antifúngicos ricardo negroni

8/19/2019 Antifúngicos Ricardo Negroni

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Universidad Nacional del NordesteUniversidad Nacional del NordesteUniversidad Nacional del NordesteUniversidad Nacional del Nordeste

Facultad de MedicinaFacultad de MedicinaFacultad de MedicinaFacultad de Medicina

Maestría en Micología Médica

Director: Dr. Ricardo Negroni

Co-Director: Dr. Gustavo E. Giusiano

Coordinadora: Dra. Alicia Arechavala

Antifúngicos de uso sistémico

Cohorte 2012 -2013


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Maestría en Micología Médica ANTIFUNGICOS DE USO SISTEMICO – Dr- Ricardo Negroni

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ANFOTERICINA B

Esta droga es el primer antibiótico antifúngico de uso sistémico empleadomedicina. Fue obtenido por fermentación de cultivos de un actinomiceto del suelo

llamado Streptomyces nodosus. El producto inicial fue purificado y fraccionado enanfotericina A y anfotericina B (AMB) y ésta última resultó más útil para su empleo enhumanos y animales. Fue autorizado para el tratamiento en micosis profundas en 1959.

AMB es un compuesto macrólido con siete dobles ligaduras (heptaeno), con unester interno, un grupo carboxilo libre y una cadena lateral glucosamina. Es pocosoluble en agua y se solubiliza en etanol a pH ácido o básico.

La AMB se une al ergosterol de la membrana plasmática de los hongos y deciertos protozoarios de los géneros Leishmania y Tripanosoma. Esta unión conduce a laformación de poros en la membrana plasmática que contienen 8-10 moléculas de AMBy facilita la fuga de protones y cationes monovalentes, despolarización de la membranaplasmática, acidificación del contenido celular y precipitación del mismo, lo que origina

la muerte celular. También interfiere con la actividad de enzimas oxidativas asociadas alas membranas plasmáticas.

AMB tiene mayor afinidad por el ergosterol que por el colesterol de lasmembranas plasmáticas de los mamíferos, sin embargo retiene parcialmente sucapacidad de unirse al colesterol y esto explica su toxicidad, especialmente lanefrotoxicidad, en el hombre y otras especies de animales.

Este antifúngico posee además un efecto inmunoestimulante mediante laactivación de receptores celulares para patrones químicos de patógenos, como losreceptores “toll-like 2" y CD14, que se expresan en las células inmunitariamente activasy en el epitelio respiratorio. Cuando los polimorfonucleares neutrófilos y losmacrófagos entran en contacto con este heptaeno se produce la liberación de citoquinasproinflamatorias como IL1 β, TNF- α y IL1 R α, así como la síntesis de óxido nítrico porlos macrófagos. Estos efectos inmunoestimulantes tornan más activos a los neutrófilos ylos macrófagos para fagocitar y lisar esporas e hifas de hongos, contribuyendo en formasignificativa a su mayor actividad antifúngica; pero al mismo tiempo, originan losefectos secundarios observados durante la infusión intravenosa de este fármaco comofiebre, escalofríos, temblores y mialgias.

Posee un amplio espectro de acción antifúngica, que incluye a los siguienteshongos patógenos: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis,Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma

capsulatum, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Blastomyces dermatitidis,

Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii. Como yaseñalamos la AMB inhibe el desarrollo de los protozoarios de los géneros Leishmania yTripanosoma.

Los estudios “in vitro” han demostrado que la CIM50 para los hongos patógenossensibles es de ≤ 1 µg/mL de medio de cultivo. Las especies del género Aspergillus presentan una sensibilidad variable en las diversas especies, AMB es más activa frente a

A. fumigatus y presenta CIM más elevadas para A. terreus, A. flavus y A. nidulans. (2-32 µg/mL de AMB). Es poco activa frente a especies de los géneros Fusarium,Scedosporium, Exophiala, Alternaria, Cladophialophora, Fonsecaea y Trichosporon.

AMB es la droga más eficaz contra los Mucorales patógenos de los géneros Rhizopus, Absidia, Rhizomucor, Mucor, Cunninghamella, etc.

Algunas cepas de especies de Candida menos comunes como C. lusitaniae, C.guilliermondii y C. rugosa pueden ser poco sensibles a AMB.


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La resistencia de los hongos a la AMB puede ser producida por una alteración delos genes que codifican enzimas participantes en la síntesis del ergosterol, estasmodificaciones originan la acumulación de esteroles alternativos, también puededeberse a un aumento en la síntesis de enzimas oxidativas y de la catalasa.

FarmacocinéticaLa absorción digestiva de AMB es mínima. Cuando se la administra por víavenosa, se separa del desoxicolato y se une a la albúmina, a la α1-glucoproteína ácida, ala pared de los eritrocitos y al colesterol en un 95 %. Las concentraciones sanguíneasestán relacionadas con las dosis administradas y la frecuencia de aplicación. Con lasdosis diarias de 0,6mg/kg a 1,5 mg/kg pueden alcanzarse concentraciones sanguíneaspico a las 4 h de 1 a 4 µg/mL, luego descienden a 0,2 o 0,5 µg/mL a las 24 h. Laadministración en días alternos aumenta la concentración en pico, pero modifica poco ladisponibilidad de la droga durante las 24 h.

La AMB tiene una amplia distribución en los tejidos (2 a 4 L/kg) suconcentración es más elevada en hígado y bazo, menor en los pulmones y los riñones.

Su penetración en el LCR, en el humor vítreo y en el líquido amniótico es pequeña (<5%).

Este fármaco se elimina en su forma activa por la orina (20,6 %) y por las heces(42,5%), el 90 % de la dosis es excretada en una semana. Después de recibir una soladosis la vida media de eliminación es de 5 a 7 días. Sin embargo, puede permanecerunida a los tejidos por lapsos más prolongados, se la ha encontrado en hígado, bazo yriñones hasta 12 meses después de haber cesado su administración. Esta fase prolongadade eliminación representa la liberación lenta de la AMB de los tejidos.

Debido a que sólo el 20 % de esta droga es eliminada a través del hígado o losriñones, la insuficiencia de estos órganos no requiere ajuste de las dosis, ni contraindicasu empleo. Sin embargo, deben tenerse en cuenta los efectos tóxicos de las dosis máselevadas. La hemodiálisis no altera las concentraciones sanguíneas. Los pacientes conhiperlipemia tienen menores concentraciones sanguíneas.

En los niños la depuración de la AMB es más rápida y las concentracionessanguíneas más bajas, toleran dosis mayores de este fármaco y en los neonatos lasvariaciones individuales de la farmacocinética son importantes.

La relación entre los parámetros farmacocinéticas habituales y losfarmacodinámicos de la AMB, respecto de los microorganismos sobre los cuales actúa,por ejemplo concentración sanguínea máxima/CIM y la relación del área bajo lacurva/CIM no es muy clara. Los estudios llevados a cabo en animales demuestran queestas relaciones son diferentes en cada órgano y no necesariamente un aumento de la

dosis de AMB conduce a una mejor respuesta terapéutica. Además en criptococosismeníngea se comprobó que al elevar la dosis diaria de AMB de 0,7 mg/kg a 1 mg/kg, laacción fungicida aumenta pero a costa de mayores efectos tóxicos.

Efectos colateralesLa toxicidad de la AMB es dependiente de la dosis. En el plasma este

antifúngico se libera y va a unirse al ergosterol de los hongos y, en menor medida, alcolesterol y las lipoproteínas sanguíneas de los mamíferos.


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Las dosis altas pueden ocasionar daños en los eritrocitos y otras células. Laadministración de AMB puede conducir a la hipopotasemia debido a la acidosis de lostúbulos contorneados distales de los riñones, que origina la pérdida de potasio y estapuede ser controlada con la administración de potasio y bicarbonato por vía oral yparenteral. La nefrotoxicidad es dosis dependiente y representa el efecto adverso más

limitante de la AMB-desoxicolato, se presenta entre el 15% y 80% de los casos. Estadroga produce vasoespasmo de la arteriola aferente del glomérulo, con isquemia y caídadel filtrado glomerular. Junto con la insuficiencia funcional renal se observa uremia,desbalance electrolítico, con pérdida de potasio y magnesio, arritmias cardíacas yanemia. El filtrado glomerular y la función renal mejoran si se administra soluciónsalina isotónica antes de la aplicación por goteo venoso de AMB. Sin embargo, laaplicación de la solución salina debe ser controlada en enfermos críticos para no crearun desbalance hidroelectrolítico. La insuficiencia renal producida con la AMB reduce lasíntesis de eritropoyetina y conduce a la anemia. El efecto tóxico sobre el riñón esreversible, mejora con la reducción de la dosis diaria o la interrupción del tratamientopor pocos días. En general el daño ocasionado es pequeño y no deja secuelas. Pero con

dosis totales superiores a los 5 g el daño renal puede ser irreversible.El 70 % de los pacientes presenta reacciones adversas relacionadas a la infusión

por vía venosa de este fármaco como fiebre, escalofríos, temblores, hipotensión ohipertensión arterial y dolores corporales. También produce trombosis venosa, nauseasy vómitos. La medicación sintomática como los analgésicos, la difenilhidramina y lahidrocortisona, así como el adecuado uso del material para la infusión venosa, permitencontrolar en gran medida estos efectos adversos. La administración rápida de la AMB,en menos de 1 hora, pude desencadenar arritmias graves y paro cardiaco.

Interacciones con otros medicamentosDebido a la nefrotoxicidad de la anfotericina B, la administración de otros

fármacos potencialmente nefrotóxicos como los aminoglucósidos, los antiinflamatoriosno esteroides, la ciclosporina, el foscarnet, las mostazas nitrogenadas y el cisplatino,debe hacerse bajo estricto control, debido al peligro del incremento de su efecto tóxico.El uso conjunto de corticosteroides suele producir hipopotasemia. La pérdida de potasiopuede incrementar la toxicidad de ciertos fármacos como los digitálicos, losantiarrítmicos y los relajantes musculares. La zidovudina produce aumento de lamielotoxicidad y de la insuficiencia renal. La anfotericina B incrementa la toxicidad dela 5-fluorocitisina.

Presentación

Frasco ampolla conteniendo 50 mg de anfotericina B y 41 mg de desoxicolato desodio y fosfato sódico, ambos liofilizados. Debe conservarse a 4 ºC. Para su uso seprepara una solución madre agregando a cada ampolla 10 mL de solución de dextrosa al5% y agitando el frasco hasta su total disolución. Luego esta solución madre esnuevamente diluida en 500 mL de dextrosa al 5% y se administra por goteo venoso en 4a 6 h.

