ANÀLEGS DE SOMATOSTATINA MARCATS AMB GAL·LI-68

ASPECTES CLÍNICS I INTRODUCCIÓ A LA PRÀCTICA CLÍNICA

Joan Castell S Medicina Nuclear

Hospital Universitari Vall d’Heborn

SITUACIÓ I CONTEXT CLÍNIC

IMATGE DELS RSS AMB EMISSORS DE POSITRONS

PERSPECTIVA CLÍNICA: INDICACIONS I RENDIMENT DIAGNÒSTIC

ESPERAT

OPCIONS EN LA INTRODUCCIÓ A CATALUNYA

Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de

neoplasias. Se originan en las células neuroendocrinas de la cresta neural, glándulas

endocrinas, islotes o sistema endocrino difuso.

Estas células durante el desarrollo embrionario se distribuyen por prácticamente todo

el organismo, por este motivo los TNE pueden localizarse en diversos órganos.

Las células neuroendocrinas se caracterizan por producir una serie de moléculas

(neuropéptidos, neuromodulares o neurotransmisores)

SEOM 2014

•Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP)

Son los más frecuentes. Tipos:

Tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNP)

Gastrinoma, insulinoma, glucagonoma,

somatostatinoma, VIPoma, no secretores

Tumores carcinoides (TC)

Tracto digestivo: gástricos, ID, apendicular, colon, recto

Boncopulmonares

•Tumores secretores de catecolaminas (feocromocitoma, paraganglioma,

ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma, simpatoblastoma, neuroblastoma)

•Carcinoma medular de tiroides

•Tumores adenohipofisarios, suprarrenales

•Tumor de células de Merkel

•Tumores neuroendocrinos de primario desconocido

TUMORES NEUROENDOCRINOS

SEOM 2014

Los TNE son relativamente poco frecuentes, con una incidencia anual

ajustada por edad de 5.25 casos por 100.000 habitantes.

Se ha observado un aumento en su incidencia en los últimos 30 años debido

a varios motivos, principalmente a la mejoría de las técnicas diagnósticas y a

la mejor identificación de los casos.

Su prevalencia es significativa debido a la historia natural de la mayoría de

estos tumores, de lento crecimiento y de larga supervivencia. Así por

ejemplo, los TNE suponen la segunda neoplasia avanzada más prevalente

del tracto digestivo tras el cáncer colorectal.

SEOM 2014

Yao JC et al. J Clin Oncol 2008

CLASIFICACIÓN OMS 2010

DIAGNÒSTIC

Data are pooled from 52 studies and are mean (95% confidence interval). Data for specificity

and sensitivity are not comparable across studies. S = calculated sensitivity. 11C = carbon-11,

18F = fluorine-18, 68Ga = gallium-68, 64Cu = copper-64. EUS = endoscopic ultrasound, FDG

= fluorodeoxyglucose, IOUS = intraoperative US, SRS = somatostatin receptor scintigraphy

Methods for indentification of primary and metastatic

gastroenteropancreatic NETs. The status of neuroendocrine tumor imaging: from darkness to light?

Bodei L, et al. Neuroendocrinology 2014

TRACTAMENT DELS TNEGEP

MALALTIA LOCALITZADA

Cirurgia

MALALTIA DISSEMINADA ÚNICAMENT AL FETGE I TUMOR PRIMARI RESECABLE

Cirurgia R0 o citoreductora + resecció hepàtica

Alternativament: radiofreqüència, quimio/radioembolització

MALALTIA DISSEMINADA O TUMOR LOCALMENT AVANÇAT IRRESSECABLE

Anàlegs de la somatostatina

Anàlegs de la somatostatina marcats amb beta-emissors (90Y, 177Lu)

131Iode-MIBG (productors de catecolamines)

Quimioterapia: Estreptozocina + Adriamizina / 5Flu

Fàrmacs de diana molecular:

Inhibidors TK i efecte anti-angiogènic: Sunitinib

Inhibidors mTOR: Everolimus

SEOM 2014

Modlin IM. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.

