ANTI DEPRESI

Depresi merupakan salah satu gangguan psikiatrik yang paling umum. Sekitar 5-6%

dari populasi memiliki kemungkinan mengalami depresi (Prevalensi sesaat), dan diperkirakan

sekitar 10% dari masyakrakat dapat mengalami depresi selama hidupnya (Prevalensi selama

hidup). Gejala-gejala depresi seringkali tidak jelas dan tidak disadari baik oleh dokter

maupun penderita. Penderita dengan keluhan-keluhan yang tidak jelas yang menolak

penjelasan bahwa keluhan tersebut merupakan perwujudan dari penyakit somatik (jasmani)

dan mereka yang secara simplistik bisa dikatakan menderita “neurosis” seharusnya dicurigai

menderita depresi.

Depresi disebabkan oleh kurangnya transmitor amin (dopamin, NA atau 5-

hidroksitriptamin) di sinap sentral tertentu. Beberapa bukti diantaranya adalah :

Reserpin (mengosongkan cadangan amin) depresi

Neuroleptik (menyekat reseptor amin di sentral) depresi

Beberapa penderita depresi memperlihatkan kadar amin otak yang rendah

Penghambat monoamin oksidase ↑amin dan suatu antidepresi

Antidepresi trisiklik menghambat ambilan amin untuk cadangan di prasinap

meningkatkan kadar amin di celah sinap

Depresi merupakan suatu penyakit yang heterogen yang telah digolongkan dan

diklasifikasikan dengan berbagai macam cara. Berdasarkan edisi keempat Asosiasi Psikiatris

Amerika (American Psychiatric Association) tahun 1994 tentang Diagnostic Statistical

Manual of Mental Disorders (DSM-IV), beberapa diagnosis gangguan efek adalah mungkin.

Depresi mayor dan distimia (minor) merupakan sindroma depresi murni, dimana gangguan

bipolar dan gangguan siklotimik menandakan depresi yang diasosiasikan dengan mania.

Klasifikasi sederhana berdasarkan anggapan awal adalah sebagai berikut : (1) Depresi

“reaktif” atau “sekunder” (yang paling umum), terjadi pada respon rangsangan nyata seperti

kesedihan, kesakitan,dsb ; (2) Depresi “endogen”, yaitu suatu penyakit biokimiawi yang

ditentukan secara genetis dan di wujudkan dalam ketidakmampuan untuk mengalami

kesenangan biasa atau untuk menghadapikejadian sehari-hari ; dan (3) Depresi yang

berhubungan dengan gangguan afektif-bipolar (manik-depresif). Obat-obat yang didiskusikan

1

dalam bab ini terutama digunakan dalam pengelolaan depresi tipe kedua Tabel 30-1

menunjukan bagaimana ketiga tipe tersebut dapat dibedakan.

Sebuah usaha intensif untuk memformulasikan panduan untuk mengatasi depresi

dilakukan dengan publikasi antar disiplin pada Depression Guideline Panel (1993) dan

sekarang diperbarui dalam farmakoterapi yang terbaru (Mulrow et al, 1999). Pengobatan

farmakologis dianjurkan, meskipun diketahui terdapat masih ada peranan terapi

elektrokonvulsi untuk delusi atau bentuk-bentuk depresi yang berat yang mengancam hidup.

Selain penelitian intensif, mekanisme kerja berbagai pengobatan farmakologis masih belum

dimengerti, meskipun kebanyakan dari pengobatan tersebut dipercaya memiliki pengaruh

pada dua neurotransmitor monoamine, serotonin, dan norepinephrine.

Patogenesis Depresi Mayor:

Hipotesis Amine

Segera setelah diperkenalkannya reserpin pada awal tahun 1950-an,obat tersebut

secara nyata dapat menyebabkan depresi pada pasien penderita darah tinggi dan skizofrenia.

Dalam beberapa tahun kemudian, studi farmakologis menunjukan bahwa mekanisme pokok

dari kerja reserpin adalah untuk mencegah penyimpanan neurotransmitor amine seperti

serotonin dan norepinephrine di dalam vesikel ujung sraf prasinaps. Resepine menyebabkan

depresi dan mendepilepsi simpanan neurotransmitor amine; oleh karena itu, dapat

dipertimbangkan bahwa depresi pasti berhubungan dengan penurunan transmisi.

Tabel30-1. Diferensiasi tipe depresi

Tipe Ciri-ciri Diagnostik Keterangan

2

Reaktik Kehilangan (berlawanan

dengan kenyataan hidup).

Penyakit fisik (infoaktus,

miokardium, kanker) Obat

(antihipertensi, alkohol,

hormon) Penyakit-penyakit

jiwa lain (senilitas).

Lebih dari 60% dari seluruh

depresi inti sindroma

depresif: depresi, kecemasan,

keluhan fisik, keteangan, rasa

bersalah. Dapat merespons

secara spontan atau untuk

berbagai macam perawatan.

Depresi mayor (endogen) Presipitas kejadian hidup

tidak adekuat untuk derajat

depresi. Kebebasan (tidak

merespon perubahan dalam

hidup). Dapat terjadi pada

semua usia (anak-anak

hingga orang dewasa).

Ditentukan secara biologis

(riwayat keluarga).

Sekitar 25% dari seluruh

depresi. Inti sindroma depresi

dan tanda-tanda “vital”:

irama tidur yang abnormal,

aktivitas motorik, libido,

selera makan. Biasanya

merespons terutama pada

antidepresan atau

antikonvulsi. Cenderung

terjadi berulang-ulang

seumur hidup.

Afektif bipolar (manik-

depresif)

Ditandai oleh episode mania

siklik hanya mania, jarang

depresi saja kadang-kadang

; maunia depresi, umum

Sekitar 10 sampai 15% dari

seluruh depresi. Dapat terjadi

kesalahan diagnosis sebagai

endogen jika episode

hipomanik terlewatkan.

Lhitium carbonate

menstabilkan mood. Mania

memerlukan antipsisosis

depresi diatasi dengan anti

depresan.

Sinaptik yang tergantung amine fungsional. Silogisme sederhana ini melengkapi dasar untuk

apa yang dikenal sebagai hipotesi amine tentang depresi. Sebuah pertanyaan besar dalam

menerapkan hipotesis ini adalah fakta bahwa meskipun kerja farmakologis baik dari kelas

anti depresan trisiklik dan inhibitor MAO adalah tepat, efek klinisnya membutuhkan waktu

3

berminggu-minggu untuk terwujud. Usaha-usaha telah dilakukan untuk menjelaskan

observasi ini dengan penyekatan ambilan kembali (reuptake) amine atau inhibisi MAO (lihat

dibawah).

Sementara hipotesis amine tidak diragukan lagi sebagai hipotesis yang terlalu

sederhana, hipotesis ini telah melengkapi model-model eksperimental utama untuk penemuan

obat-obat antidepresan yang baru. Sebagai suatu hasil, semua obat antidepresan yang terbaru.

