angioedÈme hÉrÉditaire · 2021. 5. 16. · protocole national de diagnostic et de soins ce pnds...

PROTOCOLE NATIONAL DE DIAGNOSTIC ET DE SOINS

Ce PNDS a été coordonné par le Dr Isabelle Boccon-Gibod, responsable du Centre de référence

des Angiœdèmes (CREAK) au CHU de Grenoble Alpes, site coordonnateur (Pr Bouillet), sous

l’égide de la filière de santé maladies rares MARIH (Maladies Rares Immuno-Hématologiques).

ANGIOEDÈME HÉRÉDITAIREDIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE CHEZ L’ADULTE ET CHEZ L’ENFANT

2 | PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITA IRE • 30 MARS 2021

SOMMAIRE

1. Introduction 13

1.1. Objectifs 13

1.2.1. AngiœdèmeshéréditairesavecdéficitenC1-inhibiteur 14

1.2.2. AngiœdèmeshéréditairesàC1-inhibiteurnormal 14

1.3. Physiopathologie 14

1.4. Méthodologie 16

1.4.1. Méthode 16

1.4.2. PopulationduPNDS 16

1.4.3. Donnéesrapportées 16

2. Evaluation initiale 17

2.1. Objectifs principaux 17

2.2. Professionnels impliqués 17

2.3. Affirmerlediagnostic 17

2.3.1. Diagnosticpositif 17

2.3.2. Diagnosticdifférentiel 22

3. Prise en charge thérapeutique 25

3.1. Objectifs principaux 25


3.3. Educationthérapeutiqueetmodificationdumodedevie 26

3.4. Traitement 29

3.4.1.Androgènesatténués 30


3.4.2Antifibrinolytiques 31

3.4.5.ConcentrésdeC1-INH 34

3.4.6.Inhibiteursdelakallicréine 35

3.5. Indicationsdesdifférentstraitements 36

3.5.1.Traitementsdelacrise(Annexe3) 36

3.5.2.Traitementdefond 39

3.5.3.Traitementdeprophylaxieàcourtterme 41

3.6. Médicaments contre indiqués 43

3.7. Femmes et angiœdèmes (Annexe 5) 43

3.7.1.Contraception 44

3.7.2.Grossesse,accouchement,allaitement 44

3.7.3.Assistancemédicaleàlaprocréation 44

3.7.4.Ménopause 44

3.7.5.Cancergynécologiquesetmammaires 45

4. Suivi d’un patient atteint d’angiœdème héréditaire 46

4.1. Objectifs 46


4.3. Rythme et contenu des consultations 46

4.3.1.Rythmedesconsultations 46

4.3.2.Contenudesconsultations 46

LISTE DES FIGURES

FIGURE 1. Physiopathologiedel’AOH................................................................................................. 14

FIGURE 2. Démarchediagnostiquebiologiqueencasdesuspiciond’AOH................................................ 17

FIGURE 3. Démarchediagnostiquedevantunangiœdème..................................................................... 23

FIGURE 4. Ciblesthérapeutiquesdansl’angiœdèmehéréditaire...............................................................28

FIGURE 5.Conduiteàtenirencasdecrisesévère..................................................................................38

LISTE DES TABLEAUX

TABLEAU 1.Examensàréaliserpourlediagnosticd’unangiœdèmehéréditaire.........................................19

TABLEAU 2.Classificationdesangiœdèmesbradykiniques......................................................................21

TABLEAU 3.Objectifspédagogiques–programmeéducreak...................................................................26

TABLEAU 4.ObjectifspédagogiquesdelamalletteETPéducreak...............................................................28

TABLEAU 5.Posologiedel’icatibantpourl’enfant………………………………………………...............................32

TABLEAU 6.Modalitésthérapeutiquesselonlesindications…………………………………………………….........41

TABLEAU 7. Tableaudesindicationsetposologiesselonlesspécialitésenpédiatrie……...………………….....42

TABLEAU 8.Examensàréaliserpourlesuivid’unangiœdèmehéréditaire……………………………………......47

TABLEAU 9.Progestatifsautoriséspourlacontraceptionetlaprophylaxieaulongcours

chezlesfemmesatteintesd’AOH…………………………………………………………………………………............57


LISTE DES ANNEXES

ANNEXE 1.Listesdesparticipantsàl’élaborationduPNDSAngiœdèmeHéréditaire: diagnosticetpriseenchargechezl’Adulteetchezl’Enfant…………………...........................................................51

ANNEXE 2.Modèlededemanded’affectionlonguedurée(ALD)………………………………………………….....52

ANNEXE 3.Conduiteàtenirdanslessituationsurgentes–angiœdème héréditaireconnu………………............53

ANNEXE 4.Diagnosticdifférentield’unangiœdème(listenonexhaustive)………………………………………...54

ANNEXE 5.Diagnosticdifférentielensituationd’urgenceethorsdel’urgence……………………………………..56

ANNEXE 6.Progestatifsetangiœdèmes………………………………………………………….................................57

ANNEXE 7.Protocoled’AccueilIndividualisé…………………………………………………………………………....59

ANNEXE 8.Scored’activitédel’angiœdème………………………………………………………..............................60

ANNEXE 9.Echelledequalitédeviedel’angiœdème………………………………………………………………….61

ANNEXE 10.Questionsdiverses…………………………………………………………………...................................63

ANNEXE 11.Références…………………………………………………………………………………………....64

ABRÉVIATIONS

AAS-28…………………....................................................................................................angioedemaactivityscore

AE-QoL..............................................................................................................................angioedemaqualityoflife

ALD..........................................................................................................................................affectionlonguedurée

AMM....................................................................................................................autorisationdemisesurlemarché

AMSAO.........................................................................................associationdesmaladessouffrantd’angiœdème

AOA…………………………………………………………………….………………..………………..angiœdèmeacquis

AOH......................................................................................................................................angiœdèmehéréditaire

AOH-C1-INH..........................................................................angiœdèmeshéréditairespardéficitenC1-inhibiteur

APP……………………………………………………………………..…………………………….........aminopeptidaseP

ARS..................................................................................................................................agenceregionaledesanté

ATU.....................................................................................................................autorisationtemporaired’utilisation

BK.............................................................................................................................................................bradykinine

C1-INH....................................................................................................................................................C1inhibiteur

CREAK............................................................................centrederéférenceetd’étudedesangiœdèmesàkinine

CRMR....................................................................................................................centrederéférencemaladierare

DIU..............................................................................................................................................dispositifintrautérin

DPPIV....................................................................................................................................dipeptidylpeptidaseIV

ECA............................................................................................................enzymedeconversiondel’angiotensine

ETP..................................................................................................................... éducationthérapeutiquedupatient

F12...........................................................................................................................................................FacteurXII

