APOPTOSIAPOPTOSISS

LUZ ADRIANA MORENO G.LUZ ADRIANA MORENO G.IGNACIO SANTANDER P.IGNACIO SANTANDER P.

SANDRA ROJANO H.SANDRA ROJANO H.

RESIDENTES POSTGRADO ORTODONCIARESIDENTES POSTGRADO ORTODONCIA

PROFESOR: Dr. Juan Carlos Munévar N

ApoptosisApoptosis

conjunto de conjunto de reacciones reacciones bioquímicas que bioquímicas que tienen ltienen lugarugar en la en la célula y que célula y que concluyen con su concluyen con su muerte de una muerte de una forma ordenada y forma ordenada y silenciosa.silenciosa.

Eliminación de estructuras Eliminación de estructuras

Involución fisiológica Involución fisiológica

dependiente de dependiente de hormonas hormonas

Desaparición De LT Desaparición De LT autorreativos autorreativos

en el timoen el timo

Control de sobreproducción Control de sobreproducción de de

célulascélulas

Control de células defectuosaControl de células defectuosa Formación de células Formación de células

diferenciadas especiales.diferenciadas especiales. Homeostasis.Homeostasis. Estímulos nocivos leves(calor , Estímulos nocivos leves(calor ,

fármacos) que provocan daños fármacos) que provocan daños irreparables del ADNirreparables del ADN

Cambios celularesCambios celulares Disminución del tamaño celular.Disminución del tamaño celular. Cambio en la membrana plasmática Cambio en la membrana plasmática

con formación de Bebbling.con formación de Bebbling. Disminución del tamaño del núcleo , Disminución del tamaño del núcleo ,

aumento de la densidad de aumento de la densidad de cromatina.cromatina.

Fragmentación nuclear y formación Fragmentación nuclear y formación de cuerpos apoptoticos.de cuerpos apoptoticos.

No induce respuesta inflamatoria.No induce respuesta inflamatoria.

NecrosisNecrosis Proceso pasivo. Proceso pasivo. No requiere síntesis No requiere síntesis

proteica.proteica. Perdida de hemostasia.Perdida de hemostasia. Daño mitocondrial.Daño mitocondrial. Ruptura de la membrana.Ruptura de la membrana. Lisis celular. Lisis celular. Liberación de su Liberación de su

contenidocontenido al medio extracelular. al medio extracelular. Genera Rta inflamatoria.Genera Rta inflamatoria.

APOPTOSISAPOPTOSISMECANISMOMECANISMO

Mecanismos de Mecanismos de apoptosisapoptosis SeñalizaciónSeñalización

Control e Control e integraciónintegración

Ejecución Ejecución Eliminación de Eliminación de

células muertascélulas muertas

Mecanismos de Mecanismos de apoptosisapoptosis

SeñalizaciónSeñalización

- Desencadenada por distintas señales - Desencadenada por distintas señales

como: como:

acontecimiento programado intrínsecoacontecimiento programado intrínseco

acción de agentes nocivosacción de agentes nocivos

ausencia de un factor de cto.ausencia de un factor de cto.

interacciones ligando receptor interacciones ligando receptor específicas. específicas.

Las señales Las señales transmembranales transmembranales pueden activar o pueden activar o inhibir la apoptosis inhibir la apoptosis

Los receptores de Los receptores de membrana plasmática membrana plasmática comparten una comparten una secuencia proteica de secuencia proteica de dominio de muerte dominio de muerte intracelular que al intracelular que al oligomerizarse activa oligomerizarse activa las caspasas las caspasas iniciadoras iniciadoras

Control e integración de señalesControl e integración de señales Por acción de proteínas especificas Por acción de proteínas especificas

las cuales activan o inhiben el las cuales activan o inhiben el proceso apoptotico proceso apoptotico

vías : vías :

-Transmisión de señales apoptoticas -Transmisión de señales apoptoticas por proteinas adaptadoras específicaspor proteinas adaptadoras específicas

-Regulación de permeabilidad -Regulación de permeabilidad mitocondrial por flia Bcl-2 mitocondrial por flia Bcl-2

EjecuciónEjecución Activación de procesos Activación de procesos

bioquímicosbioquímicos secundarios a la secundarios a la síntesis y/o activación de enzimas síntesis y/o activación de enzimas que generan los cambios que generan los cambios morfológicos .morfológicos .