PosologíaSe recomienda dosis iniciales de 0,25 mg/kg/día y se incrementa lentamente hasta llegaren 5 a 7 días a 0,7 mg/kg/día.


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En las micosis agudas y graves suelen indicarse dosis elevadas de 1 mg/kg/día o 1,5mg/kg/día. Debido al escaso margen terapéutico de la AMB estas dosis altas sondifícilmente toleradas. En las micosis agudas se aconseja una escalada rápida de lasdosis, por lo común se indica un goteo rápido en 1 hora de 10 mg AMB, seguido a las 2ó 3 h de otra administración de 25 mg, si la tolerancia fue aceptable, al día siguiente se

indican 50 mg y más tarde se alcanza la dosis plena de acuerdo al peso del enfermo.

Recordar que la administración venosa previa y posterior de solución salinaisotónica mejora la función renal y reduce las trombosis venosas.

Ventajas. Eficacia en un gran número de micosis, la larga experiencia de los médicoscon su uso, el bajo costo de la anfotericina B desoxicolato y su amplia distribución enlos tejidos.

Desventajas. La toxicidad alta, su escasa eficacia en algunas micosis como fusariosis,scedosporosis y feohifomicosis y la imposibilidad de la administración oral.

ANFOTERICINA B ASOCIADA A PORTADORES LIPÍDICOS

En la década de 1990 se produjo una transformación de la anfotericina B, alincorporar a esta molécula portadores lipídicos, con ellos se pudo aumentarsustancialmente su margen terapéutico y, consecuentemente, su eficacia clínica.

Actualmente existen tres tipos de anfotericina B asociadas a lípido: laanfotericina B con complejos lipídicos (L-α-dimeristofosfatidilcolina, L-α-dimeristofosfatidilglicerol y anfotericina B) comercialmente Abelcet y se abrevia ABLCen inglés; la anfotericina B en dispersión coloidal (cilindros de sulfato de colesterol)comercialmente Amphotec o Amphocil, se abrevia ABCD en inglés y la anfotericina Bliposomal (en liposomas con fosfatidilcolina de soja, colesterol ydiestearoilfosfatidilglicerol) comercialmente AmBisome y se abrevia L-AMB en inglés.Todos tienen algunas características comunes. Los portadores lipídicos son captados porlos macrófagos y distribuidos por éstos a todos los tejidos, también impiden queinteractúe con el colesterol de las membranas celulares de los mamíferos, reducesustancialmente su interacción con las lipoproteínas de baja densidad circulantes en elplasma, que son las responsables de la nefrotoxicidad, disminuyen la estimulación decitoquinas proinflamatorias producidas por la anfotericina B-desoxicolato, las cualesson responsables de los efectos colaterales vinculados a la infusión venosa de esta

droga; produce la liberación selectiva de la anfotericina B en las células fúngicas,debido a la acción de las fosfolipasas liberadas por éstas; todos permiten el empleo dedosis 5 a 10 veces mayores que la anfotericina B-desoxicolato y reducen tanto lanefrotoxicidad como los síntomas indeseables vinculados a la administración por víavenosa. En las tres formas lipídicas de anfotericina B las concentraciones más elevadasse alcanzan en el hígado, el bazo y la médula ósea y las menores en el celularsubcutáneo, L-AMB es la que proporciona mayores concentraciones en el LCR y eltejido cerebral, en tanto que ABLC es la que alcanza concentraciones más altas en lospulmones y en los riñones.

Las diferencias farmacocinéticas de estas tres asociaciones se deben al tamañode los portadores lipídicos.


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ABLC se asocia a un complejo de lípidos en forma de cinta que mide entre 1,6 y11 µm de largo. Debido a su gran tamaño es rápidamente captada por los macrófagos ydistribuida ampliamente por todos los tejidos, su concentración sanguínea es baja, suvida media plasmática es corta y su depuración es rápida. Es menos eficaz que la L-AMB en la disminución de los efectos secundarios debidos a la infusión de la droga.

Las dosis recomendadas son de 5 mg/kg/día.L-AMB se une a liposomas esféricos multilaminares, de 45 a 80 nm de diámetro.Debido a su pequeño tamaño su circulación por la sangre es más prolongada y lacaptación por los macrófagos más tardía. Consecuentemente la vida media plasmática eslarga, la distribución por los tejidos es menor y la depuración más lenta. Las dosisrecomendadas son del orden de los 3 a 5 mg/kg/día.

ABCD se asocia a cilindros de sulfato de colesterol de 75 a 170 nm de diámetro.Por las características de este portador, la farmacocinética de ABCD es intermedia entrelos dos compuestos anteriores, pero más próxima a la L-AMB.

La eficacia de la anfotericina B asociada a lípidos depende de la dosis hasta los 5mg/kg/día, pero cuando se supera este límite, las dosis superiores no han demostrado

una eficacia mayor. No se han efectuados estudios que demuestren claramente cuál delos compuestos es superior, la mayor parte de los expertos piensan que su eficacia escomparable. En relación a la anfotericina B desoxicolato la acción antifúngica de loscompuestos lipídicos es menor, si se las compara miligramo a miligramo, pero como setoleran las dosis más altas de estas últimas, la actividad terapéutica resulta superior. Elespectro de acción de las formas lipídicas de la anfotericina B es el mismo que el de laanfotericina B desoxicolato.

Los efectos colaterales de estos compuestos son dolores corporales en abdomen,flanco y piernas, erupciones urticarianas, síndrome histamino-simil; cefalea, hipotensióno hipertensión arterial, nauseas, vómitos, elevación de las enzimas hepáticas,trombocitopenia y caída de los niveles de potasio, magnesio y calcio.

Debe destacarse que ABLC produce cuadros de disnea abrupta, durante laperfusión venosa. El compuesto que presenta menor intensidad de efectos secundariosrelacionados a la administración intravenosa es la L-AMB.

La asociación de L-AMB con caspofungina ha demostrado aumentar la eficaciaterapéutica de ambos compuestos por separado.

Presentación y posologíaLa L-AMB se presenta en ampollas liofilizadas conteniendo 50 mg de

anfotericina B, debe ser disuelta en solución de dextrosa al 5%. Debe administrarse ladosis diaria en 1 ó 2 horas.

La ABLC se presenta en ampollas con 50 mg de anfotericina B y se disuelve endextrosa al 5%.La ABCD se expende en ampollas liofilizadas con 50 o 100 mg de anfotericina

B y su disolución se lleva a cabo de la misma forma que las anteriores. Debeadministrarse en 2 horas.La dosis diaria recomendada para la L-AMB es de 1 a 5 mg/kg. para la ABLC es de5mg/kg y para la ABCD es de 3 a 5 mg/kg.


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Indicaciones de la anfotericina BEn las micosis sistémicas endémicas como la histoplasmosis, la

paracoccidioidomicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis, lasdistintas fórmulas de la anfotericina B suelen indicarse en las formas clínicasdiseminadas agudas y de mayor gravedad. La dosis diaria media de AMB-desoxicolato

en estos casos es de 0,7 mg/kg y la dosis total es de 35 a 40 mg/kg. La L-AMB hademostrado ser el fármaco más eficaz en las meningitis producidas por los agentes deestas micosis.

En las candidiasis invasoras se indican estas drogas a los enfermosneutropénicos y a los que presentan manifestaciones clínicas de mayor gravedad. En laaspergilosis invasora aguda es la droga de segunda elección después del voriconazol,suelen indicarse las formas farmacéuticas asociadas a lípidos para poder alcanzar dosisdiarias y totales mayores. Para las candidiasis invasoras se indican las mismas dosis queen las micosis sistémicas endémicas, en tanto que en las aspergilosis y mucormicosis serecomiendan dosis diarias de 1 a 1,5 mg/kg.En las mucormicosis también se indican las formas asociadas a lípidos y constituyen el

tratamiento de elección.La anfotericina B ha sido usada con éxito en las formas diseminadas de

esporotricosis y no se ha mostrado eficaz como tratamiento único en las fusariosis, lasscedosporosis, lasa feohifomicosis y la cromoblastomicosis.En las leishmaniasis cutaneomucosa y visceral la anfotericina B es la droga de eleccióny se recomiendan las mismas dosis que para las micosis sistémicas endémicas.

Aplicaciones no sistémicas de la anfotericina BLa AMB desoxicolato puede ser administrada por vía intratecal, intracisternal o

intraventricular. La administración intratecal debe hacerse, como máximo, 2 veces porsemana, las dosis recomendadas varían entre 0,1 mg y 0,5 mg por aplicación, la drogaes disuelta en solución glucosada al 5% y, para evitar la aracnoiditis subagudaproducida por la AMB, debe adicionarse al líquido de aplicación 20 mg dehidrocortisona. Conviene colocar al paciente en posición de Trendelenburg, para reducirlos riesgos de aracnoiditis y la pérdida del control de los esfínteres. La aplicaciónintracisternal no origina aracnoiditis, pero sólo debe ser realizada por un neurocirujano,ya que puede ocasionar hemorragia meníngea.

La vía intraventricular se lleva a cabo a través de un receptáculo de Omaya, noproduce aracnoiditis, ni pérdida del control de los esfínteres, pero pueden producirseobstrucciones o infecciones del receptáculo.

La L-AMB se emplea por vía inhalatoria para la profilaxis de infecciones

fúngicas en pacientes neutropénicos. Se disuelve el contenido de una ampolla en 10 mLde solución glucosada al 5 % y se indican dos nebulizaciones en días consecutivos, de12,5 mg cada una, en cada semana, hasta un máximo de 12 por episodio de neutropenia.La L-AMB inhalatoria es eficaz para reducir el riesgo de infecciones debidas a hongosdel género Aspergillus y Mucorales. Debe ser complementada con la administraciónoral o intravenosa de fluconazol en dosis de 400 mg/día ó 6 mg/kg/día, a fin deaumentar el espectro de acción antifúngica. La L-AMB inhalatoria es muy bien tolerada.

La nebulización de AMB desoxicolato puede llevarse a cabo disolviendo 50 mgde AMB a razón de 5 mg/mL en dextrosa al 5 %, cada vez se nebulizan 20 mg de estadroga. Es menos eficaz que la L-AMB y peor tolerada, produce tos, aumento de laexpectoración, broncoespasmo, disnea, epistaxis y nauseas.


