anno 35 2016 • volume 34, n. 1 otiziario allergologic · anno 35. 2016 • volume . 34, n. 1....

Anno 35 - 2016 • Volume 34, n. 1

ISSN 2038-2553

ALLERGOLOGICNOTIZIARIO

Allergie e rischiodi tumore

Profilina: un ponte tra allergia

respiratoria ed alimentare

Le citochine epiteliali e l’infiammazione

eosinofila delle vie aeree

intervista Prof. Gennaro D’Amato

Otite media ed allergia

In copertina: Salamandra salamandra Linneo, 1758

La salamandra pezzata o del fuoco è un anfibio urodelo, di 15-25 cm da adulto, assolutamente innocuo per l’uomo no-nostante le credenze diffuse nei secoli tra le quali ricordiamo la capacità di sopravvivere nel fuoco e di spegnerlo. Plinio il Vecchio nel libro X della sua Naturalis historia dice che l’animale <è tanto freddo che al suo contatto il fuoco si estingue non diversamente dall’effetto prodotto dal ghiaccio> e successivamente è stata associata a molte leggende in tutti i paesi, rendendogli la vita decisamente pericolosa…La vita della salamandra del fuoco può essere invece molto lunga. In stabulazione, un esemplare del Museo naturalistico di Koenig in Germania è vissuto per 50 anni. In natura è un buon indicatore di salubrità dell’ambiente, avendo la necessità di riprodursi in acque pulite ed ossigenate. Usa due metodi di difesa con-temporaneamente: la livrea colorata, per indicare al predatore di lasciarla stare, e nel malaugurato caso d’un predatore daltonico lo avvelena con un alcaloide tossico (samandarin) prodotto da ghiandole localizzate intorno alla testa e sul dorso del corpo. Ovviamente esiste una distillato psichedelico conosciuto come “Salamander Brandy” in Slovenia. Un consumatore ha affermato che si vive uno stato visionario con contenuti simili a quelli delle opere del pittore fiammingo Hieronymus Bosch.

Anno 35, 2016 - Volume 34, n. 1

direttore responsabileGianni Mistrello

redazioneFabrizio Ottoboni

progetto graficoMaura Fattorini

Stampato da:

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Pubblicazione Quadrimestrale

Il Notiziario Allergologico è on-line su

www.lofarma.it

Fotografia diDaniela Zelaschi Ottoboni

sommarioNotiziario Allergologico, Anno 35 - 2016 - Volume 34, n. 1

editoriale 2Il filo conduttore: Stan Lee Fabrizio Ottoboni

recensioni Fabrizio Ottoboni

Fabrizio Ottoboni

Il genoma delle melodie influenza il prick test 39Requena G, Sánchez C, Corzo-Higueras JL et al.

Una storia dolce… amara 40Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA

Ig Nobel 2015: il bacio in immunologia e scienze forensi 42Kimata H, Kamodyová N, Durdiaková J, Celec P et al.

I panallergeni negli estratti commerciali per AIT 44Asero R, Mistrello G, Amato S

Allergie e rischio di tumore 3Paola Allavena

Profilina: un ponte tra allergia respiratoria ed alimentare 13Riccardo Asero Le citochine epiteliali e l’infiammazione eosinofila delle vie aeree 19Monica Boita e Giovanni Rolla

Prof. Gennaro D’Amato: il medico investigatore della Natura 30

Otite media effusiva ed allergia 35Simonetta Masieri, Elona Begvarfaj, Raffaella Andreassi, Carlo Cavaliere

aggiornamenti

intervista

short report

lofarma news Leonardo Ladina

Hyporal PPA integratore alimentare 48

open access Fabrizio Ottoboni

Una selezione di importanti articoli free 46

Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 12

editoriale

Il filo conduttore:Stan Lee

Fabrizio Ottoboni

S tanley Martin Lieber, nato a New York il 28 dicembre 1922, e cono-sciuto come “The man” ed anche

come “The Smiling”, nel 2016 è stato lo scrittore più pagato al mondo con un fat-turato di 75 milioni di dollari secondo la rivista americana People With Money.Grazie ad uno zio cominciò a lavorare da ragazzino presso la Timely Comics di Mar-tin Goodman, una delle tre case editrici di fumetti USA, come addetto alle copie e nel 1941 fu pubblicata una sua pagina come riempitivo sul n° 3 di Captain America Comics, il fumetto che furoreggiava all’epoca, firmandosi Stan Lee. Fu subito promosso a sceneggiatore di fumetti completi fino al momento dell’arruo-lamento per la guerra. Dopo la guerra Stan tornò a lavorare come editor nella Timely Comics. Due famosi disegnatori Jack Kirby (inventore di Captain America) e Joe Simon, insoddisfatti del trat-tamento economico, contattarono allora la National Comics, che offrì loro il doppio dello stipendio (500 dollari alla settimana). Ini-zialmente i due, pur continuando a lavorare alla Timely di giorno, cominciarono a creare fumetti per la National di notte. Furono però scoperti e licenziati e Stan Lee “The smiling’ divenne il nuovo art director della Timely. La situazione per i fumetti dopo la guerra era negativa: le famiglie utilizzavano i soldi per la casa piuttosto che per i fumetti e con la sconfitta di nazisti e giapponesi, le storie dei supereroi patriottici non vendevano. La nuova frontiera, pa-rallelamente a quanto accadeva nella narrativa e al cinema, era il crimine cittadino quotidiano. I lettori desideravano maggior reali-smo… Dalla Timely Comics nacque Atlas Comics che fece propri quelli che erano gli orientamenti più popolari in televisione e al ci-nema creando nuovi personaggi più graditi al pubblico fino alla crisi dei fumetti del 1960. Agli inizi degli anni sessanta Stan Lee divenne

direttore editoriale e rivoluzionò il settore. Dopo aver lavorato per 20 anni come redat-tore capo e direttore artistico della Marvel Comics e delle sue società precedenti, Ti-mely Comics e Atlas Comics, “The man” si convinse che il medium era diventato ormai creativamente restrittivo ed era determinato a ritagliarsi una carriera vera e propria per se stesso nello sterminato mondo dei fumetti. « Per una volta, vorrei fare il tipo di storia che mi piacerebbe leggere... E i personaggi sarebbero quel tipo di personaggi nei quali

potrei personalmente riferirmi: sarebbero carne e sangue, avrebbero i loro difetti e le manie, sarebbero fallibili e grintosi, e - la cosa più importante di tutte - all’interno dei loro coloratissimi stivaletti del loro costume avrebbero ancora i piedi d’argilla. »Stan Lee scrisse un canovaccio per la prima storia dei Fantastici Quattro e la diede al disegnatore Jack Kirby, il quale disegnò l’intera storia. Kirby diede le pagine con i disegni a matita a Lee, il quale aggiunse i dialoghi e le didascalie. Questo approccio alla creazione di fumetti, che diven-ne noto come il “Metodo Marvel”, riuscì così bene che Lee e Kirby e tutti gli altri della Marvel lo avrebbero usato da quel momento in poi incrementando la produttività e permettendo a Lee di seguire contem-poraneamente decine di riviste della Casa Editrice. L’Uomo Ragno ha completato la metamorfosi dei fumetti: super eroi con super problemi. Con un patrimonio di oltre 250 milioni di dollari “The Smiling” conti-nua a lavorare ed inventare nuovi personaggi. Grazie Stan.In questo n° del Not Allergol i miei “Fantastic Four” sono Paola Al-lavena, Riccardo Asero, Monica Boita (co-starring Giovanni Rolla) e Simonetta Masieri. Sarà una lettura molto interessante ed utile. L’intervista a “Spiderman” Gennaro D’Amato vi farà apprezzare un grande scienziato molto stimato anche all’estero. Dopo i supereroi, il ritorno a terra con recensioni curiose. Buona lettura


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introduzione

L’epidemiologia dei tumori ha da sem-pre cercato di correlare malattie specifi-che con il rischio di sviluppare cancro; è così anche per le malattie allergiche. Le più frequentemente studiate per una possibile associazione con i tumori sono: asma, riniti allergiche, eczema e dermatiti. È stato condotto un numero davvero notevole di indagini epidemio-logiche e pubblicati diversi lavori scien-tifici; tuttavia, siamo ben lontano dall’ avere un quadro chiaro della situazione. Facendo una indagine aggiornata della letteratura scientifica, si trovano risultati contrastanti. Alcuni studi riportano una associazione inversa tra condizioni di allergia e rischio di cancro, mentre altri indicano un rischio maggiore o nessuna associazione significativa. Ciò è causato principalmente da due fattori: il pri-mo è inerente al tipo di studi condotti: eterogeneità dei disegni sperimentali, mancanza di controllo per fattori intrin-seci confondenti (es. fumo da sigaretta, malattie concomitanti), e ancora: ridot-to numero di pazienti considerati, non

Paola AllavenaLaboratorio Immunologia Cellulare, Istituto Clinico e Ricerca Humanitas, Rozzano, Milano

Allergie e rischiodi tumore

Allergies and cancer risk

riassunto

Parole chiave e sigle• Sorveglianza immunitaria • infiammazione cronica • immunità innata • macrofagi • linfocita T CD8 citotossico • antigeni tumorali

La relazione tra allergia e rischio di sviluppare tumori è stata studiata in diversi lavori, con risultati per lo più contrastanti. Gli studi epidemiologici hanno correlato uno stato di allergia con l’insorgenza generale di malattie tumorali, o con il rischio di sviluppare specifiche ne-oplasie. Oltre all’incidenza, è stato preso in considerazione anche il tempo di sopravvivenza dei pazienti allergici dopo diagnosi di tumore. Alcuni studi hanno mostrato una riduzione del rischio di sviluppare tumore nei soggetti allergici, altri studi hanno rilevato invece un aumento del rischio, altri ancora nessuna correlazione, lasciando quindi una conclusione incompleta. In questo articolo riportiamo un riassunto della letteratura disponibile sull’argomento, con mag-giore attenzione alle pubblicazioni più recenti e a quelle indagini epidemiologiche condotte in modo più rigoroso, tenendo conto dei possibili fattori confondenti. Sebbene il quadro sia molto complesso e le variabili numerose, è possibile fare alcune considerazioni degne di nota.

specificazione delle malattie allergiche e delle indagini di laboratorio; tutti mo-tivi che infine portano ad informazioni insufficienti per avere una solida analisi statistica. L’altro fattore è la complessità biologica della malattia tumorale, del funziona-mento del sistema immunitario, delle reattività individuali in specifici am-bienti.

i tumori

La patologia tumorale in Italia, come nel mondo occidentale, è tra le prime cause di mortalità. Secondo l’ Associa-zione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), (http://www.airc.it/cancro/cos-e/statistiche-tumori-italia/) i decessi dovuti a tumori maligni in Italia sono quasi 175.000 l’anno, e si stima che mil-

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le persone al giorno scoprano di avere una forma neoplastica. Fino ai primi del 1900, le maggiori cause di morte erano le malattie respiratorie, infetti-ve e gastrointestinali. I progressi della medicina, le migliori condizioni di ali-mentazione e di vita e la farmacologia hanno aumentato in modo notevole la vita media, rendendoci così più sogget-ti alle malattie cronico degenerative, in particolare quelle cardiovascolari e on-cologiche. I tumori sono malattie eterogenee e complesse, che risultano dall’ accumulo di mutazioni a carico del DNA, il no-stro materiale genetico. Negli ultimi tre decenni, gli studi di genetica molecolare dei tumori hanno dimostrato come la mutazione di alcuni geni specifici, de-nominati oncogeni, siano la principale causa di trasformazione maligna dei tessuti. Tuttavia, nell’ultimo decennio è emerso che queste mutazioni genetiche

infiammatorio persistente; 9) sfuggono al controllo dell’immunità; 10) hanno alterazioni del metabolismo cellulare.

rapporto fra immunitàe tumori

L’ipotesi che il ruolo protettivo del si-stema immunitario si estendesse, oltre ai patogeni, anche a cellule trasformate dal processo neoplastico, risale alla metà del secolo scorso, ma ha richiesto alcuni decenni per la sua dimostrazione. Oggi sappiamo che in assenza di difese immu-nologiche c’è una maggiore incidenza di tumori, e che le cellule tumorali possono innescare una risposta immunitaria per-chè esprimono antigeni “riconoscibili” dal sistema immunitario. Infatti il pro-cesso di cancerogenesi causa numerose alterazioni molecolari “mutazioni”, che i linfociti T sono in grado di riconoscere come identifica come anomale, ovvero antigeni “estranei”. È l’ipotesi della “sorveglianza immunolo-gica dei tumori” formulata quasi 50 anni fa da Burnet (2). Quando le nostre difese immunitarie sono davvero efficienti nel sorvegliare l’organismo e nell’elimina-re sin dall’inizio le cellule trasformate, non ci ammaliamo di tumore. Tuttavia, se alcune cellule tumorali non vengono eliminate e riescono a sfuggire al con-trollo immunitario, queste continuano a proliferare, diventando tumori clini-camente manifesti. Le cellule tumorali sono un bersaglio mutevole e sviluppa-no rapidamente una serie di meccanismi per sfuggire al controllo immunitario e sopravvivere nell’organismo: ad esem-pio “mascherano” gli antigeni tumorali e

summaryKey words and Acronyms• Immune surveillance • cronic inflammation • innate immunity • macrophages • cytotoxic CD8 T lymphocytes • tumor antigens.

The relationship between allergy and risk of developing tumors has been investigated in se-veral studies, for the most part with conflicting results. Epidemiological studies have either correlated a state of allergy with the onset of tumor disease in general, or with the risk of developing specific neoplasms. Not only tumor incidence was taken into account, but also the survival time of allergic patients after cancer diagnosis. Some studies have shown a reduced risk of developing cancer in people with allergies, other studies have found an increased risk, others no correlation, leaving an incomplete conclusion. In this article we report a summary of the available literature on this topic, with greater attention to the most recent publications and to those more stringent epidemiological investigations which have taken into account all possible confounding factors. Although the picture is very complex and with many variables, it is possible to draw some worth noting observations.

non sono sempre sufficienti a causare un tumore francamente maligno, se non in presenza di un ambiente permissivo. Infatti, la progressione del tumore non dipende solo dalla capacità autonoma delle cellule neoplastiche di proliferare, ma anche - e in gran parte - da fattori esterni presenti nel micro-ambiente tu-morale. Nel 2011 Hanahan and Weinberg (1) definiscono le 10 caratteristiche fon-damentali dei tumori, come mostrato nella Fig.1. I tumori hanno proprietà uniche: 1) hanno una capacità replica-tiva illimitata; 2) hanno una instabilità genetica; 3) sono autosufficienti per i fattori di crescita; 4) non rispondono agli inibitori della crescita; 5) sono re-sistenti agli stimoli di morte cellulare (es.apoptosi); 6) inducono lo sviluppo di nuovi vasi (angiogenesi); 7) invado-no i tessuti circostanti e metastatizzano a distanza; 8) creano un microambiente

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producono sostanze immunosoppressive.Negli ultimi anni si è compreso che il rapporto immunità e tumori è molto complesso e i diversi tipi di cellule im-munitarie, condizionate dalla presenza delle cellule tumorali, possono avere attività funzionali diverse e addirittura opposte. In uno schema semplificato, l’immunità adattativa, in particolare i linfociti T citotossici CD8+, svolgono un ruolo protettivo contro il tumore, perché sono l’effettore finale che uccide fisicamente la cellula tumorale; mentre l'immunità innata, ed in particolare i macrofagi, possono addirittura avere ef-fetti contrari e favorirne la progressione, come vedremo più avanti.

allergie e rischiodi cancro

Considerando i numerosi studi presen-ti nella letteratura scientifica relativi ad una possibile correlazione tra allergia e rischio di cancro, va innanzitutto tenuto presente che ci troviamo davanti ad una vasta eteregeneità: alcuni studi parlano di malattie allergiche in generale, senza distinguere se si tratti di asma, rinite al-lergica, o patologie come eczema o altre dermatiti; inoltre, i pazienti inclusi sono spesso soggetti con auto-diagnosi di al-lergia, rilevata con questionari in base ai sintomi clinici e non certificati da esami di laboratorio. Solo alcuni studi includo-no esclusivamente pazienti con diagnosi del medico di base o ospedaliero, e ten-gono in considerazione i livelli plasmatici di IgE totali, a volte IgE allergene-spe-cifiche. Inoltre, il disegno sperimentale degli studi condotti varia molto, alcuni

sono studi retrospettici e altri prospetti-ci, questi ultimi lungo un arco di tem-po - con qualche eccezione - intorno ai 10-15 anni, quindi relativamente breve per sviluppare una patologia tumorale. Tuttavia, pur considerando queste varia-bili, è possibile trarre alcune conclusioni, almeno per alcuni tumori specifici.

allergie e tumoriematologici

Numerosi lavori hanno controllato una possibile relazione tra sviluppo di malat-tie ematologiche e condizioni di allergia. Uno studio internazionale multicentri-co ha considerato 557 soggetti affetti da rinite allergica e oltre 13.766 soggetti controllo, riportando una associazione inversa significativa tra il Mantle Cell

linfoma (MCL), un sotto-tipo di non-Hodgkin linfoma, e allergia, ovvero: i soggetti con rinite allergica avevano con minor frequenza il linfoma MCL (3). È interessante notare che questo studio ha anche rilevato una doppia incidenza di MCL in persone che vivevano in fat-torie, arrivando quindi alla speculazione che vivere in un ambiente dove c’è una forte concentrazione di allergeni può portare ad una maggior incidenza di linfomi, ma se si sviluppa allergia (feb-bre da fieno), il rischio di ammalarsi è minore (3). Uno studio Italiano ha valutato l’ asso-ciazione tra l'esposizione professionale a specifici allergeni e il rischio di sviluppa-re linfomi a cellule B, cellule T, e linfo-mi di Hodgkin. L’analisi e’ stata condot-ta in 2.290 soggetti con linfoma e 1.771

Figura 1 Le 10 caratteristiche fondamentali dei tumori


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soggetti controllo e ha determinato che l'esposizione ad allergeni era associata ad un ridotto rischio di sviluppare linfo-mi nel loro complesso, con una maggio-re significatività statistica per i linfomi a cellule B (4).La leucemia linfloblastica acuta (ALL) è la neoplasia più frequente nell’infan-zia. Lo studio di Linabery et al. (5) ha condotto una meta-analisi della lette-ratura su 10 pubblicazioni riunendo 6.952 pazienti con leuecemia sotto i 19 anni e >24.000 soggetti controllo. Gli Autori sono giunti alla conclusione che c’è una relazione inversa significativa tra lo stato di leucemia acuta e condizioni di malattia allergia: i pazienti con ALL

avevano meno frequentemente una sto-ria di allergia pregressa, sia in generale, sia considerando singolarmente l’asma, eczema o febbre da fieno. Non è stata invece rilevata alcuna associazione signi-ficativa tra pregressa allergia e leucemia mieloide acuta (5).

allergie e tumori solidi

Uno storico lavoro pubblicato nel 1985 aveva preso in considerazione 13.665 pa-zienti con cancro e 4.079 soggetti con-trollo, lungo un tempo dal 1957 al 1965. Lo studio arrivava alla conclusione che c’era una associazione inversa significati-va tra dermatiti (e altri sintomi allergici)

e tumori nel loro insieme, ma anche per specifici tumori, quali ad esempio tumori del tratto intestinale, del tratto urinario e riproduttivo. Gli Autori concludevano che i soggetti allergici potrebbero essere a minor rischio di sviluppare cancro, ma invitavano alla cautela e suggerivano di condurre studi prospettici in specifiche neoplasie (6).Vediamo quindi quali risultati sono stati pubblicati nel corso degli anni conside-rando singole tipologie di tumori.Per i tumori cerebrali, uno studio recen-te ha studiato i livelli totali di IgE circo-lanti pre-diagnosi in 2.461 soggetti che hanno poi sviluppato tumore, e in 3.934 soggetti controlli (7). Lo studio ha mo-strato una minore incidenza di gliomi nei soggetti con elevate IgE totali, ma nessu-na associazione con sottotipi specifici di IgE. Per i meningiomi, invece, non c’era una significatività statistica. Un altro stu-dio ha condotto una meta-analisi della letteratura, sempre considerando i tumo-ri cerebrali e diverse condizioni allergiche (eczema, asma, rinite allergica), in 3.450 pazienti con diagnosi di glioma e 1.070 casi controllo. Anche qui si è riscontrata una correlazione inversa tra allergia e tu-mori cerebrali (8). Gli Autori quindi con-cludono che elevati livelli di IgE sono un possibile fattore protettivo per il rischio di sviluppare gliomi. Sebbene diversi altri studi siano in accordo con questa conclu-sione, altri lavori non confermano l’aller-gia come un possibile fattore protettivo per i tumori cerebrali (9).Anche per l’ adenocarcinoma del pan-creas, uno dei carcinomi a prognosi più infausta, ci sono numerosi studi che in-dicano che una condizione di allergia si

Figura 2 Ipotesi per spiegare l’aumentata incidenza di alcuni tumori (es. polmone, cute) in soggetti allergici. l’infiammazione cronica è associata ad un aumento del rischio di cancro.