Caspasas : la activación de estas Caspasas : la activación de estas enzimas , da activación de otras enzimas , da activación de otras proteasas y se inicia la apoptosis. proteasas y se inicia la apoptosis.

Formación de enlaces entre proteínas Formación de enlaces entre proteínas a través de la activación de la a través de la activación de la transglutaminasa que convierte las transglutaminasa que convierte las proteínas solubles del citoplasma y del proteínas solubles del citoplasma y del citoesqueleto en una vaina condensada citoesqueleto en una vaina condensada con enlaces covalente que facilitan la con enlaces covalente que facilitan la formación de cuerpos apoptoticos formación de cuerpos apoptoticos

Degradación de ADN por medio de Degradación de ADN por medio de endonucleasas dependientes de Ca y endonucleasas dependientes de Ca y Mg .Mg .

EliminaciónEliminación Eliminación de células muertas y de Eliminación de células muertas y de

sus fragmentos los cuales poseen sus fragmentos los cuales poseen moléculas marcadoras, que facilitan moléculas marcadoras, que facilitan su reconocimiento, captación y su reconocimiento, captación y eliminación por fagocitosis, sin eliminación por fagocitosis, sin liberación de mediadores liberación de mediadores proinflamatorios. proinflamatorios.

La maquinaria intracelular La maquinaria intracelular responsableresponsablede la apoptosis se ha de la apoptosis se ha encontrado encontrado similar en todos los animales. similar en todos los animales. Esta Esta maquinaria depende de una maquinaria depende de una familia defamilia deproteasas que posee cisteína proteasas que posee cisteína en su sitioen su sitioactivo y cliva su proteína activo y cliva su proteína blanco en ACIDO ASPARTICO blanco en ACIDO ASPARTICO específicoespecífico

VIAS DE SEÑALIZACION - APOPTOSISVIAS DE SEÑALIZACION - APOPTOSIS

THE CELL.....

La causa inmediata de apoptosis en C. La causa inmediata de apoptosis en C. Elegans es la activación de proteasa Elegans es la activación de proteasa cisteina ced-3, la cual media la cisteina ced-3, la cual media la oligomerización de la ced-4. El complejo oligomerización de la ced-4. El complejo ced-3/ced-4 es regulado por el inhibidor ced-3/ced-4 es regulado por el inhibidor ced-9 y el inductor egl-1.ced-9 y el inductor egl-1.

CASPASASCASPASAS

Son sintetizadas en la célula comoSon sintetizadas en la célula como procaspasas el cual es un precursor procaspasas el cual es un precursor inactivo que será activado por clivaje inactivo que será activado por clivaje

en en Acido Aspartico por actividad de otras Acido Aspartico por actividad de otras

caspasas.caspasas.Su actividad catalítica depende del Su actividad catalítica depende del

residuo cisteina dentro del sitio activo residuo cisteina dentro del sitio activo altamente conservado QACRG altamente conservado QACRG

CASPASASCASPASAS

Se han descrito 14 miembros de la Se han descrito 14 miembros de la familia de las caspasas en mamiferos.familia de las caspasas en mamiferos.

Caspasa 1, 4, 5, 11 y 12 involucradas Caspasa 1, 4, 5, 11 y 12 involucradas en la producción de en la producción de pro-IL-1ß y pro-IL-pro-IL-1ß y pro-IL-18 18

Caspasa 3, 9, 8, y además Caspasa 2, Caspasa 3, 9, 8, y además Caspasa 2, 6, 7, y 10 se ha reconocido juegan un 6, 7, y 10 se ha reconocido juegan un importante papel en la señalización importante papel en la señalización apoptóticaapoptótica

Earnshaw, 1999.

CASPASASCASPASAS

CASPASASCASPASAS

Son sintetizadas como zimogenos Son sintetizadas como zimogenos inactivos o procaspasas que tienen en inactivos o procaspasas que tienen en su N terminal un prodominio seguido su N terminal un prodominio seguido por una subunidad corta y una larga por una subunidad corta y una larga que seran procesadas proteolíticamente que seran procesadas proteolíticamente durante la maduracion.durante la maduracion.

Finalmente un heterotetrámero Finalmente un heterotetrámero compuesto por 2 subunidades cortas y 2 compuesto por 2 subunidades cortas y 2 largas conforman la Caspasa activa.largas conforman la Caspasa activa.