Sebagai suatu hasil, semua memiliki kerja utama pada metabolisme, ambilan kembali, atau

antagonisme reseptor serotonin selektif, norepinephrine, atau keduanya.

I. FARMAKOLOGI DASAR ANTIDEPRESAN

Kimia

Suatu variasi dari struktur-struktur kimia yang berada diketahui memiliki

aktivitas antidepresan. Jumlahnya secara konstan bertambah, namun belum ada

grup yang memiliki keuntungan terapeutik yang lebih baik dibandingkan yang

lainnya.

A.Antidepresan Trisiklik(Tricyclic Antidpressants;TCA): (gambar 30-1).

Antidpresan trisiklik disebut demikian karena memiliki karakteristik nukleus

dengan tiga cincin telah digunakan secara klinis selama empat dekade.

Antidpresan trisiklik, secara kimia setara dengan Phenothiazines dan secara

farmakologi tingkatnya lebih rendah. Seperti phenotiazine, TCA pada awalnya

dianggap bermanfaat sebagai antihistamine yang juga mempunyai sifat sebagai

obat sedatif dan kemudian sebagai obat antipsikoisi. Penemuan sifat antidpresan

dalam TCA adalah sebuah observasi klinis yang kebetulan saja. Imipramin dan

amitriptyline merupakan bentuk dasar obat-obat kategori antidepresan sebagai

campuran penghambat/inhibitor ambilan norepinephrine dan serotonin meskipun

keduanya memiliki beberapa sifat lainnya.

B. Heterosiklik; Obat-obat Generasi Kedua dan Ketiga:

Antara tahun 1980 dan 1996, sejumlah bahan heterosiklik yang merupakan

turunan kedua dan ketiga, atau antidpresan heterosiklik diperkenalkan. Empat

agen yang diklasifikasikan sebagai “turunan kedua” tersedia untuk penggunaan

4

klinis di Amerika Serikat dan di tunjukan pada Gambar 30-2. Amoxapine dan

Maprotiline mirip dengan struktur agen-agen trisiklik, sedangkan trazodone dan

bupropion berbeda. Potensi agen-agen heterosiklik tidak berbeda secara khusus

dari agen-agen sebelumnya. Sejak tahun 1990, telah diperkenalkan: venflaxine,

agen turunan ketiga yang lebih baru dan unik secara kimia; mirtazapine, suatu

analog dari antidpresan yang banyak digunakan di Eropa; dan nefazodone,

berkembang dengan dasar trazodone. Struktur senyawa ditunjukan pada gambar

30-3.

C. Inhibitor Ambilan Kembali Serotonin Selektif (Selective Serotonin

Reuptake Inhibitor, SSRI):

Salah satu dari kekurangan utama dari kebanyakan generasi pertama

antidpresan adalah banyaknya kerja farmakologi yang “tidak relevan”, sebuah

sifat yang diwarisi dariagen antipsikosis phenotiazine. Sejauh yang telah

ditentukan, antimuskarinik, antihistamine, dan aksi-aksi menghambat

adrenoseptor alfa dari antidepresan trisiklik memberikan kontribusi hanya pada

toksisitas agen tersebut. Karena ditemukan bahwa fluoxetine, suatu antidpresan

yang efektif dengan toksisitas otonom minimal, merupakan suatu

penghambat/inhibitor ambilan kembali serotonin yang sngat selektif, maka sebuah

usaha utama sedang berkangsung untuk menemukan molekul-molekul dengan

kerja yang sama. Lima macam SSRI saat ini tersedia, meskipun hanya empat yang

dipasarkan sebagai antidepresan. Secara struktural, semuanya berbeda dari

molekul-molekul trisiklik (Gambar 30-4).

D. Inhibitor Oksidase Monoamine (Monoamine Oxydase

{MAO}Inhibitor):

Inhibitor MAO dapat diklasifikasikan sebagai hydrazide yang ditunujukan

dengan gugus C-N-N, seperti pada phenelzine dan isocarboxazid (tidak lagi

diperdagangkan); atau nonhydrazide, yang tidak memiliki gugus seperti itu,

seperti tranylcypromine (gambar 30-5). Tranylcypromine sangat mirip

dextroamphetamine, yang merupakan inhibitor MAO yang lemah.

Trancylcypromine mempertahankan sifat-sifat simpatomimetik dari amphetamine.

Hydrazide tersebut berikatan secara ireversibel dengan enzim, sedangkan

5

trancylcypromine memiliki efek yang lebih lama meskipun tidak terikat secara

tetap. Inhibitor MAO sebelumnya merupakan inhibitor nonselektif MAO-A dan

MAO-B.

Farmakokinetika

A. Trisiklik: kebanyakan trisiklik diserap tidak lengkap dan mengalami proses

metabolisme lintas pertama yang penting. Resulta dari ikatan protein tinggi

dan kelarutan lipid yang relatif tinggi adalah volume distribusinya cenderung

sangat luas. Trisiklik dimetabolisme melalui dua jalur utama: transformasi

nukleus trisiklik dan perubahan rantai cabang alifatik. Jalur pertama

melibatkan hidroksilasi dan konjugasi cincin untuk membentuk glucuronide;

jalur kedua terutama dimetilasi nitrogen. Monodemitalisi dari amine-amine

tersier menimbulkan metabolit-metabolit aktif seperti desipramine dan

notriptylin (keduanya tersedia sebagai obat; Gambar 30-1). Proporsi metabolit

termonodementilasi yang dibentuk bervariasi antara satu pasien dengan

lainnya. Secara umum, proporsi amitriptyline terhadap metabolitnya

notriptyline membantu obat induk. Sebaliknya, pada imipramin dan

metabolitnya desiperamine. Parameter-parameter farmakokinetika dari

bermacam-macam antidpresan disimpulkan dalam tabel 30-2.

B. Heterosiklik: Farmakokinetika obat-obat ini sma dengan trisiklik. Seperti

yang dapat dilihat pada tabel 30-2, data untuk agen-agen ini kurang lengkap.

Tapi, obat-obat tersebut cenderung memiliki variabel biovailibitas, ikatan

protein tinggi, variabel dan luas volume-distribusi, dan mungkin variabel

metabolit aktif. Trazodone dan venlafaxine memiliki waktu-paruh plasma

pendek yang mengatur pembagian dosis selama pemberian terapi awal,

meskipun pemberian selanjutnya mugkin dosisnya sekali dalam sehari. Bentuk

rilis diperpanjang (extended-release) bupropion dan venlafaxine

memunkingkan pemberian dosis satu kali sehari bagi beberapa pasien pada

permulaan.

