Anticoagulação na prevenção do AVC isquêmico

Luis Eduardo BeliniNeurologista da Unidade de AVC – CHOV Campinas

Chefe do Ambulatório de AVC – PUC CampinasGrupo de Neurologia Vascular – UNICAMP

Introdução:

AVC = principal causa de incapacidade.15% a 30% incapacidade permanente.450.000 casos / ano - Brasil150.000 óbitos / ano3ª causa de morte no mundo2ª no Brasil – DataSus 2013

American Heart Association, 2003

Acidente Vascular Cerebral

Grupo heterogêneo de transtornos vasculares de diferentes etiologias

83% isquêmicos

17% hemorrágicos :

- 10% intraparenquimatosos

- 5% subaracnoideos

- 2% outros (uso ACO)

Definição – AVC isquêmico

Lesão vascular isquêmica provocando déficit circulatório agudo em determinada região encefálica com morte neuronal

FATORES DE RISCO

AVC: INCIDÊNCIA x IDADE

10% de todos os AVC

Lotufo PA, 2005

Subtipos de AVCi - TOAST

Etiologia do AVCi cardioembólico

Fibrilação atrial (FA): 50% dos casos

IAM: 30% dos casos.

Doença valvar: 10% dos casos.

Prótese valvar: 5% dos casos.

AVC é uma complicação freqüente da Fibrilação Atrial

FA aumenta em 5 vezes o risco de AVC e corresponde à 20% deles

FA dobra o risco de AVCi quando ajustado para outros fatores de risco (hipertensão, diabetes, tabagismo).

Sem tratamento preventivo a cada ano aproximadamente 5% dos pacientes com FA terão AVC isquêmico.

Se considerarmos também os AIT a taxa excede 7% ao ano.

¼ dos AVCi nos maiores de 80 anos. The Framingham Study

Ann Med 2007;39:371–91; 2. Circulation 2006;114:e257–354; 3. Arch Intern Med 1994;154:1449–57; 4. Cerebrovasc Dis 2010;29:43–9

Eur Heart J2007; 28:752-759

ATRIA: Prevalência da FA aumenta com a idade

<55 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥85

Pre

vale

nce

(%)

Pre

vale

nce

(%)

Age (years)Age (years)

Men (n = 10,173) Women (n = 7801)

0

2

4

6

8

10

12

Go AS et al. Go AS et al. JAMAJAMA. 2001;285:2370-5.. 2001;285:2370-5.

AF = atrial fibrillationAF = atrial fibrillation

Por quê a FA causa AVCs mais graves?

AVC é uma complicação grave da FA

Associado com maior morbidade e mortalidade:

* É mais grave pois ocasiona oclusões proximais de grandes vasos e transformações hemorrágicas volumosas;

* Comparado com outras causas de AVC, pacientes com FA são mais propensos a:

– Ter déficit cortical (ex. afasia, heminegligência, convulsões)

– Ter rebaixamento da consciência (oclusão de grande vaso).

1. Ann Med 2007;39:371–91; 2. Neuroepidemiology 2003;22:118–23; 3. Circulation 1998;98:946–52

Complicações do AVCi embólicoComplicações do AVCi embólico

A transformação hemorrágica ocorre em 71% dos AVC cardioembólico.

Explicação:

– Bloqueio do vaso causa vasoespasmo local.– A fragmentação do trombo e a melhora do vasoespasmo

expõe o tecido isquêmico e capilares danificados à reperfusão.

Gravidade na Admissão

P<0,0001

n=1833

Brazilian Stroke Network 2011

12

8

Análise de todos os pacientes que chegaram às emergências com AVCI9 Hospitais no Brasil: 3 Hospitais Porto Alegre, 2 Hospitais Salvador, 1 Campinas

1 Botucatu e 2 em Ribeirão Preto

NIH

Tempo de Internação

P<0,0001n=1833

Brazilian Stroke Network 2011

20

12

Subtipos de AVC x Independência Funcional

P<0,0001

n=1833

Brazilian Stroke Network 2011

Subtipos de AVC x Mortalidade em 90 dias.

P= 0,001

n=1833

Brazilian Stroke Network 2011

15

9

Pacientes com AVCI com FA conhecida

• Dos 358 AVCs causados por Fibrilação Atrial (20%), 72% tinham CHADS ≥ 2

• 8,7% estava usando Anticoagulante Oral

• Destes, 76% INR < 1,7

O risco de AVC com FA paroxística é comparável ao risco da FA permanente1,2

1. Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183–7; 2.Flaker GC et al. Am Heart J

FA Intermitente

FA Permanente

Taxa observada de AVC isquêmico1

Ris

co a

nu

al d

e A

VC

(%

)

Categoria de risco de AVC

Baixo Moderado Alto0

2

4

6

8

10

12

14

2005;149:657–63

FA aumenta o Risco de AVC

Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864–70

Taxa anual de AVC (%)