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associa ad un minor rischio di malattia tumorale e ad una maggiore sopravvi-venza, anche considerando solo i soggetti non fumatori. Per alcuni studi questo vantaggio rimane significativo anche considerando sotto-gruppi con specifi-che affezioni allergiche, ad esempio asma e eczema. Ma non tutti gli studi concor-dano; se si considerano soltanto gli studi dove la diagnosi di allergia non era ripor-tata dai pazienti ma misurata con esami di laboratorio, le significatività vacillano: ad esempio, i livelli totali o allergene-specifici delle IgE e i test cutanei positi-vi non correlavano più con una minore incidenza di tumore al pancreas, forse anche per il piccolo numero di soggetti esaminati (9). In un recente articolo apparso sulla pre-stigiosa rivista “Gut”, gli Autori hanno studiato 1.297 pazienti con adenocarci-noma pancreatico e 1.024 soggetti con-trollo, trovando una significativa associa-zione tra asma e minor rischio di amma-larsi di tumore. Questa associazione non era valida per altri stati atopici, quali ad esempio le allergie cutanee (10).Uno studio recente ha messo in correla-zione alcuni marcatori specifici di allergia con diagnosi di malattie neoplastiche, ac-certate come eventi registrati di mortalità per cancro o rilevate dai registri ospeda-lieri. I marcatori di allergia valutati erano tre: numero di eosinofili circolanti; livelli plasmatici di IgE totali; reazioni cutanee agli skin test. Questo studio non si è limi-tato ad un solo tipo di tumore, ha preso in considerazione quattro tra i tumori più frequenti: carcinomi del polmone, colon-retto, prostata e mammella, lungo un periodo osservazionale che andava dal

1965 al 1990, e un follow up che arri-vava al 2008 (11). Gli Autori hanno va-lutato un numero elevato di pazienti: la conta di eosinofili era disponibile in oltre 7.000 soggetti; gli skin test in >6.000 e le IgE plasmatiche in 2.324 casi. Si tratta quindi di uno studio accurato che non si limita ad un’autodiagnosi di allergia ma si basa su marcatori clinicamente validi. I risultati hanno mostrato una associazio-ne statisticamente significativa in alcuni sottogruppi. Elevati livelli di eosinofili correlavano con ridotto rischio di mor-talità per i tumori del colon-retto (anche considerando il sottogruppo di maschi non-fumatori); la positività agli skin tests correlava con un ridotto rischio di mor-

talità per qualsiasi tumore in studio, ma solo nelle femmine; infine, livelli elevati di IgE totali erano associati a maggior mortalità da tumori al polmone nelle femmine. Il tumore del polmone ha il primato per incidenza e mortalità in quasi tutti i pa-esi Occidentali. Anche altri lavori hanno correlato uno stato di allergia (eczema, asma) con il tumore polmonare (non a piccole cellule). In uno studio di 212 pazienti diagnosticati con tumore del polmone e mai fumatori, e 292 soggetti controllo, una storia precedente di asma era correlata significativamente con un rischio maggiore di sviluppare tumore, suggerendo una associazione eziologica

Figura 3 Ipotesi per spiegare la ridotta incidenza di alcuni tumori (es. tumori cerebrali, colon-retto) in soggetti allergici.


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uscendo ad ottenere informazioni per il 97% dei casi. L’analisi fino al 1972 sti-mava 5.644 decessi causati da tumori del colon-retto. Nello studio CPS-II, iniziato nel 1982, sono stati arruolati 1.102.092 partecipanti, e il follow up è stato ottenu-to per il 99% dei casi. Si sono registrati 13.558 decessi per tumori del colon-retto. L’analisi combinata di questi due enormi studi, riassunta nella review di Ja-cobs et al.(16) ha concluso che la condi-zione allergica di asma con rinite allergica correlava con una riduzione del 17% di mortalità per il tumore colo-rettale. E’ da notare che la condizione allergica (asma più rinite), non modificava l’incidenza di tumore, ma negli allergici la soprav-vivenza per tumore del colon-retto era maggiore. E’ anche interessante sapere che asma da sola o rinite da sola non por-tavano nessun vantaggio significativo in

(12). Altri studi confermano questa cor-relazione tra asma e tumore polmonare (13).Anche un grosso studio osservazionale con oltre 17.000 soggetti lungo un tem-po di 30 anni, arriva alla conclusione che chi ha sviluppato tumore al polmone (352 casi) aveva più frequentemente una patologia asmatica. Da notare che questa associazione è valida solo per il carcino-ma polmonare e non per quello a piccole cellule (14). Tuttavia esistono anche altri studi che non confermano questa asso-ciazione asma-tumore (9).Per quanto riguardo l’eczema e il tumore polmonare, Castaing et al. riportano una significativa riduzione del rischio di svi-luppare tumori del polmone in soggetti con eczema (15). L’eczema è stato studia-to come un possibile fattore protettivo per alcune neoplasie anche se non tutti gli studi lo confermano. C’è una asso-ciazione inversa tra tumori del polmone e eczema o malattie atopiche e rinite al-lergica, ma non tutti gli studi sono stati controllati per l’effetto confondente del fumo da sigaretta (6,9). Va sottolineato che questo è molto importante, perchè i pazienti con eczema sono più frequen-temente non-fumatori, avendo spesso altri fenomeni allergici, per esempio asma. Non c’è bisogno di ricordare che il fumo da sigaretta è una riconosciuta causa primaria del tumore al polmone, e di conseguenza può introdurre nello stu-dio epidemiologico un importante vizio di fondo (o fattore confondente). E’ im-portante notare che lo studio di Castaing (15) che concludeva che i soggetti con ec-zema hanno minor rischio di sviluppare tumori del polmone, ha il pregio di aver

studiato un numero elevato di pazienti e di popolazione controllo (oltre 2000) e di aver tenuto in considerazione il fatto-re confondente del fumo; inoltre questo studio considerava 16 aree geografiche di 7 diversi paesi.Due grandi studi dell’American Can-cer Society hanno analizzato l’incidenza e mortalità del cancro del colon-retto e da questa enorme banca dati è possibile estrapolare dati che riguardano le pato-logie allergiche dei soggetti in studio. Gli studi CPS-I e CPS-II sono prospettici e hanno incluso un numero elevato di soggetti, iniziando nel 1958. Nello stu-dio CPS-I sono stati arruolati per l’os-servazione 1.023.191 soggetti, Il follow up è stato condotto per diversi anni dai volontari dell’American Cancer Society, e successivamente i dati sono stati rilevati dai certificati di morte dell’anagrafe, ri-

Tabella 1 Evidenze di un ruolo pro-tumorale dell’infiammazione

• Studi epidemiologici e sperimentali degli ultimi 10 anni hanno stabilito un nesso importante tra infiammazione cronica, predispozione ad alcuni tipi di cancro e progressione tumorale.

• Si stima che circa il 15% dei tumori siano associati ad agenti infettivi che sostengono una infiammazione persistente

• Altre condizioni non-infettive associate ad un aumentato rischio di patologia maligna sono alcune malattie infiammatorie croniche causate da auto-immunità o indotte da agenti chimico-fisici

• I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) riducono il rischio di sviluppare alcuni tumori (colon e mammella) e ne riducono la mortalità.

• Le vie di segnale che agiscono a valle delle mutazioni degli oncogeni che causano i tu-mori, attivano la cascata infiammatoria

• I leucociti infiammatori e i mediatori solubili dell’infiammazione (citochine quali IL-1, IL-6 e TNF) sono presenti nel micro-ambiente del tumore già dai primi stadi di sviluppo e la loro inibizione (in contesti sperimentali), riduce la progressione del tumore


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termini di mortalità. Giusto per dare una idea della comples-sità e difficoltà di questi studi, i soggetti allergici con concomitante asma e rinite affetti da tumore del colo-retto erano poco meno di 300 casi. Quindi, su un numero di quasi 19.000 decessi, osservando più di 2.000.000 di persone nell’arco di più di 50 anni, questi dati (statisticamente signi-ficativi) considerano alla fine un piccolo sottogruppo di soggetti. Tuttavia vedremo proprio come in questo tipo di tumore l’interpretazione biologica del risultato ab-bia delle basi scientifiche più solide.Anche un lavoro molto recente su 4.834 soggetti multi-etnici (bianchi, ispanici, asiatici, africani) con tumore del colon-retto lungo uno spazio di tempo dal 1993 al 2010 è giunto alla conclusione che uno stato di allergia (asma, rinite) riduce il rischio di morire per questo tumore, in tutte le razze, ma con significatività stati-stica meno forte per quella ispanica (17). Tra i tumori della pelle, il melanoma è quello che dà risultati più contrastanti, perchè accanto a studi che indicano una minor incidenza (18), troviamo anche studi che concludono l’opposto, ovvero maggior rischio di sviluppare o di mori-re per melanoma se si ha una patologia allergica (19). Sono stati studiati anche tumori cutanei non-melanoma, come il carcinoma squamoso e il carcinoma basocellulare. Per quest’ultimo, la meta-analisi di Turner (9) riporta uno studio con 375 soggetti e 251 controlli: avere al-lergie multiple, soprattutto di lunga data, riduce il rischio di sviluppare un carcino-ma basocellulare, soprattutto nelle don-ne. Negli uomini il ridotto rischio non era significativo, inoltre i maschi avevano

un maggior rischio di sviluppa carcinomi squamocellulari, come anche riportato da un altro studio in relazione a pazien-ti allergici con elevati livelli di IgE (20). Se però consideriamo solo i pazienti con eczema, allora una storia pregressa di ec-zema si associa in modo significativo al rischio maggiore di sviluppare carcinomi cutanei (21), sebbene un altro studio non lo confermi (22).Nonostante il grande numero di stu-di condotti, l’associazione tra allergia e rischio di cancro rimane non chiara. Nell’insieme, sembrano essere più nu-merosi gli studi che riportano un effetto protettivo della malattia allergica, rispet-to a quelli che concludono che c’è un rischio maggiore, oppure nessun effetto. Come sappiamo per esperienza, gli studi che riportano dati non significativi sono spesso non pubblicati; questo è un pro-blema reale perché l’informazione epide-miologica che un’associazione non esiste è scientificamente e clinicamente impor-tante e andrebbe resa nota.Come detto sopra, in alcuni studi, so-prattutto quelli meno recenti e con nu-meri ridotti di soggetti, c’è un sommarsi di variabili importanti (eterogeneità dei pazienti, specifici tipi di allergie, fattori confondenti come abitudini alimentari e di comportamento, in primis il fumo da sigaretta), che rende molto complesso il quadro e può mascherare una significati-vità statistica. È curioso che solo pochi grossi studi abbiano preso in esame come variabili le terapie assunte dai soggetti con ma-lattie allergiche (9). Forse perché tutti assumono farmaci simili, incluso il cor-tisone. Il cortisone è un potente anti-

infiammatorio e come tale è in grado di ridurre l’infiammazione cronica, che è un fattore favorente la carcinogenesi, ma è anche un forte immuno-soppres-sore, e in questo senso annienterebbe le potenziali risposte anti-tumorali.

ipotesi immunologicheper spiegare

le divergenze

Non è facile spiegare le divergenze dei risultati di queste indagini epidemiolo-giche. Sono state fatte alcune ipotesi: per esempio, per spiegare l’aumento di incidenza del carcinoma polmonare nei soggetti allergici affetti da asma, oppu-re dei tumori cutanei nei soggetti con eczema, si è detto che una situazione di prolungata infiammazione potrebbe fa-vorire localmente un processo di trasfor-mazione neoplastica (Tabella 1). È ormai noto che l’infiammazione cronica è associata ad un aumento del rischio di cancro (Box 1) (23,24). Nu-merosi mediatori infiammatori sono so-stanze altamente reattive, ad esempio i reattivi dell’ossigeno e dell’azoto (ROS e NOS) possono causare danni al DNA e aumentare mutazioni in geni chiave per il controllo della proliferazione cellula-re, quali chinasi del ciclo proliferativo, oncogeni che stimolano la replicazione, oppure possono inattivare i geni onco-soppressori che ci proteggono dai tumo-ri. Il sommarsi di questi eventi, favoriti dalla persistente infiammazione, può iniziare un processo di carcinogenesi in cellule normali. Ancora, i leucociti che vengono richiamati nel sito infiam-matorio dal sangue circolante possono


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produrre diversi fattori di crescita per le cellule epiteliali danneggiate e per la rete vascolare, favorendo così la crescita delle cellule neo-trasformate (Figura 2). Nei pazienti allergici c’è una deviazione dell’immunità in senso Th2, a scapito dell’immunità Th1 cellulo-mediata, che è quella in grado di far fronte al tumore

con i linfociti T CD8+ citotossici e le ci-tochine immuno-stimolatorie come IL-12 e Interferoni. Va inoltre ricordato che l’infiammazione cronica che persiste per lungo tempo porta ad uno stato di forte immuno-soppressione, sia perchè “esau-risce” il sistema immunitario, sia per la produzione di fattori specifici, come la

citochina IL-10, che viene prodotta nel tentativo di spegnere l’infiammazione. Quindi, tutti questi elementi (danni al DNA, deviazione dell’immunità in senso Th2, immuno-soppressione) con-corrono a creare una condizione dove la frequenza di carcinogenesi è più elevata e l’immunità anti-tumorale è inefficiente.

Mentre l’infiammazione acuta è l’iniziale risposta del sistema im-munitario (immunità innata) associata alla sorveglianza contro pe-ricoli esterni o interni all’organismo, incluse le neoplasie (teoria della sorveglianza immunologica), il perdurare di uno stato infiammatorio cronico è sempre associato a condizioni patologiche. E’ ormai rico-noscuto che uno stato di infiammazione cronica sia una condizione favorente la carcinogenesi; inoltre la presenza di cellule e mediatori solubili dell’infiammazione cronica e’ una caratteristica del micro-ambiente tumorale (Fig,1) ed e’ chiaramente associata ad una più rapida progressione della malattia (23, 24) (Fig.2). Si ritiene quindi che l’infiammazione e il cancro si influenzino a vicenda. E’ noto che il tessuto tumorale è estremamente eterogeneo ed è po-polato da diversi tipi cellulari. Il micro-ambiente tumorale contiene, oltre alle cellule neoplastiche, uno stroma popolato da fibroblasti, numerosi leucociti e la rete dei vasi sanguigni. E’ caratterizzato da una architettura disorganizzata, dovuta alla pro-liferazione continua delle cellule neoplastiche, alla crescita di nuovi vasi, all’entrata di leucociti dal circolo sanguigno, all’ incessante de-gradazione e rimodellamento della matrice extra-cellulare. Il micro-ambiente tumorale contiene in genere un gran numero di macrofagi i quali producono numerosi mediatori solubili dell’infiammazione: citochine infiammatorie ed enzimi proteolitici, fattori angiogenetici e altri fattori di crescita per le stesse cellule tumorali. Le cellule dell’immunità innata quindi, e soprattutto i macrofagi tumo-re-associati (TAM), si comportano in modo deleterio per l’ospite; diversi studi indicano che una elevata quantità di TAM nel microambiente tumorale è più frequentemente associata a prognosi peggiore (23, 24). E’ un controsenso che cellule dell’immunità favoriscano la progres-

sione del tumore invece che contrastarla. Va detto però che questo è provocato dalla presenza del tumore, che a sua volta produce fattori che “condizionano” i macrofagi a svolgere precise attività biologiche vantaggiose per le cellule neoplastiche. Infatti se si riesce ad attivare i macrofagi con gli stimoli giusti (es. citochine immunostimolatorie come gli Interferoni), anche i macrofagi sono in grado di diventare citotossici ed uccidere il tumore.Come accennato sopra, ricordiamo che gli effettori più importan-ti della risposta immunitaria anti-tumorale sono i linfociti T CD8+, che fanno parte dell’immunità specifica cellulo-mediata. Il loro ruolo protettivo contro la crescita dei tumori è stato confermato dall’os-servazione che in alcuni tumori umani (carcinoma del colon retto, melanoma e tumore dell’ovaio), un elevato numero di linfociti T è correlato a prognosi migliore. I progressi dell’immunologia molecolare e cellulare degli ultimi 20-30 anni sono stati notevoli. Nei primi anni ’90, viene identificato il pri-mo antigene tumorale umano espresso dai melanomi e riconosciuto dai linfociti T, nel laboratorio di Thierry Boon in Belgio. Negli anni successivi sono stati identificati e sequenziati diversi altri antigeni tumorali. Ma oggi stiamo assistendo ad un vero e proprio Rinasci-mento immunologico dovuto al successo dell’immunoterapia contro i tumori solidi. Diversamente da quanto previsto qualche decennio fa, i risultati migliori non sono arrivati da strategie terapeutiche che miravano a stimolare al massimo il sistema immunitario del pazien-te, ma da strategie alternative che hanno prima identificato e poi eliminato “freni endogeni” del sistema immunitario che ne impedi-vano la completa funzionalità. Per un approfondimento su questo argomento (29).

Box 1 Infiammazione cronica e progressione tumorale


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Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato un ridotto rischio di malattia tumorale nei soggetti allergici, almeno per alcuni tumori specifici (tratto gastro-intesti-nale, sistema nervoso centrale, neopla-sie ematologiche). Come spiegarlo? L’i-potesi corrente è che nell’allergico tutto il sistema immunitario sia in uno stato di allerta immunologica, che promuove la "sorveglianza immunitaria" e favorisce potenziali risposte immu-nologiche attive contro il tumore (25). In alcuni studi è stato dimostrato che le IgE possono riconoscere sostanze cancerogene, che verrebbero eliminate prima di provocare danni all’organismo (Fig.3A). In generale, la reazione aller-gica viene messa in relazione al tentati-vo dell’organismo di espellere sostanze nocive, incluse quelle potenzialmente cancerogene (tossine, microrganismi o particelle ambientali).Inoltre, le IgE potrebbero riconoscere antigeni sulla superficie delle cellule tu-morali e avviare una risposta citotossica diretta, oppure mediata dai macrofagi ingaggiati attraverso il recettore Fc del-le immunoglobuline (Fig.3B). Le IgE non sono il tipo di immunoglobulina più adatta per la citotossicità anticor-po-dipendente (di solito sono le IgG), ma almeno in parte potrebbero contri-buire a eliminare le cellule tumorali. In uno studio sperimentale molto re-cente, gli Autori hanno dimostrato che le cellule dell’immunità che pre-sentano l’antigene (cellule dendritiche) esprimono i recettori Fc per le IgE, e riescono a cross-presentare gli antigeni tumorali ai linfociti T citotossici, in-nescando quindi una efficace risposta

anti-tumorale (Fig.3C) (26). Questi dati interessanti, condotti in animali da esperimento, suggeriscono un mecca-nismo biologico per spiegare la ridotta incidenza o mortalità per cancro nei soggetti allergici con elevate IgE. Per spiegare una minore mortalità da tumore colo-rettale tra gli individui al-lergici e’ stato ipotizzato che i livelli ele-vati IgE potrebbero sviluppare reazioni immunitarie IgE-mediate contro la ne-oplasia. Anche gli eosinofili potrebbero avere un ruolo biologico importante: una volta richiamati nel sito tumorale potrebbero mediare reazioni di citotos-sicità diretta contro le cellule tumorali del colon-retto. A supporto di queste ipotesi, alcuni studi riportano che l’in-filtrazione di eosinofili nei tumori colo-

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rettali è associata a prognosi migliore, indipendentemente da stadio e grado (27); inoltre, la conta degli eosinofili nel sangue (di solito elevata in soggetti atopici) è correlata ad una minore inci-denza di tumore del retto (28).In conclusione, nel tentativo di unifica-re le due ipotesi, si può pensare che uno stato di allergia possa essere di beneficio contro l’insorgenza di tumori perché allerta in modo generale il sistema im-munitario e aumenta le nostre difese na-turali anti-tumorali; tuttavia, nelle sedi locali interessate dal processo allergico, ad esempio polmone-asma, epidermide-eczema, l’infiammazione cronica che ne deriva (a causa dell’allergia prolungata) può favorire la trasformazione neopla-stica e l’insorgenza di un tumore.