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La ABLC en nebulizaciones fue estudiada también para la prevención deaspergilosis invasoras en neutropénicos. Resulta menos eficaz que la L-AMB y produjomayor proporción de efectos colaterales.

Debe tenerse en cuenta que la administración de AMB por vía inhalatoria noasegura una buena distribución del fármaco en las partes periféricas del pulmón como

las bases y las zonas subpleurales y no protege a los tejidos no respiratorios.La aplicación intracavitaria de AMB en pacientes con aspergilosis pulmonarcrónica ha sido intentada con éxito por varios autores. Para ello debe efectuarse unamínima cavernostomía, de 2 cm de diámetro y se coloca un catéter que permita laadministración transcutánea de esta droga. Se disuelven 50 mg de AMB en 20 mL desolución de dextrosa al 5 %, se le agrega además un gel que permita la liberación lentade la AMB dentro de la cavidad y que no se solidifique a 37 ºC. La aplicación se realizadurante 3 a 5 minutos, luego se tapa al catéter durante 8 a 12 h y luego se aspiran lassecreciones. Suele agregársele a la solución de instilación 10 % de N-acetilcisteinacomo fluidificante de las secreciones respiratorias. Puede producir tos, cefalea, fiebre ynauseas.

La inyección intrapleural de anfotericina B es habitualmente bien tolerada ypuede hacerse con una solución de 5 mg/mL de AMB en solución glucosada al 5%; engeneral se inyectan 25 mg por aplicación.

En algunos países se expenden pastillas de anfotericina B para disolver en laboca, que son útiles para el tratamiento de la candidiasis oro-faríngea. Cumple la mismafunción que la nistatina por vía oral en solución o comprimidos.

5-FLUOROCITOSINA (5-FC)

Este quimioterápico antifúngico es una pirimidina fluorada, que actúa como unantimetabolito de los hongos sensibles. Se incorpora a las células fúngicas por acción deuna permeasa y en ella se convierte en 5-fluorouracilo por una citosina-desaminasa. El5-fluorouracilo interfiere en la síntesis del ADN.

Esta droga es activa “in vitro” frente a los hongos de los siguientes géneros:Candida, Geotrichum, Cryptococcus, Aspergillus, Penicillium, Phialophora yFonsecaea.

Las especies sensibles presentan CIM que varían entre 0,03 y 1,25 µg/mL. Lapresencia de peptona en los medios de cultivos reduce la actividad de este antifúngico.La aparición de cepas resistentes a la 5-FC es un fenómenos muy frecuente cuando se la

emplea como monoterapia. La asociación con AMB es sinérgica, incrementa supotencia antifúngica y reduce la posibilidad de resistencia.Por este motivo se aconseja utilizarla asociada a la AMB o a triazoles.La 5-FC puede ser administrada por vía oral o intravenosa. Después de la toma

por vía oral posee una biodisponibilidad del 80 % y alcanza su concentración sanguíneamáxima de 40 µg/mL en 1 ó 2 h, pero puede retrasarse cuando se administra con losalimentos o con antiácidos. En el plasma se une en una baja proporción a las proteínas.Presenta una amplia distribución en los tejidos, incluyendo al sistema nervioso central(en el LCR los niveles son el 80 % de los plasmáticos), alcanza buenas concentracionesen el humor acuoso, el humor vítreo, el líquido peritoneal y el articular.La vida media de eliminación es de 3 a 4 h. Se excreta sin metabolizar por la orina en un

60-80 %. En los pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse las dosis en relación a


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la velocidad depuración de la creatinina. La diálisis permite la eliminación de la 5-FC,por lo tanto después de cada diálisis debe administrarse una nueva dosis.

Presentación y posología

Nombre comercial AncotilComprimidos de 500 mg de 5-FC. La forma intravenosa está disponible en muypocos países. Esta droga no está actualmente disponible en el mercado en AméricaLatina y en África.Dosis habitual: 25 a 37,5 mg/kg/6 h por vía oral.

En los pacientes con insuficiencia renal el ajuste de las dosis debe hacerse de lasiguiente forma: con depuración de la creatinina de 20-40 mL/min se reducirá la dosis ala mitad o se prolongará al doble el intervalo de la administración; con depuracionesde10-20 mL/min se cuadruplicará el intervalo o se reducirá la dosis a la cuarta parte.Después de cada hemodiálisis debe administrar una dosis extra de 37,5 mg/kg.

Efectos colaterales Si bien tiene menor cantidad de efectos tóxicos agudos que la AMB-desoxicolato, la 5-FC puede producir nauseas, vómitos y diarrea, leucopenia y trombocitopenia (ambasdependientes de las dosis administradas) y elevación de las aminotransferasas hepáticas.La leucopenia y la trombocitopenia son reversibles y suelen aparecer después de los 14días de tratamiento. Con menos frecuencia se observan eosinofilia y exantemascutáneos.

IndicacionesCriptococosis meníngea . Es la medicación de elección asociada a la anfotericina B, serecomiendan dosis diarias de 5-FC de 100 a150 mg/kg asociadas a 0,7 mg/kg de AMB,durante 2 a 3 semanas. Cuando se registran dos muestras de LCR con cultivos negativosse cambia el esquema terapéutico a fluconazol oral.

Cromoblastomicosis. Se asocia a itraconazol en los casos producidos por Fonsecaea pedrosoi, las dosis diarias son 5-FC 100 mg/kg más 400 mg de itraconazol, el lapso deaplicación varía con la extensión de las lesiones y es de 12 a 18 meses.

También fue empleado con éxito en candidiasis y aspergilosis invasoras, en laactualidad ha sido desplazada por el voriconazol, las equinocandinas y asociacioneslipídicas de la AMB.

Ventajas. Posibilidad de administrarla por vía oral o intravenosa, tolerancia ligeramentemayor que la de la AMB-desoxicolato, asociaciones sinérgicas con AMB, itraconazol yfluconazol.

Desventajas. Espectro de acción reducido, frecuente aparición de resistenciamicrobiana secundaria, riesgo de mayor leucopenia y trombocitopenia en los pacientesoncohematológicos, potenciación de la toxicidad hepática en enfermos que reciben otrasdrogas hepatotóxicas.


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COMPUESTOS AZÓLICOS

ITRACONAZOL

Es un compuesto triazólico de primera generación, actúa inhibiendo la síntesis

del ergosterol, al impedir la transformación del lanosterol en ergosterol por medio de laα 14-dimetilasa. Esta enzima es dependiente del citocromo P 450 y actúa a través delsistema enzimático 3A4.

Posee un amplio espectro de acción, es muy activo “in vitro” frente a hongosmiceliales, tanto hialinos (como Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum,Fusarium spp. , y Acremonium spp.) como dematiáceos ( Exophiala, Fonsecaea,Phialophora, Cladophialophora, etc). Ha sido empleado con buenos resultados en lasmicosis sistémicas endémicas, como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis,coccidioidomicosis, blastomicosis y peniciliosis (por Penicillium marneffei). Tieneactividad fungostática sobre dermatofitos y clínicamente es activo frente a

dermatofitosis cutáneas y onicomicosis. Las especies del género Candida son sensiblesal itraconazol, incluyendo cepas resistentes o sensibles dosis-dependiente al fluconazol.Si bien muestra una buena actividad frente a Cryptococcus neoformans y C. gattii “invitro”, su utilización en la criptococosis se ve limitada por la escasa concentración deesta droga en el LCR. Es fungistático frente a Sporothrix schenckii y es clínicamenteactivo en la esporotricosis fija y cutáneo-linfática. Las CIM frente a los hongospatógenos sensibles varían entre 0,001 µg/mL y 1 µg/mL. No tiene actividad frente aMucorales.

FarmacocinéticaEl itraconazol es insoluble en agua, se disuelve en propilenglicol,

dimetilsulfóxido y en hidroxipropil ß-ciclodextrina. Se ioniza sólo a pH bajo y esaltamente lipofílico. Su absorción digestiva depende del pH ácido y de suadministración con una comida rica en lípidos, acompañada de una bebida cola o zumode frutas cítricas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 99 %, especialmente a laalbúmina. Se metaboliza en más de un 80 % en el hígado y produce un metabolitoactivo, el hidroxi-itraconazol, que tiene un amplio volumen de distribución. Debido a sualta afinidad por los lípidos y las proteínas celulares alcanza en los tejidosconcentraciones 2 a 20 veces más elevadas que las plasmáticas. Las concentracionesmás altas se detectan en el hígado y en el tejido celular subcutáneo y las más bajas enlos riñones y el S.N.C.

En la piel tiene niveles de concentración 4 a 5 veces más altos que en el plasma,

persiste en la capa córnea de la piel en concentraciones útiles hasta 4 semanas despuésde haber interrumpido la administración de la droga. Parte del itraconazol se elimina através del sebo cutáneo. En la lámina ungueal alcanza niveles altos que pueden persistirdurante meses, llega a este anexo cutáneo por difusión desde el lecho subungueal.

La concentración sanguínea pico se alcanza en 4 a 5 h de la ingestión, y despuésde una toma de 200 mg, es del orden de los 0,28 µg/mL; la concentración sanguínea seincrementa en forma no lineal con la repetición de las dosis y el aumento de las mismas.El área bajo la curva se estabiliza a los 14 días de tratamiento, este lapso puedeacortarse con la administración inicial de dosis altas de itraconazol, 600 mg/día durantelos 3 primeros días.

La eliminación del itraconazol se efectúa por vía digestiva en su mayor parte, laexcreción urinaria es de menos de 5 ng/mL por la orina, todos como metabolitos


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inactivos y, como ya señalamos, una parte se excreta por el sebo cutáneo. La vida mediaes de 17 a 21 h y se prolonga con las dosis reiteradas.

Como otros compuestos azólicos, debido a la inhibición del citocromo P 450 ysus enzimas CYP 3A4, interactúa con numerosos medicamentos. Hay drogas quedisminuyen la biodisponibilidad del itraconazol al reducir su absorción como los

antiácidos, los anticolinérgicos, antiparkinsonianos, los antagonistas de los receptoresH2 (como la ranitidina y la cimetidina), el sucralfato y la didanosina. La administraciónconjunta con astemizol, ciraprida y terfenadina produce efectos cardiotóxicos comoprolongación del espacio Q-T o taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointer).El uso de carbamazepina, fenobarbital y fenitoina disminuye la biodisponibilidad delitraconazol y lo mismo sucede con la rifampicina y la rifabutina, se aconseja evitar suuso, ya que conducen con frecuencia al fracaso terapéutico. El itraconazol retarda elmetabolismo de ciertos fármacos aumentando su concentración sanguínea y en lostejidos, como la ciclosporina A, la warfarina, las estatinas, (aumenta el riesgo derabdomiolisis), los bloqueadores de canales del calcio, los glucocorticoides, la digoxina,la vincristina y el tacrolimus. Los ansiolíticos midazolam, alprazolam y triazolam

prolongan su efecto cuando se dan con itraconazol.Debido a la multiplicidad de interacciones se aconseja preguntar siempre qué

medicamentos está tomando el paciente y consultar la guía editada por ClinicalInfectious Diseases 2009.