Po

ntu

ação

CH

AD

S2

30

0

2

3

4

5

6

0 5 10 15 20 25

1

1,9%

2,8%

4%

5,9%

8,5%

12,5%

18,2%

CHA2DS2-VASc

ALTO

INTERMEDIÁRIO

BAIXO

(Chest 2010;137:263-172)

Modelo de efeitos aleatórios; Barras de erro = IC 95%; *P>0,2 para homogeneidade; †Redução de risco relativo (RRR) para todos os casos de AVC (isquêmico e hemorrágico); QOD = dia sim, dia não

Opções terapêuticas: AspirinaEficácia limitada

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

Fig

ura

rep

rodu

zida

co

m p

erm

issã

o: ©

2007

, Am

eric

an C

olle

ge o

f P

hysi

cian

s

RRR (%)†100 –10050 0 –50

AFASAKSPAFEAFT

ESPS II

Aspirina melhor Placebo melhor

LASAF125 mg/d

125 mg QOD

UK-TIA300 mg/d

1200 mg/d

JAST

RRR = 19%*(IC 95%: –1 a 35%)Todos os

estudos

Estudo Dinamarquês com mais de 130.000 pacientes não viu benefício no tratamento da FA com aspirina isoladamente.

Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, Raunsø J, Tolstrup JS, Hansen PR, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: a net clinical benefit analysis using a “real world” nationwide cohort study. Thromb Haemost.

2011;106:739 –749.

Opções terapêuticas: Varfarina

Modelo de efeitos aleatórios; Barras de erro = IC 95%; *P>0,2 para homogeneidade;†Redução de risco relativo (RRR) para todos os casos de AVC (isquêmico e hemorrágico)

Varfarina melhor Placebo melhor

RRR (%)†

100 –10050 0 –50

AFASAK

SPAF

BAATAF

CAFA

SPINAF

EAFT

Todos os estudos RRR 64%*(IC 95%: 49−74%)

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

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07,

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Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged study (BAFTA trial).

– AAS 75 mg/dia x Varfarina (RNI 2-3) em maiores 75 anos c/ FA

– 973 pacientes.– Média: 81,5anos. – Acompanhados por 2,7 anos– Desfecho primário: AVC fatal ou incapacitante ou embolia

arterial.– Varfarina: 1,8%/ano Aspirina: 3,8%/ano (p= 0,003) – Risco de hemorragia foi similar.– Conclusão: Varfarina é mais efetiva que AAS para

prevenção de AVC em idosos > 75 anos com FA

Varfarina vs antiagregante

Lancet 2007;370:493-503

Varfarina + Antiagregante

AFASK II, PATAF, SPAF III e MIWAF:

– A combinação de antiagregante e varfarina não mostrou um benefício da terapia combinada comparada ao uso somente do anticoagulante para prevenção do AVCi

Arch Intern Med1998;158: 1513-21.BMJ 1999;319:958-64.Lancet 1996;348: 633-638.AM J Cardiol 1998;82: 433-437.

Annual Event Rate, %Annual Event Rate, %

ASA + ClopidogrelASA + Clopidogrel OACOAC RRR RRR (%)(%) P P ValueValue

Embolia sistêmicaEmbolia sistêmica 5.65.6 3.93.9 3030 0.00030.0003

AVC isquêmicoAVC isquêmico 2.152.15 1.01.0 5353 <0.0001<0.0001

IAMIAM 0.860.86 0.550.55 3636 0.090.09

Sangramento maiorSangramento maior 2.42.4 2.22.2 8.68.6 0.530.53

ACTIVE-W (dupla antiagregação x ACO) Resultados:

Interrompido precocemente pela grande superioridade da ACO

ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators et al. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators et al. Lancet.Lancet. 2006;367:1903. 2006;367:1903.

“ACVi e taxas de sangramento no mundo real de pacientes com FA”

AC Oral (generalistas)

AC oral (clínica de AC)

AA plaquetário Sem tratamento

AVC Isquêmico

1,66/100 (0-4,9) pctes/ano

1,72/100 (0,97-2,0) pctes/ano

4,45/100 (2-10)pctes/ano

4.45/100 (0,25-5,9) pctes/ano

Sangramento Maior

2,0/100 (0,3-4,4)pctes/ano

1,7/100 (0-7,2)pctes/ano

1,42/100 (1,4-1,9)pctes/ano

1,3/100 (1,0-3,3)pctes/ano

Thromb. Haemostat. 2011;106(1):34-44.

As maiores taxas de AVCi ocorreram no grupo sem ACO !

Schulman S et al. Chest 2008;133:257S–298S; Stehle S et al. Clin Pharmacokinet. 2008;47:565–594; Palareti G et al. Thromb Haemost. 2009;102:268–278.

Qual é o risco de sangramento na prática clínica durante a terapia com varfarina?