La familia de las caspasas se halla dividida La familia de las caspasas se halla dividida en dos grupos:en dos grupos:

Caspasas iniciadoras las cuales son Caspasas iniciadoras las cuales son activadas en respuesta a la señal pro-activadas en respuesta a la señal pro-apotótica inicial (procaspasas 2,8,9 Y 10)apotótica inicial (procaspasas 2,8,9 Y 10)

Caspasas Efectoras que son activadas Caspasas Efectoras que son activadas subsecuentemente para llevar a cabo el subsecuentemente para llevar a cabo el trabajo trabajo

(procaspasas 3,6 y 7)(procaspasas 3,6 y 7)

CASCADA DE LAS CASPASASCASCADA DE LAS CASPASAS

Los precursores de las caspasas Los precursores de las caspasas “procaspasas” ya existen en todas las “procaspasas” ya existen en todas las celulascelulas

APOPTOSISAPOPTOSIS

Preparado y dispuesto a proseguir, y Preparado y dispuesto a proseguir, y no necesariamente requiere la no necesariamente requiere la síntesis de nuevas proteinas.síntesis de nuevas proteinas.

DEATH RECEPTORSDEATH RECEPTORS

La célula requiere de medios externos e La célula requiere de medios externos e internosinternos

que regulen la activacion de las caspasas y que regulen la activacion de las caspasas y la maquinaria de muerte. Los receptores de la maquinaria de muerte. Los receptores de muerte de la seuperficie celular responden muerte de la seuperficie celular responden a estimulos como ligandos de muerte, a estimulos como ligandos de muerte, factor de crecimiento-retraimiento o factor de crecimiento-retraimiento o agentes quimioterapéuticos.agentes quimioterapéuticos.

Los receptores de muerte pertenecen a la Los receptores de muerte pertenecen a la flia. de receptores TNF, poseen un dominio flia. de receptores TNF, poseen un dominio extracelular rico en cisteina que inicia la extracelular rico en cisteina que inicia la señalizacion apoptotica dentro de la célula.señalizacion apoptotica dentro de la célula.

www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cmed.section.194

Fas/ Fas Fas/ Fas LigandoLigando

Proteínas de membrana que se expresan Proteínas de membrana que se expresan en los LT activados.en los LT activados.

La expresión de La expresión de FasL soluble inhibe la FasL soluble inhibe la citotoxicidad y puede prevenir la muerte citotoxicidad y puede prevenir la muerte de las células sanas por T citotóxico.de las células sanas por T citotóxico.

Las proteínas adaptadoras (FADD/MORT1 Las proteínas adaptadoras (FADD/MORT1 y RAIDD) se unen a DD vía su propio DDs. y RAIDD) se unen a DD vía su propio DDs.

DED separado (FADD/MORT1) se une al DED separado (FADD/MORT1) se une al prodominio de la caspasa 8 prodominio de la caspasa 8 (FLICE/MACH) y de tal modo se une a Fas (FLICE/MACH) y de tal modo se une a Fas induciendo el complejo de señalización induciendo el complejo de señalización (DISC) y de tal modo apoptosis. (DISC) y de tal modo apoptosis.

SEÑALIZACION MEDIADA SEÑALIZACION MEDIADA POR FasPOR Fas

Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004

FAS – FAS FAS – FAS LIGANDOLIGANDO

SEÑAL MEDIADA POR TNFSEÑAL MEDIADA POR TNF

Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004

Existen dos vías principales Existen dos vías principales para permitir apoptosispara permitir apoptosis::

Iniciación por factores extracelulares. Iniciación por factores extracelulares. Estos no entran en la celula pero Estos no entran en la celula pero actuan sobre “Receptores de muerte” actuan sobre “Receptores de muerte” sobre la superficie de la celula.sobre la superficie de la celula.

Iniciación como respuesta de la celula Iniciación como respuesta de la celula a influencias que tienen acceso al a influencias que tienen acceso al citoplasma como toxinas, radicales citoplasma como toxinas, radicales libres, iones de calcio, radiación UV y libres, iones de calcio, radiación UV y proteinas pro-apoptóticas de huesped.proteinas pro-apoptóticas de huesped.

Las dos vías inducen la activación de Las dos vías inducen la activación de las caspasas iniciadoras por el las caspasas iniciadoras por el

mismo principiomismo principio

Conducen los monomeros de procaspasa Conducen los monomeros de procaspasa y proteinas cofactor a formacion y proteinas cofactor a formacion multimolecular u oligomerica.multimolecular u oligomerica.