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generalità

La profilina è una proteina di 12-15 kDa presente in tutte le cellule eucariotiche e coinvolta sia nell’organizzazione del cito-scheletro che nella trasduzione dei segnali. Si tratta di una proteina monomerica le-gante l’actina e che è un elemento chia-ve nella regolazione della dinamica dei filamenti di actina nel corso di processi quali movimento cellulare, e segnalazioni (1). Nelle piante superiori è presente nelle angiosperme monocotiledoni e dicoti-ledoni. Un esempio della struttura tridi-mensionale di questa proteina è illustrato nella figura 1. Le profiline presenti nelle piante superiori sono altamente conserva-te dal punto di vista filogenetico e presen-tano una identità di sequenza di almeno il 75% anche tra proteine appartenenti a specie botanicamente assai distanti. Alla luce dell’elevata omologia di sequenza, non sorprende che la reattività crociata tra le profiline sia estremamente elevata e frequente e coinvolga praticamente qua-lunque organismo vegetale. La profilina è pertanto da considerarsi l’archetipo del panallergene (2). Le principali profiline

Riccardo AseroAmbulatorio di AllergologiaClinica San CarloPaderno Dugnano (MI), Italia

Profilina: un pontetra allergia respiratoria ed alimentareProfilin: a bridge between respiratory and food allergy

riassunto

Parole chiave e sigle• Profilina • Pollinosi • Allergia alimentare • Allergeni

La profilina è un allergene sfuggente la cui valenza clinica è spesso male interpretabile sia dal punto di vista respiratorio che alimentare. La presente rassegna fa il punto sulle attuali conoscenze circa questo panallergene per antonomasia che è frequentemente causa di multi-sensibilizzazione a pollini e ad alimenti di origine vegetale sia in vivo che in vitro.

polliniche e degli alimenti di origine vege-tale sono riportate nelle tabelle 1 e 2.

la profilina nellapratica clinica

allergia respiratoria

Si calcola che le profiline siano in grado di elicitare una risposta IgE-mediata nel 10-60% dei pazienti allergici (2,3), e si ritiene che si tratti di una percentuale in crescita dal momento che un nume-ro sempre maggiore di pazienti visitati nei dipartimenti di allergologia dei paesi sviluppati risultano sensibilizzati ad un gran numero di allergeni inalanti sta-gionali non correlati dal punto di vista botanico (4). Si ritiene che la sensibiliz-

zazione alla profilina sia praticamente sempre secondaria alla sensibilizzazione ad uno dei pollini maggiori. Nella mag-gior parte dei casi il polline responsabile è quello di graminacee, ma a seconda delle differenze geografiche anche i pol-lini di betulla, artemisia e ambrosia pos-sono fungere da sensibilizzanti primari (3,5). Nonostante questo, in rari casi la profilina ha dimostrato di poter fungere da sensibilizzante respiratorio primario (6). A causa della sua associazione con la sensibilizzazione ad allergeni pollinici di primaria importanza, la valutazione dell’effettiva rilevanza clinica della pro-filina quale allergene respiratorio è risul-tata sempre piuttosto complicata e per-tanto scarsamente indagata. In due studi

Not Allergol 2016; vol. 34: n.1:13-17.


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condotti in Spagna i test di provocazione congiuntivale (7) e nasale/bronchiale (8) con profilina purificata da palma da dat-tero sono risultati positivi solamente nei pazienti sensibilizzati a questa proteina, un dato suggestivo della sua rilevanza quale allergene respiratorio. Nonostante questo, in uno studio italiano condotto nella prati-ca quotidiana la rilevanza clinica della sen-sibilizzazione alla profilina è risultata piut-tosto limitata dal momento che la gran parte dei pazienti lamentavano sintomi respiratori esclusivamente nella stagione del polline sensibilizzante primario (9). Va tuttavia considerato che d’altro canto l’u-nico paziente primariamente sensibilizzato a profilina segnalato a tutt’oggi lamentava sintomi stagionali assai protratti (6).

allergia alimentare

La rilevanza della profilina quale aller-gene alimentare è stata per molto tempo sottovalutata (10,11) nonostante sia pre-sente in qualsivoglia alimento di origine vegetale. Tuttavia, in anni più recenti è stata riconosciuta la sua importanza qua-le allergene alimentare nel 50% circa dei soggetti sensibilizzati (12), e si è giunti all’identificazione della sua caratteristica associazione con alcuni specifici alimenti vegetali quali melone, anguria, agrumi,

stati recentemente registrati casi di reazioni allergiche sistemiche in alcune specifiche regioni spagnole caratterizzate da livelli estremamente alti di allergia al polline di graminacee (21). Negli abitanti di queste aree la provocazione orale con piccole dosi di profilina purificata ha indotto reazioni allergiche severe (21).

profilina e allergia al lattice di gomma naturale

Verso la fine del secolo scorso si è assisti-to ad un impressionante aumento della prevalenza di allergia al latice di gomma

summaryKey words and Acronyms• Profilin • Pollen allergy • Food allergy • Allergens

Profilin is an allergen whose clinical relevance is ill-defined both in respiratory and in food allergy. The present review article summarized the current knowledge about this archetypal panallergen which is a frequent cause of multi-sensitization to both pollen sources and plant-derived foods both in-vitro and in-vitro.

banana, ananas, cachi, zucchina, e pomo-doro (12-20). Essendo altamente sensibile alla digestione peptica (14), nella maggior parte dei casi l’allergia alimentare alla pro-filina si esprime esclusivamente con una sindrome orale allergica, per quanto siano

Tabella 1 Profiline polliniche

Famiglia botanica Fonte allergenica Allergene

Fagales Betulla (Betula pendula) Bet v 2

Nocciolo (Corylus avellana) Cor a 2

Ontano (Alnus glutinosa) Aln g 2

Carpino (Carpinus betulus) Car b 2

Quercia (Quercus alba) Que a 2

Faggio (Fagus sylvatica) Fag s 2

Graminae Codolina (Phleum pratense) Phl p 12

Tutte le altre graminacee Allergene 12

Compositae Assenzio selv. (Artemisia vulgaris) Art v 4

Ambrosia (Ambrosia artemisiifolia) Amb a 8

Urticaceae Parietaria (Parietaria judaica) Par j 3

Oleaceae Olivo (Olea europaea) Ole e 2

Frassino (Fraxinus excelsior) Fra e 2

Cupressaceae Cipresso (Cupressus semprevirens) Cup s 8

Euphorbiaceae Mercorella (Mercurialis annua) Mer a 1


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naturale. Tale fenomeno sembra attual-mente in esaurimento dopo l’abolizio-ne dell’amido di mais quale lubrificante dei guanti in latice, l’impiego di latice di gomma di migliore qualità in grado di ri-lasciare una minore quantità di particelle allergeniche, e l’impiego, ove possibile, di materiali diversi dal latice per i presidi me-dico/chirurgici. Il latice contiene un gran numero di proteine allergeniche tra cui una profilina (Hev b 8). Per tale motivo l’estratto grezzo di latice di Hevea brasi-liensis risulta spesso positivo ai test cutanei nei pollinosici sensibilizzati alla profilina. Questo determina molta preoccupazione relativamente alla possibilità di reazioni anafilattiche intra-operatorie. Tuttavia, a causa della sua estrema labilità, la profilina non è più presente nei guanti in latice e negli altri dispositivi medici, motivo per cui i paziente sensibilizzati esclusivamente a Hev b 8 nell’ambito del latice possono sottoporsi ad interventi chirurgici ed altre procedure mediche senza alcun rischio di reazione avversa (22, 23).

diagnosi

La sensibilizzazione alla profilina può es-sere diagnosticata in-vivo mediante SPT con un estratto pollinico di palma da dattero arricchito in profilina disponibile commercialmente (ALK/Abellò) in Italia, Spagna e Austria (24). Tale estratto si è di-mostrato altamente sensibile e specifico e presenta un’efficienza diagnostica che non è lontana da quella delle profiline ricombi-nanti per uso in-vitro (25).Per la diagnostica in vitro sono attualmen-te disponibili diverse profiline ricombi-nanti. Nell’ImmunoCAP (ThermoFisher

Scientific) si possono trovare Phl p 12, Bet v 2, Pru p 4, e Hev b 8 (le profiline, rispet-tivamente, di polline di graminacee, polli-ne di betulla, pesca e latice di gomma na-turale). Nell’ImmunoCAP ISAC microar-ray è presente anche Mer e 1 (da polline di Mercorella); in una versione precedente era presente anche Ole e 2, da polline di olivo, che è stata attualmente eliminata a causa della ridotta sensibilità (26).

aspetti clinici

Il significato clinico dei livelli di IgE spe-cifiche per profilina nel predire la sin-drome orale allergica da alimenti vegetali sembra assai limitato o assente (27). Alla luce dell’elevata reattività crociata tra le diverse profiline note e della equivalente capacità di legare le IgE specifiche (28,29), ci si è posti il problema se basti dosare le

Tabella 2 Profiline di alcuni alimenti di origine vegetale

Famiglia botanica Fonte allergenica Allergene

Rosaceae Mela (Malus domestica) Mal d 4

Pesca (Prunus persica) Pru p 4

Pera (Pyrus communis) Pyr p 4

Cucurbitaceae Melone (Cucumis melo) Cuc m 2

Actinidiaceae Kiwi (Actinidia deliciosa) Act d 9

Apiaceae Sedano (Apium graveolens) Api g 4

Carota (Daucus carota) Dau c 4

Rutaceae Arancia (Citrus sinensis) Cit s 2

Leguminosae Arachide (Arachis hipogaea) Ara h 5

Soia (Glycine maxima) Gly m 3

Solanaceae Pomodoro (Solanum lycopersicum) Sola l 1

Bromeliaceae Ananas (Ananas comosus) Ana c 1

Corylaceae Nocciola (Corylus avellana) Cor a 2

Brassicaceae Senape (Sinapis alba) Sin a 4

Compositae Girasole (Heliantus annuus) Hel a 2

Moraceae Fico (Ficus carica) Fic c 4


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IgE specifiche nei confronti di un singo-lo rappresentate della famiglia allo scopo di identificare il paziente ipersensibile o escludere la sensibilizzazione (26). La con-clusione è stata che il dosaggio delle IgE specifiche per un singolo rappresentante della famiglia proteina (ad esempio Bet v 2) è sufficiente per escludere o diagnosti-care l’ipersensibilità alle profiline.Una curiosità è il fatto che, nonostan-te l’accertata omologia tra profiline, gli estratti di due pollini (parietaria e cipres-so) risultino spesso negativi nei pazienti sensibilizzati a questa proteina (18). Non è ancora del tutto chiaro se questo dipen-da da una ridotta reattività crociata delle profiline presenti in questi due pollini con quelle di altri pollini (30,31) o da una ri-dotta concentrazione della proteina negli

estratti diagnostici (32).Un aspetto interessante emerso recente-mente è che, contrariamente a quanto precedentemente ritenuto, la sensibiliz-zazione alla profilina può verificarsi assai precocemente nel corso della vita e può partecipare allo sviluppo delle tipiche al-lergie alimentari associate con questa pro-teina (34).Nonostante la maggior pare dei pollini siano probabilmente in grado di indurre sensibilizzazione alla profilina (33), la rile-vanza clinica della proteina inalata è nella maggior parte dei casi limitato (8). Alcuni studi hanno dimostrato l’attenuazione o la scomparsa della allergia alimentare as-sociata alla profilina in pazienti sottoposti ad immunoterapia specifica iniettiva con estratti di pollini diversi (35,36).

PROFILIN

Fig 1. Esempio di struttura tridimensionale di profilina

1. Witke W-The role of profilin complexes in cell motility and other cellular processes. Trends Cell Biol 2004;14:461-9.2. Valenta R, Duchene M, Ebner C, et al.-Profi-lins constitute a novel family of functional plant pan-allergens. J Exp Med 1992;175:377-85.3. Barber D, de la Torre F, Feo F et al.-Under-standing patient sensitization profiles in com-plex pollen areas: a molecular epidemiological study. Allergy 2008; 63:1550-58.4. Mari A-Multiple pollen sensitization: a molecular approach to the diagnosis. Int Arch Allergy Immunol 2001;125:57-65.5. Villalta D, Asero R-Analysis of the allerge-nic profile of patients hypersensitive to pollen pan-allergens living in two distinct areas of Northern Italy. Eur Ann Allergy Clin Immunol

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aggiornamenti

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U n confronto con l'intento di ac-crescere la conoscenza di quel-le "biotecnologie" che aiutano

a risolvere problemi produttivi legati ad organismi viventi o loro componenti per migliorarne la qualità e la resa e svilup-pare prodotti non solo sempre più vicini all'uomo, ma che lo aiutino ad affronta-re la vita di tutti i giorni.Anche quest'anno Lofarma, che ha come “mission” la diagnosi e la cura delle malattie allergiche da oltre 70 anni, ha aderito all'invito di Assobio-tech, organizzatrice della manifesta-zione, ritenendo importante dare un contributo a questa iniziativa per af-frontare il problema delle allergie con pazienti, giornalisti, associazioni di pazienti allergici e insegnanti.All’evento hanno partecipato, tra gli

altri, il Dr. Visentin, rappresentante di Federasma, ANGEA (Associazione Nazionale Genitori Allergici) e BAM (Bimbi Allergici a Milano), la Dr.ssa Pagani, giornalista della rivista “Il Pe-diatra”, la Dr.ssa Licari, pediatra presso la Clinica Pediatrica della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo dell’U-niversità di Pavia, il Prof. Compalati, Professore associato all’Università degli Studi di Genova e direttore scientifico di Lofarma e il Dr. Ottoboni, redattore del Notiziario Allergologico. Un’insegnante della scuola dell’infanzia e una della scuola media hanno fatto pervenire il loro messaggio sulla tematica delle al-lergie, la conoscenza delle quali può essere molto importante da parte dei genitori e del personale scolastico.E’ emersa una profonda consapevo-

lezza di come le allergie siano sotto-valutate, come i bambini siano i più colpiti, come le allergie incidano ne-gativamente sulla vita quotidiana di tutti e quanto sia necessario prevenire la cronicizzazione dei sintomi; nono-stante l’importanza di ciò, l’attenzione delle politiche sanitarie verso questi problemi è ancora molto limitata. Tut-tavia si riporta il successo delle asso-ciazioni dei pazienti che sono riuscite, ad esempio, ad ottenere nella regio-ne Piemonte fondi per la formazione degli insegnanti nella prevenzione delle allergie alimentari e nella regio-ne Lazio la presenza di un infermiere nella scuola, capace di intervenire.Si è stati tutti concordi a creare mag-giore consapevolezza su quanto le allergie incidano sulla vita quotidiana con il fattivo intervento nelle scuole, con corsi di formazione a insegnanti e altro personale didattico. Queste istituzioni devono prendere coscien-za e attivarsi nel saper prevenire, ri-conoscere e trattare episodi legati a fattori scatenati da forme allergiche, in modo da evitare reazioni diverse che a volte possono avere esiti di una certa gravità, soprattutto per evitare la cronicizzazione della malattia.A conclusione dell’incontro, Lofarma ha aperto ai visitatori una parte dei suoi laboratori, in particolare quella dell’allevamento degli acari, destinati a fornire la materia prima per la pro-duzione di estratti diagnostici e immu-noterapie specifiche.

[email protected]

LOFARMA E L’EUROPEAN BIOTECH WEEK

IL 28 SETTEMBRE 2016 A MILANO PRESSO LOFARMA SPA SI È TENUTO UNO DEI 54 EVENTI SUL TERRITORIO ITALIANO IN SENO ALLA MANIFESTAZIONE EUROPEAN BIOTECH WEEK 2016 (HTTP://WWW.BIOTECHWEEK.ORG/).


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Per molti anni l’infiammazione eosinofila delle vie aeree è stata ritenuta da molti allergologi come caratteristica esclusiva delle malattie allergiche delle vie aeree, come la rinite e l’asma allergico, tanto da ipotizzare, nei casi nei quali non si evi-denziava una sensibilizzazione, la sensi-bilizzazione ad un allergene sconosciuto.La moderna visione dell’epitelio delle vie aeree come struttura immunocom-petente ha permesso di chiarire come l’infiammazione eosinofila delle vie ae-ree possa essere innescata da stimoli non necessariamente allergenici. La presente review tratterà soprattutto del ruolo delle citochine epiteliali nel promuovere una risposta immunologica di tipo Th2 con conseguente infiammazione eosinofila e dei possibili sviluppi della terapia delle malattie delle vie aeree sostenute dalla flogosi eosinofila.

l’epitelio come strutturaimmunocompetente

L’epitelio delle vie aeree non rappresen-ta solo una barriera che separa il tessuto sottostante dal mondo esterno, ma esso

Monica Boita e Giovanni RollaDipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torinoe AO Ordine Mauriziano di Torino

Le citochine epiteliali e l'infiammazione eosinofila delle vie aereeEpithelial derived cytokines and airway eosinophilic inflammation

riassunto

Parole chiave e sigle• Citochine epiteliali • TSLP • IL-25 • IL-33 • eosinofili • asma • eosinofilia • mepolizumab • reslizumab • benralizumab

Per molti anni l’infiammazione eosinofila delle vie aeree è stata ritenuta da molti allergologi come specifica delle malattie allergiche, come la rinite e l’asma allergico.La moderna visione dell’epitelio delle vie aeree come struttura immunocompetente ha permes-so di chiarire come l’infiammazione eosinofila delle vie aeree possa essere innescata da stimoli diversi dagli allergeni.L’epitelio gioca un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria di tipo innato e adattati-vo, particolarmente di tipo Th2, associata all’infiltrazione tessutale di cellule effettrici come i mastociti e gli eosinofili. Negli ultimi anni si è chiarito che le citochine di derivazione epiteliale IL-25, IL-33 e la thymic stromal lymphopoietin (TSLP) sono in grado di indirizzare la risposta in senso Th2, a seguito di stimoli vari, come peptidi batterici, virus, sostanze inquinanti. La presente review tratterà soprattutto del ruolo delle citochine epiteliali nel promuovere una risposta immunolo-gica di tipo Th2 con conseguente infiammazione eosinofila e dei possibili sviluppi della terapia delle malattie delle vie aeree sostenute dalla flogosi eosinofila.

svolge un ruolo molto importante come regolatore della risposta immunitaria at-traverso la secrezione di citochine, che-mochine, fattori di crescita, peptidi anti microbici. Le cellule epiteliali sono tenute ancorate una all’altra da tre importanti strutture:

le tight-junctions, le adherens junctions e i desmosomi. Le tight junctions regolano soprattutto la permeabilità paracellulare e il flusso di ioni e soluti tra cellule e sono formate da proteine che ancorano il cito-scheletro (cosiddette junction-adhesion-molecule), come l’occludina, e la cingu-



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lina. Le adherens junctions connettono meccanicamente le cellule contigue e sono importanti per i processi di proli-ferazione e differenziazione attraverso la molecula di adesione detta E-caderina. I desmosomi infine sono costituiti dalle caderine non classiche che formano pon-ti tra il citoscheletro filamentoso e la la-mina propria (1). Da segnalare che la ca-derina, oltre a partecipare alla formazione delle adherens junctions, è ligando del re-cettore CD103 (αEβ7 integrin), espresso su cellule dell’immunità innata e adatta-tiva, inclusi i linfociti CD8+, CD4+ e i T regolatori CD4+CD25+Foxp3+ T cells (Tregs). CD103 è espresso anche da cel-lule dendritiche che esprimono anche la caderina E e la langherina e che sarebbero coinvolte nell’induzione della tolleranza verso gli allergeni inalanti e nella clearan-ce di parecchi virus respiratori.

e/o dalla down-regolazione dell’espres-sione delle proteine di adesione per ef-fetto dei mediatori infiammatori. Mutazioni genetiche di caderina E e di protocaderina 1 sono associate all’iper-reattività delle vie aeree, a suggerire che difetti dell’integrità della barriera epite-liale possono determinare il tipo di ri-sposta delle vie aeree all’esposizione agli allergeni. A questo proposito, varianti genetiche della filagrina sono state mes-se in relazione, oltre che a difetti della barriera epiteliale, anche all’aumentata sensibilizzazione agli allergeni, sia nell’a-sma che nella dermatite atopica (3).

regolazione della risposta immunitaria th2

da parte dell’epiteliodelle vie aeree

L’epitelio gioca un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria di tipo inna-to e adattativo, particolarmente di tipo Th2, associata all’infiltrazione tessutale di cellule effettrici come i mastociti e gli eosinofili. Negli ultimi anni si è chiarito che le citochine di derivazione epiteliale IL-25, IL-33 e la thymic stromal lym-phopoietin (TSLP) sono molto impor-tanti proprio per indirizzare la risposta in senso Th2, risposta che sarà poi amplifi-cata dalle classiche citochine Th2 come IL-4, IL-5 e IL-13.Questa recente visione epitelio centrica spiega meglio perché stimoli così diver-si tra loro, come gli allergeni inalanti, i peptidi batterici, i virus, le sostanze in-quinanti possano evocare risposte im-munologiche caratteristiche attraverso la loro interazione con le cellule epiteliali.

summaryKey words and Acronyms• Epithelial derived cytokines • TSLP • IL-25 • IL-33 • eosinophils • asthma • eosinophilia • mepolizumab • reslizumab • benralizumab

For many years airways eosinophilic inflammation has been considered by many allergists as a unique feature of allergic airway diseases, such as rhinitis and allergic asthma.The modern view of airway epithelium as immunocompetent structure is important to un-derstand that airway eosinophilic inflammation can be triggered by stimuli different from allergens.The epithelium plays a key role in the initiation of the immune response of the innate and adaptive compartment, particularly the Th2 associated responses, characterized by tissue in-filtration of effector cells such as mast cells and eosinophils. Epithelial-derived cytokines IL-25, IL-33 and thymic stromal lymphopoietin (TSLP) are very important to drive the Th2 response following interaction with a wide variety of stimuli, bacterial peptides, viruses and pollutants. This review will focus on the role of epithelial cytokines in promoting a Th2 immune response, characterized by eosinophilic inflammation, as well on the development of new therapeutic strategies for the treatment of airway diseases with eosinophilic inflammation.

