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ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOSMecanismos de Mecanismos de
ResistênciaResistência
Profa. Cláudia de Mendonça SouzaProfa. Cláudia de Mendonça Souza
Microbiologia ClínicaMicrobiologia Clínica
Depto. de PatologiaDepto. de Patologia
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense
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Resistência Bacteriana
Intrínseca Adquirida
Mutações Processos de Recombinação Genética
(Conjugação, Transformação e Transducção)
Transposição (transposons)
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ENZIMA
BOMBA DE EFLUXO
PERMEABILIDADE DIMINUIDA
ALTERAÇÃO DO ALVO
PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
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Modificação do Sítio de Ação
Interior da bactéria
ParedeCelular
Sítio Modificado
Antibiótico
Alteração estrutural do sítio de ação: Ligação bloqueada
Com a mudança estrutural do alvo, o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio
QUINOLONASRIFAMPICINA
-LACTÂMICOSMACROLIDEOS
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PBPs (“Penicillin Binding Proteins”)
Ex: -lactâmicos
RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos
DNA girase Ex: quinolonas
Alteração do alvo
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Alteração de Acesso ao Sítio Alvo:Diminuição da Permeabilidade
Interior da bactéria
ParedeCelular
Porina
Antibiótico
Antibióticos geralmente entram nas bactérias através de canais protéicos (porinas) da parede celular de BGN
-LACTÂMICOSQUINOLONAS
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Alteração do Acesso ao Sítio Alvo:Bombas de Efluxo
Interior da bactéria
Cell wall
PorinaAntibiótico
Entrada Saída
Bomba Ativa
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o antibiótico entra na célula, ele seja lançado para o meio
externo
TETRACICLINASQUINOLONAS
MACROLÍDEOS
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Sistemas de efluxo
Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62
TetraciclinasMacrolídeos Quinolonas
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Inativação do Antibiótico
Interior da bactéria
Parede Celular
Antibiótico
Sítio de AçãoEnzyme
Antibióticodestruído
Antibiótic alteredo,Previne a ligação
As enzimas destroem ou modificam o antibiótico
- LACTÂMICOSAMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
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Produção de enzimas
- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)
• Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenemases)
• Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies)
• Classe D: oxacilinases (algumas: carbapenemases)
Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs)
Enzima modificadora do Cloranfenicol
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Classe A: - lactamases clássicas(Ex. TEM1, SHV1)
• Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares
• Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes)
• As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração
• As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações
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Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL)
• Derivadas das - lactamases clássicas (mutação)
• Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes
• Os genes são plasmidiais
• As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES
KPC: K. pneumoniae produtora de ESBL e já tem relatos em P. aeruginosa
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Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C)
• Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes (constitutiva em P. aeruginosa)
• Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem
• Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA
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Classe B: Metalo--lactamases(Carbapenemases)
• Hidrolisam todos os -lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam
• 9 classes: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM, KHM-1, DIM-1 e NDM-1
• Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.
• Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico)
• Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)
Aztreonam
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Figura 2. Disseminação mundial das diferentes classes de metalo-beta-lactamases
Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.
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Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Resistência a Meticilina (MRSA)Resistência a Meticilina (MRSA)
Década de 80: Ca-MRSA Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired). (Comunity Adquired). - - CCepas mais sensíveis as outras classes de antimicrobianos, porém mais virulentas
(PVL)
Infecções Hospitalares
Resistência a todos os lactâmicos/
Multirresistência
Gene mecAPbP2a: alterada
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PRODUÇÃO DE - LACTAMASE
(>90%)
Resistente a:
- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:
- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina
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PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA: PBP2a
(gene mec A)
SCCmec (Cassete Cromossômico estafilocócico)
(50%)
Resistente a:
- Oxacilina (MRSA/ORSA)
- TODOS os -lactâmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina
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Década de 90: resistência a vancomicina
1996: VISA (Japão/EUA)
2002: VRSA (EUA; gene vanA)
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
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RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA
Aminoglicosídeos (baixas concentrações)
Lincosaminas
Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”)
-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados)
Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
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RESISTÊNCIA ADQUIRIDARESISTÊNCIA ADQUIRIDA
Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase
Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase
-lactâmicos (PBP alterada) Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG)
Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
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1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD
1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA.
2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ.
2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.
Ocorrência de VRE no Brasil
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Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto
clínicas quanto intestinais de E. faecium
resistentes a vancomicina e de outras espécies,
apresentando o genótipo vanA, têm sido
isoladas no HUAP (raras).
Importância de um programa de vigilância para
a detecção precoce de pacientes colonizados
com amostras VRE, para o controle da
disseminação deste tipo de resistência dentro
do ambiente hospitalar.
Ocorrência de VRE no Brasil
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Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição
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Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói
Magda de Souza Conceição
![Page 28: ANTIMICROBIANOS Mecanismos de Resistência Profa. Cláudia de Mendonça Souza Microbiologia Clínica Depto. de Patologia Universidade Federal Fluminense](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022013118/552fc0f9497959413d8b748d/html5/thumbnails/28.jpg)
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
Bactérias Gram negativas
Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.
ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raro
DIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA: comum em P. aeruginosa
BOMBA DE EFLUXO
PRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, ML, OXA)
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