A traves de proteolisis las moleculas A traves de proteolisis las moleculas individuales de procaspasas se activan individuales de procaspasas se activan unas a otras completando así la unas a otras completando así la activación total de estas enzimas.activación total de estas enzimas.

Existen dos vías según las cuales se Existen dos vías según las cuales se lleva a cabo lalleva a cabo la

apoptosis: apoptosis:

VIA EXTRINSECA:VIA EXTRINSECA: caspasas caspasas iniciadoras son liberadas y activadas iniciadoras son liberadas y activadas en respuesta a la union de los en respuesta a la union de los “receptores de muerte” de la “receptores de muerte” de la superficie celular.superficie celular.

VIA INTRINSECA:VIA INTRINSECA: respuesta dada por respuesta dada por señales originadas intracelularmente. señales originadas intracelularmente.

INDUCCION DE APOPTOSIS INDUCCION DE APOPTOSIS ESTIMULO EXTRINSECO O ESTIMULO EXTRINSECO O

INTRACELULARINTRACELULAR

ACTIVACION DE LAS CASPASAS

VIA INTRINSECAVIA INTRINSECA

La via intrínseca involucra procaspasa 9, La via intrínseca involucra procaspasa 9, activada por eventos pro-apoptoticosactivada por eventos pro-apoptoticosmitocondriales en el apoptosoma, tras la mitocondriales en el apoptosoma, tras la

liberaciónliberaciónde citocromo c. La dimerización de la procaspasa de citocromo c. La dimerización de la procaspasa en Apaf 1 es la responsable de la activacion de la en Apaf 1 es la responsable de la activacion de la caspasa 9 quienes activan proteolíticamente lascaspasa 9 quienes activan proteolíticamente lasprocaspasas efectoras 3,6 y 7 que median y procaspasas efectoras 3,6 y 7 que median y amplifican la señal de muerte y eventualmente amplifican la señal de muerte y eventualmente

lalaejecucion de muerte celular con las ejecucion de muerte celular con las

caracteristicas caracteristicas morfológicas y bioquímicas observadas.morfológicas y bioquímicas observadas.

VIA EXTRINSECA TIPO I VIA EXTRINSECA TIPO I

Flia. TNFR, TNFR1, Flia. TNFR, TNFR1,

Fas/CD95, DR4, DR5Fas/CD95, DR4, DR5

Extracelular. Activacion Extracelular. Activacion

Citoplasmatica. ContienenCitoplasmatica. Contienen

DED conduce a la captacion DED conduce a la captacion

procaspasa 8 por DICS lo procaspasa 8 por DICS lo

cual activa caspasa 8, y esta cual activa caspasa 8, y esta a las efectoras a las efectoras MUERTE CELULARMUERTE CELULAR. .

RECEPTORES DE MUERTE

FADD-TRADDDISC

VIA EXTRINSECA TIPO VIA EXTRINSECA TIPO IIII No es suficiente para llevar a caboNo es suficiente para llevar a cabo

la muerte celular.la muerte celular. Señal amplificada por:Señal amplificada por:

VIA APOPTOTOTICA DEPENDIENTE VIA APOPTOTOTICA DEPENDIENTE DE LA MITOCONDRIADE LA MITOCONDRIA

Es enlazada a la cascada de las caspasas por Bcl2 Es enlazada a la cascada de las caspasas por Bcl2 (BID),(BID),

Translocacion a mitocondria en donde con Bax y BakTranslocacion a mitocondria en donde con Bax y Bak(Bcl2) libera Citocromo C y este unido Apaf 1 (Bcl2) libera Citocromo C y este unido Apaf 1

dispara ladispara laactivacion de la procaspasa iniciadora 9, caspasa 9,activacion de la procaspasa iniciadora 9, caspasa 9,caspasas efectoras 3,6 y 7.caspasas efectoras 3,6 y 7.

MUERTE CELULARMUERTE CELULAR

SEÑAL CASCADA CASPASAS

SEÑAL CASCADA CASPASAS

CELULAS I Y IICELULAS I Y II

MECANISMOS DE MECANISMOS DE REGULACIONREGULACION

La activación de la apoptosis ocurre cuando una célulaLa activación de la apoptosis ocurre cuando una célula encuentra una señal inductora de muerte la cual se une encuentra una señal inductora de muerte la cual se une

aa un receptor específico.un receptor específico.Las vias de señalización de apoptosis se encuentran Las vias de señalización de apoptosis se encuentran inactivas y se expresan como respuesta a este estímulo.inactivas y se expresan como respuesta a este estímulo.