C. SSRI: Parameter-parameter dari obat ini disimpulkan dalam tabel 30-2

fluoxetine terserap baik, dan konsentrasi plasma ouncak tercapai dalam waktu

4-8jam. Metabolit akti, norfluoxetine, yang mengalami demetilasi memiliki

waktu paruh 7-9 hari dalam keadaan tetap; obat induk wajtu paruhnya sedikit

lebih pendek. Fluoxetine menghambat berbagai enzim pemetabolisme obat,

yang menimbulkan sejumlah interaksi obat yang bermakna degan antidpresan

6

lain dan juga obat lain. Sertraline dan paroxetine memiliki parameter

farmakokinetika yang serupa dengan golongan trisiklik. Citalopram dan

fluvoxamine menyerupai fluoxamine.

D. Inhibitor MAO: Inhibitor MAO dengan mudah diserap dari saluram cerna

(gastrointestinal). Inhibitor hydrzide phenelzine diasetilasi setiap individu

(lihat buku 1 bab 4). Bagaimana juga, inhibisi MAO tetap berlangsung

meskipun setelah obat-obat ini tidak lagi terdeteksi dalam plasma. Oleh karena

itu, parameter farmakokinetika yang konvensional (waktu paruh, dan lain

sebagainya) tidak begitu membantu dalam pengaturan dosis. Bahkan

pengukuran yang seperti itu tidak diterapkan di klinik. Praktisnya adalah hal

yang bijaksana untuk menduga bahwa efeknya akan tetap berlangsung selama

tujuh hari (tranylcypromine) sampai 2-3 minggu (phenelzine) setelah

penghentian pemakain obat tersebut.

Farmakodinamika

A. Kerja Antidpresan pada Neurotransmitor Biogenik Amine:Hipotesis

amine didukung dengan studi mekanisme kerja dari bermacam-macam tipe

obat antidepresan (gambar 30-6). Trisiklik menghambat pompa-pompa

ambilan kembali amine (norepinephrine atau serotonin),”tombol-tombol

pemati” dari neurotransmisi amine pada sisi reseptor. Yang demikian agaknya

menyebabkan menghambat jalur degradasi utama bagi neurotransmitor

menetapkan agak lama disitus reseptor. Inhibitor MAO menghambat jalur

degradasi utama bagi neurotransmitor amin, sedangkan yang lainnya memiliki

efek yang ringan atau minimal dalam ambilan kembali maupun metabolisme.

Berbeda dengan trazodone, nefazodone, dan mitrazapin, yang berdiri sebagai

agen yang mengantagonis dari subtipe reseptor serotonin (5-HT2C ) yang

mungkin penting dalam kerjanya. Mirtazapine preparat unik yang termasuk

antagonis reseptor norepinephrine pada manusia setelah pemberian secara

kronis melalui beberapa mekanisme utama yang belum teridentifikasi. Jadi,

meskipun antidepresan yang terbaru, masih termasuk katagori yang bekerja

melalui efek serotonergik dan noradrenergik tanpa adanya penyakatan

metabolisme. Masih belum jelas apakah perbedaan-perbedaan biokimiawi ini

memberikan manfaat terapeutik.

7

B. Efek-efek Reseptor dan Pascareseptor: Perhatian lebih akhir-akhir ini telah

diberikan untuk efek terakhir dari peningkatan neurotransmitor dalam sinaps

yang bekerja pada reseptor pasca sinaps. Dalam percobaan-percobaan aktivitas

pascasinaps, konsentrasi cAMP pascasinaps secara konsisten menurun

daripada meningkat dengan mengesampingkan perkiraan masa kerja

transmitor yang lebih lama. Sebagai tambahan, jumlah adrenoreseptor-B

pascasinaps telah menunjukan penurunan mengikuti waktu yang sama seperti

perbaikan klinis pada pasien. Jadi, peningkatan awal neurotansmitor tampak

bersama dengan reseptor sebagai kompensasi, misalnya regulasi penurunan

(down regulation). Penurunan norepeninephrine yang distimulasi cAMP dan

ikatan adrenoreseptor-B telah secara konklusif menunjukan inhibitor ambilan

kembali norepinephrine selektif, termasuk kerja campuran pada norepinephrin

dan serotonin, inhibitor MAO, dan bahkan terapi elektro konvulsi. Perubahan

seperti itu tidak kobsisten terjadi pada ambilan kembali serotonin selektif,

antagonis reseptor α-2 dan antagonis serotonin campuran.

Juga telah ditekankan bahwa transmisi serotonergik meningkat,

walaupun dimediasi melalui mekanisme yang bermacam-macam, mungkin

menjadi suatu yang umum (tetapi tidak universal) dari efek jangka panjang

antidepresan. Hal ini dapat terjadi, misalnya tanpa meningkatnya konsentrasi

neurotransmitor pada situs reseptor bila ada peningkatan sensitivitas reseptor

serotonin. Jadi,terapi kronis dengan agen trisiklik atau kejutan elektrokonvulsi

meningkatkan respons elektrofisiologis secara microiontophoretic pada

aplikasiserotonin diberbagai area dari otak tikus. Dan antagonisme reseptor

selektif baik pada norepinephrine ataupun serotonin dapat mengarah pada

peningkatan stimulasi atau daya respons dari reseptor 5-HT1a pascasinaps

dalah penting, khususnya pada kerja antidpresan.

Baru-baru ini, perubahan intraseluler jangka panjang melibatkan

fosforilasi dari berbagai elemen regulator termasuk yang di dalam nukleus,

telah dikatakn relevan terhadap kerja antidepresan. Ada kemungkinan bahwa

efek pada faktor-faktor kritis untuk bertahan terus dan fungsi-fungsi neuron

dalam sistem saraf orang dewasa merupakan pusat bagi aksi antidepresan.

8

Tidak ada studi klinis yang secara langsung telah menguji relevansi

dari penemuan ini di hewan bagi fungsi norepinephrine dan serotonin pada

manusia.

Tabel 30-3. Perbedaan-perbedaan Farmakologis Beberapa antidepresan.

Obat Kerja

Sedatif

Kerja

antimuskarinik

penyakatan pompa Amine

untuk:

Serotoni Norepinephrin Dopamine

Amitriptyline

Amoxapine

Bupropion

Citalopram

Clomipramine

Desipramine

Doxepin

Fluoxetine

Flufoxamine

Imipramine

Maprotiline

Mitrazapine2

Nefazodone

Nortriphyline

Paroxetien

Protriptyline

Sertraline

Trazodone

Venlafaxine

+++

++

0

0

+++

+

+++

+

0

++

++

+++

++

++

++

0

+

+++

0

+++

++

0

0

++

+

+++

+

0

++

++

0

+++

++

++

++

0

0

0

+++

+

+,0

+++

+++

0

++

+++

+++

+++

0

0

+,0

+++

+++

?

++

++

+++

++

++

+,0

0

+++

+++

+

0,+

0

++

+++

0

0

++

++

+++

0

0

++

0

+

?