Lancet Oncol. 2008

MOLECULAR RATIONAL FOR TARGETED THERAPIES

Capdevila J, et al. Target Oncol, 2009

Tècniques d’imatge funcional

Imatges representatives de:

– Dels fenòmens fisiològics

– De les alteracions de la bioquímica cel·lular

– De la expressió fenotípica del genoma

PÈPTIDES I RECEPTORS EN TERAPIA GUIADA PER LA IMATGE:

TERANÒSTIC PER A LES NEOPLÀSIES NEUROENDOCRINES

Identificació de dianes per al diagnòstic i tractament personalitzat

durant tot el curs de la malaltia

VIES D’EXPLORACIÓ D’IMATGE FUNCIONAL DELS TUMORS NEUROENDOCRINS

Secreció de catecolamines (noradrenalina)

SPECT 123/131I-MIBG PET 18F-DOPA

Expressió de receptors de somatostatina

SPECT 111In/ 99mTc -octreòtide

PET 68Ga-DOTA-PÈPTIDS

Augment metabòlic/consum de glucosa/sobre-expresió del GLUT-1

PET 18F-FDG

16

123I-MIBG

99mTc-octreotide

18FDG

MIBG

MIBG

J Nucl Med 2009

Conclusion: This prospective study demonstrated

a sensitivity of 82%-88% and specificity of 82%-

84% for 123I-MIBG imaging used in the diagnostic

assessment of primary or metastatic

pheochromocytoma or paraganglioma

Thirty unrelated patients (16 males, 14 females) with an succinate dehydrogenase gene subunit (SDHB) mutation and a

history of histologically proven abdominal or thoracic PGL were included in this retrospective study of imaging data. All

patients were referred to the National Institutes of Health (NIH) for an outline of an optimal treatment plan for (suspected)

metastatic PGL between November 2000 and May 2006

FDG [18F]fluorodopamine [123I]MIBG

Ferone D, et al. Journal of Molecular Endocrinology (2009)

RECEPTORS DE SOMATOSTATINA

99mTc/111In - OCTREÒTIDE: IMATGE DE COS SENCER

HUVH COHORT

99mTc/111In - OCTEÒTRIDE: IMATGE DE FUSIÓ SPECT-TC

HUVH COHORT

99mTc/111In - OCTREÒTIDE

HUVH COHORT

FDG PET-CT

99mTc-TEKTROYD

SPECT-CT

INCIDENTAL PANCREATIC TUMOUR

HUVH COHORT

TUMOR EXPRESION: PROLIFERATIVE INDEX vs RECEPTOR IMAGING

31

FDG

OCTREOTIDE

HUVH COHORT

32

PET-CT FDG

99m Tc- octreotide

TUMOR EXPRESION: PROLIFERATIVE INDEX vs RECEPTOR IMAGING

HUVH COHORT

CAL QUE FEM PET AMB ANÀLEGS DE LA SST?

MAJOR RESOLUCIÓ ANATÒMICA I DE CONTRAST

SPECT-CT 1,5 cm

PET.CT 0,5 cm

MAJOR RENDIMENT DIAGNÒSTIC

MENOR DOSIMETRIA

MENOR TEMPS DE PROVA

QUANTIFICACIÓ

AVANTATGES PET vs SPECT

DESAVANTATGES PET vs SPECT

DISPONBILITAT

PREU (DEPEN APROFITAMENT DEL GENERADOR)

11In-DTPA-octreotide

68Ga-DOTATATE

The Role of 68Ga-DOTATATE PET in Patients with Neuroendocrine Tumors and

Negative or Equivocal Findings on 111In-DTPA-Octreotide Scintigraphy

Srirajaskanthan R, JNM 2010

The Role of 68Ga-DOTATATE PET in Patients with Neuroendocrine Tumors and

Negative or Equivocal Findings on 111In-DTPA-Octreotide Scintigraphy

Srirajaskanthan R, JNM 2010

The Role of 68Ga-DOTATATE PET in Patients with Neuroendocrine Tumors and

Negative or Equivocal Findings on 111In-DTPA-Octreotide Scintigraphy

Srirajaskanthan R, JNM 2010

Els TNE expressen habitualment SSTRs predominantment SSTR2 (95%), SSTR (80%) i SSTR 5 (75%)

OCTREOTIDE (111In / 99mTc) Afinitat predominant als SSTR2, i menor als SSTR3 68Ga-DOTA PÈPTIDES DOTATATE: afinitat general SSTR, predominat SSTR2 DOTATOC: afinitat general SSTR, intermèdia a SSTR5 DOTANOC: afinitat general SSTR, intermèdia a SSTR3/5

Tumor receptors imaging

40 M. Schmidt, EJNM 2002

ileal carcinoid 68Ga-DOTATOC

68Ga-DOTATATE

higher lesion uptake of 68Ga-DOTATATE in 5 patients (36 %)

higher lesion uptake of 68Ga-DOTANOC in 1 patient (7 %)

equal uptake of both tracers in 8 (57 %) patients

20 pts

8 G1

8 G2

1 G3

1 MANET

ALTRES TNE SECRETORS

68Ga-DOTANOC

68Ga-DOTANOC

131I-MIBG

131I-MIBG

68Ga-DOTANOC 131I-MIBG

131I-MIBG

68Ga-DOTANOC

T2-weighted 3D imaging with different flip angle evolutions in curve (A), axial (B), and coronal reconstructions (E); 3D volumetric interpolated FATSAT T1-weighted (VIBE) in curve (C), axial (D), and coronal E