Por otra parte existen señales de supervivencia Por otra parte existen señales de supervivencia (factores(factores

de crecimiento, hormonas, nutrientes) aumentan la de crecimiento, hormonas, nutrientes) aumentan la actividad de las moléculas reguladoras antiapoptóticas. actividad de las moléculas reguladoras antiapoptóticas. También se hallan factores proapoptóticos que También se hallan factores proapoptóticos que

contrarían contrarían esas moléculas inhibitorias cuando el fallecimiento de esas moléculas inhibitorias cuando el fallecimiento de

una una célula es oportuno e imprescindible.célula es oportuno e imprescindible.

DOS VIAS DE LOS FACTORES DE DOS VIAS DE LOS FACTORES DE SUPERVIVENCIA SUPRESORES SUPERVIVENCIA SUPRESORES

APOPTOSISAPOPTOSIS

Intracelular - regula la activación de Intracelular - regula la activación de procaspasas.procaspasas.

Han sido descritas 30 grupos en mamíferos de Han sido descritas 30 grupos en mamíferos de los cuales 1 grupo son Pro-supervivencia y el los cuales 1 grupo son Pro-supervivencia y el otro grupo corresponde a las Pro-apoptóticasotro grupo corresponde a las Pro-apoptóticas

Bcl-XL, Bcl-w, A1, Mcl-1Bcl-XL, Bcl-w, A1, Mcl-1 BaxBax – Bax ,Bak, Bok – Bax ,Bak, BokDom. BH 1,2, 3 y 4 Dom. BH 1,2, 3 y 4 BH3 BH3 Bid, Bim, Bik, Bid, Bim, Bik, Bad, Bmf, Hrk, Noxa Bad, Bmf, Hrk, Noxa

PROTEINAS BCL 2 & IAPPROTEINAS BCL 2 & IAPREGULADORES DE APOPTOSISREGULADORES DE APOPTOSIS

Pro-supervivencia

Pro-apoptoticas

Bcl-2 o Bcl-XlBcl-2 o Bcl-Xl ,inhibe apoptosis, secuestra ,inhibe apoptosis, secuestra Bcl 2 proapoptotico, bloquea la liberacion Bcl 2 proapoptotico, bloquea la liberacion de citocromo C desde la mitocondria.de citocromo C desde la mitocondria.

Los promotores de apoptosis:Los promotores de apoptosis:

BadBad : se une e inactiva miembros : se une e inactiva miembros inhibidores.inhibidores.

Bax y BakBax y Bak: contribuyen a la : contribuyen a la permeabilizacion de la membrana permeabilizacion de la membrana mitocondrial externa, estimulando mitocondrial externa, estimulando liberacion de citocromo C.liberacion de citocromo C.

REGULACION DE APOPTOSIS POR REGULACION DE APOPTOSIS POR Bcl -2Bcl -2

EFECTOS DE Bcl-2EFECTOS DE Bcl-2

IAP IAP (Inhibidor de Apoptosis)(Inhibidor de Apoptosis)

Se unen a algunas procaspasas y Se unen a algunas procaspasas y previenen su activacion y otras se unen previenen su activacion y otras se unen directamente a las caspasas evitando directamente a las caspasas evitando tambien su activacion.tambien su activacion.

Se han identificado 8 homologos Se han identificado 8 homologos humanos entre ellas humanos entre ellas NAIP, c-IAP1, c-IAP2, NAIP, c-IAP1, c-IAP2, XIAPXIAP..

Tiene un dominio BIR el cual interactua Tiene un dominio BIR el cual interactua con las caspasas y le da la mayor con las caspasas y le da la mayor caracteristica anti-apoptótica.caracteristica anti-apoptótica.

XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 inhiben XIAP, c-IAP1 y c-IAP2 inhiben directamente caspasas-3, -7, y –9 directamente caspasas-3, -7, y –9

XIAP BIR3 se une con la subunidad XIAP BIR3 se une con la subunidad de la caspasa 9, BIR2 interactua con de la caspasa 9, BIR2 interactua con caspasas 3 y 7caspasas 3 y 7

c-IAP1, c-IAP2, y XIAP tienen dominio c-IAP1, c-IAP2, y XIAP tienen dominio RINGRING en C-terminal con actividad en C-terminal con actividad ubiquitina ligasaubiquitina ligasa

Es importante en la regulación, la actividad Es importante en la regulación, la actividad de IAP, ya que inhiben de manera directa de IAP, ya que inhiben de manera directa la activación de las caspasas, previniendo la activación de las caspasas, previniendo un local y temporal fallecimiento un local y temporal fallecimiento inapropiado de algunas celulas.inapropiado de algunas celulas.

SMAC/ DIABLOSMAC/ DIABLO Proteina mitocondrial (segunda en su Proteina mitocondrial (segunda en su

orden despues de las caspasas- orden despues de las caspasas- proapoptotica)liberadas del espacio proapoptotica)liberadas del espacio intermembranal de la mitocondria intermembranal de la mitocondria durante los eventos apoptoticos y durante los eventos apoptoticos y contrarresta el efecto inhibitorio de IAPs.contrarresta el efecto inhibitorio de IAPs.

Se une a Xiap y desplaza a las caspasas Se une a Xiap y desplaza a las caspasas permitiendo su activacion:permitiendo su activacion:

Produce activacion proteolitica de Produce activacion proteolitica de Procaspasa3Procaspasa3

Promueve actividad enzimatica de Promueve actividad enzimatica de Caspasa3 maduraCaspasa3 madura

Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 8 (2000); doi:10.1038/35036027

ACONTECIMIENTOS ACONTECIMIENTOS APOPTOTICOSAPOPTOTICOS

TRANSTORNOS ASOCIADOS TRANSTORNOS ASOCIADOS CON LA APOPTOSISCON LA APOPTOSIS

APOPTOSIS DISREGULADAAPOPTOSIS DISREGULADA

DISMINUCION DE LA DISMINUCION DE LA APOPTOSISAPOPTOSIS

AUMENTO DE LA APOPTOSISAUMENTO DE LA APOPTOSIS

INHIBICION DE LA INHIBICION DE LA APOPTOSISAPOPTOSIS

Cancer por mutaciones el el gen Cancer por mutaciones el el gen P53(Carcinomas)- Tumores P53(Carcinomas)- Tumores (Hormonas) Carcinomas de mama.(Hormonas) Carcinomas de mama.

Transtornos antoinmunitarios, Transtornos antoinmunitarios, Linfocitos autorreactivos.Linfocitos autorreactivos.

AUMENTO DE AUMENTO DE APOPTOSISAPOPTOSIS

Enfermedades neurodegenerativas: Enfermedades neurodegenerativas: Atrofia m. espinal(p. neuronal). Enf Atrofia m. espinal(p. neuronal). Enf de Alzheimer.de Alzheimer.

Depleción linfocitaria inducida por Depleción linfocitaria inducida por virus-SIDA.virus-SIDA.

CancerCancer

Gen P53. Alterado en 50%.Gen P53. Alterado en 50%. Pulmon colon y mama.Pulmon colon y mama. P53 –gen para G1.o Apoptosis.P53 –gen para G1.o Apoptosis. Guardian del genomaGuardian del genoma

GEN P53GEN P53

CancerCancer

Gen P73 .Gen P73 . Genes BCRA-1 y BCRA-2.Genes BCRA-1 y BCRA-2. Leucemias a. infantiles-c.colon.Leucemias a. infantiles-c.colon. Gen MDM2Gen MDM2 Cigarrillo – Benzo(a)pirenoCigarrillo – Benzo(a)pireno

Transtornos Transtornos autoinmunitariosautoinmunitarios

Eliminación Eliminación temprana de cel temprana de cel inmunes. Timo.inmunes. Timo.

Sistema Fas – Sistema Fas – FasL.(Mutación) FasL.(Mutación) Lupus eritematosoLupus eritematoso

No selección No selección negativa de negativa de células T células T autorreactivas-autorreactivas-periferia.G Fas periferia.G Fas mutado.mutado.

AUMENTOAUMENTO DE APOPTOSIS DE APOPTOSIS

Enf. Neurodegenerativas: Enf. Neurodegenerativas: Atrofia muscular espinalAtrofia muscular espinal

- Pérdida neuronal(n.mot Pérdida neuronal(n.mot asta anterior)asta anterior)

- Hist – Fibras Hist – Fibras musculares atróficasmusculares atróficas

- Genes asociados: Genes asociados: (Lucus crom 5)(Lucus crom 5)

SMN y NAIP(Inhibe SMN y NAIP(Inhibe apoptosis)- Delecion apoptosis)- Delecion proteicaproteica..