Presentación Nombres comerciales (en Argentina): Sporanox, Panastat, Salimidin, Itrac. Se

expende en cápsulas de 100 mg y de 200 mg. Las cápsulas son gelatinadas, con unaparte central de hidroxipropilmetilcelulosa y una cubierta de propilenglicol. Soluciónoral en hidroxipropil ß-ciclodextrina con 100 mg/10 mL. La forma intravenosa no secomercializa en América Latina y su uso es escaso en el resto del mundo. Se handocumentado casos de tumores pancreáticos y teratogenicidad en animales deexperimentación con esta forma farmacéutica.

Posología100 a 400 mg/día en los adultos y 3 a 5 mg/kg/día en los niños.Las dosis diarias altas deben administrarse después del almuerzo y cena con una

bebida ácida.

ContraindicacionesDurante el embarazo por riesgo de teratogénesis y en enfermos con insuficiencia

hepática, por los riesgos de producir concentraciones titulares muy elevadas. En losenfermos que reciben la solución oral debe tenerse en cuenta que la hidroxipropil ß ciclodextrina se elimina por vía renal y la insuficiencia de ese órgano puede ocasionar laacumulación tóxica de esta sustancia.

Efectos colaterales Se presentan en alrededor del 5 % de las personas tratadas. Los más frecuentes

son: náuseas, diarrea, cefalea, pirosis, disuria, prurito y exantemas cutáneos, en 1 a 2 %hay aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas y raras veces produceaumento del nitrógeno ureico. No inhibe la síntesis de esteroides humanos y no produce,por lo tanto, impotencia sexual o insuficiencia suprarrenal.


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IndicacionesLas indicaciones y la eficacia del itraconazol se sintetizan en la tabla

TABLA Nº 1

EFICACIA DEL ITRACONAZOL EN LAS MICOSIS HUMANAS

ENFERMEDAD EFICACIA DOSIS DIARIA DURACION

Malasseziosis 90 % 200 mg 7 a 10 díasTinea corporis 80 % 200 mg 7 a 10 díasTinea pedis 80 % 200 mg 28 díasOnicomicosis > 60 % 400 mg en pulsos* 3 a 4 pulsosCandidiasis vaginal 90 % 200 mg 3 días

CVVR 80 %200 mg 2 veces por

semana6 a 9 meses

Candidiasis oral enHIV, fluconazol-R

61 % 200 mg en soluciónoral

7 a 14 días

Esporotricosis 70 % 200 mg 4 a 6 mesesCromoblastomicosisC. carrionii

F. pedrosoi

90 %< 70 %

200 mg400 mg

6 meses12-15 meses

Paracoccidioidomicosis 97 % 100-200 mg 6 mesesHistoplasmosis 70-100 % 100-400 mg 6 a 18 mesesCoccidioidomicosis 70 % 400 mg 12 mesesBlastomicosis 80 % 400 mg 6 -12 meses

Criptococosis nomeníngea> 80 % 400 mg 6 meses

Aspergilosis crónica 50-60 % 400 mg 6 mesesFeohifomicosis 60 % 400 mg Variable

Profilaxis enneutropénico

Difícil de evaluar 400 mg en solución- 3 días a

+ 14 días deneutropenia

* Cada pulso dura 7 días.

VentajasAmplio espectro de acción antifúngica, eficacia tanto en micosis superficiales

como profundas, excelente actividad en micosis sistémicas endémicas, buena tolerancia,aceptable biodisponibilidad cuando se administra por vía oral, considerando las cápsulasy la solución oral y precio relativamente bajo.

Desventajas Uso poco práctico de la presentación parenteral, biodisponibilidad variable

cuando se administra por vía oral debido mucositis, uso de antiácidos y variabilidad enla velocidad de metabolización, frecuente intolerancia digestiva de la solución oral,efectos colaterales del itraconazol intravenoso e interacciones con otros fármacos comotodos los azólicos.


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FLUCONAZOL

Es un compuesto bitriazólico, estable e hidrosoluble, actúa inhibiendo la α-14demetilasa y de esta manera disminuye la síntesis de ergosterol. Sólo en dosis muy

elevadas interfiere con las enzimas de los mamíferos. Posee un gran margen terapéutico.Ha demostrado ser muy activo “in vitro” frente a hongos levaduriformes de los génerosCandida y Cryptococcus, con CIM variables de 0,1 a 3 µg/mL. C. krusei eshabitualmente resistente a fluconazol CIM >16 µg/mL y cepas de C. glabrata suelen sersensibles dosis-dependientes con CIM 8 a 16 µg/mL. Puede producirse resistenciamicrobiana secundaria en pacientes tratados durante lapsos prolongados (enfermos conSIDA o con candidiasis mucocutánea crónica). Es moderadamente activo frente adermatofitos con CIM que varían entre 1 y 64 µg/mL. También inhibe el desarrollo delos hongos dimorfos productores de micosis endémicas como P. brasiliensis, H.capsulatum y Coccidioides spp., pero es menos activo que el itraconazol.

FarmacocinéticaPuede ser administrado por vía oral o intravenosa.Presenta una excelente absorción digestiva, independientemente de las comidas

y del pH gástrico; puede ser administrado aún en enfermos que reciban antiácidos oantagonistas de receptores H2, así como en pacientes con mucositis.

Se une a proteínas plasmáticas de un 11-12 %. La concentración plasmáticamáxima se alcanza en 3 a 4 hs después de una toma de 100 mg y llega a 4 µg/mL. Sumetabolismo hepático es del 20 % y da origen a metabolitos inactivos. La vida media esde alrededor de 30 hs. Se excreta en un 80 % por vía renal, también se depura porhemodiálisis y diálisis peritoneal. Tiene una amplia distribución en los tejidos, atraviesala barrera hemato-encefálica, alcanza buenas concentraciones en la saliva, el LCR, lamucosa vaginal, el esputo, el humor vítreo y el humor acuoso, así como en la orina.

PresentaciónCápsulas o comprimidos de 100 mg y 200 mg, ampollas para uso intravenoso ensolución salina isotónica de 100 mL con 200 mg.

PosologíaEn adultos se indican dosis variables entre 100 y 1.200 mg/día. En niños 6 a 12mg/kg/día.

ContraindicacionesNo debe usarse durante el embarazo por probables efectos teratogénicos. Enpacientes con alteraciones renales se recomienda ajustarlas dosis a la depuración decreatinina, hasta 50 mL/minuto no se cambia la dosis usual, entre 25 y 45 ml/minuto, sereduce en un 50 % o se suministra la misma dosis cada 48 h y por debajo de los 25ml/min, se disminuye la dosis al 25 % de lo habitual.

Los efectos colaterales son similares a los del itraconazol pero menos frecuentes,alrededor del 8% de los enfermos tratados puede presentar aumento de los niveles de lasenzimas hepáticas en forma asintomática y transitoria.

Tiene las mismas interacciones con otras drogas que el itraconazol debido a suacción sobre las enzimas del citocromo P 450.

Sus indicaciones y grado de eficacia se resumen en la tabla nº 2.


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Tabla nº 2Indicaciones y eficacia del fluconazol en las micosis humanas

Enfermedad Eficacia Dosis diaria Duración

Candidemias 90 % 400 a 800 mg

Hasta 14 días

después dehemocultivosnegativos

Candidiasisdiseminadas

60-70 % 400-800 mg Variable

Candidiasis oral yesofágica en HIV

90 % 200 mg 7 a 21 días

Criptococosismeníngea

70 %800-1200 mg asociadoa AMB-desoxicolato

3 semanas

Profilaxissecundaria encriptococosis

90 % 200 mg Hasta CD4 >200/µL

Profilaxisprimariaoncológicos ycirugía digestiva

Variable 400 mg Variable.

Candidiasisvaginal

90 % 150 mg 2 días

CVVR 90 %150 mg 2 veces por

semana6-9 meses

Coccidioidomicosis 60 % 400-800 mg 12-18 meses

Onicomicosis 50 % 300-400 mg porsemana 6 a 9 meses

VentajasPuede administrarse tanto por vía oral como intravenosa, su tolerancia es buena,

la mejor dentro de los triazoles, atraviesa la barrera hemato-encefálica, tiene una ampliadistribución por todo el organismo y su precio es razonable.

DesventajasPosee un espectro de acción limitado, es poco eficaz frente a Candida krusei,

Candida glabrata y hongos miceliales, su concentración en los tejidos no es superior ala plasmática, interactúa con otras drogas que utilizan enzimas del citocromo P450 parasu metabolismo y su empleo como profilaxis en pacientes onco-hematológicos de altoriesgo produjo la emergencia de micosis debidas a microorganismo resistentes.


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VORICONAZOL

Es un compuesto triazólico de segunda generación derivado del fluconazol, quereemplaza un triazol por una fluoropirimidina y agrega un metilo. Con estos cambios seobtuvo un mayor espectro de acción antifúngico y un incremento de su

biodisponibilidad.Como los otros triazoles inhiben la 14 α demetilasa e interfiere de esta forma lasíntesis del ergosterol. Posee actividad fungistática y fungicida. Emplea sistemasenzimáticos múltiples, dependientes del citocromo P 450, CYP3 A 4, CYP 2 C9 y CYP2 C19.

Ha demostrado ser activo, tanto “in vitro” como “in vivo”, frente a levaduras delgénero Candida, hongos dimorfos productores de micosis sistémicas endémicas comoCoccidioides spp. , Paracoccidioides brasiliensis, hongos miceliales productores demicosis oportunistas invasoras como Aspergillus spp., Fusarium spp. , Scedosporiumspp. y Paecilomyces spp. Sobre los hongos del género Aspergillus tiene actividadfungicida, excepto A. terreus que es resistente a esta droga. El voriconazol es un

fármaco eficaz frente a cepas de Candida spp. resistentes al fluconazol, incluyendo C.glabrata y C. krusei. Ha demostrado ser activo contra Cryptococcus neoformans y C.gattii, pero carece de eficacia frente a hongos del orden Mucorales.