L’esposizione di cellule epiteliali delle vie aeree ad allergeni dotati di attività proteolitica, come Der p 1 o proteine derivate dai pollini di parietaria , betulla e graminacee porta a perdita dell’adesio-ne intercellulare. Un nostro studio del 1988 dimostrava, con la tecnica della freeze fraction in microscopia elettroni-ca, gravi alterazioni strutturali delle tight junctions delle cellule epiteliali delle vie aeree dei pazienti asmatici (2). Recente-mente alcuni studi hanno dimostrato la down-regolazione dell’espressione di zo-nulina (ZO-1), caderina E e occludina nell’epitelio delle vie aeree degli asmatici a indicare la presenza di difetti nei mec-canismi di adesione tra cellule. I mecca-nismi che porterebbero a questi difetti di adesione tra cellule delle vie aeree potrebbero dipendere direttamente dall’ attività proteolitica di alcuni allergeni


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le citochine epiteliali

Il TSLP, l’IL-25, e l’IL-33, le così dette citochine di derivazione epiteliale, sono citochine prodotte dalle cellule epiteliali e altri tipi di cellule, e causano nume-rosi effetti sulle cellule del sistema im-munitario. Sono state fatte importanti scoperte negli ultimi anni per quanto riguarda la funzione di queste citochine, inclusa la loro capacità di indurre una risposta infiammatoria di tipo Th2 e la capacità di attivare cellule del compar-timento dell’immunità innata, come le cellule linfoidi innate del gruppo 2 (ILC2s), i basofili e i mastociti. La pre-senza di queste citochine è stata inoltre associata a numerose malattie e studi di associazione sul genoma (GWAS) han-no mostrato l’associazione tra l’asma e polimorfismi di diversi loci genetici correlati alle citochine epiteliali e ai loro recettori, tra cui IL1RL1 (ovvero ST2, il recettore dell’IL-33), TSLP, e IL-33.

TSLPIl TSLP è stato identificato per la pri-ma volta nel 1994 nei surnatanti dalle linee di cellule stromali del timo muri-no. Il TSLP è costitutivamente espres-so in cellule epiteliali intestinali e del timo ed è coinvolto nella tolleranza alla flora commensale nell'intestino e nella differenziazione delle cellule T regolato-rie nel timo, modulando l’attività delle cellule dendritiche (DCs). L’espressione del TSLP può essere indotta da diversi stimoli esogeni o endogeni, così come agenti patogeni, traumi, infezioni, al-lergeni, ligandi dei recettori Toll-like (TLRs), citochine pro-infiammatorie e

di tipo Th2. Il suo recettore, il TSLP R, è un eterodimero costituito dalla catena TSLP R deputata al legame con il TSLP e dalla catena α del recettore per IL-7 ( IL7Rα ). Il TSLP R si trova su diverse cellule del sistema immunitario: su pro-genitori delle cellule T e B, su cellule T CD4 + circolanti, su cellule T natural killer (NKT), monociti, mastociti, eo-sinofili, basofili, ILC2, DCs , nonché in tessuti come cuore, muscoli scheletrici, reni e fegato (4).Il ruolo del TSLP consiste principal-mente nel polarizzare le DCs per in-durre la differenziazione delle cellule T naive in cellule infiammatorie Th2 attraverso l’up- regolazione di molecole co-stimolatorie (CD40, CD80), del-l’MHC di classe II e dell’OX40 ligan-do (OX40L). Inoltre TSLP è coinvolto nella risposta immunitaria innata attra-verso la promozione della secrezione di citochine da parte di mastociti, basofili, eosinofili e macrofagi.Un altro meccanismo, di recente scoper-ta, attraverso il quale il TSLP può rego-lare l'infiammazione allergica è attraver-so la promozione della differenziazione dei linfociti Th9. E’ stato dimostrato che cellule Th9, collaborando con le cellule Th2, avrebbero un ruolo impor-tante nell’infiammazione delle vie aeree allergene-indotta. I mastociti, basofili e eosinofili sono cel-lule che contribuiscono alle reazioni da ipersensibilità immediata nelle reazioni allergiche.I mastociti sono una delle poche fonti cellulari di TSLP, insieme ai fibroblasti. Dopo l'attivazione del recettore per le IgE, i mastociti sono in grado di produr-

re TSLP, di up-regolare l'espressione del suo recettore in membrana, e di contri-buire alla creazione di un ambiente pro-infiammatorio tramite la produzione di IL-1 e TNFα, di citochine Th2 (IL-5, IL-6, IL-13, GM-CSF) e di chemochi-ne (CCL1 e CXCL8). Miyata et al. in un modello murino di rinite allergica (AR) con topi knock-out per mastociti, ha evidenziato livelli significativamente ridotti di TSLP.I basofili rappresentano meno del 1% dei leucociti circolanti ed è stato recen-temente dimostrato che i basofili porta-no in membrana il TSLP R, ma se siano fonte anch’essi di TSLP non è ancora noto.Gli eosinofili umani esprimono il com-plesso TSLP R funzionale e possono essere attivati direttamente dal TSLP in maniera dose-dipendente. Sono sta-ti segnalati numerosi effetti del TSLP sugli eosinofili: ritardata apoptosi, up-regolazione dell'espressione sulla super-ficie cellulare delle molecole di adesio-ne CD18 e ICAM-1, down-regulation della L-selectina, una maggiore ade-sione alla fibronectina, e un aumenta-to rilascio di IL-6 e chemochine come CXCL8, CXCL1 e CCL2. Inoltre, le ILC2s sono in grado di avere un ruolo critico nelle prime fasi dello sviluppo dell’infiammazione allergica in quanto TSLP (e anche IL-25 e IL-33) sono in grado di regolarne le funzioni di attivazione ed effettrici (5).

IL-25L’IL-25 (o IL-17E) è un membro del-la famiglia delle citochine IL-17 che è composta da sei membri: dall’IL- 17A


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all’IL-17F. La funzione principale di IL-17 è di coordinare l'infiammazione locale nei tessuti attraverso l' up-regola-zione di citochine pro infiammatorie e il reclutamento dei neutrofili. Il compo-nente più “diverso” della famiglia delle citochine IL-17 è appunto l’IL-17E o IL25. L'IL-25 agisce principalmente at-traverso il suo recettore (IL-25 R) com-posto da due subunità, l'IL-17RA e l'IL-17RB. L’IL-25 R è espresso da cellule T, eosinofili, mastociti e cellule endotelia-li, ed è up-regolato dalla stimolazione con allergene. IL-25 è costitutivamente espressa nelle cellule epiteliali e viene rilasciata in seguito ad esposizione alle proteasi, come la tripsina o la papaina o in un contesto più clinicamente rilevan-te, dalle proteasi presenti negli allergeni come gli acari della polvere. IL-25 di de-rivazione epiteliale è considerata neces-saria per l’induzione di risposte allerge-ne dipendente di tipo Th2, la produzio-ne di muco e l’infiltrazione eosinofila. La neutralizzazione dell’IL-25 tramite il recettore solubile dell’IL-25 è in grado di diminuire il numero degli eosinofili e delle cellule T CD4+ reclutate in sede di infiammazione delle vie aeree.L’mRNA dell’IL-25 è stato trovato sia nei basofili che negli eosinofili, due cellule del compartimento dell’immunità innata implicate nelle risposte Th2. Anche nei mastociti derivati da midollo sono stati rilevati alti livelli di IL-25 in seguito a sti-molazione con IgE e, in misura minore, in seguito a stimolazione con lipopolisac-caride (LPS). Quindi, IL25 che è stata prodotta dall’epitelio ed amplificata dalle cellule infiammatorie che, a loro volta, possono produrla (cellule Th2, mastociti,

macrofagi, eosinofili e basofili ) è in gra-do di iniziare e auto-alimentare la rispo-sta immune di tipo Th2, contribuendo all’attivazione sia del compartimento in-nato che di quello adattativo del sistema

immunitario.La somministrazione di IL-25 è in gra-do di causare eosinofilia attraverso la produzione di IL-5, eotassina, IL-4 e IL-13 da parte delle cellule Th2 CD4+.

Tabella 1 Strategie terapeutiche che hanno come target gli eosinofili

Meccanismi e target Esempi

Blocco del reclutamento degli eosinofili

Inibizione di CCR3 e CCL11 • Antagonisti di CCR3 (es. derivati della piperidina LH31407)

• Anticorpi specifici dell’Eotassina 1 (es. bertilimumab)

Inibizione delle molecole • Anticorpi specifici per CD49D (es. natalizumab)di adesione • Antagonisti di VLA4 (es. compound 1)

Inibizione di CRTH2 e di PGD2 • Antagonisti di CRTH2 (es. OC000459)

Inibizione del recettore H4 • Antagonisti del recettore H4 dell’istaminadell’istamina (es. INCB38579)

Blocco dell’IL 13 e/o dell’IL 4 • Anticorpi specifici per l’IL 13 (es. lebrikizumab) • Antagonisti di IL 4Rα (es. AMG 317) • Variant ricombinanti dell’IL 4 (es. pitrakinra)

Inibizione della sopravvivenza degli eosinofili

Blocco dell’IL 5 e/o dell’IL 5Rα • Anticorpi specifici per l’IL 5 (es. mepolizumab e reslizumab) • Anticorpi specifici per l’IL 5Rα (es. benralizumab)

Agonisti di SIGLEC 8 • Anticorpi specifici per SIGLEC-8

Blocco delle IgE • Anticorpi specifici per le IgE (es. omalizumab)

Attivazione dei recettori inibitori • Anticorpi specifici per il CD300a

Inibizione del TSLP • Anticorpi specifici per il TSLP (es. AMG 157)

Inibizione dell’attivazione degli eosinofili

Blocco dell’IL 33 • Anticorpi specifici per l’IL-33

Blocco dell’IL 25 • Anticorpi specifici per l’IL-25 o per il suo recettore IL17RA (es. brodalumab)


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Nella patogenesi dell’asma, in particola-re nell’asma con fenotipo Th2, il ruo-lo dell’IL-25 è considerato sempre più centrale nel mantenimento dell’infiam-mazione tissutale. Elevati livelli di IL-25 R sono stati evidenziati sulla membrana degli eosinofili dei pazienti allergici ri-spetto ai controlli (6).

IL-33IL-33 (IL-1F11) è un nuovo membro della famiglia di citochine IL-1, con le quali condivide omologie strutturali e l’attività fortemente infiammatoria. Le cellule epiteliali bronchiali esprimo-no costitutivamente IL-33, ma anche nell’intestino la sua produzione può esserne indotta. La produzione di IL-33 può essere indotta da citochine pro-infiammatorie (IL-1 e TNF) e dai li-gandi dei PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) non solo sulle cel-lule epiteliali, ma anche in altre cellule durante le varie fasi dell’infiammazione come fibroblasti, cheratinociti, cellule endoteliali, pre-adipociti, adipociti e astrociti del sistema nervoso centrale. E’ possibile che, come per IL-25, inizial-mente l’IL-33 sia prodotta dalle cellule epiteliali delle mucose in seguito a vari stimoli (allergeni, microflora, patogeni), e, in seguito, tale segnale venga amplifi-cato da altre cellule infiammatorie resi-denti nel luogo dell’infiammazione e in grado di rilasciare IL-33.Il recettore dell’IL-33 è un eterodimero formato da una porzione ST2 legata in membrana (ST2L) e dal recettore per l’IL1 (IL1R). La forma solubile del re-cettore (sST2) è identica alla porzione extracellulare legata in membrana, ad

eccezione di nove aminoacidi presenti al C-terminale della forma ST2L. La forma solubile è in grado da funziona-re come decoy recettore proponendosi come regolatore delle funzioni infiam-matorie dell’IL-33.Ho e colleghi tramite uno studio GWAS, hanno scoperto che modificazioni SNPs (polimorfismo di un singolo nucleo-tide) del locus IL1RL1 del recettore dell’IL-33 correlano con i livelli sierici dell’sST2. Infatti, elevati livelli di sST2 sono in grado di prevenire l’infiamma-zione delle vie aeree in un modello di danno polmonare, diminuendo l’atti-vità dell’IL-33. Altri fattori, oltre sST2, possono influenzare l’attività dell’IL-33. In un modello di allergia ad acaro della polvere, la secrezione di IL33 mostrava di essere dipendente dalla secrezione di IL-25, suggerendo un’azione sinergica tra queste due citochine di derivazione epiteliale. Inoltre, Roy e colleghi hanno dimostrato l’abilità della chimasi masto-citaria di degradare l’IL-33, suggerendo un importante ruolo nel mantenimento dell’equilibrio della produzione e degra-dazione dell’IL-33 (7).

le citochine epitelialinelle malattie

allergiche

TSLPMolti dati sperimentali indicano che il TSLP gioca un ruolo critico nella ri-sposta Th2 mediata. L’aumento della produzione di TSLP è stato dimostrato in tessuti bersaglio di pazienti con ma-lattie Th2 correlate, come la dermatite atopica (AD ), l’asma e la rinite aller-

gica. Recentemente, sono stati trovati alti livelli di TSLP nella mucosa nasale di pazienti con rinosinusite cronica con polipi (CRSwNP ) e il suo ruolo nelle patologie tumorali è stato studiato in tumori alla mammella e pancreatici.Alti livelli di TSLP e citochine infiam-matorie come IL- 1β, TNFα, IL- 4 e IL- 13 sono stati trovati nei cheratinociti di campioni bioptici della pelle di pazienti con AD , suggerendo una cascata in-fiammatoria indirizzata dall’induzione del TSLP sui cheratinociti. Il TSLP è stato anche implicato nel fenomeno de-nominato “atopic march”, che si riferi-sce al rischio dei soggetti con AD di svi-luppare rinite allergica e asma in futuro.Inoltre, il TSLP gioca un ruolo chiave nella patogenesi dell'asma allergico e non allergico, entrambi spesso caratte-rizzati da eosinofilia tissutale e citochine Th2. Alti livelli di TSLP sono stati os-servati nelle cellule epiteliali di biopsie bronchiali derivate da pazienti asmatici, dove tali livelli sono risultati essere in-versamente proporzionali alla funziona-lità polmonare.Alti livelli di TSLP sono stati trovati nei fibroblasti polmonari nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e nel liqui-do pleurico di pazienti con eosinofila nonché nel pneumotorace spontaneo primario (8).

IL-25E’ stato dimostrato che l’IL-25 gioca un ruolo fondamentale nell’immunità verso gli elminti nel tratto gastrointe-stinale , ma il suo ruolo nelle patologie delle vie aeree deve ancora essere meglio caratterizzato. In soggetti asmatici sono


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linfonodi, presentando OX40L al re-cettore OX40 espresso sulla superficie delle cellule T CD4+ naïve. Il legame, in un microambiente povero di IL-12, permette lo shift fenotipico delle cellule T immature verso un subset di linfoci-ti a tipo Th2, con produzione di IL-4, IL-5, IL-13 e TNFα. Le cellule Th2 in-nescano così la risposta infiammatoria, caratterizzata da un aumento della pro-duzione di eosinofili, IgE e, nel modello asmatico, un aumento della produzione di muco a livello delle vie respiratorie e dalla proliferazione di fibroblasti (11).

Immunità innata: eosinofili, basofili, mastociti e Innate Lymphoid Cells 2Gli eosinofili, uno dei principali attori nella patogenesi dell’asma, possono es-sere direttamente attivati dall’IL-33, che è in grado di aumentarne la sopravvi-venza inducendo inoltre la loro degra-nulazione e produzione di superossidi. Inoltre, la stimolazione con IL-33 è in grado di indurre la produzione di IL-8 e aumentare le capacità di adesione degli eosinofili. Gli eosinofili possono anche rispondere direttamente all’IL-25, che è in grado di promuovere l’espressione e la secrezione di MCP-1, MIP1a, IL-6 e di IL-8. Diversi studi hanno dimostrato che i mastociti sono in grado di rispondere a stimoli mediati dall’IL-33. IL-33 sti-mola i mastociti a produrre mediatori pro-infiammatori, citochine e chemo-chine, tra le quali IL-4, IL-13, IL-1β, GM-CSF, TNFα, MCP-1, IL-8 e IL-6. IL-33 può inoltre indurre maturazione e aumentata sopravvivenza dei mastociti, promuovendo l’adesione alla fibronecti-

stati trovati livelli sierici di IL-25 signi-ficativamente superiori tra gli allergici rispetto ai non allergici.Allo stesso modo, l’elevata espressione di IL-25 nel tessuto di polipi nasali in pazienti con CRSwNP correlava con l’estensione delle alterazioni sinusitiche rilevate dalla TAC e con l’eosinofilia (9).

IL-33Nella dermatite atopica (AD) le cellule ILC2 cutanee esprimono ST2 e posso-no quindi essere stimolate dall’ IL-33 a produrre citochine di tipo Th2. In modelli murini knock-out per ST2 o per IL-25 R, si è notato come l’IL-33 avesse un ruolo più importante rispetto all’IL-25 nell’indurre la produzione di IL-13 e l’iperreattivittà delle vie aeree. Inoltre, è stato dimostrato che l’IL-33 ha un ruolo fondamentale nello svilup-po dell’infiammazione allergica delle vie aeree indotta da acaro della polve-re e nell’anafilassi indotta da arachidi. In questi due casi, l’IL-33 prodotta in seguito ad esposizione ai due allerge-ni indurrebbe l’espressione di OX40L da parte delle cellule dendritiche cau-sando l’espansione delle cellule di tipo Th2 CD4+. IL-33 può avere anche un ruolo pro-fibrotico, infatti sono sta-ti trovati elevati livelli di IL-33 nelle biopsie polmonari di pazienti con IPF. E’ interessante notare che l’IL-33 può avere un effetto inibitore sui mastociti. Esposizioni prolungate dei mastociti a IL-33 sono in grado di inibirne le loro funzioni, inclusa la degranulazione. Di-versi studi clinici hanno suggerito una associazione tra IL-33 e malattie aller-giche e infiammazione delle vie aeree,

riportando aumentati livelli di IL-33 in pazienti asmatici, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), pneumotorace primario e in pazienti con CRSwNP. In uno studio su pazienti asmatici pediatrici, i livelli di ST2 e IL-33 erano aumentati nello sputo indotto e nel siero in paragone ai soggetti sani, e correlavano con la severi-tà dell’asma. Nei pazienti con CRSwNP, IL-33 era in grado di indurre le cellule ILC2 a produrre IL-13. Inoltre, elevati livelli di IL-33 e di TSLP sono stati tro-vati nel liquido pleurico di pazienti con emotorace primario spontaneo a com-ponente eosinofilica (10).

meccanismidi reclutamentodegli eosinofili

Immunità adattativa e cellule dendri-ticheRecentemente, studiando modelli di asma allergico e di dermatite atopica, è stato scoperto il ruolo cruciale svolto dalle cellule dendritiche nella promo-zione dell’infiammazione eosinofilo mediata. In risposta a insulti di vario genere, quali ad esempio il danno cellu-lare determinato da virus o da allergeni a livello dell’epitelio bronchiale, le cellule epiteliali, i fibroblasti, le cellule musco-lari lisce e i mastociti sono indotti a pro-durre IL-25, IL-33 e TSLP. Il TSLP lega il TSLP R presente sulla superficie delle cellule dendritiche immature CD11c+ e ne dirige la differenziazione in cellu-le dendritiche mature con espressione di MHC di classe II e di OX40L. Le cellule dendritiche attivate migrano nei


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na. I mastociti esprimono anche il TSLP R, e in risposta al TSLP producono alti livelli di citochine Th2: IL-5 e IL-13, IL-6 e GM-CSF.I basofili esprimono in membrana i recettori per TSLP, IL-25 e IL-33. Per quanto riguarda i primi due, le loro fun-zioni non sono ancora del tutto note, mentre la stimolazione con IL-33 è in

grado di far produrre ai basofili citochi-ne pro-infiammatorie (IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e GM-CSF), che-mochine (RANTES, MIP-1a, MIP-1b e MCP-1) e indurne l’espansione a livello del midollo.Recentemente è stata scoperta la pre-senza di popolazioni cellulari che fanno parte dell’immunità innata e che posso-

no promuovere risposte infiammatorie di tipo Th2. E’ stato osservato come tal-volta le cellule dendritiche da sole non riescano, in vivo, a promuovere la diffe-renziazione delle cellule CD4+ naïve in linfociti T a fenotipo Th2. Indagando il fenomeno, sono state identificate popo-lazioni di cellule dell’immunità innata che promuovono l’infiammazione me-diata dalle citochine Th2, soprattutto a livello delle mucose. Una di queste po-polazioni è definita come Innate Lym-phoid Cells 2 (ILC2), e viene attivata in presenza di elevate concentrazioni di IL-25 e/o di IL-33, citochine prodotte dall’epitelio nel caso in cui questo venga esposto a elminti o ad allergeni. La produzione di citochine Th2 da par-te degli ILC2 è dimostrata dalla presen-za di alti livelli di mRNA codificante per IL-3, IL-5 e IL-13 all’interno delle cellule stesse; esse agiscono quindi in-dipendentemente dall’intervento delle cellule dell’immunità adattativa (12).

strategie terapeuticheper “bloccare”gli eosinofili

Gli eosinofili possono regolare la rispo-sta infiammatoria localmente, e il loro accumulo a livello periferico è associa-to a diversi stati infiammatori e infet-tivi. Così, eventuali terapie in grado di colpire in modo specifico gli eosinofili potrebbero essere utili nel controllare le malattie caratterizzate dalla flogosi eosinofila, come ad esempio il fenotipo eosinofilo dell’asma.Diversi farmaci sono stati messi a punto in grado di bloccare in modo specifico

Figura 1 Le cellule epiteliali determinano la riposte Th2

L’esposizione delle cellule epiteliali a stimoli diversi (allergeni con attività proteasica, virus, in-quinanti etc) , attraverso il legame con recettori specifici, induce la produzione da parte delle cellule epiteliali stesse di citochine (TSLP, IL-25 e IL-33) in grado di attivare direttamente cellule effettrici come basofili e mastociti e i linfociti dell’immunità innata (ILC2) a rilasciare le tipiche citochine Th2 (IL-5, IL-4, IL-13). TSLP, assieme a IL-25 e IL-33, promuove la maturazione delle cellule dendritiche verso un fenotipo in grado di dirigere la differenziazione dei linfociti CD4+ naive in senso Th2, con produzione, a loro volta, di IL-5 e IL-13. Il risultato netto di questa interazione tra cellule epiteliali, cellule dell’immunità innata, cellule dendritiche e linfociti è l’infiammazione eosinofila delle vie aeree.