0

0

0

0

0,+

0

0

0

0

0

0

0

?

0

0

0,+

0 = tidak ada;+= sedikit;++= sedang;+++= tinggi;?=tidak tertentu

2 antagonisme adrenoreseptor α-2, signifikan

Dan hubunganya dengan mekanisme kerja antidepresan. Salah satu

pendekatan yag paling menarik adalah untuk mengurangi prakursor asam

amino dari serotonin, tryptophan, dalam diet dan dengan implikasi jumlah

neurotransmitor yang tersedia di otak, karena availabilitas tryptophan yang

terbatas lajunya dalam pembentukan serotonin dalam kondisi eksperimental

9

tertentu. Menggunakan pendekatan ini, ditemukan bahwa diet yang

mendeplesi trypthopan plasma darah dan secara akut

“membalik/menghentikan” respon antidepresan SSRI tapi tidak pada inhibitor

ambilan kembali norepinephrine selektif atau campuran. Serupa dengan itu,

deplesi prakursor asam amino norepinephrine yaitu tyrosine dapat membalik

efek-efekantidepresan dari inhibitor ambilan kembali norepinephrine selektif,

desipramine. Penemuan ini secara tidak langsung mendukung hipotesis bahwa

keluaran serotonin yang meningkat diperlukan dalam kerja antidepresan dari

inhibitor ambilan-kembali serotonin, tetapi bukan norepinephrine. Hal yang

sama lagipula, deplesi trytophan tidak konsisten memperburuk kondisi pasien

depresi yang tidak terobati. Jadi, tidak ada hubungan yang jelas antara

serotonin dan depresi atau mekanisme anti depresan secara umum.

C. Efek dari Antidepresan Spesifik:

1. Trisiklik-Antidepresan generasi pertama menunjukkan berbagai macam

tingkat selektivitas pompa ambilan kembali norepinephrine dan serotonin

(Tabel 30-3). Trisiklik juga memiliki sejumlah aksi otonom, seperti yang

di jelaskan di bawah dalam efek yang tidak diinginkan.

2. Agen generasi kedua amoxapine adalah suatu metabolit obat antipsikosis

loxapine dan mempertahankan beberapa kerja antipsikosis dan

antagonisme reseptor dopamine. Kombinasi dari kerja-kerja antidepresan

dan antipsikosis bisa menjadi obat yang cocok untuk depresi pada pasien

psikosis. Bagaimanapun juga, antagonis dopamine dapat menyebabkan

akatisia, parkinsonismesme, sindroma amenore galaktore, dan mungkin

diskinesia tardif.

Maprotiline (obat tetrasiklik) setara dengan desipramine dalam potensi

hambatan ambilan norepinephrine. Seperti amoxapine, maprotiline

memilikikerja sedatif dan antimuskarinik yang lebih rendah daripada

trisiklik yang lama.

Pengalaman klinis dari trazadone telah mengindikasikan efikasi yang tidak

dapat diprediksi untuk depresi meskipun obat tersebut telah terbukti

sangat berguna sebagai hipnotika, terkadang dikombinasikan dengan

inhibitor MAO, yang mengganggu tidur.

10

3. Agen-agen generasi ketiga- tiga antidepresan yang baru-baru ini

diperkenalkan nefazodone,venlafaxine,dan mirtazapine semuanya

semuanya dihubungkan dengan agen-agen sebelumnya baik dalam struktur

atau mekanisme kerja. Nefazodone berhubungan erat dengan trazodone,

tetapi ia kurang sedatif. Ia juga menghasilkan efek seksual yang merugikan

yang lebih kecil dibandingkan SSRI tapi merupakan inhibitor CYP3A4

yang kuat dan oleh karena itu tidak boleh dikombinasikan dengan

cisapride, terfenadine, atau, astemizole. (fluvoxamine menyebabkan

inhibisi CYP3A4 yang sama).

Venlafaxine adalah inhibitor ambilan kembali serotonin yang kuat dan

inhibitor transpor norepinephrineyang lemah, pada dosis terapeutik yang

lebih rendah obat ini bereaksi seperti SSRI. Pada dosis tinggi (lebih dari

225 mg per hari), venlafaxine memproduksi peningkatan denyut jantung

secara lemah ke sedang dan peningkatan tekanan darah yang

diakibatkanoleh hambatan ambilan kembali norepinephrine . Dosis dalam

rentang 300mg per hari atau lebih besar daripada SSRI, tapi titrasi yamg

hati-hati diperlukan sampai dosis ini, untuk mengontrol efek-efek yang

tidak diinginkan.

Mirtazapine , obat yang berasal dari mianserin antidepresan yang

tersedia di luar Amerika Serikat merupakan antihistamine yang kuat

dengan efek sedatif yang lebih besar daripada antidepresan generasi kedua

dan ketiga lainnya. Mekanisme kerja dari kerja dari mertazapine adalah

kombinasi antagonisme reseptor 5-HT2dan adrenoseptor-a, dan bila

digunakan pada manusia, merupakan keunikan dibanding semua obat-obat

yang tersedia. Jadi, mirtazapine terbukti menguntungkan bagi pasien yang

dapat mentoleransi efek sedatifnya dan yang tidak merespon dengan baik

SSRIs atau tidak dapat mentoleransi efek seksual atau efek lain yang tidak

diinginkan/merugikan dari antidepresan lainnya.

4. SSRI-fluoxetine adalah SSRI pertama yang digunakan secara klinis

umumnya. Paroxetine dan sertraline berbeda terutama dalam waktu paruh

yang lebih pendek dan potensi Yng berbeda sebagai inhibitor isoenzim

P450 spesifik. Sementara SSRI belum menunjukan keefektivan yang

melebihi obat-obat sebelumnya, SSRI lebih kecil toksitasnya dibanding

antidepresan trisiklik dan heterosiklik. Dengan demikian, penerimaan

11

pasien tetap tinggi meskipun memiliki efek yang tidak diinginkan seperti

mual, penurunan libido, dan bahkan penurunan fungsi seksual.

Suatu interaksi farmakodinamika yang berbahaya dapat terjadi ketika

fluozetine atau SSRI yanglebih baru digunakan bersama inhibitor MAO.

Kombinasi peningkatan penyimpangan monoamine ditambah hambatan

ambilan kembali setelah rilis dipertimbangkan mengahasilkan peningkatan

yang besar dari serotonin dalam sinaps, lebih tepat disebut sindroma

serotonin. Sindroma ini meliputi hipertemia, kelakuan (rigiditas) otot,

mioklonus, dan perubahan yang cepat pada status mental dan tanda-tanda

vital.