Risco de Sangramento com Varfarina /Ano

%

10-17%

2-5%0,5-1% 0,2-0,4%

O sangramento intracraniano apresenta a maior taxa de mortalidadeEstudo populacional com 125.195 pacientes anticoagulados com varfarina para prevenção de AVC em FA entre 1997 e 2008 (Canadá)

RNI médio dos pacientes no episódio de sangramento ≤ 3

Gomes T et al. CMAJ. 2013;185(2):121-7

%

% % %

Qual o risco de hemorragia intracraniana com o uso do novos anticoagulantes orais?

ROCKET AF: Desfechos de Sangramento

Desfecho

Taxa de evento/100 pacientes/ano

HR(95% CI)

Valor de pRivaroxabana Varfarina

Sangramento maior e não-maior clinicamente relevante

14,9 14,5 1,03 (0,96–1,11) 0,44

Sangramento maior 3,6 3,4 1,04 (0.90–1.20) 0,58≥2 g/dL queda Hb 2,8 2,3 1,22 (1,03–1,44 0,02Transfusão 1,6 1,3 1,25 (1,01–1,55) 0,04Sangramento crítico 0,8 1,2 0,69 (0,53–0,91) 0,007Sangramento fatal 0,2 0,5 0,50 (0,31–0,79) 0,003

Hemorragia intracraniana 0,5 0,7 0,67 (0,47–0,93) 0,02Sangramento GI (superior, inferior e retal)

3,15 2,16 Dados não fornecidos

<0,001

Sangramento não-maior clinicamente relevante

11,8 11,4 1,04 (0,96–1,13) 0,35

Baseados na segurança da população em tratamentoHb = hemoglobina; HR = hazard ratio

Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365:883–91

↓ 33%

CaracterísticaDabigatrana110 mg BID

(n=6015)

Dabigatrana150 mg BID

(n=6076)

Varfarina(n=6022)

Valor-pD 110 mg

vs. V

Valor de pD 150 mg

vs. V

Sangramento maior

2,87 3,32 3,57 0,003 0,31

Ameaçador à vida 1,24 1,49 1,85 <0,001 0,03

Não ameaçador à vida

1,83 2,06 1,92 0,65 0,39

Gastrointestinal 1,15 1,56 1,07 0,52 0,001

Sangramento intracraniano

0,23 0,32 0,76 <0,001 <0,001

Dados representam %/anoD = dabigatrana; V = varfarina; Intention-to-treat population

Connolly SJ et al. N Engl J Med . 2010;363:1875–6

↓ 70%

↓ 59%

RE-LY: Desfechos de Sangramento

DesfechoEventos, n (%/ano)

HR (95% CI) Valor-pApixabana(n=9088)

Varfarina(n=9052)

Desfecho primário de segurança: Sangramento maior- ISTH *

327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60–0,80) <0,001

Intracraniano 52 (0,33) 122 (0,80) 0,42 (0,30–0,58) <0,001

Outro local 275 (1,79) 340 (2,27) 0,79 (0,68–0,93) 0,004

Gastrointestinal 105 (0,76) 119 (0,86) 0,89 (0,70–1,15) 0,37

Sangramento maior ou não-maior clinicamente relevante

613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61–0,75) <0,001

Qualquer sangramento 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68–0,75) <0,001

ARISTOTLE: Desfechos de Sangramento

*Parte do teste sequencial preservando o erro tipo IHR = hazard ratio; ISTH = International Society on Thrombosis and Haemostasis

↓ 58%

Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92

Terapia antitrombótica: o que pesar?

Pisters R et al. Chest. 2010;

ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

Sigla Fator de Risco Pontuação

H Hipertensão Arterial (PAS>160mmHg) 1

A Disfunção renal = Creatinina ≥ 2,26 mg/dL ou hemodiálise ou transplante renal

1

Disfunção hepática = [Bilirrubina ≥ 2x LSN + (AST ou ALT ou FALC ≥ 3x LSN)] ou cirrose hepática

1

S AVC prévio 1

B Sangramento prévio ou predisposição a sangramentos 1

L RNI lábil ou < 60% do tempo na faixa terapêutica 1

E Idade > 65 anos 1

D Drogas (AINE/AINH, antiplaquetários) 1

Abuso de álcool 1

AVC Sgto

Estratificar os riscos de AVCe de Sangramento maior

HAS-BLED

Escore ≥ 3

Alto risco deSangramento maior(4,9-19,6% ao ano)

AHA/ASA 2012: terapia antitrombótica para FA

Agentes indicados para prevenção de AVC em pacientes com FA não-valvar– Varfarina (Classe I; Nível de evidência A)– Dabigatrana (Classe I; Nível de evidência B)– Apixabana (Classe I; Nível de evidência B)– Rivaroxabana (Classe IIa; Nível de evidência B)

Furie KL et al. Stroke 2012;43:3442–53