HAE-Qol...........................................................................................................hereditaryangioedemaqualityoflife

mTor.........................................................................................................................mechanistictargetofrapamycin

IEC....................................................................................................................inhibiteurdel’enzymedeconversion


IVL................................................................................................................................................intraveineuselente

KNG1........................................................................................................................................................kininogène

MaRIH.........................................................................................................maladiesraresimmuno-hématologiques

MLPA..............................................................................................multiplexligation-dependentprobeamplification

NABM..................................................................................................nomenclaturedesactesdebiologiemédicale

NEP...........................................................................................................................................................neprilysine

NFS..............................................................................................................................numérationformulesanguine

RIHN............................................................................................référentieldesactesinnovantshorsnomenclature

PLG......................................................................................................................................................plasminogène

UTEP....................................................................................unitétransversaled’éducationthérapeutiquedupatient

VAS...............................................................................................................................voiesaériennessupérieures

SYNTHÈSE À L’INTENTION DES MÉDECINS GÉNÉRALISTES

Ce PNDS concerne l’Angiœdème Héréditaire

Définitiondelamaladie

L’angiœdème est un œdème localisé d’installation brutale au niveau dermo-hypodermique ou ensous-muqueux.Ilesttoujourstransitoiremaispeutdurerplusieursjours,disparaissantsansséquelles.

Lamajoritédesangiœdèmessonthistaminiquesnonallergiquesassociésounonàdesplaquesd’urti-caireetnécessitentuniquementuntraitementanti-histaminique.Dansderarescas(<1%),ils’agitd’an-giœdèmesbradykiniquesjustifiantalorsd’unepriseenchargedansunCentredeRéférenceMaladieRare(CRMR)duréseauduCentredeRéférencedesAngioedèmesàKinines(CREAK).

Autrefoisappelé«œdèmeangioneurotique»,«angiœdèmeàkinines»,«angiœdèmeouangio-œdèmebradykinique,nonhistaminique»,letermed’angiœdèmehéréditairerecouvretouteslesformesd’an-giœdèmerésultantd’unexcèsdebradykinineliéàunemutationgénétique.

CePNDSneconcernequelesangiœdèmeshéréditaires.

Cause(s)

Cesangiœdèmesrésultentd’unexcèsdebradykinineliéàundéficiteninhibiteurdelaC1-esterase(C1-INH) pondéraloufonctionnelouà uneactivationdelavoiedufacteurXIIdelacoagulation.

Prévalence

LaprévalenceactuellementadmisedesangiœdèmeshéréditairespardéficitenC1-inhibiteur(AOH-C1-INH)estdel’ordre1pour50000habitants.LenombredepatientsenFranceestestiméà1500casenviron.

Symptômes

Lamaladiepeutsurveniràtoutâge,ycomprischezl’enfantoul’adolescent.

Ils’agitd’œdèmessous-cutanés,delacouleurdelapeau,ousous-muqueuxresponsablesd’unesen-sationdetiraillementetdetensiondouloureuse.Toutesleszonesdutégumentpeuventêtreatteintes:levisage(lèvres,paupières),lesextrémitésetlesorganesgénitauxsontdeslocalisationsfréquentes.Parfois,ilspeuvents’accompagnerouêtreprécédésd’uneéruptioncutanéeasymptomatiqueréticuléenonprurigineuse(erythemamarginatumourashréticuléressemblantàunerythèmeajourécommeunebroderie).

Lorsqu’ilselocaliseauniveaudelamuqueusedigestive,l’angiœdèmeprovoquedesdouleursabdomi-nalesintensessouventassociéàunsyndromesub-occlusif(nausées,vomissements).Cesépisodesrécurrents,sansfièvreetsanssyndromeinflammatoirebiologique,régressentspontanémenten48à72heures.

Lorsquel’œdèmeatteintlesvoiesaériennessupérieures(régionpharyngo-laryngée,langue),ilpeutmettreenjeulepronosticvitalparasphyxie,enl’absencedetraitementapproprié.


Latopographie,l’intensitéetlafréquencedescrisessonttrèsvariablesaucoursdelavied’unpatient,d’unpatientàl’autreetauseind’unemêmefamille.

Facteurs déclenchants / aggravants :

Les crises sont souvent spontanéesmaispeuvent êtredéclenchéespar un traumatismephysique,incluantlesgestesmédicauxmêmeminimes(exemple:soinsdentairestypedétartrage).

D’autresfacteursdéclenchantssontpossibles:

- desémotionspositivesounégatives,- desinfections,- desmédicaments:

lesœstrogènes, les inhibiteursde lavoiededégradationde labradykinine : les inhibiteurs

de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC),lesacubitrilvalsartan(Entresto®),lessartans,avecpotentialisationlorsdel’associationauxinhibi-teursdemTOR,auxgliptinesouauracécadotril.

lesthrombolytiques

Mortalité

Lescrisesdesvoiesaériennessupérieuressontfatales dans 25% des casenl’absencedetraitementspécifique.

Programme thérapeutique – prise en charge

Lescrisesdelaface,delalangue,desvoiesaériennessupérieuresainsiquelescrisesabdominalessontconsidéréessévères.Ellesdoiventêtrerapidementidentifiéespourêtretraitéesleplusprécoce-mentpossibleparicatibantouC1-Inhibiteur.Lespatientsdoiventdisposerimpérativementd’untraitementdecriseàdomicileetêtreformésàl’auto-administration selonleprotocolemisenplaceavecleurmé-decinréférent.Laformationàl’administrationparlesparents/lesprochesdoitégalementêtreproposée.

Lescrisesnonsévèresnenécessitentpassystématiquementdetraitement.

Encasderécurrencedescrisesetderetentissementsurlaqualitédevie,untraitementdefondpeutêtreinstauréparlemédecinréférentafindeprévenirl’apparitiondescrises.

Uneprophylaxieàcourttermeestrecommandéeavant:

- Toutgestedentairecomprenantdessoinstraumatisants(extractiondentaire,dévitalisation…)- Touteinterventionchirurgicalesousanesthésiegénéraleavecousansintubation- Toutgesteendoscopique

Dufaitducaractèrehéréditaireautosomiquedominantdelapathologie,ilestindispensablededépis-tertouslesmembresdelafamilleducasindex,mêmelesapparentésnonsymptomatiques.

Cettemaladiefaitpartiedelalistedesaffectionsdelonguedurée(ALD7:Déficitimmunitaireprimitifgravenécessitantuntraitementprolongé:modèledeformulairepré-complétéenAnnexeII).

Iln’yaaucunecontre-indicationauxvaccinsvivantsouinactivés.