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diversi stadi dello sviluppo, migrazione e attivazione degli eosinofili (vedi Tabel-la 1). Alcuni di questi farmaci (vedi in seguito) hanno completato gli studi di registrazione per l’uso umano e saranno disponibili anche in Italia per il tratta-mento dell’asma eosinofilico refrattario alla terapia standard. I due principa-li tipi di approccio nello sviluppo dei farmaci contro gli eosinofili mirano a bloccare il reclutamento degli eosinofili nei siti di infiammazione e a bloccare e inibire la sopravvivenza e maturazione degli eosinofili (13).

Farmaci anti recettori di superficie: anti -IL-5 e anti-IL rαL’IL-5 svolge un ruolo centrale nello sviluppo, reclutamento, attivazione e sopravvivenza degli eosinofili nelle aeree di infiammazione. Studi su modelli mu-rini hanno dimostrato un ruolo centrale dell’IL-5 nell’induzione dell’eosinofilia delle vie aeree e della iperresponsività bronchiale. L’IL-5 inalata fa aumentare i livelli di risposta alla metacolina in pa-zienti con asma allergico, promuovendo infiltrazione eosinofila delle vie aeree.Diversi anticorpi monoclonali umaniz-zati sono stati sviluppati per bloccare l’IL-5 o il suo recettore (IL-5Ra). Il Mepolizumab ha elevata affinità per legare l’IL-5 solubile prevenendone il legame con il recettore IL-5Ra (14). Inizialmente i trial clinici non sono riusciti a dimostrare nessuna efficacia clinica del mepolizumab nel migliorare la sintomatologia clinica o la funziona-lità polmonare in pazienti asmatici non controllati. Altri due studi, nei quali i pazienti arruolati presentavano eosino-

filia persistente nel sangue e nello sputo (>0.3 x 109/L e ≥3%, rispettivamen-te), con anamnesi di esacerbazioni fre-quenti, nonostante il trattamento con elevate dosi di corticosteroidi inalatori (ICS) e/o steroidi orali, sono riusciti a dimostrare una significativa diminuzio-ne nella frequenza delle esacerbazioni, e un effetto risparmiatore di steroidi del trattamento con mepolizumab (15,16).In seguito, studi clinici condotti su un numero maggiore di pazienti asmatici con fenotipo eosinofilo, definito sulla base della eosinofilia periferica, hanno confermato la diminuzione nella fre-quenza delle esacerbazioni e l’effetto ri-sparmiatore di steroidi. La sicurezza del Mepolizumab appare essere sovrapponi-bile a quella del placebo, con stanchezza e mal di testa come effetti collaterali più comuni. Nel novembre 2015 la FDA (Food and Drug Administration) ha approvato l’uso di mepolizumab (nome commerciale Nucala), approvato re-centemente anche dall’agenzia europea EMA, per il trattamento dell’asma gra-ve a fenotipo eosinofilo non controllato dalla terapia anti asmatica massimale. Il Reslizumab è un altro anticorpo mo-noclonale umanizzato rivolto contro l’IL-5. In un primo studio, il reslizumab si è dimostrato efficace nel ridurre i li-velli di eosinofili nello sputo e nel mi-gliorare la funzionalità respiratoria dei pazienti con asma eosinofilico severo refrattario (17). Due trial clinici multi-centrici, condotti in doppio-cieco, con gruppi paralleli, randomizzati con pla-cebo hanno paragonato il reslizumab al placebo (18) in pazienti con asma poco controllato in terapia con medie o alte

dosi di ICS, eosinofilia periferica ≥400/lL, e almeno un’esacerbazione dell’asma nell’ultimo anno. In entrambi gli studi il reslizumab è stato in grado di ridurre la frequenza delle esacerbazioni (rischio relativo (RR) 0.5 (95% CI 0.37–0.67); e RR 0.41 (95% CI 0.28–0.59) in para-gone a chi riceveva il placebo. Reslizu-mab (nome commerciale Cinqair) è stato recentemente approvato dagli enti regolatori del farmaco FDA e EMA per l’impiego nell’asma grave a fenotipo eo-sinofilo non controllato dalla dose mas-simale della terapia standard. L’IL-5Rα è espresso sia dai progenito-ri che dagli eosinofili maturi. Benra-lizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato afucosilato, che è in grado di indurre apoptosi nelle cellule target con una tossicità mediata da anticorpi (ADCC). Questa caratteristica conferi-sce al benralizumab la capacità di ridur-re in maniera efficace il numero di eosi-nofili presenti nei tessuti. In uno studio preliminare, il benralizumab a diverse dosi, era in grado di ridurre la conta degli eosinofili nelle mucose delle vie aeree, nello sputo, nel midollo e nel san-gue periferico. In uno studio successivo, il benralizumab ha significativamente migliorato il numero di esacerbazioni, la funzionalità respiratoria e lo score dei sintomi dei pazienti asmatici (19). L’i-ter registrativo del farmaco è ancora in corso.Riassumendo, il blocco funzionale di IL-5 o direttamente o attraverso il bloc-co del suo recettore, è in grado di otte-nere una riduzione significativa (circa il 50%) della frequenza delle esacerbazio-ni asmatiche nei pazienti con asma seve-


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ro refrattario, a fenotipo eosinofilico, e per il mepolizumab, anche la capacità di ridurre l’uso di steroidi orali. Gli effetti del blocco di IL-5 sulla funzionalità re-spiratoria sono meno evidenti.

Farmaci anti citochine: IL-13 e IL-4 e citochine epitelialiIL-4 è una citochina pleiotropica sco-perta nella metà degli anni 80, e viene prodotta principalmente da cellule T attivate, ma anche da basofili, mastociti ed eosinofili. Vi è una evidente simili-tudine funzionale tra l’IL-4 e l’IL-13. L’IL-4 è in grado di attivare un comples-so recettoriale eterodimerico formato dalla subunità α del recettore per l’IL-4 (IL-4Rα) e da una subunità γC, mentre l’IL-13 attiva IL-4Rα e la subunità α1 del recettore per l’IL-13 (IL-13Rα1). Funzionalmente, l’IL-4 definisce il feno-tipo Th2 dei linfociti T e può regolare la proliferazione, l’apoptosi e l’espressione di numerosi geni in molti tipi cellulari, tra cui linfociti, macrofagi, fibroblasti, cellule epiteliali ed endoteliali, ed è in grado di regolare la produzione di IgE da parte dei linfociti B.Pitrakinra è una proteina varian-te dell’IL-4 che previene il legame dell’IL-4 e dell’IL-13 al loro recettore comune (IL-4Rα). In un trial clinico di 534 pazienti con asma severo refrattario, scarsamente controllato dalla terapia di combinazione di beta agonisti a lunga durata d'azione (LABA) e ICS, la som-ministrazione inalatoria di pitrakinra per 12 settimane non produceva benefi-ci clinici maggiori del placebo (20).Lebrikizumab è un anticorpo IgG4 che lega l’IL-13 o il suo recettore. Studi cli-

nici preliminari hanno dimostrato che il trattamento per 20 settimane con lebrikizumab è in grado di migliorare la funzionalità respiratoria, misurata in termini di volume espirato forzato in 1 secondo (FEV1), in pazienti con asma scarsamente controllata, ma solo in quei pazienti con elevati livelli di periostina circolante (21). La periostina è una pro-teina di derivazione epiteliale, la produ-zione della quale è stimolata dall’IL-13. I livelli sierici di periostina potrebbero rappresentare un biomarker dell’attività dell’IL-13 nelle vie aeree, utile per iden-tificare i potenziali pazienti responsivi al trattamento anti IL13. L’analisi dei dati di due studi randomizzati, controllati con placebo, ha confermato che lebri-kizumab è efficace nel ridurre le esa-cerbazioni asmatiche e nel migliorare la funzionalità respiratoria nei pazienti con asma moderato-grave non control-lati dalla terapia antiasmatica standard (22).Tralokinumab è un anticorpo mono-clonale umano contro l’IL-13 che è stato studiato in due trial clinici di fase II randomizzati in doppio cieco con-trollati con placebo che coinvolgevano pazienti con asma non controllato dal-la terapia. Il farmaco è stato sommini-strato sotto cute alle dosi di 150, 300, e 600 mg. L’end point primario in questo studio, Asthma Control Questionnaire (ACQ6) , non è stato significativamen-te migliorato rispetto al gruppo trattato con placebo, mentre è stato osservato un trend di miglioramento del FEV1 nei pazienti con livelli dosabili di IL-13 nello sputo (23).Il Dupilumab è un anticorpo monoclo-

nale umanizzato diretto contro l’IL-4Rα che è in grado di inibire sia i segnali dell’IL-4 che quelli dell’IL-13, in quanto blocca la subunità recettoriale che que-ste due citochine hanno in comune. In uno studio preliminare controllato con placebo di 52 pazienti con asma persi-stente severo-moderato con eosinofilia periferica di almeno 300 cellule /mcL o con livelli di eosinofili nello sputo alme-no del 3%, il dupilumab era in grado di prevenire la perdita di controllo dell’a-sma che si manifestava alla sospensione dello steroide inalatorio (24).E’ recente la pubblicazione dei risultati di uno studio multicentrico di fase IIb che dimostra che la somministrazione di dupilumab è in grado di migliorare la funzionalità respiratoria e di ridurre le esacerbazioni asmatiche nei pazienti con asma grave non controllato, indi-pendentemente dall’eosinofilia periferi-ca (25).

Strategie anti citochine epitelialiLa citochina TSLP può essere bloccata o direttamente con anticorpo monoclo-nale (AMG157) o indirettamente bloc-candone il recettore con anticorpo anti-TSLP R, ottenendo con entrambe le strategie una riduzione dell’infiamma-zione delle vie aeree allergene-indotta in scimmie e pazienti con asma.AMG-157 è un anticorpo umanizzato anti-TSLP che lega il TSLP umano e ne previene l'interazione con il suo recetto-re. In uno studio clinico in doppio cie-co, controllato con placebo, AMG-157 è stato in grado di ridurre significativa-mente la broncocostrizione indotta da allergene e gli indici di infiammazione


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diretto contro l’IL-17RA, in grado di bloccare il legame dell’IL-17A, IL-17E e dell’IL-25 con il recettore, è oggetto di studi clinici controllati, tuttora in corso, in pazienti con asma e in pazienti con psoriasi (27).Il blocco dell’asse IL-33/ST2, coinvolto nelle risposte di tipo Th2 e nella pro-gressione delle malattie allergiche, è og-getto di molto interesse. Il trattamento con anticorpi monoclonali diretti con-

tro l’IL-33 ha prodotto, nel topo, la ri-duzione dell’infiammazione eosinofila delle vie aeree indotta da allergene, l’i-persecrezione di muco, e la produzione di citochine di tipo Th2 (28). Se la neutralizzazione dell’asse IL-33/ST2 può avere potenziali effetti benefici nell’asma allergico, il blocco dell’IL-33 di per sé, stando agli effetti pleiotropi-ci di questa citochina, potrebbe essere controproducente (29).


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mexico

switzerland


intervista

lo stimolare politici ed amministratori, nell’ottimizzare il trasporto pubblico nonchè nel controllare ed incrementare le aree verdi nelle città.

Come hai pensato alla possibi-lità che i temporali potessero

essere un fattore di aggravamento dell’allergia stagionale da pollini e quando hai cominciato ad occuparti di <thunderstorm asthma>?

Da molti anni mi interessavo all’allergia da pollini (andando

in vari centri in Europa (Marsiglia Prof Jacques Charpin, Londra Proff Arthur Frankland e Robert Davies, Michigan Prof William Solomon e poi a Boston alla Harvard, dove sono stato chiamato a tenere anche lezioni dalla Prof Harriet Burge) e la stazione aerobiologica per la rilevazione della presenza dei pollini in atmosfera nell’area di Napoli, che im-piantai nel 1979, fu la prima in Italia nel contesto clinico (La prima in realtà fu quella di Bologna dell’INSERM-CNR ma campionava in un contesto biolo-gico). Mi aveva talmente affascinato la scoperta, in microscopia, di un mondo

Il medico investigatoredella Natura The physician investigator of nature Not Allergol 2016; vol. 35: n. 1: 30-34. a cura di Fabrizio Ottoboni

Prof. Gennaro D’Amato

Caro Gennaro, complimenti per l’imponente lavoro che hai

fatto per la WAO<Meteorological conditions, climate change, new emerging factors, and asthma and related allergic disor-ders. A statement of the World Al-lergy Organization> Come sei riuscito ad organizzare e co-ordinare così tanti gruppi di lavoro?

E’ stato davvero molto impegna-tivo coordinare 48 esperti di

tutto il mondo, suddivisi come autori dei 14 capitoli dello “statement WAO”, un documento completo su argomenti molto importanti relativi all’interazione tra ambiente e malattie allergiche. In particolare, come avviene sempre in que-sto tipo di collaborazione, c’è chi è più attivo in tutto e chiede in continuazio-ne delucidazioni sui tempi di consegna del manoscritto e c’è chi è meno attivo e va periodicamente sollecitato. Alcuni completano lo scritto prima di altri e chiedono a che punto è la submission per la stampa, mentre altri chiedono di spostare la deadline perchè non riescono a completare il lavoro nei tempi previsti.

In ogni caso, con l’aiuto della segreteria redazionale della WAO e dell’editor del WAO Journal Alessandro Fiocchi, sia-mo riusciti a completare il lavoro che, una volta pubblicato, grazie anche a bio-med che consente di scaricarlo “free of charge”, si è portato subito molto in alto nelle classifiche di citazione ed è tuttora ai vertici nel contesto dei vari argomenti trattati (e dei quali abbiamo parlato nel tuo bel servizio sul volume 33, n1 2015 del Notiziario).

La situazione è davvero così grave?

Per inquinamento atmosferico e variazioni climatiche non c’è da

stare allegri, ma io sono un inguaribile ottimista. Ovviamente a livello plane-tario le decisioni spettano ai governi, e non tutti, come ad esempio Cina ed India, sono disposti a ridurre le emissio-ni di inquinanti. I risultati della recente conferenza sul clima di Parigi sono però un pochino incoraggianti. Quello che è importante però è non mollare mai con il nostro impegno, individuale o nel contesto di società scientifiche nel-


intervista

biologico del tutto nuovo per me, quale quello dei pollini e dei miceti, che inco-minciai a compilare calendari pollinici e dei miceti sempre più estesi. Prendendo rapporti con altri esperti europei curai, con la prestigiosa casa editrice Blackwell

Scientific Publications di Oxford l’edi-zione di un libro che venne accettato benissimo dal mondo allergologico in-ternazionale ed ebbe una grande diffu-sione : “Allergenic Pollen and Pollinosis in Europe”. Comunque, nello studiare

la letteratura, mi avevano colpito le pubblicazioni di autori inglesi e austra-liani sull’argomento (Asthma outbreaks during a thunderstorm) che descrive-vano alcuni eventi epidemici accaduti a Londra e, in Australia, a Melbourne.

Curr

icul

um v

itae Laurea in Medicina e Chirurgia con lode. Diploma

di Specializzazione in Malattie Dell’Apparato Re-spiratorio con lode.Diploma di Specializzazione in Allergologia ed Im-munologia Clinica con lode. Abilitazione Nazionale Professore Universitario di prima fascia in Malattie dell’Apparato Respiratorio (MIUR-CINECA 2013).Primario Divisione di Malattie Respiratorie e Aller-giche nell’Ospedale ad alta Specialità A.Cardarelli di Napoli dal 1984 (tra i più giovani in Italia) fino al 2013. Docente Universitario (dal 1984 con con-tinuità finora) di Malattie Respiratorie ed Allergiche nella scuola di Specializzazione in Malattie Respi-ratorie dell’Università Federico II di NapoliCoordinatore commissione GARD Ministero salute su “Ambiente, clima e salute respiratoria”.Membro eletto nel direttivo SIAIC dal 1985 al 1990.Segretario generale della SIMEReR dal 2006 al 2009.Fondatore e chairman Committee EAACI su “Aero-biology, air pollution and allergy” dal 1984 al 2008.Chairman Committee and Task force on “Air pol-lution, climate change and allergic diseases” of World Allergy Organization. Chairman area clinica AIPO (Associazione Italiana di Pneumologia Osp.) dal 2010 al 2015. Autore di 403 pubblicazioni sci-entifiche.Ha fatto parte dell’Editorial Board delle seguenti ri-viste scientifiche internazionali: Clinical and Expe-rimental Allergy; Allergy (Journal of European Aca-

demy of Allergology and Clinical Immunology).Fa parte dell’Editorial Board delle riviste: Jour-nal of Allergy, Journal of Investigation of Allergy and Clinical Immunology, Monaldi Archives for Chest Diseases, Aerobiology, European Annals of Allergy and Immunology, Respiratory medicine, Multidisciplinary Respiratory Medicine, Clinical and Translational Allergy.Opera come “referee” per le riviste internaziona-li: Lancet; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; Clinical and Experimen-tal Allergy; Int. Archives of Allergy and Immu-nology; Allergy (Journal of European Academy of Allergology and Clinical Immunology); Jour-nal of Allergy; Journal of Investigation of Allergy and Clinical Immunology; Respiratory Medicine; Multidisciplinary Respiratory Medicine, Environ-mental Research e diverse altre.


intervista

Cominciai ad osservare, visitando tanti pazienti con pollinosi, che quello che si pensava allora, che cioè quando piove in primavera la sintomatologia degli al-lergici ai pollini migliori, non è affatto vero. Mi misi a chiedere a tappeto a tutti i miei pazienti pollinosici come stessero con i sintomi quando pioveva in pri-mavera e praticamente tutti riferivano che in realtà, soprattutto nelle prime fasi dei temporali, starnutivano di più o presentavano più tosse e/o affanno. Ci fu poi un episodio eclatante il 4 giugno

del 2004 , nella notte ci fu un temporale violento ed all’alba fui chiamato dal PS del mio ospedale, il Cardarelli di Napo-li, perchè una mia paziente era in con-dizioni gravissime. Arrivai di corsa in ospedale e concordai con gli anestesisti che era necessario intubare la signora e tenerla in rianimazione in coma farma-cologico. Era allergica solo alla parieta-ria e presentava sintomi respiratori solo in primavera. Quella stessa notte altri 5 pazienti stettero molto male. C’era stato il giorno prima una elevata concentra-

zione di Parietaria in atmosfera ed evi-dentemente il temporale aveva favorito la liberazione di allergeni in atmosfera. Pubblicai quella osservazione, la prima in assoluto nell’area mediterranea, sul British Medical Journal prima e su Al-lergy dopo. Dopo un pò scrissi una re-view per invito del Prof. Holgate, allora editor di Clin Exp Allergy, che dedicò la copertina alla mia osservazione. Ne-gli anni ho avuto il piacere e l’onore di avere ben quattro copertine di Clin Exp Allergy dedicate a mie pubblicazioni.In modo che sembra assurdo questa stessa signora dopo qualche anno, di-mentica del tutto di quello che era suc-cesso, si lasciò convincere dal bimbo ad accompagnarlo ad una festa di amici. Per la strada vennero colpiti da un tem-porale e ci fu un altro episodio gravissi-mo con nuovo ricovero in rianimazione e nuova intubazione. Il dramma fu che era incinta al quinto mese. Fu un im-pegno non indifferente e la seguimmo per diversi giorni in coma farmacolo-gico nella rianimazione ma, con forti dosi di cortisonici e di broncodilatatori, riuscimmo a tirarla fuori ed ora è una mamma felice di due bei bimbi.

Ma gli eventi epidemici non sono per fortuna frequenti.

Quale è l’interesse clinico per eventi del genere?

Per fortuna le epidemie, con ri-coverati in preda a crisi asmati-

che anche gravi, come quelle di Londra e Melbourne e le microepidemie come quella di Napoli e di altre città sono abbastanza rare ma i peggioramenti

Gennaro D’Amato, Stephen T. Holgate, Ruby Pawankar, Dennis K. Ledford, Lorenzo Cecchi, Mona Al-Ahmad, Fatma Al-Enezi,

Saleh Al-Muhsen, Ignacio Ansotegui, Carlos E. Baena-Cagnani, David J. Baker, Hasan Bayram, Karl Christian Bergmann,

Louis-Philippe Boulet, Jeroen T. M. Buters, Maria D’Amato, Sofia Dorsano, Jeroen Douwes, Sarah Elise Finlay, Donata Garrasi,

Maximiliano Gómez, Tari Haahtela, Rabih Halwani, Youssouf Hassani, Basam Mahboub, Guy Marks, Paola Michelozzi, Marcello Montagni,

Carlos Nunes, Jay Jae-Won Oh, Todor A. Popov, Jay Portnoy, Erminia Ridolo, Nelson Rosário, Menachem Rottem,

Mario Sánchez-Borges, Elopy Sibanda, Juan José Sienra-Monge, Carolina Vitale and Isabella Annesi-Maesano.