CaracterísticasCaracterísticas

TIPO I :Enf Werding Hoffman.Grave-TIPO I :Enf Werding Hoffman.Grave-I.u I.u a 2 años.(muerte).a 2 años.(muerte).

TIPO II :Hasta 30 a.TIPO II :Hasta 30 a. TIPO III: Logra caminar. 70 a.TIPO III: Logra caminar. 70 a.

Enfermedad de Enfermedad de AlzheimerAlzheimer

Pérdida Pérdida neuronal(C. neuronal(C. cerebral.).cerebral.).

Via límbica.Via límbica. Alteraciones Alteraciones

ánimo-conductaánimo-conducta

Enfermedad de Enfermedad de AlzheimerAlzheimer

Genes( Cr 1 – 14)Genes( Cr 1 – 14) Presenilina 1 y Presenilina 1 y

2.Activación de 2.Activación de caspasa.caspasa.

SidaSida

1000 a 2000 millones de cel TCD4+ .1000 a 2000 millones de cel TCD4+ . Unión de Gp120 a CD4.Unión de Gp120 a CD4. Activación de apoptosis.Activación de apoptosis.

The role of apoptosis in oral The role of apoptosis in oral disease: Mechanisms; aberrations disease: Mechanisms; aberrations

in neoplastic, in neoplastic, autoimmune,infectious,hematologiautoimmune,infectious,hematologic,and developmental diseases ;and c,and developmental diseases ;and

therapeutic opportunitiestherapeutic opportunities

Oral surgery ,Oral medicine , Oral Oral surgery ,Oral medicine , Oral pathologypathology

Nikolaos NiKitakis Nikolaos NiKitakis 20042004

Mecanismo fisiológico para control de Mecanismo fisiológico para control de la función normal y desarrollo de la función normal y desarrollo de

organismos multicelulares.organismos multicelulares.Homeóstasis : tener un equilibrio Homeóstasis : tener un equilibrio

entre proliferación y muerte celular entre proliferación y muerte celular

Las patologías son causadas por el Las patologías son causadas por el aumento o disminución de la aumento o disminución de la

apoptosis.apoptosis.

Enfermedades asociadas Enfermedades asociadas con deficiencia de con deficiencia de

apoptosisapoptosis Neoplasias:Neoplasias: # celular# celular Genera mutaciones y alteraciones Genera mutaciones y alteraciones

que impiden apoptosis fisiológica.que impiden apoptosis fisiológica. Afecta gen P 53, oncogen bcl-2 y Afecta gen P 53, oncogen bcl-2 y

otros miembros de esta flia. otros miembros de esta flia.

NEOPLASIASNEOPLASIAS

Cáncer oralCáncer oral

Carcinoma escamo celularCarcinoma escamo celular : : Acumulación progresiva de Acumulación progresiva de

alteraciones genéticasalteraciones genéticas Mutación gen p-53, Mutación gen p-53, de Fas. de Fas. Fas-l.Fas-l.

estos contribuyen a que la célula estos contribuyen a que la célula cancerigena sobreviva como cancerigena sobreviva como

evasión a rta. inmuneevasión a rta. inmune

Bcl-2,bcl-xl, bax alteradosBcl-2,bcl-xl, bax alterados La acumulación del daño genético La acumulación del daño genético

genera daño en la regulación de la genera daño en la regulación de la proliferación celular , crecimiento proliferación celular , crecimiento incontrolado , mutaciones incontrolado , mutaciones adicionales y progresión de la adicionales y progresión de la enfermedad.enfermedad.

Enfermedad AutoinmuneEnfermedad Autoinmune

Proliferación de cel. del S. Inmune que Proliferación de cel. del S. Inmune que reconocen y atacan sus propios reconocen y atacan sus propios

antigenosantigenos Mutaciones: Mutaciones: Afectan Fas-fas ligando Afectan Fas-fas ligando Cav. Oral : Lupus Cav. Oral : Lupus Aumento P53 y P21 Aumento P53 y P21 Cav. Oral :S. Sjogren Cav. Oral :S. Sjogren Liquen Plano y desorden mucocutáneo Liquen Plano y desorden mucocutáneo

se da por alteración Fas- Fasl – P53 se da por alteración Fas- Fasl – P53

Infecciones viralesInfecciones virales

Apoptosis es un mecanismo de Apoptosis es un mecanismo de defensa contra las infecciones defensa contra las infecciones

virales para evitar la diseminación virales para evitar la diseminación Los virus : inactivación p 53 Los virus : inactivación p 53

inhibición de las caspasas inhibición de las caspasas

alteración de los receptores alteración de los receptores de la muerte.de la muerte.