Traitement(s)

Les traitementsdelacrisesévèresontl’icatibantparvoiesous-cutanéeàpartirdel’âgede2ansetleC1-inhibiteurparvoieintraveineuse.Lepatientdoittoujoursavoiràdomicilel’équivalentde2traite-ments de crise.

Les traitements prophylactiquesaulongcourssontledanatrol,lesmacroprogestatifspourlesfemmes,l’acidetranexamique,lelanadelumabparvoiesous-cutanéeetleC1-inhibiteurparvoieintra-veineuse.

Lestraitementsutilisablesenprophylaxiecourttermeavantuneinterventionsont lesconcentrésdeC1-inhibiteurparvoie intra-veineuse.Deplus, lepatientdoitavoiràdispositionuntraitementdecriseaveclui.

Messages importants :

/!\ La prise en charge des angiœdèmes héréditaires nécessite un suivi régulier par un médecin référent du CREAK. Les patients doivent avoir sur eux une carte de soins et d’urgence pour la maladie rare et disposer à domicile du traitement d’urgence du fait de la gravité potentielle de la maladie.

/!\ Les traitements habituellement utilisés dans les angiœdèmes histaminiques/allergiques attei-gnantlesVAS(antihistaminiques,adrénalineetcorticoïdes)sontinefficacesetleuradministra-tiondanslecadredel’AOHpeutretarderlapriseenchargespécifique,augmentantlerisquededécès.

/!\ Le tableau clinique digestif d’AOH peut être pris à tort pour une urgence chirurgicale voire conduire à une laparotomie « blanche ».


1. Introduction

1.1. Objectifs

L’objectifdeceprotocolenationaldediagnosticetdesoins(PNDS)estdedécrirelapriseenchargediagnostiqueetthérapeutiqueetleparcoursdesoinsdespatientsatteintsd’angiœdèmehéréditaire.

Cetravailrépondnotammentauxquestionssuivantes:

1. Quelleestl’épidémiologiedesdifférentstypesd’angiœdèmeshéréditaires?

2. Quellessontlesdonnéesactuellesconnuessurleurphysiopathologie?

3. Commentétablirlediagnosticpositifd’angiœdèmehéréditaire?

4. Quelsensontlesdiagnosticsdifférentiels?

5. Quelleestsapriseenchargemulti-dimensionnelle(éducationthérapeutique,traitementsmé-dicamenteux)?

6. Quellessontlesmodalitésdesuivi?

LePNDSapourbutd’harmoniserlapriseenchargeetlesuividelamaladieafind’améliorerlaqua-litédeviedespatientsetdeleurentourage.CePNDSpeutservirderéférenceaumédecintraitant(médecindésignéparlepatientauprèsdelaCaissed’assurancemaladie)etaupédiatre,enconcer-tationaveclemédecinspécialiste,notammentaumomentd’établirleprotocoledesoinsconjointe-mentaveclemédecinconseiletlepatient,danslecasd’unedemanded’exonérationduticketmodé-rateurautitred’uneaffectionsurlalistedesaffectionslonguedurée(ALD).

CePNDSnepeutcependantpasenvisagertouslescasspécifiques,touteslescomorbiditésoucom-plications,touteslesparticularitésthérapeutiques,touslesprotocolesdesoinshospitaliers,etc.Ilnepeutpasrevendiquerl’exhaustivitédesconduitesdepriseenchargepossibles,nisesubstitueràlaresponsabilitéindividuelledumédecinvis-à-visdesonpatient.

Ceprotocoledécritlapriseenchargederéférencedespatientsatteintsd’angiœdèmehéréditaire.Ilseramisàjourenfonctiondesdonnéesnouvellesvalidées.

LeprésentPNDSaétéélaboréselonlaméthoded’élaborationd’unprotocolenationaldediagnosticetdesoinspourlesmaladiesrarespubliéeparlaHauteAutoritédeSantéen2012(guideméthodolo-giquedisponiblesurlesitedelaHAS:www.has-sante.fr).

CePNDSneconcernepaslesangiœdèmespardéficitacquisenC1-inhibiteurnilesangiœdèmesmédicamenteux(lesinhibiteursdel’enzymedeconversiondel’angiotensine,lessartans,lesgliptines,lesinhibiteursdemTOR…)

1.2. Epidémiologie

1.2.1. AngiœdèmeshéréditairesavecdéficitenC1-inhibiteur

L’angiœdèmehéréditaireavecdéficitenC1-inhibiteur(AOH-C1-INH)estunemaladierarequiestdueàlamutationd’undesdeuxallèlesdugèneSERPING1 codantlaprotéineC1-Inhibiteur.Elleesttrans-misesurunmodeautosomiquedominant.Lesmutationssont trèsnombreuseset lesmutationsde novosontfréquentes,onestimequ’ellesreprésententenviron25%descas.Deuxvariantsphénoty-piquessontdécrits:letypeIestliéàundéfautdesynthèsedeC1-INHetreprésente90%descasd’AOH-C1-INH.LetypeIIestquantàluicaractériséparlasynthèsed’uneprotéineC1-INHnonfonc-tionnelleetconstitue10%descasd’AOH-C1-INH.

L’incidence actuellement admise desAOH-C1-INHest de l’ordre 1 pour 50 000 habitants.D’aprèsl’étudeEpi-AOHréaliséeàParisintramurosetextrapoléeauterritoirefrançais,laprévalenceestesti-méeà1500cas.

Lessignescliniquespeuventapparaîtredèslanaissance,bienquel’âgemoyendespremierssymp-tômes se situeclassiquemententre11et13ansavecdesextrêmesallantde1àplusde40ans.Lamoitiédespatientsontleurpremièrecriseavantl’âgede10ans.Unepremièrecriseaprès40ansdoitfaireévoquerundiagnosticd’angiœdèmeacquis

Ledélaientrelespremierssymptômesetlediagnosticresteimportant,pouvantatteindreunedizained’années.

1.2.2. AngiœdèmeshéréditairesàC1-inhibiteurnormal

Cetyped’angiœdème(ancien«typeIII»),correspondàdespatientsayantdescaractéristiquescli-niquesd’angiœdèmebradykinique,maisavecundosagedeC1-inhibiteurnormal,d’oùlenomactueld’angiœdèmehéréditaireàC1-inhibiteurnormal.Depuis2006,plusieursmutationsontétémisesenévidence:ils’agitessentiellementdesmutationsdugènedufacteurXII.Récemment,d’autresmuta-tionsontétéidentifiéesnotammentsurlegèneduplasminogène(PLG)etceluidukininogène(KNG1).Leplussouvent,aucunemutationn’estcependantretrouvéemalgréunehistoirefamilialeévocatrice,n’excluantpas lediagnostic.Cependant, lesAOHàC1-INHnormalsont trèsraresetdenombreuxpatientsinitialementdiagnostiquésAOHàC1-INHnormalsesontavérésêtreatteintsd’angiœdèmehistaminiquenonallergiquerépondantsautraitementanti-histaminiqueet/ouàl’omalizumab.