Meteorological conditions, climate change, new emerging factors, and asthma and related allergic

disorders. A statement of the World Allergy Organization

World Allergy Organization Journal 2015;8:25

IMPERDIBILE


intervista

sintomatologici sono invece molto fre-quenti. Moltissimi sono i pollinosici che vedono la sintomatologia (nasale e bronchiale) peggiorare nelle prime fasi di un temporale e talvolta anche di una pioggia improvvisa in primavera. Alcuni rinitici peggiorano presentando anche una tosse stizzosa, che è un equivalente asmatico. A peggiorare sono soprattutto pazienti con pollinosi da graminacee e da parietaria non in trattamento farma-cologico o che non praticano l’immu-noterapia specifica. Ne deriva un mes-saggio importante da dare ai pazienti, anche considerando che le variazioni cli-matiche stanno favorendo l’incremento di precipitazioni piovose in primavera: “Se vi trovate per strada quando comin-cia a piovere o insorge un temporale, entrate in un negozio o in un portone o comunque copritevi la bocca ed il naso per ridurre il rischio di inalare grandi quantità di allergeni”.

Nella tua “lunga” carriera in allergologia ed in pneumologia

però non c’è solo la thunderstorm

asthma come osservazione clinica ma ce ne sono anche altre. Puoi ac-cennarle brevemente?:

Molto brevemente posso ricor-dare l’osservazione, pubblicata su

JACI nel 1997 che il Fel d1, l’allergene maggiore del gatto, lo si trova anche là dove un gatto non è mai entrato come cinema, teatri e treni, perchè è veicolato dagli abiti di chi ha il gatto in casa.Nel 1998 fui il primo in Italia a trattare a Napoli (in concomitanza con il gruppo del Prof. Canonica a Genova) con anti IgE (omalizumab) una giovane pazien-te affetta da asma grave con sensibiliz-zazione ad antigeni perenni con ottimi risultati clinici. Ricordo poi l’episodio, che stava assumendo toni drammatici,

della soia a Napoli, che coinvolse nu-merose persone ed in un week end ol-tre cento persone furono ricoverate con crisi gravi. Dalla collina dove è situato il Cardarelli si vedeva una nube nera sul porto di Napoli ed era stato appe-na pubblicato il lavoro di Joseph Antò e coll di Barcellona sui tanti ricoveri ed anche decessi per gli scarichi di soia nel porto. Analogo evento era successo a Napoli e la nube era determinata dal fat-to che la nave non veniva scaricata sotto vuoto ma con le benne. Convocato dal Prefetto nell’unità di crisi riuscimmo a far bloccare lo scarico e non ci furono altri ricoveri.Mi piacerebbe anche citare la descrizione su Lancet nel 2010 del primo ed unico caso finora descritto di asma da Facebo-

Intervistato da Sveva Sagramola a Geo RAI 3 il 17-5-2016


intervista

ok, un ragazzo diciottenne, un mio pa-ziente asmatico, lasciato dalla fidanzata ed eliminato dai suoi contatti sui social network. Ciò fece peggiorare di molto la sintomatologia. Lancet pubblicò in tem-pi rapidi l’osservazione senza chiedere di modificare nulla nello scritto.

Quali saranno i tuoi principali impegni nel 2016?

L’agenda è fitta. A marzo all’Uni-versità di Birmingham invitato

dalla UK Academy of Environmental Science. In aprile sono stato a Curitiba in Paranà (Brasile) come delegato WAO e per lezioni su invito della locale Uni-versità. A maggio sono stato a Singapore su invito di Jean Bousquet come docen-te in un corso universitario internazio-nale “Allergy and air pollution training meeting” su rinite ed asma e successi-vamente a luglio sono invited speaker a San Pietroburgo su asma e COPD. In settembre sarò invited speaker per la ventunesima volta all’ERS (European Respiratory Medicine) di Londra. Ad ottobre sarò in Messico come invited speaker del National Institute of Health , Environmental Medicine and Toxycol-ogy USA. Per finire l’anno internazio-nale ci sarà il Congresso Mondiale della World Allergy Organization a Gerusa-lemme.

Ultimamente hai scritto mol-te cose non di medicina. Vuoi

parlarne?

Ti ringrazio per questa doman-da. Per me scrivere è un piace-

re, è un’attività stimolante e i commenti positivi sui libri di medicina ponderosi ed utilizzati come libri di testo da tan-te scuole di specializzazione in malattie respiratorie ed in allergologia di tante università italiane mi hanno stimolato a scrivere, con l’editore Rogiosi di Napo-li, anche testi che definirei “laici”, come due libri di aforismi e poi i due ultimi di racconti: “Racconti di un medico” e l’ultimo, che piace molto a medici e non medici: “Basta avere una buona mira”.In realtà, nello scrivere racconti, mi sono sempre posto il quesito se può avere un senso rendere partecipi altre persone, talora perfetti estranei, dei propri ricor-di personali. Io penso che i ricordi della propria vita non dovrebbero essere per-duti e, soprattutto quelli interessanti, andrebbero trasmessi e diffusi. In sintesi penso che parole, sentimenti, pensieri, gesti, sapori, profumi, emozioni, entusia-smi, delusioni ed affetti dovrebbero essere ricordati e raccolti nel grande libro delle storie vissute, narrate e trasmesse. Sta poi a chi lo sfoglia, il grande libro dei ricordi, soffermarsi con maggiore attenzione su una storia piuttosto che su un’altra.D’altra parte il trasmettere le proprie esperienze, rendendo partecipi gli altri del proprio vissuto, genera nell’autore il batticuore che ogni scrittore conosce, quello che a tempo con i palpiti pare scandire la domanda: Sarà accettato quel-lo che scrivo? Ebbene sembra proprio di sì, che siano piaciuti abbastanza i miei racconti, almeno a sentire chi ha voluto mettere per iscritto il proprio giudizio, talvolta anche molto positivo, come è il caso del Prof. Carlo Grassi, che, con entusiasmo, mi chiede di leggere in an-

teprima i miei racconti, che mi dice con convinzione di apprezzare molto.

Quale messaggio vuoi inviare ai Lettori del Notiziario Allergologico?

Non è difficile consigliare ai gio-vani colleghi di non smettere mai

di amare la propria professione, che è tra le più belle in assoluto. Nel contesto della medicina l’allergologia è una fonte ine-sauribile di scoperte per chi non si limita ad osservare superficialmente i pazienti, ma va in profondità, cercando di capire perchè e come succedono taluni eventi e come curarli al meglio, ampliando le pro-prie conoscenze immunoallergologiche alla botanica, all’aerobiologia, alla farma-cologia clinica, alla pneumologia, alla der-matologia ecc..Consiglio quindi di praticare la profes-sione di allergologo con passione e con molta curiosità, cercando di far tesoro delle esperienze dei pazienti, anche quel-li più “pignoli”, in modo da poter essere utili anche ad altri e di amare ed attuare la divulgazione scientifica per essere utili a pazienti e ad altri medici, anche a quelli che operano da soli in un piccolo ambu-latorio e che potrebbero demotivarsi per un lavoro routinario.Da ultimo vorrei ringraziare te e la reda-zione del Notiziario per il vostro impe-gno nel fornirci uno strumento davvero bello di aggiornamento e di stimolo ad operare al meglio.

D'Amato g et al.Thunderstorm related asthma:

what happens and why.Clin Exp Allergy 2016 Jan 14


intervista

lo stimolare politici ed amministratori, nell’ottimizzare il trasporto pubblico nonchè nel controllare ed incrementare le aree verdi nelle città.

Come hai pensato alla possibi-lità che i temporali potessero

essere un fattore di aggravamento dell’allergia stagionale da pollini e quando hai cominciato ad occuparti di <thunderstorm asthma>?

Da molti anni mi interessavo all’allergia da pollini (andando

in vari centri in Europa (Marsiglia Prof Jacques Charpin, Londra Proff Arthur Frankland e Robert Davies, Michigan Prof William Solomon e poi a Boston alla Harvard, dove sono stato chiamato a tenere anche lezioni dalla Prof Harriet Burge) e la stazione aerobiologica per la rilevazione della presenza dei pollini in atmosfera nell’area di Napoli, che im-piantai nel 1979, fu la prima in Italia nel contesto clinico (La prima in realtà fu quella di Bologna dell’INSERM-CNR ma campionava in un contesto biolo-gico). Mi aveva talmente affascinato la scoperta, in microscopia, di un mondo

Il medico investigatoredella Natura The physician investigator of nature Not Allergol 2016; vol. 35: n. 1: 30-34. a cura di Fabrizio Ottoboni

Prof. Gennaro D’Amato

Caro Gennaro, complimenti per l’imponente lavoro che hai

fatto per la WAO<Meteorological conditions, climate change, new emerging factors, and asthma and related allergic disor-ders. A statement of the World Al-lergy Organization> Come sei riuscito ad organizzare e co-ordinare così tanti gruppi di lavoro?

E’ stato davvero molto impegna-tivo coordinare 48 esperti di

tutto il mondo, suddivisi come autori dei 14 capitoli dello “statement WAO”, un documento completo su argomenti molto importanti relativi all’interazione tra ambiente e malattie allergiche. In particolare, come avviene sempre in que-sto tipo di collaborazione, c’è chi è più attivo in tutto e chiede in continuazio-ne delucidazioni sui tempi di consegna del manoscritto e c’è chi è meno attivo e va periodicamente sollecitato. Alcuni completano lo scritto prima di altri e chiedono a che punto è la submission per la stampa, mentre altri chiedono di spostare la deadline perchè non riescono a completare il lavoro nei tempi previsti.

In ogni caso, con l’aiuto della segreteria redazionale della WAO e dell’editor del WAO Journal Alessandro Fiocchi, sia-mo riusciti a completare il lavoro che, una volta pubblicato, grazie anche a bio-med che consente di scaricarlo “free of charge”, si è portato subito molto in alto nelle classifiche di citazione ed è tuttora ai vertici nel contesto dei vari argomenti trattati (e dei quali abbiamo parlato nel tuo bel servizio sul volume 33, n1 2015 del Notiziario).

La situazione è davvero così grave?

Per inquinamento atmosferico e variazioni climatiche non c’è da

stare allegri, ma io sono un inguaribile ottimista. Ovviamente a livello plane-tario le decisioni spettano ai governi, e non tutti, come ad esempio Cina ed India, sono disposti a ridurre le emissio-ni di inquinanti. I risultati della recente conferenza sul clima di Parigi sono però un pochino incoraggianti. Quello che è importante però è non mollare mai con il nostro impegno, individuale o nel contesto di società scientifiche nel-


intervista

biologico del tutto nuovo per me, quale quello dei pollini e dei miceti, che inco-minciai a compilare calendari pollinici e dei miceti sempre più estesi. Prendendo rapporti con altri esperti europei curai, con la prestigiosa casa editrice Blackwell

Scientific Publications di Oxford l’edi-zione di un libro che venne accettato benissimo dal mondo allergologico in-ternazionale ed ebbe una grande diffu-sione : “Allergenic Pollen and Pollinosis in Europe”. Comunque, nello studiare

la letteratura, mi avevano colpito le pubblicazioni di autori inglesi e austra-liani sull’argomento (Asthma outbreaks during a thunderstorm) che descrive-vano alcuni eventi epidemici accaduti a Londra e, in Australia, a Melbourne.

Curr

icul

um v

itae Laurea in Medicina e Chirurgia con lode. Diploma

di Specializzazione in Malattie Dell’Apparato Re-spiratorio con lode.Diploma di Specializzazione in Allergologia ed Im-munologia Clinica con lode. Abilitazione Nazionale Professore Universitario di prima fascia in Malattie dell’Apparato Respiratorio (MIUR-CINECA 2013).Primario Divisione di Malattie Respiratorie e Aller-giche nell’Ospedale ad alta Specialità A.Cardarelli di Napoli dal 1984 (tra i più giovani in Italia) fino al 2013. Docente Universitario (dal 1984 con con-tinuità finora) di Malattie Respiratorie ed Allergiche nella scuola di Specializzazione in Malattie Respi-ratorie dell’Università Federico II di NapoliCoordinatore commissione GARD Ministero salute su “Ambiente, clima e salute respiratoria”.Membro eletto nel direttivo SIAIC dal 1985 al 1990.Segretario generale della SIMEReR dal 2006 al 2009.Fondatore e chairman Committee EAACI su “Aero-biology, air pollution and allergy” dal 1984 al 2008.Chairman Committee and Task force on “Air pol-lution, climate change and allergic diseases” of World Allergy Organization. Chairman area clinica AIPO (Associazione Italiana di Pneumologia Osp.) dal 2010 al 2015. Autore di 403 pubblicazioni sci-entifiche.Ha fatto parte dell’Editorial Board delle seguenti ri-viste scientifiche internazionali: Clinical and Expe-rimental Allergy; Allergy (Journal of European Aca-

demy of Allergology and Clinical Immunology).Fa parte dell’Editorial Board delle riviste: Jour-nal of Allergy, Journal of Investigation of Allergy and Clinical Immunology, Monaldi Archives for Chest Diseases, Aerobiology, European Annals of Allergy and Immunology, Respiratory medicine, Multidisciplinary Respiratory Medicine, Clinical and Translational Allergy.Opera come “referee” per le riviste internaziona-li: Lancet; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; Clinical and Experimen-tal Allergy; Int. Archives of Allergy and Immu-nology; Allergy (Journal of European Academy of Allergology and Clinical Immunology); Jour-nal of Allergy; Journal of Investigation of Allergy and Clinical Immunology; Respiratory Medicine; Multidisciplinary Respiratory Medicine, Environ-mental Research e diverse altre.


intervista

Cominciai ad osservare, visitando tanti pazienti con pollinosi, che quello che si pensava allora, che cioè quando piove in primavera la sintomatologia degli al-lergici ai pollini migliori, non è affatto vero. Mi misi a chiedere a tappeto a tutti i miei pazienti pollinosici come stessero con i sintomi quando pioveva in pri-mavera e praticamente tutti riferivano che in realtà, soprattutto nelle prime fasi dei temporali, starnutivano di più o presentavano più tosse e/o affanno. Ci fu poi un episodio eclatante il 4 giugno

del 2004 , nella notte ci fu un temporale violento ed all’alba fui chiamato dal PS del mio ospedale, il Cardarelli di Napo-li, perchè una mia paziente era in con-dizioni gravissime. Arrivai di corsa in ospedale e concordai con gli anestesisti che era necessario intubare la signora e tenerla in rianimazione in coma farma-cologico. Era allergica solo alla parieta-ria e presentava sintomi respiratori solo in primavera. Quella stessa notte altri 5 pazienti stettero molto male. C’era stato il giorno prima una elevata concentra-

zione di Parietaria in atmosfera ed evi-dentemente il temporale aveva favorito la liberazione di allergeni in atmosfera. Pubblicai quella osservazione, la prima in assoluto nell’area mediterranea, sul British Medical Journal prima e su Al-lergy dopo. Dopo un pò scrissi una re-view per invito del Prof. Holgate, allora editor di Clin Exp Allergy, che dedicò la copertina alla mia osservazione. Ne-gli anni ho avuto il piacere e l’onore di avere ben quattro copertine di Clin Exp Allergy dedicate a mie pubblicazioni.In modo che sembra assurdo questa stessa signora dopo qualche anno, di-mentica del tutto di quello che era suc-cesso, si lasciò convincere dal bimbo ad accompagnarlo ad una festa di amici. Per la strada vennero colpiti da un tem-porale e ci fu un altro episodio gravissi-mo con nuovo ricovero in rianimazione e nuova intubazione. Il dramma fu che era incinta al quinto mese. Fu un im-pegno non indifferente e la seguimmo per diversi giorni in coma farmacolo-gico nella rianimazione ma, con forti dosi di cortisonici e di broncodilatatori, riuscimmo a tirarla fuori ed ora è una mamma felice di due bei bimbi.

Ma gli eventi epidemici non sono per fortuna frequenti.

Quale è l’interesse clinico per eventi del genere?

Per fortuna le epidemie, con ri-coverati in preda a crisi asmati-

che anche gravi, come quelle di Londra e Melbourne e le microepidemie come quella di Napoli e di altre città sono abbastanza rare ma i peggioramenti

Gennaro D’Amato, Stephen T. Holgate, Ruby Pawankar, Dennis K. Ledford, Lorenzo Cecchi, Mona Al-Ahmad, Fatma Al-Enezi,

Saleh Al-Muhsen, Ignacio Ansotegui, Carlos E. Baena-Cagnani, David J. Baker, Hasan Bayram, Karl Christian Bergmann,

Louis-Philippe Boulet, Jeroen T. M. Buters, Maria D’Amato, Sofia Dorsano, Jeroen Douwes, Sarah Elise Finlay, Donata Garrasi,

Maximiliano Gómez, Tari Haahtela, Rabih Halwani, Youssouf Hassani, Basam Mahboub, Guy Marks, Paola Michelozzi, Marcello Montagni,

Carlos Nunes, Jay Jae-Won Oh, Todor A. Popov, Jay Portnoy, Erminia Ridolo, Nelson Rosário, Menachem Rottem,

Mario Sánchez-Borges, Elopy Sibanda, Juan José Sienra-Monge, Carolina Vitale and Isabella Annesi-Maesano.

Meteorological conditions, climate change, new emerging factors, and asthma and related allergic

disorders. A statement of the World Allergy Organization

World Allergy Organization Journal 2015;8:25

IMPERDIBILE


intervista

sintomatologici sono invece molto fre-quenti. Moltissimi sono i pollinosici che vedono la sintomatologia (nasale e bronchiale) peggiorare nelle prime fasi di un temporale e talvolta anche di una pioggia improvvisa in primavera. Alcuni rinitici peggiorano presentando anche una tosse stizzosa, che è un equivalente asmatico. A peggiorare sono soprattutto pazienti con pollinosi da graminacee e da parietaria non in trattamento farma-cologico o che non praticano l’immu-noterapia specifica. Ne deriva un mes-saggio importante da dare ai pazienti, anche considerando che le variazioni cli-matiche stanno favorendo l’incremento di precipitazioni piovose in primavera: “Se vi trovate per strada quando comin-cia a piovere o insorge un temporale, entrate in un negozio o in un portone o comunque copritevi la bocca ed il naso per ridurre il rischio di inalare grandi quantità di allergeni”.

Nella tua “lunga” carriera in allergologia ed in pneumologia

però non c’è solo la thunderstorm

asthma come osservazione clinica ma ce ne sono anche altre. Puoi ac-cennarle brevemente?:

Molto brevemente posso ricor-dare l’osservazione, pubblicata su

JACI nel 1997 che il Fel d1, l’allergene maggiore del gatto, lo si trova anche là dove un gatto non è mai entrato come cinema, teatri e treni, perchè è veicolato dagli abiti di chi ha il gatto in casa.Nel 1998 fui il primo in Italia a trattare a Napoli (in concomitanza con il gruppo del Prof. Canonica a Genova) con anti IgE (omalizumab) una giovane pazien-te affetta da asma grave con sensibiliz-zazione ad antigeni perenni con ottimi risultati clinici. Ricordo poi l’episodio, che stava assumendo toni drammatici,

della soia a Napoli, che coinvolse nu-merose persone ed in un week end ol-tre cento persone furono ricoverate con crisi gravi. Dalla collina dove è situato il Cardarelli si vedeva una nube nera sul porto di Napoli ed era stato appe-na pubblicato il lavoro di Joseph Antò e coll di Barcellona sui tanti ricoveri ed anche decessi per gli scarichi di soia nel porto. Analogo evento era successo a Napoli e la nube era determinata dal fat-to che la nave non veniva scaricata sotto vuoto ma con le benne. Convocato dal Prefetto nell’unità di crisi riuscimmo a far bloccare lo scarico e non ci furono altri ricoveri.Mi piacerebbe anche citare la descrizione su Lancet nel 2010 del primo ed unico caso finora descritto di asma da Facebo-

Intervistato da Sveva Sagramola a Geo RAI 3 il 17-5-2016


intervista

ok, un ragazzo diciottenne, un mio pa-ziente asmatico, lasciato dalla fidanzata ed eliminato dai suoi contatti sui social network. Ciò fece peggiorare di molto la sintomatologia. Lancet pubblicò in tem-pi rapidi l’osservazione senza chiedere di modificare nulla nello scritto.

Quali saranno i tuoi principali impegni nel 2016?

L’agenda è fitta. A marzo all’Uni-versità di Birmingham invitato

dalla UK Academy of Environmental Science. In aprile sono stato a Curitiba in Paranà (Brasile) come delegato WAO e per lezioni su invito della locale Uni-versità. A maggio sono stato a Singapore su invito di Jean Bousquet come docen-te in un corso universitario internazio-nale “Allergy and air pollution training meeting” su rinite ed asma e successi-vamente a luglio sono invited speaker a San Pietroburgo su asma e COPD. In settembre sarò invited speaker per la ventunesima volta all’ERS (European Respiratory Medicine) di Londra. Ad ottobre sarò in Messico come invited speaker del National Institute of Health , Environmental Medicine and Toxycol-ogy USA. Per finire l’anno internazio-nale ci sarà il Congresso Mondiale della World Allergy Organization a Gerusa-lemme.