FarmacocinéticaPosee una biodisponibilidad del 96 % cuando es administrado por vía oral, ésta

disminuye en enfermos con mucositis digestiva secundaria a la quimioterapiaantiblástica. Con su administración digestiva alcanza la concentración sanguíneamáxima en 2 a 3 h. del orden de los 2,4 µg/mL, después de una dosis de 200 mg. Seaconseja administrarlo lejos de las comidas, para alcanzar niveles sanguíneos mayores.La concentración sanguínea se incrementa en forma no lineal con el aumento de lasdosis. La estabilización del área bajo la curva se obtiene en 5 días y este lapso puedereducirse si se indica una dosis de saturación inicial. Presenta un amplio volumen dedistribución, atraviesa el plexo coroideo y alcanza buenas concentraciones en LCR ytejido nervioso central. Se une a las proteínas plasmáticas en un proporción del 12%. Elvoriconazol se metaboliza en el hígado, donde sufre procesos de hidroxilación,oxidación y glucuronización que dan origen a metabolitos inactivos desde el punto devista antifúngico. Como ya mencionamos emplea diversos sistemas enzimáticosvinculados al citocromo P 450 (CYP3 A 4, CYP 2 C9 y CYP 2 C19) se ha comprobadoque existe entre los seres humanos una variabilidad en la velocidad de metabolizaciónde esta droga, que depende de las características genéticas de las personas y que influye

en la biodisponibilidad del fármaco. La excreción se efectúa principalmente por la orina,pero sólo el 2 % de la droga se elimina en su forma activa.Cuando se administra por vía intravenosa debe tenerse en cuenta que el vehículo

es eliminado por vía renal y la insuficiencia de este órgano puede ocasionarconcentraciones tóxicas de esta sustancia en la sangre y los tejidos.

Deben considerarse ciertas situaciones especiales: está contraindicada laadministración por vía intravenosa en los enfermos con insuficiencia renal moderada ograve, debe reducirse la dosis en los que padecen cirrosis hepática y se aconsejaaumentar las dosis en las mujeres, los ancianos y los niños, porque metabolizan másrápidamente el voriconazol.


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Interacciones con otras drogas Son similares a las de los otros compuestos azólicos, con la diferencia que, como

sucede con el fluconazol, su absorción digestiva no se modifica con la neutralización delpH gástrico.

Efectos colateralesCabe destacar que el 30 % de los pacientes que reciben este antifúngicopresentan problemas visuales, como visión brillosa, alucinaciones visuales, estas son engeneral leves y transitorias. Como los otros azoles puede producir intolerancia digestiva,prurito y erupciones cutáneas, así como ascensos leves, asintomáticos y transitorios delas enzimas hepáticas.

PresentacionesNombre comercial V-fend® (en Argentina). se presenta en tabletas de 50 mg y

200 mg para administración oral y ampollas de vidrio con 200 mg de voriconazol y3200 mg de éter sulfobutílico de ß ciclodextrina. Las ampollas se disuelven en 20 mL

de solución salina isotónica para su uso por vía intravenosa.La eficacia y las indicaciones del voriconazol se resumen en la tabla nº 3.

Tabla nº 3Indicaciones y eficacia del voriconazol

Enfermedad Eficacia Dosis Duración

Aspergilosisinvasora aguda

> que la de AMB,58,2 % 70%

supervivencia a las12 semanas.

IV. 6 mg/kg cada12 h, luego 4 mg/kgcada 12 h

Vía oral 200 mgcada 12 horas

10 días

Según necesidad

Aspergilosispulmonar crónica

El más eficaz68 %

Vía oral 200 mgc/12 horas

3 a 6 meses

Fusariosis yscedosporosis

El más eficaz59 %

Igual a aspergilosisinvasora aguda

Candidiasisinvasora,fluconazol-R

58 %Igual a aspergilosis

invasora aguda

Neutropénicosfebriles Similar a L-AMB Igual a aspergilosisinvasora aguda.

Además de estas indicaciones ha sido empleado en paracoccidioidomicosis conresultados similares al itraconazol, en coccidioidomicosis ósea y del SNC con buenosresultados, en infecciones por Scedosporium prolificans con 25% de respuestasfavorables, en micosis debidas a Paecilomyces spp. con 17% de curas clínicas y encasos de candidiasis esofágica y peniciliosis sistémica resistentes a la anfotericina B y aotros azólicos.


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VentajasSu alta eficacia en el tratamiento de micosis invasoras con escasa respuesta a

otros antifúngicos; aceptable tolerancia, amplia distribución en los tejidos, incluyendoSNC y huesos y administración tanto oral como intravenosa.

DesventajasInteracciones con muchas otras drogas; ineficacia frente a Mucorales, cuando selo empleó como profilaxis primaria en neutropénicos, se comprobó aumento en laincidencia de mucormicosis; limitación del empleo de la vía venosa en pacientes coninsuficiencia renal; variabilidad de la biodisponibilidad cuando se administra por víaoral debido a la menor absorción en casos de mucositis y a las variaciones en lavelocidad de metabolización de la droga; finalmente su costo es elevado.


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POSACONAZOL

Es un triazol de segunda generación, muy similar al itraconazol, sustituye uncloruro por un fluoruro y un anillo furano por un dioxalan. Estos cambios y su largacadena lateral aseguran una mayor eficacia como antifúngico, amplían su espectro de

acción respecto al itraconazol y mantienen su alta liposolubilidad.El mecanismo de acción es similar al de los otros azólicos, impide latransformación del lanosterol en ergosterol a través de la inhibición de la α 14 de-metilasa, enzima del citocromo P 450.

Se administra por vía oral en solución con hidroxipropil ß ciclodextrina.Los estudios “in vitro” han demostrado que posee un amplio espectro de acción

antifúngica sobre hongos miceliales hialinos de los géneros Aspergillus, Fusarium, Acremonium, Paecilomyces, Geotrichum y Scedosporium; sobre hongos dimorfos como Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis,

Coccidioides immitis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii; hongosdematiáceos de los géneros Exophiala, Phialophora, Fonsecaea, Cladophialophora yCurvularia; Mucorales del género Rhizopus; dermatofitos; levaduras de los génerosCandida, Rhodotorula, Trichosporon y Cryptococcus. También es activo frente aprotozoarios del género Leishmania y a Trypanosoma cruzi.

Es de destacar su actividad contra microorganismos resistentes a otrosantifúngicos, como C. glabrata y C. krusei al fluconazol, A. terreus a la anfotericina B yvoriconazol, especies de Fusarium, que muestran una sensibilidad muy variable a estasdrogas y Rhizopus, que hasta la aparición del posaconazol era sólo sensible a laanfotericina B. Cabe mencionar que la CIM90 frente a estos microorganismos es < 1µg/mL.

En modelos experimentales de micosis en ratones y en conejos ha demostrado laeficacia del posaconazol en aspergilosis, candidiasis, criptococosis, histoplasmosis,coccidioidomicosis, fusariosis y mucormicosis, tanto en animales inmunocompetentescomo neutropénicos.

Se considera que la mejor medida de su elevada efectividad es la relación entreel área bajo la curva y la CIM, que en los modelos murinos de micosis experimentales,es, término medio, 25:1.

A pesar de ser activo frente a cepas resistentes al voriconazol, el fluconazol y elitraconazol, puede haber resistencia cruzada con estos azólicos en otras cepas. Estaresistencia se produce por alteraciones el gen ERG 11 que codifica la α 14-demetilasa.

Farmacocinética

Presenta una biodisponibilidad del 90% cuando se administra por boca omediante sonda, ésta es mayor con pH gástrico ácido y con los alimentos grasos. Seaconseja repartir la dosis diaria en tomas fraccionadas, 2 ó 4 y después de una comidarica en lípidos y con una bebida ácida.

Los niveles sanguíneos aumentan con la dosis, hasta los 800 mg/día, las dosismayores no incrementan la disponibilidad del fármaco.

Se une a proteínas plasmática, especialmente a la albúmina en más del 95%. Laconcentración sanguínea máxima se alcanza 4 a 6 h después de ingerir una toma de 400ng y es, término medio, de 4 µg/mL. La repetición de las dosis aumenta tanto laconcentración sanguínea máxima como el área bajo la curva. Esta última se estabilizaentre los 5 y los 9 días de iniciado el tratamiento. El área bajo la curva es menor en

enfermos con mucositis.


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Presenta un amplio volumen de distribución, que varía entre 4,9 y 6,9 L/kg y laconcentración en los tejidos es superior a los niveles sanguíneos debido a su elevadalipofilia, salvo en el LCR, dado que no atraviesa la barrera hemato-encefálica.

La vida media es de 20 a 35 h. Se excreta intacto en un 77 % por el circuitoenterohepático y sólo un 10 % por la orina. Se metaboliza en el hígado por

glucuronización. No emplea para su metabolización en forma significativa las enzimasdel citocromo P 450, pero inhibe las del grupo CYP 3 A 4. Es posible que por estacaracterística presente menores interacciones con otros fármacos, si se las compara conlas de otros triazoles. No presenta inhibición de otras enzimas del citocromo P 450,como CYP1 A 2, CYP 2 C8, CYP 2 C9, CYP 2D6 y CYP 2 E1.

El posaconazol es sustrato de la glucoproteína P del intestino, que actúa comouna bomba de eflujo y puede producir variaciones interpersonales en la absorción deesta droga.

La farmacocinética en niños mayores de 8 años es similar a la de los adultos ylos mayores de 65 años presentan concentraciones sanguíneas máximas ligeramente máselevadas. Las personas de raza negra tienen menor biodisponibilidad, con

concentraciones sanguíneas máximas y áreas bajo la curva 16 % más bajas, sin embargono requieren modificaciones en las dosis. Debido a su escasa excreción por vía renal, losenfermos con insuficiencia de este órgano no necesitan cambiar las dosis. Elposaconazol no es eliminado por la hemodiálisis. Por el contrario este fármaco debe serdado con precaución en enfermos con insuficiencia hepática, ya que ésta aumenta lasconcentraciones sanguíneas y la vida media y puede producir niveles de droga tóxicosen los tejidos.

Efectos colateralesSon similares a los producidos por el itraconazol, pero en general menos

intensos y frecuentes, sólo 8% de los tratados, (intolerancias digestivas, prurito yerupciones cutáneas). Raras veces puede producir prolongación del espacio Q-T en elelectrocardiograma, hipocaliemia y trombocitopenia.