5. Inhibitor MAO- MAO-A adalah oksidase amine yang secara primer

bertanggung jawab pada metabolisme norepinephrine, serotonin, dan

tyamine. MAO-B lebih selektif bagi dopamine. Jika sinaps noradrenergik

dan serotonergik tapi bukan sinaps dopaminergik terlibat dalam depresi,

penyakatan selektif pada MAO-A bisa lebih selektif untuk kondisi ini.

Lebih jauh lagi, penyekatan MAO yang ireversibel, karakteristik dari

inhibitor MAO yang lama, memungkinkan terjadinya akumulasi tyamine

yang signifikan dan kehilangan metabolisme lintas pertama yang

melindungi terhadap tyamine dalam makanan. Sebagai hasilnya, inhibitor

MAO ireversibel menyebabkan resiko sangat tinggi terhadap reaksi –

reaksi hipertensi bila tyamine ada dalam makanan . dari bukti yang ada

saat ini , inhibitor MAO ireversibel , inhibitor MAO kerja singkat

moclobemide , yang tersedia di beberapa negara( tidak di amerika

serikat ) , kelihatan secara relatif bebas dari interaksi ini . (selegilin

inhibitor MAO-B selektif kehilangan selektifnya pada dosis anti depresan.

Karena aksinya berada pada enzim berada pada enzim yang

memetabolisme dopamine , ia paling berguna dalam pengobatan penyakit

parkinson [Bab 28])

II.FARMAKOLOGI KLINIK ANTIDEPRESAN

Indikasi Klinis

12

Indikasi terbesar penggunaan obat-obat ini adalah untuk menyembuhkan

depresi , tapi pengalaman klinis dan percobaan kontrol telah berhasil

menemukan sejumlah manfaat yang lain.

A.Depresi :

Indikasi ini telah diketahui secara luas , meskipun bukti-bukti studi

klinis menyarankan agar obat-obat digunakan secara sepesifik hanya pada

episode depresi mayor. Epasode depresi mayor ini lebih banyak

didiagnosis melalui kualitasnya daraipada beratnya depresi .Sebelumnya ,

episode depresimayor dihubungkan dengan

“endogens”,”vital”,atau”vegetatif”-yang menggambarken ciri-ciri

gangguan ritme tubuhutama pada tidur , selera makan , nafsu seksual , dan

aktivitas motorik. Diagnosa depresi mayor bisa jadi akan mendapatkan

hasil yang tidak pasti pada setiap pasien , jadi pada keadaan seimbang ,

kondisi ini mungkin tidak terdiaknosis dan tidak terobati .

B. Gangguan Panik:

Imipramin pertama kali pada tahun 1962 diketahui berdampak pada

episode akut kecemasan yang kemudian dikenal sebagai serangan panik.

Studi yang dilakukan baru-baru ini menunjukan bahwa Imipramine sama

efektifnya seperti inhibitor MAO dan benzodazepine . Bahkan juga telah

didemonstrasikan bahwa SSRI sanagat efektif untuk kepanikan. Dalam

banyak hal ,benzodiazepine lebih dianjurkan , kaena efek klinisnya

terbukti cepat dan diterima baik. Alternatif yang lain jika seseorang ingin

mencegah ketergantungan fisik yang berhubungan dengan penggunaan

benzodiazepine kronis , SSRI lebih bisa diterima dengan banyak pasien

meskipun mereka memerlukan beberapa minggu untuk menghasilkan efek

terapi penuh .

D. Ganguan Obsesif Kompulsif :

SSRI telah terbukti sangat unik efektif untuk menyembuhkan penyakit

ini. Studi-studi terkeni difokuskan pada fluoxetine dan SSRI yang lain,

meskipun clomipramine, sebuah perpaduan inhibitor ambilan serotonin dan

13

norepinephrine , mungkin lebih poten. Fluvoxsamine dipasarkan secara

eksklusif untuk penyakit ini di Amerika Serikat.

E. Enuresis :

Enuresis merupakan indikasi trisiklik. Bukti kemanjuran untuk indikasi ini

sangat banyak , tetapi terapi obat bukanlah pendekatan yang diinginkan. Efek

yang bermanfaat dari terapi dengan obat hanya efektif selama terapinya

berlangsung. Pasien usia lanjut (dipanti wreda ) denga inkontinesia sering di

terapi dengan imipramine , sayang sekali kelompok usia ini merupakan

kelompok usia yang paling sensitiv terhadap efek- efek halusinogen anti

kolinergik dari obat tersebut.

F. Nyeri Kronis :

Para dokter diklinik klinik perawatan rasa nyeri telah menemukan bahwa

trisiklik sangat berguna dalam terapi nyeri kronis yang sering kali tidak jelas

apakah keadadan sakit yang sedemikian rupa ini merupakan tanda-tanda

depresi ataukah pasien tersebut mengalami depresi setelah muncul rasa nyeri

pada dirinya. Bahkan mungkin terjadi bahwa trisiklik bekerja langsung pada

alur nyeri. Phenothiazine juga terkadang digunakan dalam kombinasi. Peran

SSRI dan anti depresan yang lebih baru lainya pada nyeri kronis belum dapat

dipastikan .

G. Indikasi Lain :

Anti depresan tertentu telah terbukti efektif bagi penderita gaganguan

makan , khususnya bulimia (Fluoxetin) dan ganguan kurang perhatian

(imipramin,desipramine). SSRI terbukti efektif dalam fobia sosial , dan

kombinasi inhibitor ambilan serotonim dan nurepineprin untuk gangguan

kecemasan umum ( general).

Pemilihan obat

Pembandngan terkontrol terhadap anti depresan yang tersedia biasanya

mengarah pada kesimpulan bahwa semua obat itu secara garis besar dapat

dikatakan setara (ekuivalen). Meskipiun hal ini mungkin benar bagi semua

pasien, tetapi secara individual pasien mungkin akan merasa lebih tepat

untuk menggunakan salah satu obat dibandingkan dengan yang lain.

14

Beberapa studi kasus di Eropa menunjukan bahwa pasien depresi yang

dirawat inap di rumah skit memberikan respon lebih baik terhadap

trisiklik klasik daripada monoterapi dengan SSRI. Pada dosis tinggi (lebih

dari 300mg), venlafaxine merupakan bukti dari keefektivan trisiklik. Jadi ,

menemukan obat yang sesuai dengan seorang pasien harus diselesaikan

secara empiris. Riwayat penggunaan obat pada pasien dimasa lalu

merupakan pedoman yang paling berguna. Kadang-kadang pengalamn

semacam itu akan mengarah pada penngeluaran trisiklik, sperti pada kasus

dimana pasien di masa lalunya mempunyai respon baik terhadap inhibitor

MAO.