Ultimamente hai scritto mol-te cose non di medicina. Vuoi

parlarne?

Ti ringrazio per questa doman-da. Per me scrivere è un piace-

re, è un’attività stimolante e i commenti positivi sui libri di medicina ponderosi ed utilizzati come libri di testo da tan-te scuole di specializzazione in malattie respiratorie ed in allergologia di tante università italiane mi hanno stimolato a scrivere, con l’editore Rogiosi di Napo-li, anche testi che definirei “laici”, come due libri di aforismi e poi i due ultimi di racconti: “Racconti di un medico” e l’ultimo, che piace molto a medici e non medici: “Basta avere una buona mira”.In realtà, nello scrivere racconti, mi sono sempre posto il quesito se può avere un senso rendere partecipi altre persone, talora perfetti estranei, dei propri ricor-di personali. Io penso che i ricordi della propria vita non dovrebbero essere per-duti e, soprattutto quelli interessanti, andrebbero trasmessi e diffusi. In sintesi penso che parole, sentimenti, pensieri, gesti, sapori, profumi, emozioni, entusia-smi, delusioni ed affetti dovrebbero essere ricordati e raccolti nel grande libro delle storie vissute, narrate e trasmesse. Sta poi a chi lo sfoglia, il grande libro dei ricordi, soffermarsi con maggiore attenzione su una storia piuttosto che su un’altra.D’altra parte il trasmettere le proprie esperienze, rendendo partecipi gli altri del proprio vissuto, genera nell’autore il batticuore che ogni scrittore conosce, quello che a tempo con i palpiti pare scandire la domanda: Sarà accettato quel-lo che scrivo? Ebbene sembra proprio di sì, che siano piaciuti abbastanza i miei racconti, almeno a sentire chi ha voluto mettere per iscritto il proprio giudizio, talvolta anche molto positivo, come è il caso del Prof. Carlo Grassi, che, con entusiasmo, mi chiede di leggere in an-

teprima i miei racconti, che mi dice con convinzione di apprezzare molto.

Quale messaggio vuoi inviare ai Lettori del Notiziario Allergologico?

Non è difficile consigliare ai gio-vani colleghi di non smettere mai

di amare la propria professione, che è tra le più belle in assoluto. Nel contesto della medicina l’allergologia è una fonte ine-sauribile di scoperte per chi non si limita ad osservare superficialmente i pazienti, ma va in profondità, cercando di capire perchè e come succedono taluni eventi e come curarli al meglio, ampliando le pro-prie conoscenze immunoallergologiche alla botanica, all’aerobiologia, alla farma-cologia clinica, alla pneumologia, alla der-matologia ecc..Consiglio quindi di praticare la profes-sione di allergologo con passione e con molta curiosità, cercando di far tesoro delle esperienze dei pazienti, anche quel-li più “pignoli”, in modo da poter essere utili anche ad altri e di amare ed attuare la divulgazione scientifica per essere utili a pazienti e ad altri medici, anche a quelli che operano da soli in un piccolo ambu-latorio e che potrebbero demotivarsi per un lavoro routinario.Da ultimo vorrei ringraziare te e la reda-zione del Notiziario per il vostro impe-gno nel fornirci uno strumento davvero bello di aggiornamento e di stimolo ad operare al meglio.

D'Amato g et al.Thunderstorm related asthma:

what happens and why.Clin Exp Allergy 2016 Jan 14


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L’otite media rappresenta una pato-logia pediatrica di alta prevalenza ar-rivando ad essere la patologia di più frequente riscontro in età pediatrica (1, 2). Tra il 84% e il 93% di tutti i bambini hanno sofferto di almeno 1 episodio di otite media acuta (OMA) e quasi un terzo dei pazienti manifesta una notevole ricorrenza degli episodi (OMAR) (1). L’incidenza dell’otite media con effusione è più alta nei sog-getti di 2 anni di età o più giovani, e cala bruscamente nei bambini di età superiore ai 6 anni (1). Un tale tasso di incidenza e prevalenza fa in modo che l’OMA sia una patologia con ef-fetti importanti, sia in termini medici, che sociali ed economici. Infatti, al di là dei rari casi che evolvono nega-tivamente perché complicati dall’in-sorgenza di patologie gravi come la mastoidite, la meningite o l’ascesso cerebrale, l’OMA implica sempre un notevole carico assistenziale in quan-to determina quasi costantemente la richiesta di almeno una visita medica e in una percentuale superiore al 50% dei casi la prescrizione di antibiotici

Simonetta Masieri, Elona Begvarfaj, Raffaella Andreassi,Carlo Cavaliere

Università “Sapienza “Roma Clinica otorinolaringoiatrica, Policlinico Umberto I

Otite media ed allergia

Otitis media and allergy

riassunto

Parole chiave e sigle• Tuba di Eustachi • OME= Otite media effusiva • allergia • rinite allergica

L’otite media rappresenta una patologia pediatrica di alta prevalenza . La sua frequenza è molto alta nei bambini tra i due e i sei anni di età E’ una malattia che altera la qualità della vita del bambino e ha costi sia diretti che indiretti elevati . I fattori di rischio per sviluppare questa malattia sono vari ma tra i più importanti troviamo la disfunzione della tuba di Eustachi, e le infezioni ricorrenti dell’orecchio e delle vie aeree superiori . La patologia allergica riveste un ruolo importante nella genesi dei fenomeni che portano allo sviluppo dell’otite media con versamento. I risultati ottenuti verranno valutati e descritti

ed antipiretici (3, 4). Inoltre, l’impat-to che questa patologia esercita sulla vita quotidiana del bambino e del-la sua famiglia rende i costi indiretti dell’OMA elevati (5) ed impossibili da ignorare.Quando si parla di otite media acuta, ci si imbatte in una moltitudine di termini, che possono confondere ed in alcuni casi portare anche ad errori di diagnosi e trattamento. Si definisce Otite Media Acuta (OMA) l’infiam-mazione della membrana timpanica associato a presenza di essudato nella

cassa timpanica e ad un esordio acuto della sintomatologia (otalgia, irritabi-lità, febbre) (6). L’otite media acuta effusiva (OME), (conosciuta anche come otite catarrale, otite mucosa, otite secretiva, glue ear, ecc) è l’effu-sione dell’orecchio medio senza i segni o i sintomi dell’otite media acuta. Si tratta di otite media acuta ricorrente (OMAR) quando si verificano almeno tre episodi recidivanti di otite all’an-no, per almeno tre anni consecutivi (6).L’otite media effusiva (OME), può



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fare seguito ad un otite media acuta, ma può anche comparire senza alcun segno precedente di sofferenza a ca-rico dell’orecchio. Questa situazione può passare completamente inosserva-ta e senza sintomi sistemici (dolore o febbre), caratterizzata soltanto da una riduzione dell’udito. Se questo stato patologico si prolunga oltre i nove mesi, è possibile che nel bambino si manifestino alterazioni del compor-tamento e dell’apprendimento, così come disturbi del linguaggio. I fattori di rischio per sviluppare l’O-ME sono la disfunzione della tuba di Eustacchio, il sesso maschile, le infe-zioni ricorrenti dell’orecchio, delle vie aeree superiori e la loro insorgenza in età precoce, il mancato allattamento materno nei primi sei mesi di vita del bambino (7). Alla base del processo patologico è la presenza di un versamento endotim-panico che può essere sia trasudato che essudato. All’origine del versamento vi possono essere due meccanismi. Il primo è dovuto all’ostruzione mecca-

liquidi endotimpanici.Fattore essenziale della fisiopatologia dell’otite è la disfunzione della tuba di Eustacchio. Questa struttura collega il rinofaringe con la cassa del timpano. E’ un canale in parte osseo ed in parte fibrocartilagineo, interamente rivesti-to da mucosa. La mucosa della tuba è rivestita nel tratto osseo da epitelio simile a quello della cassa timpanica, mentre nella parte cartilaginosa da epi-telio respiratorio simile a quello della mucosa nasale. Nell’adulto la tuba ha una disposizione obliqua, inclinata di 45° sul piano sagittale, mentre nel ne-onato la tuba è rettilinea, quasi oriz-zontale. Tale conformazione predispo-ne al passaggio di infezioni dal cavo rino-faringeo alla cassa del timpano in questa fascia d’età. Bartolomeo Eusta-chi, nel 1563, affermava che la tuba era l’unica via di comunicazione della cassa timpanica con l’ambiente ester-no. Infatti, la tuba di Eustacchio svol-ge funzioni di drenaggio, ventilazione e protezione della cassa dell’orecchio medio. Lo scopo del nostro lavoro è stato quello di valutare il ruolo che la pa-tologia allergica gioca nella genesi dei fenomeni che portano allo sviluppo dell’otite media con versamento. La stimolazione allergenica continua è causa di una infiammazione cronica (flogosi minima persistente) della mu-cosa delle vie aeree, mucosa che riveste anche l’interno della cassa timpanica e della tuba di Eustacchio. Questa flogosi minima persistente determina un danno cronico della mucosa delle vie aeree, rendendola anche più su-

summaryKey words and Acronyms

• Eustachian tube • OME= Otitis media with effusion • allergy • Allergic rhinitis

Otitis media is a pediatric disease of high prevalence. Its frequency is very high in children be-tween two and six years old E ‘a disease that alters the quality of life of the child and has both direct and indirect costs that high. The risk factors for developing this disease are many, but among the most important we find dysfunction of Eustachi tuba, and recurrent ear infections and upper respiratory tract.Allergic disease plays an important role in the genesis of the phenomena that lead to the development of otitis media with effusion. The results will be evaluated and described

nica della tuba di Eustachi, causata nella maggior parte dei casi dalla flo-gosi (infettiva o allergica), ma anche dall’ipertrofia del tessuto adenoideo. Il secondo è quello del coinvolgimen-to della mucosa tubarica e timpanica in un processo flogistico che riguarda inizialmente le cavità nasali ed il rino-faringe. In entrambi i casi, il processo morboso può successivamente compli-carsi per la comparsa di colonizzazio-ne batterica e quindi di infezione, ed è favorito dall’assenza di drenaggio dei

Figura 1 Orecchio medio e tuba di Eustachi


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scettibile all’azione di stimoli specifici (allergeni, virus, batteri) ed aspecifici (inquinamento, agenti irritanti, ecc.). Il danno cronico che la flogosi allergi-ca comporta nella mucosa che riveste la tuba dell’Eustacchio è un fattore decisivo nel mantenimento del catar-ro tubarico. Per poter raggiungere l’o-biettivo che questo lavoro si è posto, abbiamo indagato la presenza dei di-sturbi di origine allergica in bambini che soffrivano di otite media effusiva, così come abbiamo valutato la funzio-nalità tubarica in bambini della stessa età affetti da rinite allergica.A questo scopo, abbiamo valutato 27 bambini, di cui 11 femmine e 16 ma-schi, di età compresa tra 2 e 11 anni (età media= 6 anni). I bambini appar-tenevano a due gruppi distinti. Il pri-mo gruppo era composto di 8 pazienti (4 maschi/4 femmine) di età media di 9 anni (range d’età da 3 a 11 anni), che si erano rivolti all’ambulatorio di Otorinolaringoiatria per disturbi rela-tivi alla sfera ORL (otalgia e/o ipoacu-sia). Il secondo gruppo includeva 19 bambini (13 maschi/6 femmine) di età media di 6 anni (range da 2 a 9 anni d’età) ed erano bambini che manife-stavano disturbi di origine allergica: dermatite atopica, asma e rinite aller-gica. La maggior parte dei bambini che hanno partecipato allo studio (85%) sono stati allattati al seno (Tabella 1)L’infezione come causa principale del-la flogosi è stata scartata preliminar-mente, avendo escluso dallo studio tutti i bambini che presentavano segni di otite media acuta in atto oppure ne avevano sofferti fino a tre mesi pri-

ciente meccanismo di chiusura della stessa durante la deglutizione, che si verifica più frequentemente in questa categoria di bambini. Tutti i bambini sono stati sottoposti ad una visita oto-rinolaringoiatrica per valutare lo stato della mucosa nasale, del tessuto ade-noideo e del padiglione auricolare. La funzionalità della membrana timpani-ca è stata misurata tramite l’esame di timpanometria, mentre la diagnosi di rinite allergica è stata fatta basandosi

Tabella 1 Dati dei pazienti che hanno partecipato allo studio

Bambini allergici con disturbi ORL Bambini

Nr. bambini 8 19

Età media (anni) 9 (range 3-11) 6 (range 2-9)

Sesso M/F 4M/4F 13M/6/F

Allattamento materno esclusivo 8 15

Ipertrofia dei turbinati 7 8

Ipertrofia adenoidea 3 2

Membrana timpanica normale 3 1

Membrana timpanica opaca unilaterale 1 7

Membrana timpanica opaca bilaterale 4 10

Timpanogramma A bilaterale 3 1

Timpanogramma B unilaterale 2 9

Timpanogramma B bilaterale 2 8

Timpanogramma C bilaterale 1 1

Skin Prick Test (SPT) negativi 2 3

Skin Prick Test (SPT) positivi 6 16

Bambini con SPT positivo ad un solo allergene 0 1

Bambini con SPT positivi a più di un allergene 6 15

ma della visita nel nostro ambulato-rio. Soltanto 5 bambini (3del primo gruppo e 2 del secondo), presentava-no un’ipertrofia modesta del tessuto adenoideo che non si può ritenere come fattore causale nello sviluppo di OME. Non sono stati incluso nello studio i lattanti e nei bambini molto piccoli (fino a 2 anni d’età), per evi-tare l’effetto che svolge l’ostruzione funzionale della tuba, ossia la pover-tà di tessuto cartilagineo e l’insuffi-


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con l’otoscopia: il 42,1% dei bambi-ni presentavano un timpanogramma del tipo B bilateralmente e 47,2% di loro avevano un timpanogramma B unilaterale.

conclusioni

Partendo da questi dati, possiamo con-cludere che la patologia allergica, soprat-

sulle linee guida ARIA (8).L’ipotesi iniziale di questo lavoro, che l’allergia, alimentare o inalatoria che sia, può essere alla base di una disfunzione tubarica, ha trovato ap-poggio nei risultati, secondo i quali il 75% dei bambini del primo grup-po sono risultati sensibilizzati a più di un allergene. Di questi, il 33 % presentava una sensibilizzazione solo ad allergeni di tipo inalatorio, 16% ad allergeni alimentari ed il 50% sia ad allergeni alimentari che inalatori.(tabella 2) Inoltre, abbiamo trovato i segni rivelatori dell’ OME, mem-brana timpanica opaca e timpano-gramma del tipo B o C, anche nei bambini che presentavano una chia-ra sintomatologia allergica senza ri-portare nell’anamnesi disturbi legati all’orecchio. Soltanto 1 dei 18 bam-bini allergici presentava la membra-na timpanica nei limiti della norma, oltre il 50% dei bambini del secondo gruppo presentavano la membrana timpanica opaca bilateralmente ed il 36,8% avevano la membrana timpa-nica opaca in un solo orecchio. I ri-sultati dell’esame impedenzometrico hanno confermato i risultati ottenuti

1. Rovers MM, Schilder AGM, Zielhius GA et al. - Otitis media. Lancet 2004;363:465-473.2. Pelton SI - Otitis media: Re-evaluation of dia-gnosis and treatment in the era of antimicrobialresistance, pneumococcal conjugate vaccine, and evolving morbidity. Pediatr Clin North Am 2005;52:711-728.3. Mattila PS - Antibiotics in childhood acute otitis media. Lancet 2006;368:1397–1398.4. Greenberg D, Bilenko N, Liss Z - The burden of acute otitis media on the patient and the fa-mily. Eur J Pediatr 2003;162:576–581.5. Grijalva CG, Nuorti JP, Griffin MR - Anti-biotic prescription rates for acute respiratory

tract infections in US ambulatory settings. JAMA 2009;19;302(7):758-766.6. American Academy of Pediatrics and Ame-rican Academy of family physicians. Diagnosis and management of acute otitis media. Pedia-trics 2004;113:1451-1465.7. Daly K, Hoffman HJ, Kvaerner KJ, et al. - Epidemiology, natural history, and risk factors: Panel Report from the Ninth International Re-search Conference on Otitis Media. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;7a(3):231-240.8. Pawankar R, Mori S, Ozu S et al. - Overview on the pathomechanism of allergic rhinitis. Asia Pac Allergy 2011;1:157-167.

Bibliografia

tutto nei bambini, può avere come ber-saglio anche l’orecchio. La flogosi croni-ca che caratterizza l’allergia contribuisce alla produzione e al mantenimento del catarro tubarico che si finalizza con la comparsa dell’otite media effusiva.A causa della prevalenza e dell’importan-za che l’otite media effusiva assume nello sviluppo comportamentale e dell’appren-dimento nei bambini, è importante non soltanto curare le cause che sono alla base di tale patologia, ma anche e soprattutto diagnosticarla il prima possibile. A que-sto scopo, si rivela essenziale sia sotto-porre ad una valutazione tramite dei test allergometrici tutti i bambini che presen-tano i segni di un versamento timpanico, che non escludere la misurazione della funzionalità tubarica nei bambini che soffrono di una qualsiasi patologia di ori-gine allergica.

Tabella 2 Risultati dei Skin Prick Test

Skin Prick Test Bambini con Bambini allergicipositivo a: disturbi ORL

Solo allergeni alimentari 1 4

Solo allergeni inalatori 2 2

Allergeni alimentari +inalatori 3 9

recens ion i


Il genoma delle melodie influenza il prick test

Melomics music medicine (M³) to less pain perceptionduring pediatric prick test procedure

Requena G, Sánchez C, Corzo-Higueras JL et al.Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:721-724.

T utta la creazione è una sinfonia di suoni, di vibrazioni, in cui le singole parti si inseriscono attratte dalla risonanza

con i suoni simili. Come tutto il nostro corpo, che emette varie onde (Beta, Alfa, Teta, Delta, Gamma ) a seconda del suo stato. Quando queste nostre note di risonanza interiore, per una qualsiasi causa, si sono stonate, generando una condizione di stress, l’ascolto di una “giusta musica” può contribuire a ristabilire l’armonia del nostro organismo. La musica risuonando dunque nella materia può essere impiegata come veicolo per l’espressione di emozioni e la liberazione di energia fisica. Recentemente si è osservato che tra le forme di distrazione che possono alleviare la percezione del dolore e l’ansietà che una determinata procedura medica può causare ai pazienti,

la musica si è dimostrata tra le più efficaci. Melomics (o genoma delle melodie) è un progetto di ricerca che aveva come obiettivo lo sviluppo di un super-computer (melomics computational system) in grado di creare spartiti musicali originali senza alcun intervento umano. Il suddetto super computer è in grado di codificare ogni tema musicale in un genoma e attraverso l’uso di algoritmi cosiddetti evolutivi (perché si ispirano a meccanismi propri dell’evoluzione, in questo caso gli elementi chiave sono ricombinazione, mutazione e selezione, e generare poi in maniera autonoma uno stile musicale del tutto originale. Questo Mozart-like computer ha già generato diverse compo-sizioni, ed in particolare una di queste (Transit into abyss) è stata recentemente eseguita dalla London Symphony Orche-stra. C’è già un archivio di un miliardo di brani musicali nei formati MP3, MIDI e XML e spartiti in PDF. Melomics music può consentire al paziente di ascoltare la musica preferita e più adatta alla sua condizione emotiva del momento, usando un semplice smartphone. L’uso di questo sistema è già stato utilizzato con successo a ridurre sia varie condizioni di stress (insonnia, stress prima degli esami …) che la percezione del dolore conseguenti ad interventi chi-rurgici.In particolare in questo studio gli autori si sono proposti di valutare in una popolazione pediatrica (68 soggetti di età compresa tra 5 e 14 anni), sottoposta a prick test (SPT), l’ef-fetto della melomic music sulla percezione del dolore , con-frontandola con un gruppo di controllo (non-music group).Per questo studio, la melomic music è stata generata tenendo conto sia dell’età dei pazienti, del contesto ospedaliero, della capacità attrattiva della stessa, cercando così di consentire ai pazienti in ascolto di concentrarsi sul dolore e l’ansietà deri-vanti dalla esecuzione dell’SPT. A questo scopo il “il terapista musicale” ha impostato stile (pop, classica..) e parametri mu-sicali (ritmo, dinamicità, tonalità, durata…) dopo un collo-quio con lo staff medico prima di inserirli nel super computer. Durante l’esecuzione dell’SPT, il gruppo di soggetti “trattati” ascoltavano la melomic music generata dal super computer,

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recensioni

mentre il gruppo controllo non riceveva alcuno stimolo udi-tivo.L’intensità del dolore avvertito dai soggetti durante l’esecu-zione dell’SPT veniva misurata con una scala VAS da 0 a 10 (0, no pain; 10, molto dolore). Relativamente all’intensità del dolore, il gruppo “trattato” ha mostrato una VAS di 2.1 si-gnificativamente più bassa rispetto al valore 4.9 riscontrato nel gruppo controllo; in aggiunta considerando l’ intervallo di VAS (3-9), solo il 29% del gruppo “trattato” rientra in tale intervallo contro l’81% del gruppo controllo.Gli Autori concludono che i risultati sembrano conferma-re che l’ascolto della melomics music ha significativamente distratto l’attenzione dei soggetti riducendo quindi la loro percezione del dolore durante l’esecuzione dell’SPT, anche se gli stessi autori riconoscono di non poter escludere che l’uso dello smarphone per sentire la musica, possa aver giocato un ruolo. G.M.