Es de destacar la excelente tolerancia de los enfermos que recibieronposaconazol durante más de 6 meses en 172 casos controlados.

Interacciones medicamentosasSimilares a las de otros azólicos, pero probablemente menos frecuentes. Se

destacan las posibles alteraciones neurológicas con el uso simultáneo de alcaloide de lavinca y las arritmias cardíacas cuando se administra junto con terfenadina, astemizol,cisaprida, quinidina, halofrantina y pimozida.

Presentación y posologíaNombre comercial Noxafil® (en Argentina). Se presenta en solución oral con

hidroxipropil β ciclodextrina, a razón de 40 mg/mL, en frasco que contienen 105 mL. Las indicaciones y eficacia del posaconazol se resumen en la tabla nº 4.


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Tabla nº 4

Indicaciones y eficacia del posaconazol.

Enfermedad Eficacia Dosis diaria Duración

Profilaxisprimaria enpacientesoncohematológicosneutropénicos

Mayor a la de otrosantifúngicos(Fluconazol,

Voriconazol eItraconazol)

Droga de elección.

600 mgDesde día -3 al + 14

de la superada laneutropenia

Micosis invasorasen receptores detrasplantes deórganos sólidos. 57casos

57 % 800 mg Variable

Tratamientocompasivo enaspergilosisinvasora. 106casos

Similar a la AMB-Ly la caspofungina

800 mg Variable

Candidiasisesofágica,fluconazol-R

90 % 200 mg 14 días

Mucormicosis por Rhizopus sp. > de

91 casos.

80 % 800 mg Variable

Tratamiento derescate de micosisprofundas ysistémicas. 330casos

Alta > 70 % 800 mg Variable

Entre los tratamientos de rescate de las micosis profundas o sistémicas seincluyeron casos de micetomas, scedosporosis, cromoblastomicosis, feohifomicosis,coccidioidomicosis no meníngea, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y

criptococosis.Recientemente se han iniciado estudios clínicos para evaluar la eficacia delposaconazol en las onicomicosis por dermatofitos, los resultados iniciales son buenos,pero su uso parece improbable por su elevado costo.

VentajasAlta eficacia en un gran número de micosis, único triazol útil en mucormicosis;

amplia distribución y elevada concentración en los tejidos; excelente tolerancia en lostratamientos prolongados y posiblemente menor interacción con otras drogas respecto alos otros compuestos triazólicos.


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Desventajas Ausencia de formulación parenteral, bajas concentraciones en LCR y en orina,

interacciones con otras drogas, posibles variaciones individuales de la biodisponibilidaddebido a las enzimas del citocromo P 450 y a la glucoproteína P del ciclo deeliminación enterohepático, además niveles sanguíneos más bajos en enfermos con

mucositis y diarrea; no debe administrarse durante el embarazo y la lactancia y su precioes muy elevado.


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KETOCONAZOL

Este antifúngico de amplio espectro fue sintetizado por Janssen Farmacéutica en1977. Es un compuesto imidazólico y fue el primer azol útil por vía oral. Es lipofílico,

poco soluble en agua, sólo se solubiliza a pH 3.Presenta un amplio espectro de acción antifúngico que incluye a los hongos delgénero Candida, Malassezia spp. , dermatofitos, hongos dimorfos productores demicosis profundas como Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum,

Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Penicillium marneffei y Sporothrixschenckii. Ha demostrado su actividad antifúngica frente a hongos productores demicetomas como Madurella grisea, Madurella mycetomatis y Scedosporiumapiospermum. Inhibe el desarrollo de ciertos protozoarios como Leishmania trópica,Trypanosoma cruzi y Plasmodium falciparum.

Interfiere con la síntesis del ergosterol al inhibir a la lanosterol α 14- demetilasa,también puede interferir con otros lípidos de la membrana plasmática de los hongos. Laα 14-demetilasa es dependiente del citocromo P 450 (en especial CYP3 A4) y de estaforma presenta numerosas interacciones con otras drogas.

El ketoconazol produce inhibiciónmde la formación de seudohifas, alteracionesde las membranas plasmáticas, destrucción progresiva de las organelas y acumulaciónde lípidos en las células fúngicas.

FarmacocinéticaSu biodisponibilidad por vía oral es mayor al 80 % y depende del pH ácido del

estómago. Se une a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, en más del90%. Presenta una amplia distribución por los tejidos y los fluidos orgánicos. Tieneconcentraciones efectivas en las secreciones bronquiales y vaginales, en el sudor, lasecreción sebácea y el estrato cárneo.

Los niveles de ketoconazol son bajos en el LCR, la orina, el cerebro y lostestículos. Después de la administración oral alcanza la concentración sanguíneamáxima en 2 h y su vida media es de 12 h. Su metabolización es hepática, se producenmetabolitos inactivos que son eliminados en gran parte por las heces, a través de las víasbiliares. Sólo 2 % del ketoconazol en su forma activa es eliminada por la orina, por loque no requiere ajuste de dosis en los enfermos con insuficiencia renal.

Efectos colateralesSe presentan en el 7 % de los pacientes, particularmente cuando reciben

tratamiento por más de 5 semanas. Los más comunes son disturbios gastrointestinales,prurito y erupciones cutáneas. Alrededor del 10 % de las personas tratadas presentanelevación asintomática de las enzimas hepáticas, generalmente esta alteración estransitoria y cursa sin ictericia. En uno de cada 15.000 personas tratadas se producehepatitis tóxica, con ictericia y puede tener una evolución fatal. La hepatitis tóxica nodepende de la dosis indicada, se produce después de las 4 semanas de tratamiento, esmás frecuente en las mujeres mayores de 50 años, en los tratamientos por onicomicosis,en los que habían recibido antes griseofulvina y entre las personas con antecedentes dealergia a drogas. Las dosis de iguales o mayores a 400 mg/día, durante varias semanas,reducen los niveles de testosterona y cortisol plasmático y pueden ocasionarginecomastia e impotencia sexual.


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Interacciones medicamentosas

Son las mismas que presenta el itraconazol. Recordar que los niveles deketoconazol disminuyen por el uso simultáneo de antiácidos, fenitoína, rifampicina ycarbamazepina. Al inhibir su metabolismo puede originar concentraciones tóxicas de

digoxina, warfarina, ciclosporina y fenitoína.La administración simultánea de terfenadina, astemizol y cisaprida puedeproducir arritmias cardíacas graves.

Presentación, posología e indicacionesNombre comercial: Orifungal M o NizoralR. Comprimidos micronizados de 200 mg.Dosis habituales: 200 a 400 mg/día. En niños 3 a 5 mg/kg/día. Antes del desayuno con

jugo de naranja.Actualmente ha sido desplazado de la mayor parte de sus indicaciones iniciales

por el itraconazol y el fluconazol.Aún se lo utiliza en la candidiasis vaginal, 400 mg/día durante 5 días; en la

pitiriasis versicolor, 200 mg/día durante 10 a 20 días y 400 mg una vez por mes paraevitar las recaídas. En micetomas por Madurella spp. 400 mg/día, durante 1 año o más.

VentajasAmplio espectro de acción, buena biodisponibilidad por vía oral, altos niveles en

los tejidos en especial el estrato córneo y las secreciones.

DesventajasAusencia de forma parenteral, disminución de la síntesis de esteroles,

hepatotoxicidad.


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EQUINOCANDINAS

ACETATO DE CASPOFUNGINA

Es una equinocandina obtenida a partir del hongo Glarea lozoyensis,químicamente es un lipopéptido semisintético. Su mecanismo de acción antifúngica essimilar al de las restantes equinocandinas, la inhibición de la sintetasa del ß 1-3 Dglucano que es un componente principal de la pared celular de los hongos. Ladisminución de este polisacárido daña seriamente la pared celular de varias especiesfúngicas, transformando sus células en esferoplastos, e impide la adherencia a lascélulas del huésped.

Como las restantes equinocandinas es fungicida frente a hongos de géneroCandida y fungistática frente a los hongos miceliales. Es activa “in vitro” frente ahongos del género Aspergillus, la forma micelial de los hongos dimorfos, losmicroorganismos del género Candida y los hongos dematiáceos. No produce inhibicióndel desarrollo de Cryptococcus spp. y Mucorales. Las CIM para los hongos sensiblesson de orden de 0,03 a 1 µg/mL. Debe aclararse que en los hongos del género

Aspergillus la CIM no es útil, debe tenerse en cuenta la concentración efectiva mínima,que es la mínima concentración que produce cambios morfológicos significativos en lashifas de la cepa estudiada. El efecto post-antifúngico de este fármaco es muyprolongado, puede durar varias horas.

La caspofungina ha demostrado su eficacia en el tratamiento de modelosexperimentales de aspergilosis y candidiasis diseminadas, en ratones y conejos,neutropénicos. También es eficaz en el tratamiento de neumocistosis experimentales yha demostrado ser activo frente a Pneumocystis jirovecii, debido a que los

microorganismos de este género poseen β 1-3 D glucano en su pared celular.Al presentar un mecanismo de acción diferente a todos los antifúngicos de otrosgrupos químicos, como los triazoles y la anfotericina B, que actúan sobre el ergosterol,no presenta resistencia cruzada con estas drogas ni es sustrato de los transportadores deeflujo que alteran la farmacocinética de los antifúngicos de otros grupos químicos ypuede tener con ellos una acción sinérgica.

Es de destacar su efectividad frente a hongos del género Candida, incluyendoespecies y cepas resistentes a los compuestos azólicos, en especial al fluconazol y a la 5-fluorocitosina. Se probaron las siguientes especies C. albicans, C. dubliniensis, C.tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. lusitaniae (resistente aanfotericina B) y C. rugosa. C. parapsilosis es menos sensible “in vitro” que otras

especies del género.También es importante su actividad frente a microorganismos del género Aspergillus, incluyendo a A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus y A. nidulans. Enestos hongos miceliales la caspofungina produce alteraciones en el ritmo decrecimiento, que se torna más lento y en la morfología, produce engrosamiento de laparte distal de las hifas y formaciones multibrotantes. Estas permiten reconocer lasconcentraciones efectivas mínimas. Los estudios de sensibilidad "in vitro" decaspofungina frente a C. albicans han demostrado un efecto paradojal, cepas sensibles abaja concentraciones de esta droga (


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aisladas de enfermos con exposición prolongada a esta droga. Este tipo de mutación dela sintetasa también puede conferir resistencia frente a otros hongos, especialmente losdel género Aspergillus

La caspofungina carece de acción antifúngica frente a Cryptococcus, Fusarium,Scedosporium, Trichosporon, Paecilomyces y el orden Mucorales.