Obat antidepresan kemungkinan merupakan obat yang paling sesuai

bagi pasien yang memiliki karakteristik “vegetatif” yang jelas, termasuk

retardasi psikomotor, gangguan tidur, kurang nafsu makan, dan penurunan

berat badan, sera penurunan libido

Trisiklik dan agen-agen generasi ke dua dan ke tigayang lain sangat

berbeda dalam tingkatan efeksidasi (yang tertinggi adalah amitriptiline ,

doxsepine, trazodone , dan mirtazetine ; yang terendah protiptiline ) dan

efek anti muskarinik yang di hasilkan (yang tertinggi adalah amitriptiline

dan doxepine ; Tabel30-3). Telah menjadi perdebatan, bahwa obat-obat

yang mengandung obat sedatif lebih banyak akan lebih sesuai untuk

kegelisahan yang nyata sekali atau depresif agitasi, sementara obat-obat

yang lebih sedikit mengandung obat sedatif lebih sesuai untuk pasien yang

mengalami penghentian/penarikan psikomotor. Hipotesis ini belum pernah

di uji coba. SSRI pada umunya tidak memiliki efek sedatif dan terhitung

kecil kemungkinannya untuk di salahgunakan hingga overdosis. Dengan

kombinasi satu kali sehari dalam penggunaanya, akan menjelaskan

mengapa SSRI menjadi obat antidepresan yang paling menentukan.

Setelah dibandingkan, belum ada antidepresan yang muncul kemudian

yang lebih efektif dari trisiklik. Beberapa alasanya terutama adalah (1)

mula kerja yang lebih cepat , (2) Efek yang tidak diinginkan

kemungkinanya sangat kecil (efek otonom dan sedatif), dan (3)

toksisitasnya kecil bila terjadi overdosis. Bukti yang kuat untuk

15

mendukung penegasan tentang mula kerja obat yang lebih cepat

tampaknya sulit dibuktikan. Amoxamine dan maprotiline mempunyai

kerja kerja sedatif dan otonom sama , meskipun nefazodone dan

mirtazapine sangat mengandung kerja sedativ. Amoxapine dan

maprotiline sama bahayanya dengan trisiklik bila penggunaanya

overdosis; agen-agen yang lebih baru tampaknya lebih aman.

Tidak ada indikasi khusus untuk depresi jenis tertentu yang telah

ditemukan bagi SSRI atau antidepresan baru yang lain. Popularitas obat-

obat ini, disamping harganya lebih mahal, adalah berhubungan dengan

penerimaan pasien. Sebuah laporan klinis yang provokativ melaporkan

bahwa fluoxetine yang digunakan bisa meningkatkan pembentukan ide

agresif atau keinginan bunuh diri. Tetapi, hal itu tidak di dukung analisis

kumpulan data (database) yang lengkap. Keinginan untuk bunuh diri

merupakan bagian dari sindroma depresi.

Laporan klinis, kumpulan data resep, dan beberapa percobaan, akan

mendukung penggunaan SSRI, dikombinasi dengan trisklik lama,

terutama desipraminedengan bupropion dan yang terbaru dengan

mirtazapine pada pasien yang tidak menunjukan respons yang adekuat

terhadap satu agen.

Inhibitor MAO membantu pasien yang di deskripsikan sebagai orang

yang mengalami depresi “atipikal” suatu gejala yang tidak jelas dalam

membantu identifikasi diri. Pasien depresi yang menunjukan kecemasan,

tanda-tanda fobia, dan hipokondriasis adalah salah satu dari mereka yang

menunjukan respons baik terhadap jenis obat-obat ini.

Beberapa dokter menggunakan lithium , sebuah agen antimanik,

sebagai terapi primer bagi depresi. Bagaimanapun, sebagian dokter telah

menemukan bahwa kombinasi lithium bersama satu atau depresan yang

lain akan menghasilkan respons yang tidak bisa dicapai oleh pemberian

antidepresan saja. Penggunaan potensial lithium adalah untuk mencegah

pasien mengalami depresi lagi.

DOSIS

16

Rentang dosis harian yang lazimdari antidepresan ditunjukan pada Tabel

30-4. Dosis hampir selalu ditetapkan secara empiris;penerimaan pasien

terhadap efek yang tidak diinginkan biasanya merupakan faktor

pembatasa dosis obat. Toleransi terhadap beberapa efek samping mungkin

berkembang sehingga biasanya pola terapi dimulai dari dosis yang rendah

yang kemudian bertambah sesuai dengan dosis harian yang telah

ditetapkan sebelumnya, atau sesuai dengan taraf yang bisa mengurangi

depresi, atau pada batas maksimum pemakaian. Dosis penggunaan

antidepresan yang paling efektif tergantung pada beberapa faktor.

Daftar Dosis untuk Pengobatan Episode Akut

Ketika pasien tidak dirawat dirumah sakit, biasanya dosis trisiklik yang

digunakan bervariasi mulai dari 10mg hingga 75mg pada terapi hari

pertama, tergantung pada anggapan dan toleransi pasien terhadap efek-

efek akut. Pembagian dosis secara konservatif seperti diatas tidak sesuai

untuk pasien rawat inap, pada pasien yang dosis awalnya sekitar 100mg.

Setelah 2 atau 3 hari berada pada tingkat ini, dosis mungkin akan

bertambah dengan kenaikan 25 mg setiap 2 atau 3 hari hingga dosis harian

maksimum 150 mg tercapai. Pada umunya pengaturan dosis semacam itu

akan menempatkan pasien pada kadar konsentrasi terapeutik plasma obat

yang di berikan. Bagaimanapun, untuk pasien yang tidak memberikan

reaksi pada dosis ini, kenaikan dosis hingga 300mg/hari masih bisa

ditoleransi.

Pola yang sama dapat juga digunakan pada obat generasi berikutnya

dan juga pada SSRI. Bupropion,venlaxien,dan nefazodone memerlukan

pembagian dosis dalam sehari, setidaknya selama beberapa minggu

pertama pemberian terapi, meskipun studi yang dilakukan baru-baru ini

menunjukan bahwa banyak pasien yang mungkin diterapi dengan dosis

tunggal sekali sehari bupropine atau venlafaxine yang rilisnya

diperpanjang (extended-release). Dengan fluoxetine , penberian dosis

biasanya dimulai dari 20mg/hari dan tetap pada tingkat ini selama

beberapa minggu smapai reaksi pasien bisa diperkirakan.

17

Tabel Dosis harian obat antidepresan yang biasa digunakan.

Obat Dosis (mg)

Trisiklik

Amitriptyline

Clomypramine

Desipramine

Doxepine

Imipramine

Notriptyline

Protiptyline

Trimipramine

Agen generasi kedua ketiga

Amoxapine

Bupropion

Maprotiline

Mirtazapine

Nefazodone

Trazodone

Venlavaxine

Inhibitor MAO

Phenelzine

Tranylcypromine

75-200

75-300

75-200

75-300

75-200

75-150

20-40

75-200

150-300

200-400

75-300

15-60

200-600

50-600

75-225

45-75

10-30

18

SSRI

Citalopram

Flouxetine

Fluvoxamine

Parocetine

Setraline

20-60

10-60

100-300

20-50

50-200

Dosis lebih tinggi hanya dibutuh kadang-kadang saja, dan pasien berusia

lanjut menggunakan 20mg setiap harinya. Untuk parocetine, 20 mg/hari.