Figura 1Figura 1 Close Epidemiological Correlations Between Sugar and Saturated Fat “Consumption”

and Mortality in 14 Countries

Una storia dolce… amara

Sugar Industry and Coronary Heart Disease Research: A Historical Analysis of Internal Industry Documents.

Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SAJAMA Intern Med. 2016 Sep 12.

doi: 10.1001/jamainternmed.2016.5394.

Sugar Industry Influence on the Scientific Agenda of the National Institute of Dental Research’s 1971

National Caries Program: A Historical Analysis of Internal Documents

Kearns CE, Glantz SA , Schmidt LA PLOS Published: March 10, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001798

L' articolo da cui parto è stato pubblicato su JAMA International Journal poche settimane fa ha il merito

d’aver portato alla luce l’influenza dei produttori di zucchero

Tratto da Mc Gandy RB, 1967

americani sui risultati del primo programma di ricerca USA sulle malattie coronariche, influenza negativa che si è ripercossa sulla ricerca per mezzo secolo.The documents show that in 1964, John Hickson, a top sugar industry executive, discussed a plan with others in the industry to shift public opinion “through our research and information

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and legislative programs.>… < In 1965, Mr. Hickson enlisted the Harvard researchers to write a review that would debunk the anti-sugar studies. He paid them a total of $6,500, the equivalent of $49,000 today. Mr. Hickson selected the papers for them to review and made it clear he wanted the result to favor sugar.Gli Autori hanno esaminato centinaia di documenti cartacei riguardanti i rapporti tra la Sugar Research Foundation (oggi Sugar Association) e tre importanti esperti di Harvard (pagati migliaia di dollari) dimostrando che l’Associazione ha “spin-to” affinchè i revisori evidenziassero l’importanza dei grassi

(dietary fat e colesterolo) e sminuissero quella del consumo di zuccheri sul rischio cardiaco. Era noto dagli anni ’50 che zuccheri e grassi erano i principali fattori di rischio cardiovascolare (Figura 1) eppure…La review influenzata nel disegno, nei risultati e nelle conclusioni dall’Associazione dei zuccherieri è apparsa sull’autorevole New England Journal of Medicine in due parti nel 1967, è stata la base su cui costruire le successive linee guida USA, scritte con la partecipazione attiva di uno dei tre Professori (D. Mark Hegsted), focalizzate sulla fondamentale riduzione dei grassi alimentari saturi per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari… e lo zucchero (sucrose)? Una “pinzillacchera” da consumarsi con moderazione ma solo “per prevenire la carie”! Come hanno proseguito i produttori di zucchero? La risposta la forniscono gli stessi esperti di “cold cases” con un altro documentatissimo lavoro sulla storia del Dental Research’s 1971 National Caries Program.<Industry tactics included the following: funding research in collaboration with allied food industries on enzymes to break up dental plaque and a vaccine against tooth decay with questionable potential for widespread application, cultivation of relationships with the NIDR leadership, consulting of members on an National Institute of Dental Research (NIDR) expert panel, and submission of a report to the NIDR that became the foundation of the first request for proposals issued for the National Caries Program (NCP). Seventy-eight percent of the sugar industry submission was incorporated into the NIDR’s call for research applications. Research that could have been harmful to sugar industry interests was omitted from priorities identified at the launch of the NCP.> Enzimi e vaccini antiplacca dove sono finiti?E oggi? Un articolo del The New York Times ha rivelato pochi mesi fa che anche Coca Cola ha finanziato con milioni di dollari studi che negavano il legame tra bevande zuccherate e l’obesità negli USA e incriminando la cattiva dieta, la mancanza di attività fisica… e lo Spirito Santo, no?A giugno The Associated Press ha parlato inoltre di uno studio mirato a dimostrare che < the children who eat candy tend to weigh less than those who do not.>


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Qualcuno difende i poveri grassi? Si, l’ultimo esempio è fornito dal Malaysia Lipid Study del 2016. Studio indipendente? No, sponsorizzato da Palm Oil Council...Avete il dubbio che siano casi isolati? Leggete il lavoro di White e Bero “Corporate manipulation of research: strategies are similar across five industries”…Conflitto d’interessi: F.O. è diabetico. F.O.

Per saperne di più

• Nestle M - Corporate Funding of Food and Nutrition Research Science or Marketing? JAMA Intern Med. 2016;176(1):13-14. • McGandy RB, Hegsted DM, Stare FJ - Dietary fats, carbohydrates and atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 1967;277(4):186-192.• White J, Bero LA - Corporate manipulation of research: strategies are similar across five industries. Stanford Law Pol Rev. 2010;21(1):105-134.• O’Connor A - Coca-Cola funds scientists who shift blame for obesity away from bad diets. New York Times. August 9, 2015. • Choi CAP - Exclusive: how candy makers shape nutrition science. Associated Press. The Big Story, June 2, 2016. • Khun Aik Chuah et al.- Carbohydrates but not fats trigger coronary heart disease risk: findings from the Malaysia Lipid Study (MLS). FASEB J, 2016

Ig Nobel 2015: il bacio in immunologia e scienze forensi

Kissing Selectively Decreases Allergen-Specific IgE Production in Atopic Patients.

Kimata H Journal of Psychosomatic Research 2006;60:545–547.

Prevalence and persistence of male DNA identified in mixed saliva samples after intense kissing.

Kamodyová N, Durdiaková J, Celec P et al. Forensic Science International Genetics 2013;7(1):124–128.

I lavori di Kimata e del gruppo di Kamodyová sono stati premiati lo scorso anno con il premio Ig Nobel 2015 <for experiments to

study the biomedical benefits or biomedical consequences of intense kissing (and other intimate, interpersonal activities>. Una goliardata sponsorizzata dalla rivista scientifica-umoristica statunitense Annals of Improbable Research, in cui i riconosci-menti vengono consegnati ai vincitori da veri premi Nobel, nel Sanders Theatre dell'Università di Harvard. Un'università privata statunitense situata a Cambridge, nel Massachusetts, nell'area me-tropolitana della città di Boston. Otto presidenti degli Stati Uniti sono stati laureati dell'università, e 75 premi Nobel sono stati stu-denti, insegnanti o affiliati. Partiamo dal secondo lavoro perché i molti lavori di Hajime Kimata meritano un esame più attento.Natália Kamodyová e colleghi sono partiti dal fatto che in mol-ti casi di violenza sessuale il violentatore bacia la vittima e allora

gli accertamenti tecnici biologici mediante l’analisi del DNA nel-la saliva potrebbero inchiodare il sospettato. Nello studio sono state utilizzate 12 coppie di volontari che dovevano baciarsi. A vari in-tervalli dell’intenso bacio, la sali-va delle ragazze è stata prelevata e applicando metodi molecolari estremamente sensibili (qPCR) e


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• Kimata H - Kissing Reduces Allergic Skin Wheal Responses and Plasma Neurotrophin Levels. Physiology and Behavior 2003;80(2-3):395-398. • Kimata H – Reduction of Allergic Skin Weal Responses by Sexual Intercourse in Allergic Patients. Sexual and Relationship Therapy 2004;19(2):151-154. • Kimata H - Listening to Mozart reduces allergic skin wheal responses and in vitro allergen-specific IgE production in atopic dermatitis patients with latex allergy. Behav Med. 2003;29(1):15-19.

Per saperne di più

specifici (multiplex Y-STR PCR) è stato cercato il DNA del ma-schio. Lo studio conferma l’ipotesi iniziale della persistenza del DNA del “violentatore” nella saliva della “vittima” per 10-60 mi-nuti. Lascio a voi commentare l’applicabilità del test sulla saliva come prova forense…Di ben altro spessore il lavoro dell’immunologo giapponese Haji-me Kimata: uno scienziato che studia da anni l’ influenza delle emozioni sul sistema immunitario.Hajime Kimata è molto attivo da tre decenni nella ricerca delle influenze delle emozioni sul sistema immunitario. Con una par-ticolarità, però: invece di indagare gli effetti negativi delle emo-zioni, Kimata studia gli effetti delle emozioni positive, come, per esempio, ascoltare Mozart, vedere un film comico, ma anche fare l’amore, baciarsi, accarezzarsi, sul sistema immunitario ed in par-ticolare sulle IgE. L’idea gli è venuta, ammette lui stesso, dopo aver letto negli anni ’90 un libro di Norman Cousins in cui l’autore descriveva la sua autoterapia della dolorosa spondilite anchilosante

attraverso la visione dei film dei Fratelli Marx.Nel lavoro premiato Kimata ha verificato l’effetto del bacio tra amanti sulla produzione di IgE specifiche a vari allergeni e di ci-tochine Th2 in soggetti atopici. 24 pazienti con dermatite atopica e 24 pazienti con rinite allergica sono stati invitati a baciarsi inten-samente con i rispettivi amanti per 30 minuti ascoltando musica. Prima e dopo il bacio è stato prelevato il sangue per il dosaggio delle IgE specifiche e delle citochine. Risultato: < Kissing selectively decreased allergen-specific IgE production with skewing cytokine pat-tern toward Th1 type.> Conclusione: < Kissing may alleviate allergic symptoms by decrease in allergen-specific IgE production.>Kimata ha studiato anche l’effetto dei film umoristici. 26 pazienti allergici agli acari della polvere di casa, dopo 72 ore senza farmaci sono stati sottoposti a test cutanei prima e dopo la visione del film “Tempi Moderni” di Charlie Chaplin o delle previsioni del tem-po. I pomfi dopo la visione del film erano drasticamente ridotti ma non lo erano dopo la visione del meteo. In altri lavori Kimata ha utilizzato anche Mr. Bean. Stesso protocollo è stato utilizzato per verificare l’influenza della musica: Mozart riduceva il diametro dei pomfi, mentre invece Beethoven non funzionava…Kimata ha studiato inoltre molti altri fattori che possono influire sulla risposta immunitaria, ma possiamo concludere la recensione con i consigli per gli acquisti < correte ad acquistare i film dei Fratelli Marx> e tenete a mente la mia parafrasi della celebre frase di Bakunin <una risata vi seppellirà…IgE!> F.O.

P.S. Ho proposto a Lofarma di accompagnare ogni immunoterapia con il classico bugiardino ed uno “sbugiardino” con 30 barzellette.


recensioni

I panallergeni negli estratti commerciali per AIT

Detection of panallergens in commercial extracts for allergen immunotherapy

Asero R, Mistrello G, Amato S Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Aug;117(2):180-5.

Negli ultimi anni si è assistito ad un crescente aumento della frequenza di pazienti con multiposività ad allergeni anche

tassonomicamente non correlati. Questo fenomeno può essere causato sia da una reale co-sensibilizzazione ad allergeni distinti che da un co-riconoscimento di allergeni (panallergeni) presenti in forma omologa in differenti fonti allergeniche, complicando il quadro clinico all’allergologo che si trova costretto ad ulteriori accertamenti sierologici per definirlo più precisamente. Tra i panallergeni , la profilina e la polcalcina rappresentano gli esempi più noti. In particolare la profilina è presente in numerosi pollini (graminacee, betullacee, ambrosia, olivo, parietaria) e il suo ruolo come aero-allergene, seppur minore, è stato dimostrato in diversi studi basati su test di provocazione nasale con la profilina di polline di palma da dattero. Per la polcalcina non ci sono le stesse evidenze ma gli studi in vitro con molecole ricombinanti hanno dimostrato che una certa percentuale di pazienti allergici al polline presenta IgE specifiche verso l’uno o entrambi i suddetti pan-allergeni. D’altro canto l’efficacia terapeutica dei vaccini anti-allergici del commercio dipende, in rapporto anche alla via di somministrazione, dalla presenza di quantità appropriate di allergene verso cui il paziente si è sensibilizzato. La determinazione quantitativa degli allergeni cosiddetti maggiori è oggi inserita nel processo di standardizzazione di ogni Azienda Produttrice e tale determinazione viene quasi totalmente realizzata mediante metodiche home made che rendono i termini numerici indicati dalle Aziende non sempre confrontabili tra loro. Per gli allergeni minori come la profilina e la polcalcina non esistono ancora metodi di determinazione quantitativa e quindi non è nota la loro presenza o meno nei prodotti usati in immunoterapia.Lo scopo del presente lavoro, oggetto del poster presentato all’EAACI 2016, è stato quello di investigare mediante varie

tecniche la presenza dei due pan-allergeni in una serie di vaccini commerciali somministrabili per via sottocutanea (SCIT) ovvero sublinguale (SLIT). Usando i sieri di 18 soggetti (Tabella 1) con IgE specifiche verso Phl p7 (polcalcina)e Bet v2 (profilina), sono stati effettuati una serie di esperimenti mediante ELISA inibizione usando come inibitori della risposta verso gli allergeni in forma ricombinante, gli estratti o i vaccini. I risultati hanno dimostrato che sia gli estratti che i vaccini SLIT di Graminacee, Betulla, Olivo e Ambrosia di diversi produttori contengono una significativa quantità di profilina, a differenza dell’estratto di Parietaria che contiene livelli contenuti dello stesso (Tabella 2). Gli stessi vaccini formulati come SCIT sembrano contenere livelli più bassi di profilina ma non si può escludere che la ridotta inibizione sia dovuta ad una certa difficoltà riscontrata nel dissolvere il vaccino depot (SCIT) da usare nel test come inibitore(Tabella 3). Per la polcalcina la situazione è significativamente diversa perché solo l’estratto o il vaccino SLIT Graminacee è in grado di inibire significativamente la risposta (Tabella 4). Altri esperimenti condotti mediante inibizione dell’immunoblot-ting hanno confermato che sia gli estratti che i vaccini SLIT per Graminacee e Betulla sono in grado di inibire completamente la risposta verso la profilina. Al contempo hanno altresì confermato che relativamente alla polcalcina solo l’estratto o il vaccino SLIT Graminacee è in grado di inibire totalmente la risposta. Usando l’estratto o il vaccino SLIT Betulla si osserva solo una inibizione parziale (Figure 1 e 2).Un altro dato interessante del presente lavoro è che usando il vaccino allergoide Lofarma, sia SCIT che SLIT di Graminacee e Betulla, si ottiene, come atteso, una inibizione assai modesta dovuta al fatto che la modifica chimica ha ridotta la capacità IgE-binding delle varie componenti allergeniche, incluse quindi profilina e polcalcina, presenti invece negli estratti di partenza e in gardo di inibire significativamente la risposta (Tabella 6). Concludendo il presente lavoro dimostra che con l’eccezione della Parietaria, i vaccini ITS del commercio, in particolare quelli in forma SLIT, contengono quantità significative di profilina, molto probabilmente sufficienti a desensibilizzare il paziente verso il sud-detto allergene. Nel contempo tenendo in considerazione che solo il vaccino SLIT graminacee sembra contenere quantità rilevanti di polcalcina, è consigliabile optare per la somministrazione di tale vaccino in caso di sintomi severi verso lo stesso. G.M.


recensioni


open access

MAKING ALLERGIC AND HYPERSENSITIVITYCONDITIONS VISIBLE IN THE INTERNATIONAL

CLASSIFICATION OF DISEASES-11.

Tanno LK, Calderon MA, Demoly P

Asia Pac Allergy. 2015;5(4):193-6. doi: 10.5415/apallergy.2015.5.4.193.

Understanding that the International Classification of Diseases (ICD)-11 revision would be an opportunity to standardize the code definitions for all allergic and hypersensitivity conditions, an international collaboration of Allergy Academies, including first the World Allergy Organization, the American Academy of Allergy Asthma and Immunology and the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, has been coordinating tremendous efforts since 2013 to provide a better classification of these disorders in the new ICD-11. During this process, a strategic action plan has been constructed to keep bilateral dialog with representatives of the ICD revi¬sion by providing them scientific and technical evidences for the need of changes in the ICD framework. As a major achievement of this process, was the construction of

Hamper diagnosis and management of patients.

Impair or limit effective advocacyfor Allergy as a specialty.

Influence in the allocation of resource for both management and research.

Impact negatively in the formation of the new generations of health professionais.

Una selezione di importanti articoli free.

Fabrizio Ottoboni

DISSEMINATION OF DEFINITIONS AND CONCEPTS OF ALLERGIC

AND HYPERSENSITIVITY CONDITIONS

Tanno LK, Calderon MA, Smith HE, Sanchez-Borges M, Sheikh A,

Demoly P and Joint Allergy Academies.

World Allergy Organ J. 2016;9:24. doi: 10.1186/s40413-016-0115-2.

WHY? WHY?

Direct consequences of the allergic and hypersentitivity conditions misconceptions

Fig. 1 Impact of the allergic and hypersensitivity conditions misconception


open access

WHY?

the “allergic and hypersensitivity conditions” parented subchapter guided by the World Health Organization ICD representatives and further supported by three more regional allergy societies: the Latin American Society of Allergy, Asthma and Immunology, the American College of Allergy Asthma and Immunology, and the Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology. Believing that the outcomes of all past and future actions will impact positively to the Allergy specialty, we expect for the full approval by the United Nations in 2017.

NEW ALLERGIC AND HYPERSENSITIVITY CONDITIONS SECTION IN THE INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF DISEASES-11.

Tanno LK, Calderon MA, Demoly P and Joint Allergy Academies.

Allergy Asthma Immunol Res. 2016l;8(4):383-8. doi: 10.4168/aair.2016.8.4.383.

The International Classif ication of Diseases (ICD) is a key instrument of the World Health Organization (WHO) and a member of the WHO Family of International Classif ications (WHO-FIC), which seeks to provide a public global standard to organize and classify information about dis¬eases and related health problems. If the records are unable to provide reliable data, decreasing the visibility of some condi¬tions in detriment to the others, there is a possibility of negative outcomes in health decision-making and management actions, affecting the supply and demand of goods and services in both national and global levels. This also results in poor understand¬ing of their natural history and lack of knowledge of their epide¬miology.

GAIA è un progetto ligure, nato dall’amore per il nostro territorio, che per vocazione ha una cucina salutare: le Istituzioni, in primis la REGIONE LIGURIA, in partnership con le associazioni dei Pazienti Allergici e Celiaci, affrontano la sfida di migliorare la qualità di vita dei soggetti con allergie, intolleranze e celiachia. Corretta informazione e una dieta mirata a oggi sono le uniche armi per proteggersi dalle allergie alimentari, che colpiscono tra il 2 e il 4% della popolazione totale. Conoscere la composizione e le caratteristiche dei cibi è fondamentale per chi deve prestare attenzione alla scelta degli alimenti che ingerisce, talvolta andando incontro a privazioni importanti. Da qui l’idea di proporre soluzioni per offrire ad allergici e intolleranti l’opportunità di alimentarsi correttamente, senza correre rischi e senza rinunciare al piacere della tavola.

Nel prossimo n° del Notiziario Allergologico la D.ssa Paola Minale in una lunga intervista ci racconterà come è nata l’iniziativa e come evolverà in futuro.


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lule dallo stress ossidativo nei soggetti esposti ad inquinanti ambientali, fumo attivo e passivo, alimentazione scorret-ta, stress emotivo, cattivo stile di vita, eccessiva esposizione a raggi solari.

ma cos'è lo stress ossidativo?

Il termine stress ossidativo identifica un’alterazione dell’equilibrio tra la for-mazione e l’eliminazione delle sostanze ossidanti fisiologicamente prodotte nel nostro organismo. Queste ultime, det-te radicali liberi, possono formarsi in misura maggiore per diverse cause, ad esempio alimentazione scorretta, stress emotivo, cattivo stile di vita, eccessiva esposizione a raggi solari, fumo, inqui-namento. In questi casi, oltre a un’ali-mentazione variata ed equilibrata ed uno stile di vita sano, è utile integrare la

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Leonardo Ladina

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I l Notiziario Allergologico è una pubblicazione quadrimestrale di ag-giornamento nel campo della Allergologia e delle discipline ad essa correlate, rivolta ai Medici ed ai Ricercatori. Il Notiziario Allergologico

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BIBLIOGRAFIALa bibliografia verrà scritta in base alle indicazioni riportate di seguito:

• Lavori comparsi in periodici: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume, pagina iniziale e finale.Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral tolerance/sensitization. Allergy 1998;4:16-19.

• Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, tito-lo, editore, luogo e anno di pubblicazione.Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia. Lombardo Editore, Roma, 1994.

• Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e ini-ziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale del capitolo citato.Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and ma-nagement. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478.

La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identifi-cazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consi-gliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni del Cumulated Index Medicus.

CITAZIONI DI SPECIALITÀOgni composto farmaceutico deve essere citato in base al suo nome chimi-co e/o alla sua denominazione comune internazionale, evitando di citare il nome del marchio. Quest’ultimo potrà essere indicato solo se inevitabile e con la lettera iniziale in maiuscolo.

ABBREVIAZIONIAbbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science 1954; 120: 1078.Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo.

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