EnFrance,onrecenseplusd’unecentainedefamilles,essentiellementd’originenord-africaine,por-teusesdelamutationdufacteurXII.Dufaitdel’oestrogéno-sensibilitédelamaladie,lesfemmessontlesplussymptomatiquesàpartirlapuberté.Néanmoins,quelquescassontdécritschezl’hommeetchezlegarçonprépubère.Lamoyenned’âged’apparitiondelapremièrecriseestde21ans.

1.3. Physiopathologie

L’AOHs’expliqueparunegénérationexcessivedebradykinine(BK),peptideauxpuissantespropriétésvasodilatatrices.


Labradykinineestproduiteparl’activationdelavoiekallicréine-kinine,cascadeprotéolytiquemettantenjeuplusieursprotéinesetprotéases(Figure1): l’activationduFacteurXII(F12)induit laconver-sionde laprékallicréineenkallicréine,quiàson tourclive lekininogènedehautpoidsmoléculairepourgénérerlabradykinine.Laplasminejoueunrôleamplificateur,favorisantl’activationduF12.LabradykininesefixesurlesrécepteursB2exprimésdemanièreconstitutiveàlasurfacedescellulesendothéliales,etlesactive.Cecientraînelalibérationdemédiateurstelsquelemonoxyded’azoteetlesprostacyclinesquiprovoquentlarelaxationdescellulesmusculaireslisses,unevasodilatation,etuneaugmentationdelaperméabilitévasculaire.Cesmodificationscausentl’extravasationdeplasmadansl’espaceextracellulaire,etparconséquent,laformationdesœdèmes.C1-inhibiteur(C1-INH)estleprincipalrégulateurnégatifdelavoiedelaproductiondebradykinine.

Figure 1. Physiopathologie de l’AOH

Une foisproduite, laBKestprincipalementdégradée (à75%)par l’enzymedeconversionde l’an-giotensine(ECA);d’autresenzymesinterviennentdanssoncatabolisme:l’aminopeptidaseP(APP),laCarboxypeptidaseN,ladipeptidylpeptidaseIV(DPPIV)etlaNeprilysine(NEP).

C1-INHestégalementunacteurmajeurdelarégulationdelavoieclassiquedusystèmeducomplé-ment.LedéficitenC1-INHconduitàl’activationspontanéedelavoieclassiqueentraînantlaconsom-mationdeC4etC2.Celaexpliqueunediminutiondu tauxdeC4 retrouvéechezplusde80%despatients.

1.4. Méthodologie

1.4.1. Méthode

LeProtocoleNationaldeDiagnosticetdeSoins (PNDS)estun référentiel depriseenchargedespatientsquiprésententunangiœdèmehéréditaire(AOH)déjàdiagnostiquéoudontlediagnosticestsuspecté.Comptetenud’uneprévalencefaibledel’AOH,lePNDSaétéréalisépardesexpertsdecettepathologierare.

Tous les centresdecompétenceetde référenceduCREAK (voirmaillagenational sur le siteMa-RIHwww.marih.fr)regroupantdifférentesspécialitésmédicales(allergologie,anesthésie-réanimation,biologiemédicale,dermatologie,endocrinologie,génétique,gynécologie,médecineinterne,pédiatrie,pharmacie,urgences)ontparticipéàlarédactionduPNDS(voirannexeI).Lescentresderéférenceontétéaccréditésen2006parleministèrefrançaisdelasantéetrenouvelésen2011puis2016danslecadredesplans«maladiesrares».Leursmissionssontd’améliorerl’accèsaudiagnosticetlapriseenchargedespatientsquiprésententunangiœdèmehéréditaire.

1.4.2. PopulationduPNDS

LespatientséligiblesduPNDSsontlesenfantsetadultesquiontunAOHconfirméoususpecté,etlesfamillesconcernéesparundépistagepré-symptomatique.Nesontpasconcernésicilesangiœdèmesbradykiniquesacquis(incluantlesangiœdèmesmédicamenteux)nilesangiœdèmeshistaminiques.

1.4.3. Donnéesrapportées

LesdonnéesrapportéesdanslePNDSontétérédigéespardifférentsgroupesdetravailélaborésentenantcomptedesspécialitésmédicalesdechacun.Desséancescollectivesdetravailontétéorgani-séesenprésentielles27et28Novembre2018,les2juillet,22et26novembre2019,21février2020(àGrenobleetLyon)etendistanciel(durantlapériodedecrisesanitaire)les12juin2020et20no-vembre2020.Lesdonnéesrapportéescomprennentainsi:uneintroduction(objectifs,épidémiologie,physiopathologieetméthodologie), l’évaluation initialedespatients (commentaffirmer lediagnostic,diagnosticsdifférentiels),lapriseenchargethérapeutique(éducationthérapeutique,traitements,indi-cationdestraitements),lesuivid’unpatientAOH(rythmeetcontenudesconsultations,examenscom-plémentaires).Ungroupederelecture(patients-expertsetreprésentantsdel’associationdepatients,

infirmières,médecinshospitaliersetlibéraux)apermisdevalidercePNDS.


2. Evaluation initiale

2.1. Objectifs principaux

• Evoquerlediagnostic• Ecarterlesdiagnosticsdifférentiels• ConfirmationdudiagnosticauseindessitesréférentsCREAK• Conduirel’enquêtefamiliale

2.2. Professionnels impliqués

Allergologues, anesthésistes-réanimateurs, biologistes, dentistes, dermatologues, gastro-entérolo-gues,généralistes,gynécologuesmédicauxetgynéco-obstétriciens, internistes,oto-rhino-laryngolo-gistes,pédiatres,pharmacienseturgentisteset tous lesprofessionnelsdesanté impliquésdans lapriseenchargedespatients.

2.3. Affirmerlediagnostic2.3.1. Diagnosticpositif

Clinique

Il faut savoir évoquer unangiœdèmehéréditaire devant desangiœdèmes récidivants, isolés (sansplaqued’urticaire),nonhistaminiquessurvenantdansuncontextefamilial(quipeuttoutefoismanquer).L’œdèmeestdelacouleurdelapeau,localisé,transitoire,etdisparaiten2à5jourssansséquelle,enl’absencedetraitement.Iln’yanipruritnifièvre.Lescrisesd’angiœdème,imprévisibles,peuventatteindretouteslespartiesducorps,maisplusvolontierslevisageetlesvoiesaériennessupérieures(dontlalangue),lesextrémités,letubedigestif,lesorganesgénitaux.