En un modelo experimental de aspergilosis diseminada en cobayos se hacomprobado el sinergismo entre el voriconazol y la caspofungina.

FarmacocinéticaDebida a su baja biodisponibilidad por vía oral sólo puede ser administrada por

vía intravenosa. Se une en un 97 % a la albúmina del plasma. El 92 % de la droga esdistribuida por el organismo en 48 h. Hay transformación y degradación en las primeras30 h. Tiene una vida media de 11 h, pero su eliminación total es lenta y permanece en elorganismo varios días. Su permanencia en los tejidos es más prolongada que en lasangre. Se metaboliza parcialmente en el hígado mediante hidrólisis y n-acetilación y enparte se degrada en el organismo con la producción de metabolitos inactivos desde el

punto de vista antifúngico. La eliminación urinaria es de sólo 1,4 % como droga activa.Como otras equinocandinas alcanza niveles terapéuticos útiles en los pulmones, elhígado, el bazo y los riñones, no presenta buenas concentraciones en el LCR, aunque sítiene nivel altos en las meninges. Su utilización en infecciones meníngeas requeriría unaumento de las dosis usuales.

En pacientes con insuficiencia hepática su administración debe ser hecha conprecaución, se aconseja dosar niveles sanguíneos para evitar efectos tóxicos. Laciclosporina A puede aumentar su biodisponibilidad cuando se administra junto a lacaspofungina, debe usarse con controles frecuentes. Dada su escasa eliminaciónurinaria, la insuficiencia renal no influye en la dosis de caspofungina. Los ancianossuelen presentar concentraciones sanguíneas más elevadas.

PresentaciónSe presenta en ampollas liofilizadas de 50 mg y 70 mg con solvente acuoso. Debe

conservarse a 2º C – 4º C. Se aplica exclusivamente por goteo venoso durante 2 horas.Fue licenciada en 2001 con el nombre comercial de Cancidas para el tratamiento deaspergilosis invasora aguda que no responde o no tolera otros tratamientospotencialmente eficaces.

PosologíaPrimera dosis 70 mg/día y luego 50 mg/día. La duración del tratamiento varía de 3

a 4 semanas.Efectos colaterales

Al actuar sobre enzimas que no existen en el organismo de los mamíferos, lasequinocandinas poseen un amplio margen de seguridad y una excelente tolerancia. Losefectos adversos son raros y frecuentemente vinculados a la administración endovenosa.Se producen cuando el goteo es rápido (1 h o menos) y tiene características similares aun shock histamínico. Puede además producir trombosis venosas.

Interacciones con otras drogasDebido a su metabolización hepática, pueden observarse ligeras alteraciones de

su biodisponibilidad con la administración conjunta de algunos fármacos como


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rifampicina, efavirenz, nevirapina, dexametasona, fenitoína y carbamacepina. En estoscasos se aconseja elevar la dosis de caspofungina a 70 mg/día.

Como se señaló la administración conjunta con ciclosporina A requiereprecaución, pero, en general, las elevaciones de enzimas hepáticas son pocosignificativas y no requieren la interrupción del tratamiento.

Indicaciones• Candidemias y candidiasis invasoras, incluyendo abscesos intraabdominales y

empiemas.• Candidiasis orofaríngea y esofágica asociada a HIV y resistente al fluconazol.• Tratamiento de rescate de aspergilosis invasora aguda, en pacientes que no

responden o no toleren otros antifúngicos.• Tratamiento empírico de pacientes neutropénicos febriles sin respuesta a

antibióticos antibacterianos, incluyendo a receptores de trasplantes de célulasprogenitoras hematopoyéticas.

• Se lo ha empleado con éxito en micosis graves asociado a voriconazol y aanfotericina B en formulaciones lipídicas.

• La eficacia de la caspofungina, en las diversas micosis se resume en la Tabla 5.

Tabla nº 5Indicaciones y eficacia de la caspofungina en las micosis

Enfermedad Eficacia Dosis diaria DuraciónTratamiento derescate enaspergilosis

invasora aguda,49 casos

50 % de los querecibieron >7 días

de tratamiento

1º día 70 mg,siguiente 50 mg.

Alrededor de 4semanas

Candidemias ycandidiasisinvasoras, > 300casos

80 %, fue superior ala anfotericina B

(64 %)50 mg

Alrededor de 3semanas

Candidiasisesofágica

> 80 %1º día 70 mg,

siguientes 50 mg10 días

Tratamientoempírico depacientes

neutropénicosfebrilesTotal de enfermos1.695

Comparado con

AMB-L, fue similarla eficacia 34 %

1º día 70 mg,siguientes 50 mg 13 días

VentajasAlta eficacia en candidiasis sistémica, incluyendo al 40 % de los casos con

neutropenia crítica (< 100 granulocitos /µL); excelente tolerancia; posible sinergismocon otros antifúngicos como anfotericina B y triazoles y escasa interacción con otrasdrogas.


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DesventajasEspectro de acción limitado, hasta ahora ha mostrado utilidad sólo en

candidiasis sistémicas y esofágica y aspergilosis invasora; ausencia de biodisponibilidadpor vía oral; puede aumentar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina A en un 35% y bajar la de tacrolimus en un 26 %, escasa concentración en la orina y en el LCR.


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ANIDULAFUNGINA

La anidulafungina es un lipopéptido derivado de Aspergillus nidulans, perteneceal grupo de las equinocandinas y, como todas ellas, actúa inhibiendo la sintetasa del β 1,3 D-glucano.

Es poco soluble en agua y es soluble en etanol.Este fármaco fue licenciado para su uso en candidiasis invasoras en pacientes noneutropénicos, en esofagitis, peritonitis y abscesos abdominales.

Los estudios “in vitro” han demostrado que es activo frente a hongos de losgéneros Candida y Aspergillus, pero no inhibe el desarrollo de los Mucorales, ni a loshongos de los géneros Fusarium, Acremonium y Scedosporium. Su acción antifúngicaes muy pobre frente a hongos dimorfos y no inhibe el crecimiento de Cryptococcus spp.Para los estudios “in vitro” se empleó con éxito el protocolo M 27 de CLSI.

Es de destacar su eficacia antifúngica frente a C. albicans, C. glabrata, C.lusitaniae, C. tropicalis, inclusive frente a cepas resistentes al fluconazol, la anfotericinaB y otras equinocandinas. C. parapsilosis complex, suele presentar CIM más elevadas.

Ha demostrado ser capaz de penetrar las biopelículas.No se ha observado correlación entre los resultados de la sensibilidad “in vitro”

y la evolución clínica de los pacientes tratados.Los estudios de micosis experimentales en ratones y conejos han demostrado

que la anidulafungina es eficaz en el tratamiento de candidiasis y aspergilosis.

FarmacocinéticaNo se absorbe por vía digestiva. Después de la administración endovenosa de

una dosis de 200 mg alcanza la estabilización del área bajo la curva en 24 hs. Laconcentración sanguínea máxima es de 8,6 µg/mL, el área bajo la curva es de 111,8mg,h/L, la vida media es de 52 horas, el volumen de distribución es de 30-50 L, es elmás alto de las equinocandinas y la velocidad de depuración es de 0,94 L/h. Lasvariaciones interpersonales de los parámetros farmacocinéticas son menores al 25 %. Seune a las proteínas plasmáticas en un 80 %. El 90 % de la droga se auto-degrada en elorganismo humano a temperatura y pH fisiológicos, menos del 1 % se elimina por laorina y 30 % por las heces en 9 días, 10 % del total excretado como droga activa. No seconoce su metabolismo hepático y no es sustrato inductor o inhibidor de enzimas decitocromo P 450. La depuración de anidulafungina es 22 % más rápida en el sexomasculino.

Los casos especiales como ancianos, pacientes del sexo femenino, enfermos coninsuficiencias renales o hepáticas, así como personas HIV-positivos no requieren ajustes

de dosis.Indicaciones

La anidulafungina probó su eficacia en candidemias y candidiasis invasoras enun estudio doble ciego contra fluconazol. Fueron estudiados 256 pacientes, 131 en larama de anidulafungina y 125 en la de fluconazol. Se excluyeron enfermos conmeningitis, osteomielitis y endocarditis. Todos presentaron hemocultivos positivos ocultivos de sitios normalmente estériles, se registraron las siguientes especies: C.albicans 61,6 %, C. glabrata 20,4 %, C. parapsilosis 11,8 % y C. tropicalis 10,6 %. Losenfermos con cultivos positivos para C. krusei no fueron admitidos en el estudio. El 89% de los pacientes enrolados presentaron sólo candidemias y 3 % tenían neutropenia.

Ambas drogas se administraron por vía venosa, anidulafungina a razón de 200 mg/día laprimera dosis y las siguientes a 50 mg día, el fluconazol se administró una dosis inicial


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de 800 mg/día, seguida de 400 mg/día en los días subsiguientes. El lapso de tratamientovarió entre 15 y 42 días. Las respuestas favorables fueron del 72 % para laanidulafungina contra el 56.8 % para el fluconazol y la tasa de mortalidad atribuible a lacandidiasis fue del 1,6 % para anidulafungina y de 4,2 para fluconazol.

Un estudio de fase II aleatorizado, no comparativo, incluyó 123 pacientes con el

propósito de determinar la dosis más efectiva de anidulafungina. Se probaron 50 mg, 75mg y 100 mg/día, durante 10 a 42 días. La evaluación se llevó a cabo a las 2 semanas definalizado el tratamiento. Las respuestas favorables fueron del orden de, 74 % para 50mg/día, 85 % para 75 mg/día y 89 % para 100 mg/día. Cabe destacar que secomprobaron éxitos terapéuticos aún en pacientes que permanecieron con catéterescentrales. Todos los enfermos enrolados presentaron hemocultivos positivos o cultivospositivos de sitios normalmente estériles. Las especies aisladas fueron: C. albicans 49%, C. glabrata 20 %, C. parapsilosis 9,5 %, C. tropicalis 8,6 %, C. krusei 4,3 % y otras2,4 %. Las CIMs variaron entre 0,03 µg/mL y 8µg/mL, salvo para C. parapsilosis quefueron de 4 a 8 µg/mL.

No hubo correlación entre los resultados de la CIM y las respuestas clínicas.

