção viral

PAMPs PRRS

RECONHECIMENTO DE VÍRUS

activaTLRs

NLRs

RLRs

Ácidos nucleicos virais: dsRNA; ssRNA; DNA.

Proteínas do vírus• Activação de factores de transcrição: IFR3;

IRF7 e o NFkB ( IFNβ)• Formação do inflamossoma ( IL-1β)

Fig. 4: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree Saha and Gyongyi Sazbo

MECANISMO DE ACÇÃO

① Activação do IRF3 e/ou IRF7; NF-kB e AP-1

Cooperam induzindo a transcrição: interferões tipo I (IFN-α e IFN-β); quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias.

Resposta imunitária é amplificada para as células adjacentesActivam-se os “IFN-stimulated genes” ( ISGs)

Codificam produtos com acção antiviral; desencadeiam a apoptose das células infectadas; ajudam a modular a resposta da imunidade adaptativa.

② Formação do complexo do Inflamossoma Secreção de Citocinas

Toll-Like Receptors (TLRs)

DNA viral (CpGDNA; dsDNA); RNA viral (dsRNA; ssRNA)

Dividem-se em 2 classes:

• Expressos na membrana celular

• Expressos intracelularmente em endossomas.

PAMPs virais

Reconhecidos por: TLRs endossomais

Fig. 5 e 6

Fig. 7

Ligando viral

TLR3; TLR7 E TLR8; TLR9TLR1, TLR2 e TLR6Recruta adaptador MyD88

Translocação do NF-kB para onúcleo

Activação do AP-1

Indução da expressão das Citocinas pró-inflamatórias

Toll-Like Receptors (TLRs)Cascata de sinalização

estimula

MyD88 – utilizado por todos os TLRs TLR3 (recorre ao TIR – via TRIF)

Fig. 8

Toll-Like Receptors (TLRs)Cascata de sinalização

Fig. 9: Trends in Immunology p.79; Fevereiro 2014, Michael Carty, Line Reinert, Søren R. Paludan and Andrew G. Bowie

RLR – RETINOIC ACID-INDUCIBLE GENE-LIKE RECEPTOR

RIG-1/MDA5

MAPK/NF-KB/IRF

Fig. 10: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree Saha and Gyongyi Sazbo

NLR – NUCLEOTIDE-BINDING OLIGOMERIZATION DOMAINS

PRRs intracelulares(NOD1, NOD2, NLRP3)

Promovem formação dos inflamossomas

IFNγ - NK

Fig. 11: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree Saha and Gyongyi Sazbo

RNA viral

Complexo multiproteico

NLR + caspase 1

Inflamossoma

NLRP3 – ATP, activação de TLR

Fig. 12: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree Saha and

Gyongyi Sazbo

Fig. 13

ACTIVAÇÃO POR ATP

Bactérias produzem ATP

Activação TLR

Libertação citocinas

Bactérias produzem ATP

DCs e macrófagos

Activação imflamossoma

Fig. 14: Mucosal Immunology p.21; Janeiro 2010, EC Lavelle, C Murphy, LAJ O’Neill and EM Creagh

BIBLIOGRAFIA1 . B re n n a n   K ,   B o w i e A G . A c t iva t i o n o f h o s t p a t t e r n re c o g n i t i o n re c e p t o r s by v i r u s e s . C u r r O p i n M i c ro b i o l .   2 0 1 0 ; 1 3 ( 4 ) : 5 0 3 - 7 . [ P u b M e d : 2 0 5 3 8 5 0 6 ]

2 . C a r t y M ,   Re i n e r t L ,   Pa l u d a n S R ,   B o w i e A G . I n n a t e   a n t iv i ra l   s i g n a l l i n g   i n t h e   c e n t r a l n e r vo u s s y s t e m . Tr e n d s I m m u n o l .   2 0 1 4 ; 3 5 ( 2 ) : 7 9 - 8 7 . [ P u b M e d : 2 4 3 1 6 0 1 2 ]

3 . D i e m e r G S ,   S t e d m a n K M . A n o ve l v i r u s g e n o m e d i s c o ve re d i n a n e x t r e m e e nv i r o n m e n t s u g g e s t s r e c o m b i n a t i o n b e t w e e n u n re l a t e d g r o u p s o f R NA a n d D NA v i r u s e s . B i o l D i re c t .   2 0 1 2 ; 7 : 1 3 . [ P u b M e d : 2 2 5 1 5 4 8 5 ]

4 . Fé n é a n t L , L e v y S , C o c q u e r e l L . C D 8 1 a n d H e p a t i t i s C V i r u s ( H C V ) I n f e c t i o n . V i r u s e s . 2 0 1 4 ; 6 ( 2 ) : 5 3 5 - 7 2 . [ P u b M e d : 2 4 5 0 9 8 0 9 ]

5 . K a wa m u ra T,   O g a w a Y,   A o k i R ,   S h i m a d a S . I n n a t e a n d i n t r i n s i c a n t iv i r a l i m m u n i t y i n s k i n . J D e r m a t o l S c i .   2 0 1 4 ; 7 5 ( 3 ) : 1 5 9 - 6 6 . [ P u b M e d : 2 4 9 2 8 1 4 8 ]

6 . L ave l l e E C ,   M u r p hy C ,   O ' N e i l l L A ,   C re a g h E M . T h e r o l e o f T L R s , N L R s , a n d R L R s i n m u c o s a l i n n a t e i m m u n i t y a n d h o m e o s t a s i s . M u c o s a l   I m m u n o l .   2 0 1 0 ; 3 ( 1 ) : 1 7 - 2 8 . [ P u b M e d : 1 9 8 9 0 2 6 8 ]

7 . L i n d e n b a c h B D. V i r i o n A s s e m b ly a n d Re l e a s e . C u r r To p M i c ro b i o l I m m u n o l .   2 0 1 3 ; 3 6 9 : 1 9 9 - 2 1 8 . [ P u b M e d : 2 3 4 6 3 2 0 2 ]

8 . O ' N e i l l   L A ,   B o w i e   A G . S e n s i n g a n d S i g n a l i n g i n A n t iv i ra l I n n a t e i m m u n i t y. C u r r B i o l .   2 0 1 0 ; 2 0 ( 7 ) : R 3 2 8 - 3 3 . [ P u b M e d : 2 0 3 9 2 4 2 6 ]

9 . S a h a B ,   S z a b o G . I n n a t e i m m u n e c e l l n e t w o r k i n g i n h e p a t i t i s C v i r u s i n f e c t i o n . J L e u ko c B i o l .   2 0 1 4 ; 9 6 ( 5 ) : 7 5 7 - 7 6 6 . [ P u b M e d : 2 5 0 0 1 8 6 0 ]

1 0 . va n d e S a n d t C E ,   K re i j t z J H ,   R i m m e l z wa a n G F. Eva s i o n o f I n f l u e n z a A V i r u s e s f ro m I n n a t e a n d A d a p t ive I m m u n e Re s p o n s e s . V i r u s e s .   2 0 1 2 ; 4 ( 9 ) : 1 4 3 8 - 7 6 . [ P u b M e d : 2 3 1 7 0 1 6 7 ]1 1 . W i l k i n s   C ,   G a l e M J r. Re c o g n i t i o n o f v i r u s e s by c y t o p l a s m i c s e n s o r s . C u r r O p i n I m m u n o l .   2 0 1 0 ; 2 2 ( 1 ) : 4 1 - 7 . [ P u b M e d : 2 0 0 6 1 1 2 7 ]