Merupakan dosis awal yang digunakan dan dosis pemeliharaan seterusnya

tetap. Pada khusus sertaline , beberapa pasien mungkin bereaksi terhadap

dosis 50mg/hari tetapi memerlukan setidaknya 100mg/hari untuk

mendapatkan reaksi optimal.

Penelzine merupakan studi MAO yang paling teliti. Inhibis enzim yang di

inginkan kira-kira 80%, tujuan biasanya tercapai dengan dosis 1mg/kg per

hari. Dosis inhibitor MAO yang lain harus dinaikan secara berkala hingga

mencapai tingkat yang menyebakan hipertensi ortostatik atau gangguan

tidur yang ringan.

Inhibitor MAO, bupropion,fluoxetine,sertaline,parocetine,citalopram dan

venlavaxine biasa diberikan pada pagi hari karena bisa memberikan

stimulasi yang mungkin mengakibatkan insomnia jika diberikan lebih

siang atau malam. Setelah beberapa minggu menggunakan obat,

bagaimanapun juga segala efek yang tidak diinginkan tersebut akan hilang

dan waktu pemberian obat biasanya kurang penting. Sebenarnya , semua

antidepresan memiliki efek sedatif yang bervariasi timgkatnya dan karena

itu sebaiknya diberikan waktu menjelang tidur efek otonin yang

merugikan pada malam hari.

Terapi Pemeliharaan

Perlu atau tidaknya pemeliharaan dalam waktu yang lama terhadap pasien

depresi bergantung terhadap riwayat alami ganguuan itu sendiri. Jika hal

itu merupakan episode pertama pasien tersebut dan jika ia memberikan

19

respons yang cepat dan memuaskan terhadap terapi obat , biasanya terapi

akan dihentikan dalam satu periode selama beberapa minggu setelah

pemberian selama 6-9 bulan. Jika pasien tidak kambuh lagi terapi dengan

obat dapat di hentikan hingga terjadi periode depresi lagi yang biasanya

tidak dapat di prediksi , tetapi ada kemungkinan besar bisa terjadi.

Terutama jika yang salahsatunya lebih sulit disembuhkan merupakan

kandidat bagi terapi pemeliharaan. Pada umumnya, terapi pemeliharaan

membutuhkan dosis penuh untuk mencapai respon awal. Masa terapi

bervariasi pada setiap pasien , meskipun banyak pasien memerlukan terapi

pemeliharan tanpa ada kepastian masa terapi.

Pemantauan Konsentrasi Plasma

Pemantauan atau pemonitoran konsentrasi plasma antidepresan secara

rutin, masih belum memberikan makna yang pasti, meskipun secara rutin,

masih belum memberikan makna yang pasti, meskipun secara teknik

memungkinkan pada sebagian besar obat. Pengalaman yang bisa di dapat

dari memonitor konsentrasi plasma trisiklik memberitahukan bahwa

setidaknya 20% dari pasien menjadi tidak patuh pada suatu waktu atau

lainnya. Oleh karena itu, seorang pasien yang telah mendapatakan dosis

obat yang tepat bisa saja memberikan “respon yang tidak baik”. Dalam

hal ini mungkin konsentrasi plasma obat ada hubungannya dengan

kegagalan pasien tersebut dalam menggunakan obat yang ditentukan.

Menentukan kadar plasma obat dalam darah harus dilakukan pada saat

sesudah absorbsi, yaitu sekitar 10-12 jam setelah minum obat terakhir

kali. Bahkan ketika waktu pengambilan sampel tetap , pasien yang sama

bisa menunjukkan variasi pada konsentrasi plasma total dan juga proporsi

obat induk terhadap metabolit, pada dosis yang sama dan keadaan yang

sama pula. Pada keadaan seperti diatas, hasil tes laboratorium tidak

menentukan penilaian klinis dokter.

Pasien yang Tidak memberikan Respons

Hampir sepertiga pasien yang menggunakan antidepresan trisiklik gagal

untuk memberikan respons (ditegaskan sebagai kemajuan 50% atau

lebih), dan lebih dari setengah tidak mencapai hasil penuh pada satu

20

macam obat. Dalam mengevaluasi resistensi pasien terhadap pengobatan,

kita harus mempertimbangkan 5D: diagnosis, drug (obat), dosis,duration

of treatment (lama pengobatan), dan different treatment (pengobatan yang

berbeda).

Diagnosis bisa dikaji ulang jika pasien hanya menunjukan

sedikit respons selama 2-3 minggu pemakaian obat pada dosis yang

edekuat atau konsentrasi plasma tertentu. Apakah pasien tersebut bipolar

ataukah tidak, lithium bisa ditambahkan (Bab 29); jika psikosis,

pengobatan bisa ditambahkan dengan antipsikosis. Perpaduan antara

SSRI dengan desipramine atau bupropion relatif aman dan efektif bagi

beberapa pasien . laporan yang bersifat anekdot menyarankan bahwa

mirtazapine bisa efektif jika dikombinasikan dengan SSRI. Tidak ada

alasan yang rasional dalam farmakologi untuk kombinasi venlafaxine

dengan SSRI karena venlafaxine sendiri merupakan SSRI yang kuat;

daripada dipertimbangkan untuk kombinasi dengan buproion dan

mirtazapine sebagian dokter beranggap bahawa pengobatan dalam

seminggu atau sebulan harus dicoba terlebih dahulu sebelum menyerah

atau putus asa dengan satu obat atau kombinasi. Morbilitas depresi,

bagaimanapun, penundaan yang lama seperti itu dalam mempertahankan

pemulihan merupakan penghilangan semangat.

Strategi secara umum dalam memulai terapi dalam memberikan SSRI

ringan samapi dengan sedang kepada pasien depresi yang tidak rawat

inap. Pasien-pasien yang lebih berat. Sebagian besar dokter lebih suka

mencoba berbagai macam obat anti depresan dalam berbagai jenis untuk

mencari obat yang tepat daripada mencari berbagai macam obat dalam

satu jenis.

Dosis dan durasi terapi harus diperhitungkan banyak terapi yang

karena pemberian dosis yang tidak tepat, yang dipaksakan batas toleransi

pasien dalam kasus-kasus yang sukar disembuhkan. Durasi perawatan

sebelum memberikan obat merupakan masalah pertimbangan klinis.

Akhirnya, sebagian pasien mungkin membutuhkan jenis terapi lengkap

yang sangat berbeda, seperti misalnya electroconvulsive therapy (ECT).