Lescrisessontparfoisprécédéesd’unrashréticulénonprurigineuxtrèsspécifique,nedevantpasêtreconfonduàl’interrogatoireavecdel’urticaireetpeuventêtresuiviesd’uneasthénieimportante.

Lesatteintesdesvoiesaériennessupérieuresdontl’œdèmelaryngéetdelalanguepeuventengagerlepronosticvitalparasphyxieenl’absencedetraitementspécifique.

Lesatteintesdigestivespeuvententraînerdes tableauxsub-occlusifs récurrentssansfièvreetsanssyndromeinflammatoirebiologique,deguérisonspontanéeen48à72heures.Ilss’accompagnentdedouleursimportantes,parfoisdemalaiseshypotensifs,denausées,devomissements,d’invaginationintestinaleaigüechezl’enfant(notammentau-delàde3ans),etdedébâclediarrhéiqueàlafindelacrise.Unehémoconcentrationestpossible,setraduisantparunehyperleucocytoseetuneaugmenta-tiondel’hématocrite.

Latopographie,l’intensitéetlafréquencedescrisessonttrèsvariablesaucoursdelavied’unpatient,d’unpatientàl’autreetauseind’unemêmefamille.

Les crises sont souvent spontanéesmaispeuvent êtredéclenchéespar un traumatismephysique,incluant les gestesmédicauxmêmeminimes. D’autres facteurs déclenchants sont possibles : desémotionspositivesounégatives,destraumatismesphysiquesoupsychologiques,desinfections,des

médicamentsmajoritairement lesœstrogènes,etparmi les inhibiteursde lavoiededégradationdelabradykinine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine mais aussi les sar-tans(avecpotentialisationlorsdel’associationauxinhibiteursdemTOR,auxgliptinesouauracéca-dotril),lesthrombolytiques.

Examens biologiques

Encasdesuspiciond’AOH,lesexamensbiologiquespermettantd’étayerlediagnosticdoiventcom-porter les dosages pondéral et fonctionnel de la protéine C1-INH, et le dosage pondéral de la protéine C4.LaFigure2résumeladémarchediagnostiquebiologiquedesAOH.

Figure 2. Démarche diagnostique biologique en cas de suspicion d’AOH

Considérations pratiquesConsidérations pratiques

Cesexamensn’ontpasbesoind’êtreréaliséslorsd’unecrise.Ilsdoiventêtreréalisésàdistancedecertainstraitements:2semainesaprèsl’administrationdeC1-INH(Bérinert®,Cinryze®,Ruconest®),unmoisaprèsl’arrêtduDanazol®.L’acidetranexamiqueetl’icatibantn’interfèrentpasavecledosagedeC1-inhibiteur.

Lorsd’untraitementparœstrogènesetpendant lagrossesse, lesdosagesdeC1-INHpeuventêtreartificiellementabaissésetdoiventêtrerecontrôlésàdistance(>3mois).

Lanatureetlaqualitédel’échantillonsontimportantespourobtenirdesrésultatsfiables:ilestre-commandédeserenseigneraupréalableauprèsdechaquelaboratoirepourconnaîtrelesconditionsdeprélèvementetdetransport(cfinformationsutiles)


Dosage pondéral et fonctionnel de C1-InhibiteurDosage pondéral et fonctionnel de C1-Inhibiteur

LaconcentrationenC1-INHestévaluéepardesméthodesimmunochimiques(néphélémétrie,turbi-dimétrie).Lesvaleursderéférencedépendentdelatechniquededosageetvarientd’unlaboratoireàl’autre.UnAOHavecdéficitenC1-INHestévoquélorsquel’activitéfonctionnelleestinférieureà50 % des valeurs de référence sur 2 dosages espacés d’un mois d’intervalle minimum, dont au moins un réalisé dans un laboratoire de référence (cf information utiles).

UneconcentrationnormaledeC1-INHnepermetpasd’écarterlediagnosticd’AOH:le dosage fonc-tionnel est indispensable et doit être systématiquement demandé.

Iln’existeaucunecorrélationentreletauxdeC1-INHetlephénotypeclinique.

Lorsquel’activitéfonctionnelledeC1-INHestentre50et60%desvaleursderéférence,lerésultatdoitêtrecontrôlésurundeuxièmeprélèvement,enconcertationaveclebiologisteetenassociationaveclaclinique.

Ledosagepondéralestunexamenfigurantàlanomenclaturedesactesdebiologiemédicale(NABM)etdoncfaisantl’objetd’unepriseencharge;enrevanche,ledosagefonctionnelestunexamenfigu-rantauréférentieldesactesinnovantshorsnomenclature(RIHN):lapriseenchargen’estpossiblequedanslecadredestructureshospitalières.

Examens biologiques chez les enfantsExamens biologiques chez les enfants

Commelaplupartdesprotéinesducomplément,letauxdeC1-INHvarieavecl’âgeetatteintletauxadulteentre6et36mois.Chezunenfantavecunehistoirefamilialed’AOH,undiagnosticprécocedoitêtrefaitcarlescrisespeuventsurvenirdèslespremiersmoisdelavie.Deuxméthodespeuventêtreproposées:(1)dosagedeC1-INHpondéraletfonctionneldèsle6èmemoisdevie,arecontrôlerparunseconddosageencasdevaleurpathologique(2)encasdemutationconnueduparentatteint,undiagnosticgénétiqueprésymptomatiquepeutêtreproposéenlienavecuneconsultationdegénétiqueclinique,surprélèvementsanguinouécouvillonnagebuccal.

LedosagedeC1-INHdans lesangducordonn’estpas interprétable. Iln’yapasd’indicationàundépistageanténatal

Dosage pondéral de C1q

Ilestgénéralementnormalencasd’AOH;ilnedoitêtredoséqu’encasdesuspiciond’angiœdèmepardéficitacquisenC1-INH(AOA),toutcommelarecherched’anticorpsantiC1-INH.

Tableau 1. Examens à réaliser pour le diagnostic d’un Angiœdème Héréditaire

Examens indispensables

Examens utiles en fonction du contexte ou d’intérêt discuté

Examens inutiles ou dangereux

Diagnostic pendant la crise

Aucun

Echographieabdominale(depréférencechezl’enfant)ouscannerabdominalencasdedoutesurunecriseabdominale

Nasofibroscopieencasdedoutesurunecrisedesvoiesaériennessupérieures(risqued’aggravation)

DosagedeC1-INH

Explorationdumétabolismedelabradykinine

Diagnostic hors crise

C1-INHpondéraletfonctionnel

DosageduC4*

Recherchedesmutations

DosageduC1q**

Recherchedesanticorpsanti-C1-INH**

Explorationdumétabolismedelabradykinine

DosageduC3etduCH50

*L’associationd’un taux réduitdeC4avecunediminutionde l’activité fonctionnelledeC1-INHaunespécificitéde98-100%etunevaleurprédictivenégativede96%pourlediagnosticdel’AOH.CependantletauxdeC4peutêtrenormaldansenviron20%descasd’AOHtypeI.