Current and Future Trends in the Anatomical and Functional Imaging of Head and Neck Paragangliomas David Taïeb , et al. Seminars in Nuclear Medicine 2013, 43; 462 - 473

carotid body paraganglioma

18F-FDG-PET/CT 18F-FDOPA PET/CT

18F-FDOPA PET-CT 18F-FDG PET-CT

Multifocal and recurrent SDHD-related extraadrenal PGLs

Current and Future Trends in the Anatomical and Functional Imaging of Head and Neck Paragangliomas David Taïeb , et al. Seminars in Nuclear Medicine 2013, 43; 462 - 473

123I-MIBG scintigraphy is highly specific for chromaffin-derived tumors. Its sensitivity ranges from 90% to 100% in sporadic PHEOs, but significantly decreasesin SDHx-related tumors, especially in HNPGLs

CLINICAL INDICATIONS

Localize primary tumours and detect sites of metastatic disease

(staging).

Follow-up patients with known disease to detect residual, recurrent or

progressive disease (restaging).

Determine SST receptor status visually as well by using

semiquantitative parameters like standardized uptake value (patients

with SST receptor-positive tumours are more likely to respond to

octreotide therapy)

Select patients with metastatic disease for SST receptor radionuclide

therapy (with 177Lu or 90Y-DOTA-peptides)

PET/CT ALGORITHM FOR STAGING NENS AND

IN CANCER OF UNKNOWN PRIMARY

Peptides and Receptors in Image-Guided Therapy:

Theranostics for Neuroendocrine Neoplasms RP Baum et al, Semin Nucl Med 2012

68Ga-DOTANOC 18F-fluorodeoxyglucose

Peptides and Receptors in Image-Guided Therapy:

Theranostics for Neuroendocrine Neoplasms RP Baum et al, Semin Nucl Med 2012

Peptides and Receptors in Image-Guided Therapy:

Theranostics for Neuroendocrine Neoplasms RP Baum et al, Semin Nucl Med 2012

ENFOCAMENT ACTUAL DE LA IMATGE MOLECULAR EN ELS TNEs

ESTADIFICACIÓ INICIAL I SELECCIÓ DE TERAPIA

G1 IMATGE Pèptids Anàlegs de la Somatostatina

G2 I G3: IMATGE PAS + IMATGE FDG

Presentacions mosaic / expressió primari vs mets

Rescat per tractament amb β-PAS

SEGUIMENT: ESTADIFICACIÓ DINÀMICA

AVALUACIÓ EFICÀCIA/RESPOSTA TERAPÈUTICA

RF selectiu (*)

RE-AVALUACIÓ DE LA EXPRESSIÓ DE RSS I ÍNDEX PROLIFERATIU

Transformació / desdiferenciació de les lesions “in vivo”

Revisió de les options terapèutiques

(*)Monitoring response to therapy has been proposed but still needs to be

assessed as the change in receptor status does not necessarily indicate therapy

response and dedifferentiation with loss of receptors must be taken into account

EANMMI GUIDELINES

Neuroendocrine Pancreatic Tumor

55

200 mCi 177Lu-octreotate

1ST treatment After the second treatment

After the fourth treatment D. J. Kwekkeboom, EJNM 2003

CONSIDERACIONS SOBRE LA INTRODUCCIÓ CLINICA DEL PET 68Ga-PAS

MODEL DE DISTRIBUCIÓ

Generador 68Ge/68Ga a cada hospital

Distribució des de ciclotró central

APLICACIÓ

Substitució de les GG-SPECT per PET

En tots el casos

disminució del cost per centralització

selecció de pacients – duplicació de proves

Us combinat amb FDG

Selecció de pacients per teràpia amb 177Lu/90Y PAS

Les tècniques d’imatge anatòmica TC i RM es consideren de primera

línia en el diagnòstic i localització dels TNEs però tenen importants

limitacions en la detecció i no permeten la caracterització molecular

inicial ni evolutiva

La determinació de la expressió de les dianes moleculars de cada

tumor permet caracteritzar cada tumor “in vivo” i de forma evolutiva,

més enllà del se perfil inmunohistoquímic inicial.

La imatge molecular PET presenta una millor qualitat (resolució i

sensibilitat) i permet estadificar inicialment la presentació dels tumors

primaris i les metàstasis tant en localització com en la expressió de

receptors i índex proliferatiu

Els R-PET d’activitat metabòlica o PAS s’utilitzaran de forma més

generalitzada i personalitzada en l’imminent futur per la selecció de

teràpies personalitzades i l’avaluació de l’eficàcia terapèutica.

RESUM