21

ECT sering dianggap sebagai usaha terapi teakhir, tetapi tidak seharusnya

ECT ini langsung diberikan kepada pasien penderita penyakit ini yang

tidak bisa di tolong dengan terapi obat. Untuk pasien dengan depresi

psikosis, ECT mungkin merupakan pilihan terapi yang paling sesuai.

Ketidakpatuhan merupakan penyebab penting tidak adanya respons.

Selain itu, pasien juga harus diperingatkan bahwa kemajuan mungkin

akan terlihat lambat , sekitar 3 minggu atau bahkan lebih.

Ketidakmampuan untuk menahan efek negatif obat dan ketidakberanian

melakukan perawatan ada dua penyebab utama ketidakpatuhan dan

kegagalan antidepresan untuk kemanjurannya.

Efek yang Tidak di Inginkan

Efek yang tidak diinginkan / yang merugikan (adverse effect) dari

beberapa antidepresan diringkas dalam Tabel 30-5. Kebanyakan efek

yang tidak diinginkan yang umum adalah ringan, tetapi dapat secara

serius mempengaruhi kepatuhan pasien, semakin serius depresi pada

pasien, efek yang tidak diinginkan tampaknya semakin dapat ditoleransi

pasien. Pada orang normal ditemukan bahwa dengan pemberian dosis

sedang dari beberapa antidepresan menyebabkan gejala yang tidak enak,

khususnya pada pemberian trisikllik amine tersier yang klasik seperti

amitriptyline , imipramine , clomipramine dan doxepin.

Interaksi Obat

A. Interaksi Farmakodinamika: Banyak sekali jenis interaksi

farmakodinamika antidepresan dengan obat yang lain yang telah

didiskusikan. Efek sedatif mungkin menjadi aditif jika bercampur

bercampur dengan obat sedatif yang lain , terutama alkohol. Pasien

yang menggunakan trisiklik harus diperingatkan bahwa penggunaan

alkohol akan dapat memperlemah kemampuan mengendarai. Inhibitor

MAO, dengan bertambahnya simpanan cathecolamine, akan

meningkatkan sensitivitas pasien secara tidak langsung pada kerja

simpatomimetika, seperti misalnya thyamine , yang ditemukan pada

makanan dan minuman yang difermentasikan, dan obat-obat

22

simpatomimetik yang mungkin digunakan untuk terapi, seperti

diethylpropion atau phenylpropanolamine. Kepekaan semacam itu

sangat berbahaya dan jarang terjadi , dapat mengakibatkan reaksi

hipertensi yang fatal. Interaksi serius antara inhibitor MAO dan SSRI

telah disebutkan dan sindroma serotonin bisa mematikan dan harus

dihindari.

Tabel Efek yang tidak di inginkan dari antidepresan.

Trisiklik

Sedasi

Simpatomimetik

Antimuskarinik

Kardiovaskular

Psikiatris

Neurologis

Metabolik endokrin

Inhibitor

Monoamine oxidase

Amoxapine

Maprotiline

Mirtazapine

Rasa mengantuk, efek aditif dengan sedatif lain

Gemetar, insomnia

Penglihatan kabur, komstipasi, susah buang air kecil,

kebingungan

Hipotensi ortostatik, defek konduksi, aritmia

Psikosis semakin memburuk, sindroma menarik diri

Seizure

Berat badan meningkat, gangguan seksual

Gangguan tidur, berat badan meningkat, hipotensi

postural, gangguan seksual (phenelzine)

Sama seperti efek pada trisiklik dengan tambahan dari

efek yang dihubungkan dengan anti psikosis (Bab 29)

Sama seperti pada trisiklik, seizure tergantung dosis

Somnolen, selera makan meningkat, berat badan

bertambah , pusing

Mengantuk , pusing , insomnia , mual , agitasi

Mual , somnolen, berkeringat , pusing gangguan

seksual ,hipertensi,kecemasan

23

Trazodone, nefazodone

Venlavaxine

Bupropion

Fluoxetine dan

SRI yang lain

Pusing , mulut kering, berkeringat , tremor,psikosis,

semakin memburuk, berpotensi terjadi seizure, pada dosis

tinggi

Insomnia, tremor, gejala gastrointestinal, ruam, penurunan

libido, disfungsi seksual , kecemasan (secara akut)

B. Interaksi Farmakokinetik : Interaksi farmakokinetika yang paling

mungkin adalah inhibitor poten P450 2D6, paroxetine dan fluoxetine ,

dan sebagian kecil dari obat-obat tersebut sangat tergantung pada jalur

untuk klirensis (misalnya desipramine,nortriptyline,flecainide).

Contoh nyata interaksi klinis yang signifikan sangatlah jarang, hanya

ada beberapa kasus yang dilaporkan setelah paparan kumulatif pada

lebih dari 50 juta pasien yang menggunakan obat SSRI.

Overdosis

A. Trisiklik : bisa jadi luar biasa berbahaya jika diberikan dalam

jumlah overdosis, dan pasien depresi lebih besar kemungkinanya

untuk melakukan bunuh diri dibanding yang lain. Oleh karena itu ,

resep harus dibatasi hingga kurang dari 1,25 g atau 50 unit dosis 25

mg, dengan dasar “tidak ada isi ulang “. Efek yang terjadi biasanya

meliputi : (1) koma dengan syok dan kadang-kadang disertai

asidosis metabolik;(2) depresi pernafasan dengan adanya

kemungkinan apnea secara tiba-tiba;(3) agitasi atau delirium, baik

sebelum atau sesudah kesadarannya timbul; (4) iritabilitas

neomuskuler dan seizure;(5) hiperpireksia;(6)paralisis kandung

kemih dan usus (7) bermacam-macam manifestasi jantung,

termasuk gangguan konduksi dan aritmia.

B. Obat generasi kedua dan ketiga : Overdosis amoxapine ditandai

oleh neurotoksisitas yang hebat, dengan seizure yang sulit untuk

24

dikontrol. Overdosi maprotiline juga bertendensi menyebabkan

seizure dan kardiotoksisitas. Overdosis karena obat heterosiklik

yang lain hanya menyebabkan masalah kecil dan bisa dikelola

dengan tindakan suportif murni.

C. Inhibitor MAO : Intoksikasi yang disebabkan karena inhibitor

MAO sangat jarang. Terapi suportif biasanya juga di perlukan,

meskipun sedatif phenotiazine dengan kerja penyakatan

adrenoreseptor alfa, seperti misalnya clorpromazine, mungkin juga

akan berguna.

D. SSRI : Beberapa kematian karena overdosis SSRI ketika pada saat

yang sama juga meminum obat yang lain. Pada kejadian overdosis

hanya terapi suportif yang bisa di tawarkan. Hal ini di sebabkan

karena besarnya volume distribusi seperti juga hal nya dengan anti

depresan yang lain, cara mengeluarkan obat dengan dialisis.

25