**Anefairequ’encasdesuspiciond’angiœdèmeacquisavecdéficitenC1-INH

GénétiqueGénétique

L’AOHavecdéficitenC1-INHestunemaladieàtransmissionautosomiquedominanteavecunepé-nétranceincomplète.L’AOHestsecondaireàdesvariantspathogènessurlegènecodantleC1-INH,appeléSERPING1(NM_000062.2,OMIM#606860).Levariantpathogènecausalesthéritéd’unpa-rentouapparaitdenovochezlepatient,cequisignifiequel’absencedecontextefamilialnedoitpasexclureundéficithéréditaireenC1-INH.L’étudemoléculairecomprend leséquençagedes8exonsdugène,etlarecherchederéarrangementsparMLPAsileséquençageneconclutpasàunvariantpathogène.Dansenviron5à10%desAOHavecdéficitenC1-INH,iln’estpasretrouvédevariantpathogènesurlegèneSERPING1.

Larecherched’unemutationdoitsefairecheztoutpatientindexd’unenouvellefamille.Ellen’estréa-liséequedansquelquescentresfrançais.

Dansl’AOavecC1-INHnormal,deuxgènesdesusceptibilitéontjusqu’àprésentétéidentifiésdefaçonrécurrente;legènecodantlefacteurXII(F12)etlegènecodantleplasminogène(PLG).L’analysedugène F12doitêtrefaitecheztoutpatientsuspectd’unAOHàC1-INHnormal,enparticulierlorsqu’uncontexteoestrogéniqueestidentifiécommeélémentdéclencheurdescrises,oulorsquelepatientestoriginaireduMaghreb.Unvariantpathogènefaux-sensc.983C>A(p.Thr328Lys)estidentifiédans15-20%despatients.Ils’agitd’unvariantpathogèneancestralàl’origined’uneffetfondateur.

L’analysedugènePLGdoitêtrefaiteégalementdefaçonsystématiquechezlespatientsnonporteursd’unvariantpathogènedugèneF12.Làencore,unvariantpathogènefaux-sensavecuneffetfonda-


teuraétédécritchezdespatientsavecAOHàC1-INHnormal:c.988A>G(p.Lys330Glu).Lespatientsidentifiésjusqu’àprésentontunehistoirefamilialeetdesœdèmesdelanguerécurrents.

Une seule famille a pour l’instant été identifiée porteuse d’un variant pathogène du gèneKNG1 :c.1136T>A(p.Met379Lys).L’étudemoléculairedugèneKNG1n’esteffectuéequ’endeuxièmeinten-tiondanslesfamillesinformatives(transmissionautosomiquedominante>2générations).

L’absencedevariantpathogènedanslesgènesF12, PLG ou KNG1n’exclutcependantpaslediagnos-ticd’AOHàC1-INHnormal.D’autresgènessontsusceptiblesd’êtreidentifiésdanslesannéesàvenir.

Leconseilgénétiquedoitêtreeffectuéaucoursd’uneconsultationparunmédecinréférentouungé-néticienclinicien.Ilapourobjectifs:

d’informersurl’originegénétiquedelapathologie,surlemodedetransmissionautosomiquedominantetsurlanotiondepénétranceincomplète,

deréaliserunarbregénéalogiquepourinformerdurisquepourlesapparentésetdesmodalitésd’undépistagepré-symptomatique,ycomprischezlesmineurs.L’informationdelaparentèleestobligatoireetdelaresponsabilitédupatientporteurdelamutation(décretn°2013-527du20juin2013)puisqu’ilexistedestraitementscuratifsetpréventifs.

Tableau 2. Classification des angiœdèmes bradykiniques

C1-INH pondéral

C1-INH fonctionnel

C4-CH50 C1q

Anticorps anti

C1-Inhibi-teur

Mutation

AOH type 1 Bas Bas Bas Normaloubas Absent

SERPING1

nonretrou-vée:5à10%

AOH type 2 Normal Bas Bas Normaloubas Absent SERPING1

AOH à C1-INH normal Normal Normal Normal Normal Absent

FacteurXII (F12)

Plasmino-gène (PLG)

Kininogène(KNG1)

Nonretrou-vée

AO acquis médicamen-

teuxNormal Normal Normal Normal Absent Absente

AO par déficit acquis en C1-INH non mé-dicamenteux

Bas Bas Bas Bas

Présent dans en-viron50%des cas

Absente

2.3.2. Diagnosticdifférentiel

Laproblématiquedudiagnosticdifférentieldel’angiœdèmebradykiniquehéréditaires’articuleautourdetroisquestions:s’agit-ild’unangiœdème?Sioui,est-ilbradykinique?Sioui,est-ilhéréditaireouacquis?Eneffet,95%desangiœdèmesobservéssonthistaminiquesnonallergiquesetcorrespondentàuneurticaireprofonde,4%sonthistaminiquesallergiques,etmoinsde1%sontbradykiniques.

Diagnosticdifférentieldesangiœdèmes

Lesangiœdèmes:

NeprennentpaslegodetetnesontpasinflammatoiresSontlocalisésettransitoiresDisparaissentspontanémentenmaximum5jourssansséquellesPeuventêtresensibles,voiredouloureuxparticulièrementdanslesformesabdominales,Nesontjamaisfébrilessauffacteurinfectieuxdéclenchant

Sicesélémentsnesontpastousréunis,ilnes’agitpasd’unangiœdèmeetilfautévoquerundiagnos-ticdifférentiel(voirAnnexe3).


Diagnosticsdifférentielsdesangiœdèmesbradykiniques

Unefoislediagnosticpositifd’angiœdèmeposé,ilfautdistinguerlescausesbradykiniquesdesautres.

Lediagnosticdifférentielleplusredoutémaisnéanmoinsrareestl’angiœdème histaminique aller-gique ou anaphylactique,quisemanifesteparunœdèmesousmuqueuxsouventdouloureux,nonprurigineux,extensif,survenantdanslesminutesquisuiventl’expositionàunallergène.Ilestgénéra-lementassociéàd’autressignesd’anaphylaxie(malaise,hypotension,urticaire,pruritpalmo-plantaire,érythèmediffus,bronchospasme,diarrhée).Lachronologiepermetd’identifierlefacteurdéclenchantetdoitconduireàlaréalisationdetestsallergologiquespourconfirmerl’allergieàlasubstanceincriminée(médicament,aliment,venind’hyménoptère,etc.)etrechercherd’éventuellesallergiescroisées.