Otro estudio comparó la eficacia de la anidulafungina con la del fluconazol encandidiasis esofágica. Se incluyeron 300 pacientes en cada rama. La dosis inicial deanidulafungina fue de 100 mg/día y las siguientes de 50 mg/día, para fluconazol laprimera dosis fue de 200 mg/día y las siguientes de 100 mg/día. El tratamiento seprolongó hasta 7 días después de la desaparición de los síntomas, hasta un máximo de21 días. La eficacia de ambos fármacos fue similar 97,4 % vs.98,7 %. Cabe destacar queen las infecciones debidas a especies de Candida no albicans las respuestas favorablesfueron el 83 % en ambas drogas.

Efectos colateralesFueron poco frecuentes y leves: síndrome histamino-simil con sofocos, rubor,

disnea e hipotensión arterial 2,3 %, prurito 2,3 %, rush 1,5 %, urticaria 0,8 %, diarrea ehipopotasemia 3 % y elevación de las enzimas hepáticas 1,5%.

Como el solvente contiene etanol, los enfermos no deben conducir vehículos omanejar máquinas después de la administración de esta droga y su aplicación enpersonas que está recibiendo además metronidazol produce un efecto similar a antabuse

Se recomienda que no se use anidulafungina en mujeres grávidas, o que esténlactando, salvo casos de extrema necesidad, porque no se disponen de datos sobreefectos indeseables en estos casos.

Interacciones con otras drogas

No se comprobaron cambios en el área bajo la curva de anidulafungina con laadministración de los siguientes fármacos: rifampicina, anfotericina B, voriconazol,ciclosporina A y tacrolimus.

PresentaciónAmpollas de 100 mg para disolver en 30 mL de la solución reconstituyente que

contiene 102,5 mg de fructuosa y 6 g de etanol. Esta solución reconstituida se diluye ensolución de dextrosa al 5 % o de cloruro de sodio isotónica para aplicación intravenosa.La concentración final debe contener 0,36 mg/mL de anidulafungina y se perfunde arazón de 3mL/minuto. Las ampollas se conservan a 25º C, lo mismo que la soluciónreconstituyente.

Esta droga fue licenciada en 2006 para su uso en candidemias en noneutropénicos y la candidiasis esofágica resistente al fluconazol.


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Posología

Se administra por goteo venoso a razón de 3 mL/minuto de la solución diluida.Dosis inicial para candidemias 200 mg/día y las siguientes 100 mg/diarios; paraesofagitis 100 mg el primer día y 50 mg los subsiguientes.

Duración del tratamiento alrededor de 14 días después del último hemocultivo positivoen candidemias, aproximadamente 3 semanas y 14 a 21 días en esofagitis.

VentajasBaja toxicidad, puede darse en enfermos con insuficiencia renal y hepática, es

autodegradable, penetra las biopelículas, posee alta eficiencia en candidiasis,posiblemente sea útil en aspergilosis, escasas interacciones con otras drogas y tiene laposibilidad de ser combinado con antifúngicos de otros grupos químicos.

DesventajasSolo puede ser administrado por vía venosa, espectro de acción reducido. No

hay experiencia en neutropénicos y presenta escasa concentración en LCR., orina yhumor vítreo.


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MICAFUNGINA

Aprobada en 2005 por FDA para candidiasis aguda, candidemia, peritonitis yabscesos abdominales, en 2008 para profilaxis contra Candida spp. en receptorescélulas progenitoras hematopoyéticas.

La micafungina es soluble en agua, es una equinocandina semisintética obtenidadel hongo Coleophoma empetri, a través de una enzima del heptapéptido FR 90/370,que es un producto natural de esta especie fúngica. La incorporación de una cadenagrasa N-acetil le otorga la actividad antifúngica.

Es un inhibidor no competitivo de la enzima β 1-3 D glucano sintetasa; la faltade este polímero de la glucosa produce alteraciones importantes en la estructura de lapared celular de los hongos y provoca inestabilidad osmótica con lisis celular. Loszigomicetos y Cryptococcus spp. no poseen β1-3 glucano y frente a ellos la micafunginano es activa.

Esta droga tiene actividad fungicida frente a especies de Candida e inhibe elcrecimiento de los hongos del género Aspergillus, ocasionando alteraciones

morfológicas de las hifas de varias especies de este género.Posee un efecto post antifúngico, cuya duración depende de la

concentración del fármaco, en las especies del género Candida varía entre 0,27 y 20 hs,en tanto que en Aspergillus fumigatus es de 0,5 hs.

Los estudios “in vitro” han demostrado que micafungina presenta acciónsinérgica con antifúngicos poliénicos.

Farmacocinética La micafungina no se absorbe por vía oral. Presenta una cinética dosis-

dependiente desde 12,5 a 200 mg en adultos y de 3 a 8 mg/kg en los niños. Laconcentración máxima alcanzada en sangre y el área bajo la curva dependen de la dosis.Las dosis múltiples no originan acumulación de la droga. La estabilización del área bajola curva se alcanza al 4 ó 5 días de tratamiento. Se une a las proteínas plasmáticas en un99,8 % y la vida media es de 14 a 15 hs. Después de una dosis de 50 mg. laconcentración sanguínea máxima es de alrededor de 5 µg/mL. La depuración de ladroga se cumple a razón de 12 mL/h/kg. La micafungina alcanza concentracioneselevadas en los pulmones, el hígado, el bazo y los riñones. En los pulmones la cantidadde micafungina es más alta en los macrófagos que en el epitelio bronquial. Es muyposible que esta droga sea eficaz en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar en dosis150 mg/día.

Los niveles de micafungina en el LCR son bajos y lo mismo sucede en el tejido

cerebral. Sin embargo ha sido eficaz en el tratamiento de aspergilosis cerebral, pero loscasos estudiados fueron pocos.En estudios experimentales en animales se ha comprobado que la micafungina

presenta buenas concentraciones en la retina y la coroides, en tanto que éstas son bajasen los humores vítreo y acuoso.

La micafungina se metaboliza en el hígado, pero no emplea enzimas delcitocromo P 450. Se excreta en forma de metabolitos inactivos por la orina y la bilis.Por las heces se elimina el 43,8 % del fármaco y por la orina el 7,4 %. Se hanidentificado tres clases de metabolitos catal (M1), metoxi (M2) y cadena hidroxilada(M5), éste último es el más abundante.

La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de la micafungina, en tanto

que la insuficiencia hepática altera el área bajo la curva pero no las concentracionessanguíneas máximas.


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Los parámetros farmacocinéticas son similares en adultos jóvenes, ancianos yniños de 2 a 12 años de edad. Aunque en estos últimos el área bajo la curva y elvolumen de distribución son sensiblemente mayores. Los enfermos neutropénicos notienen modificaciones importantes en la farmacocinética de esta droga. Los neonatos debajo peso presenta una depuración más rápida del fármaco, así como niveles sanguíneos

y áreas bajo la curva menores; la vida media se reduce a 8 hs.En pacientes adultos con peso inferior a los 50 kg la velocidad de la depuraciónde la micafungina es inferior en un 30 % a la de las personas que pesan entre 60 y 90kg, por el contrario, los que tenían peso superior a los 100 kg depuraban un 30 % másrápido.

También se comprobó que los receptores de trasplantes hepáticos pueden recibirdosis de micafungina de 50 mg/día sin riesgo.

La farmacocinética de esta droga no sufre cambios en pacientes con diálisisperitoneal continua o hemodiálisis.

No se recomienda el uso de micafungina en mujeres gestantes (pasa la placenta ypuede ser tóxica para el feto), ni durante la lactancia.

FarmacodinámicaMicafungina presenta un efecto fungicida frente a hongos del género Candida,

su actividad depende de la concentración de la droga y del tiempo de exposición; esmayor con concentraciones ligeramente superiores a la CIM. Posee efecto post-antifúngico.

En los hongos del género Aspergillus produce alteraciones de la pared celular yde las estructuras citoplasmáticas; cuya intensidad es dependiente del tiempo deexposición.

Debido a que no usa enzimas del citocromo P 450 para su metabolización poseeescasas interacciones con otras drogas.

No interactúa con fluconazol, ciclosporina, tacrolimus ni micofenolato mofetil.En su presencia se produce un 20 % de aumento del área bajo la curva de

serolimus, itraconazol y nefipina, se recomienda controlarlos niveles sanguíneos deestas drogas para evitar concentraciones tóxicas.

No ha presentado interacciones con rifampicina, warfarina, diazepan,metotrexano y ritonavir.

Efectos colateralesEn general la tolerancia de la micafungina es buena, en pacientes críticos sólo se

han registrado 32,2 % de efectos adversos. Los más frecuentes son: nauseas, vómitos,

aumento de la concentración de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, flebitis yeosinofilia. Muy raras veces produjo erupciones cutáneas y prurito. Las indicaciones de este fármaco se resumen en la Tabla nº 6.


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Tabla nº 6Indicaciones terapéuticas de la micafungina

Indicaciones Dosis diariaNiños Adultos Eficacia Duración

Candidiasisinvasora

2 mg/kg 100 mg Alta, mayor queAMB

> 14 días

Profilaxis anti-Candida

1 mg/kg 50 mg Semejante alVoriconazol

> 10 días

Candidiasisesofágicafluconazol –R

3 mg/kg 150 mg - > 7 días

Las ventajas y desventajas son muy parecidas a las de la anidulafungina. Debedestacarse que la micofungina ha sido bien estudiada en niños y que tanto su eficaciacomo su tolerancia son muy buenas.


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ALILAMINAS

TERBINAFINA

La terbinafina es un antifúngico sintético perteneciente al grupo de las

alilaminas, al cual pertenece la naftifina, antifúngico de uso tópico. Actúa inhibiendo laenzima escualeno-epoxidasa, de esta forma impide la transformación del escualeno enlanosterol e inhibe la síntesis del ergosterol. Al tener un mecanismo de acción diferentede los compuestos azólicos, presenta con éstos antifúngicos sinergismo, lo que permitesu uso combinado en ciertas iniciaciones.

Los estudios “in vitro” demostraron que la terbinafina es fungicida frente a grannúmero de dermatofitos, especies del género Aspergillus y Scopulariopsis brevicaulis. La CIM para los dermatofitos varía entre 0,001 µg/mL y 0,1 µm/mL la CFM para losintegrantes del género Aspergillus es de 0,4 a 1,6 µg/mL. También se ha registradoactividad fungistática para numerosos hongos micel

antifúngicos ricardo negroni

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