Virus Epstein barr implicado en Virus Epstein barr implicado en carcinoma nasofaringeo tiene carcinoma nasofaringeo tiene proteínas similares en estructura y proteínas similares en estructura y función al factor antiapoptotico función al factor antiapoptotico Bcl-2 .Bcl-2 .

Virus de papiloma humano Virus de papiloma humano promueve la degradación de p 53 promueve la degradación de p 53 por eso resistencia a la apoptosis por eso resistencia a la apoptosis en cáncer oral.en cáncer oral.

Enfermedades asociadas Enfermedades asociadas con exceso de apoptosiscon exceso de apoptosis

SIDASIDA

Las células infectadas con HIV Las células infectadas con HIV producen agentes antiapoptoticos , producen agentes antiapoptoticos , que bloquean el reconocimiento de que bloquean el reconocimiento de

estas por los LT e inducen a la estas por los LT e inducen a la apoptosis de los LT, por eso apoptosis de los LT, por eso

deficiencia del sistema inmune.deficiencia del sistema inmune.

AlzheimerAlzheimer ParkinsonParkinson

Atrofia muscular espinal Atrofia muscular espinal

Hay pérdida gradual de las Hay pérdida gradual de las neuronas por aumento de neuronas por aumento de

apoptosisapoptosis

Enfermedades Enfermedades NeurodegenerativasNeurodegenerativas

Apoptosis – crecimiento Apoptosis – crecimiento craneofacialcraneofacial

Importante durante el cto y dllo en Importante durante el cto y dllo en forma, función e integridad forma, función e integridad estructural de tejidos y órganos.estructural de tejidos y órganos.

Teratogenicidad durante el Teratogenicidad durante el embarazo generan displasias que se embarazo generan displasias que se correlacionan con el aumento correlacionan con el aumento apoptosis.apoptosis.

Apoptosis es un factor que Apoptosis es un factor que interviene en la fusión de los interviene en la fusión de los diferentes procesos ,alteración de diferentes procesos ,alteración de esta puede generar LPH.esta puede generar LPH.

Relación directa con síndromes Relación directa con síndromes Aumento apoptosis...Aumento apoptosis...

Disostosis Mandibulofacial Disostosis Mandibulofacial

Craneosinostocis Craneosinostocis

Dx,Pronostico y Dx,Pronostico y aplicaciones terapéuticasaplicaciones terapéuticas

Mecanismos moleculares de apoptosis Mecanismos moleculares de apoptosis y su correlación con la enfermedad y su correlación con la enfermedad generan optimismo para los generan optimismo para los propósitos del tto.propósitos del tto.

Nuevas investigaciones sobre las Nuevas investigaciones sobre las alteraciones apoptoticas ayudan al alteraciones apoptoticas ayudan al pronostico y tto.de estas pronostico y tto.de estas enfermedades. enfermedades.

Análisis de las alteraciones de los Análisis de las alteraciones de los mediadores apoptoticos pueden mediadores apoptoticos pueden ayudar a determinar el ayudar a determinar el pronostico . pronostico .

Se espera descubrir una droga Se espera descubrir una droga que intervenga en la cascada para que intervenga en la cascada para así inhibir o activar la apoptosis. así inhibir o activar la apoptosis.

Detección de Detección de anormalidades anormalidades apoptoticas antes apoptoticas antes que llegue a ser que llegue a ser detectable a nivel detectable a nivel clínico o clínico o histológico , histológico , ayudaría al Dx. ayudaría al Dx. temprano.temprano.

Terapia GénicaTerapia Génica Restaurar la Restaurar la

expresión y función expresión y función de los genes de los genes proapoptoticos y proapoptoticos y antiapoptoticos antiapoptoticos mutados .mutados .

Introducción de p 53 Introducción de p 53 en Carcinoma escamo en Carcinoma escamo celular de cabeza y celular de cabeza y cuello da sustancial cuello da sustancial supresión del tumor.supresión del tumor.