Lacauselaplusfréquente,chezl’adultecommechezl’enfant,estcependantl’angiœdème histami-nique non allergique (voirAnnexe4)pourlequeliln’yajamaisderisquevital.

Diagnosticdifférentieldesangiœdèmesbradykiniqueshéréditaires

Parmilesangiœdèmesdemécanismebradykinique,ondistingueplusieursentités:lesangiœdèmeshéréditairesavecousansdéficitenC1-INHetlesangiœdèmesacquisavecousansdéficitenC1-INH,médicamenteuxounon(voirtableau2).

Les angiœdèmes acquis médicamenteuxsontessentiellementdusauxinhibiteursdel’enzymedeconversionde l’angiotensineetparfoisauxsartans; ilspeuventsurvenirdesannéesaprès ledébutdutraitement,necorrespondentpasàunmécanismeimmunoallergique.Lerisquedesurvenueestaugmentéencasdetraitementconcomitantpargliptines,inhibiteursdemTOR,racécadotrilouthrom-bolytiques.Danscessituationsd’angiœdèmemédicamenteuxledosagedeC1-inhibiteur(pondéraletfonctionnel)estrecommandé:normal,ilpermetalorsd’écarterunangiœdèmehéréditaireavecdéficitenC1-INHsous-jacentouencoreunangiœdèmepardéficitacquisenC1-INHsous-jacent.

Les angiœdèmespardéficitacquisenC1-INHsemanifestentchezdessujetsdeplusde40ans,sanshistoirefamiliale ; lesmanifestationscliniquesnepermettentpasde lesdistinguerdesangiœ-dèmeshéréditaires.LadiminutionduC1-INHfonctionnelestconstante;leC1q(unedessousfractionsduC1)estabaissédans70à90%descas.DesanticorpsantiC1-INHsontprésentsdans50%descas.Ilspeuventêtreisolésouassociésàunsyndromelymphoprolifératif(lymphomedelazonemargi-naleleplussouvent)ouàunegammapathiemonoclonale.

Figure 3. Démarche diagnostique devant un angiœdème


3. Prise en charge thérapeutique

3.1. Objectifs principaux

L’angiœdèmehéréditaireestunemaladiechroniquedontlescrisessontimprévisiblesetdangereuses.

Letraitementadeuxobjectifs:

• Traiterlescrises• Limiterleursurvenueàcourtetlongterme.

Letraitementdecrisedoitêtreadministréleplustôtpossiblepourunemeilleureefficacitéetlasécuritédupatient.

L’auto-administrationoul’administrationparunprochedoitêtreencouragéepourunemeilleureauto-nomiedupatientetungaindetempsdansl’injectiondutraitement.

Lestraitementsdefonddoiventêtremisenplacepourlimiterlasurvenuedescrisesetin fineaméliorerlaqualitédeviedupatientetsasécurité.

Destraitementsprophylactiquesàcourttermesontpréconisésetdoiventêtresystématiquementad-ministrésencasd’expositionàdessituationsoufacteursdéclenchantdecrise(interventionschirurgi-cales,soinsdentaires…)selonlesprotocolesdécritsdanscePNDS(partie3.5.3).

Leprogrammenationald’éducationthérapeutiquepourl’AOH«Educréak»doitpermettreaupatientetàsonentouraged’acquérirdescompétencespourunemeilleureautonomieetgestiondesamaladieauquotidien.

Enfant, transition et adulte

Chezl’enfantetl’adolescent,lesobjectifssontlesmêmesaveclaparticularitédel’articulationaveclemilieuscolaireetdel’accèsauxsoinsd’urgencedansletempsscolaire.Oninsisterasurlagestionoptimalepréventivedescrisesabdominalesmodéréesrécurrentes,sourcesdedouleurschroniquesavecretentissementpsychologiqueàlongterme,dephobiescolaire.Ilestdoncessentield’établirunprojetd’accueilpersonnalisé(voirannexe7).

Lesprogrammesd’ETPetdetransitiondoiventêtreassociésd’embléeàlapriseenchargedupa-tient,afindefavoriserl’autonomisationàl’adolescence.

Retentissement

Lasurvenuedecrises,potentiellementgravesàtoutmomentdelaviedupatient,altèreconsidérable-mentsaqualitédevie.

L’anxiétéestfortechezcespatientsdufaitdurisqued’asphyxieparœdèmedesvoiesaériennessu-périeures.Lescrisesabdominales,souventextrêmementdouloureuses,sontaussitrèsmalvécuesparlespatients.Certainsd’entreeuxontdéveloppédesconduitesaddictivesauxmorphiniquesdu

faitdelafréquenceélevéedeleurscrises.Lescrisespériphériques(œdèmesdesmains,despieds)durentaumoins2jours:ellespeuventcréerunhandicapsévèreetrécurrentchezlespatients,dansl’incapacitéd’assurerleurstâchesquotidienneset/ouprofessionnelles.

L’absentéismescolaireouprofessionnelestsouventimportantavecdessignesdedépressionconsta-téschez42%despatients.

Unsuivipsychologiqueestsouventutile.


Letraitementetlapriseenchargedespatientsatteintsd’AOHsontcoordonnésparunmédecinspé-cialiséduCREAKetfontintervenirungrandnombredeprofessionnelsdesanté:allergologue,anesthé-siste-réanimateur,assistantesociale,dentisteetstomatologue,dermatologue,endocrinologue,gynéco-loguemédicalougynéco-obstétricien,infirmière,interniste,infirmièreetmédecinscolaires,médecindutravail,pédiatre,pharmacien,psychiatre,psychologue,urgentiste.Lemédecingénéralisteestimpliquédanslapriseenchargeglobaledupatient.

3.3. Educationthérapeutiqueetmodificationdumodedevie

Conformémentàladéfinitiondel’OMS(1996),l’éducationthérapeutique(ETP)doitpermettreaupa-tient«d’acquériret/oudemaintenirlescompétencesnécessaires»pourgéreraumieuxsavieaveclamaladiechronique.

Compte-tenudel’imprévisibilitéetdelasévéritépotentielledelamaladied’AOH,lespatientsdoiventacquérirdesconnaissancesthéoriquesetgestuellespourseprendreenchargedefaçonautonomeetsavoirfairefaceàl’urgencethérapeutique.

L’éducationthérapeutiquedupatientetdesonentourageestcapitale:ellefaitpartieintégranteetdefaçonpermanentedesapriseencharge.

ElledébutedèslapremièreconsultationaveclemédecinréférentduCREAK.Ils’agitd’uneconsulta-tionlongueetspécialisée,dontlebutestavanttoutdedélivreruneinformationpréciseetclaireadap-téeauxbesoinsdupatientetdesonentourage.

Les objectifs prioritaires sont :

Remised’unecartedesoinsetd’urgencedûmentremplieaprèsconfirmationdudiagnostic Expliquerlamaladieetsessymptômesaupatientetàsonentourage Reconnaîtrelescrisessévères Identifierlesfacteursdéclenchants Savoirreconnaîtrelessituationsàrisqueetutiliserlesmesuresdeprophylaxie; Apprendreàgérerlescrises:savoirutiliserlestraitementsspécifiques,traiterprécocementles

crisessévèresetnejamaisresterseulaprèsuneauto-administration Proposer l’apprentissagede l’auto-administrationet/ouadministrationàdomicile(sous-cuta-

néeouintraveineuse)avecuneouplusieursséances(auminimum5séancespourl’IVL)en


présencedelapersonnesusceptibledepratiquerl’injection(conjoint,parent…). Inciteraudépistagefamilialexhaustif Savoirs’adapterauxproblématiquesetquestionsduquotidien

Lepatientdoitbénéficierauminimumd’uneconsultationannuellespécialiséepouravoirdesconnaissancessuffisantesetactualiséessursamaladieetsurlestraitements.

En termes d’auto-soins et de compétence,pourêtreautonomeetensécurité,ildoitsavoirrecon-naîtrelescrisessévèresetêtrecapabled’utiliserenurgencelestraitementsspécifiques(apprentis-sagedel’auto-administrationet/oudel’administrationàdomicileparunetiercepersonne).

Le programme « EduCréak » est unprogrammed’ETPélaboré, par desprofessionnels émanantdedifférentssitesduCREAK,formésenETP,grâceàl’UTEPduCHUdeGrenobleAlpesetsouslacoordinationd’uneinfirmièreetd’unmédecin,référentsduCREAKsur lesitedeGrenoble: ilaétéconçuàpartir desbesoinsdespatients (auto-questionnairesdistribuésauxpatientsavec l’aidedel’AMSAO)etdesprofessionnelsdesantélesprenantencharge.CeprogrammeestapprouvéparlesARSRhône-Alpes-AuvergneetHautsdeFrancedepuisdécembre2012etrenouveléaprèsévaluationquadriennalejusqu’àcejour.D’autresARS(dontl’IledeFranceetPACA)ontrejointetapprouvéceprogrammedepuis.

Une«mallettecollective»multi-sitesaétéréalisée,parleséquipesd’ETPduCREAK(Nice,Angers,Lille,Paris,Strasbourg,Grenoble)afindedéployerceprogrammesurl’ensembleduterritoirenational.Uneréponsepositiveàl’appeld’offreministérielauniveaudelafilièreMA-RIHvarendrepossiblecedéploiementd’ici2021.

Lafinalitéduprogrammeestdelimiterl’impactdelamaladiesurlepatientetsonentouragesurleplanphysiqueetpsychosocial.Ilestproposéàtouslespatientsporteursd’AOHainsiqu’àleursprochesdésireuxdes’impliquer.Ils’agitd’unedémarchevolontaire.Lediagnosticdoitêtreconfirméparunmédecinréférent,etunconsentementsignéparlepatientsouhaitantparticiperauprogramme.Unedescriptiondupluscomplèteduprogrammeestdisponible.

Tableau 3. Objectifs pédagogiques du programme EDUCREAK

Thèmes à aborder Objectifs pédagogiques

Comment gérer la crise ?

Etrecapabled’avoirdesattitudesappropriéesaumomentdelacrise

Etrecapabled’identifierlesfacteursdéclenchantsd’unecrise Etrecapabledereconnaitreunecrisegraveetunecrisemodé-

rée

Comment expliquer l’angiœdème aux professionnels de santé et à son entourage ?

Etrecapabledecomprendre«cequisepassedanslecorps»afindepouvoirl’expliquer

Etrecapabledecommuniqueraveclesprofessionnelsdesantéendestermesexplicites

Les loisirs et l’angiœdème Etrecapabledemainteniruneactivitésportiveet/ouunevie

socialemalgrélapathologie

Le travail et l’angiœdème Etrecapabledeconcilierangiœdèmeetvieprofessionnelle Etrecapabled’avoiruneattitudeappropriéefaceàunecrisesur

lelieudetravail

Le traitement en pratique

Maintenirunebonneautonomiedupatientpourlestraitementsdecriseouprophylactique

Rechercherlaparticipationactivedupatientet/oudel’entourage Acquérirlesgestestechniquesd’injections

Le couple, la famille et l’angiœdème

Pouvoirgérersaviefamilialemalgrélapathologie Identifierlesressources

L’AOH et le diagnostic Aiderlepatientàmieuxvivrel’annonced’undiagnosticdemala-

dierareetchronique

L’angiœdème : quelles émotions ! Partagersesémotionsetleurimpactsurlamaladie Identifierlesressources


Tableau 4. Objectifs pédagogiques de la mallette ETP EDUCREAK

Thèmes à aborder Objectifs pédagogiques

Comment expliquer l’angiœdème aux professionnels de santé et à son entourage ?

- Comprendrecequ’ilsepassedanslecorpspourpouvoirenparler

- Construireensembleunedéfinitiondel’AOH

- Commentenparleràsonentourageetauxprofessionnelsdesanté

Comment gérer la crise ?

- Savoiridentifierlesfacteursdéclenchantsd’unecrise

- Savoirdifférencierlescrisesgravesdescrisesmodérées

- Savoirgérerlasurvenued’unecrisedanscertainessituationsparticulièresdelaviequotidienne

Les loisirs et le travail

- Aideràconcilierangiœdèmeetvieprofessionnelle

- Etrecapabled’avoiruneattitudeappropriéefaceàunecrisesurlelieudetravail

- Mainteniruneactivitésportiveet/ouuneviesocialemalgrélapathologie

3.4. Traitement

Lesdifférentesthérapeutiquesutiliséesdansl’AOHvisentàrestaurerlecontrôledelaproductiondebradykinine(BK),augmenterl’efficacitédesadégradationouencorebloquerleseffetsdeBKsursesrécepteurs(Figure4).

LesC1-INH(Ruconest®,Bérinert®,Cinryze®)permettentd’augmenter le tauxcirculantdeC1-INHetrétablirlarégulationdelagénérationdeBK.

Lesandrogènesatténuéstelsqueledanazol(Danatrol®)augmententlasynthèsehépatiquedeC1-INHetaccélèrentladégradationdelaBKparaugmentationdutauxd’aminopeptidaseP(APP).

Lesanti-fibrinolytiquestelsquel’acidetranexamique(Exacyl®,Spotof®)inhibentl’activationdelaplas-mine,limitantainsilaboucleamplificatriced’activationduFXIIaetlaconsommationdeC1-INHparlaplasmine.

L’icatibant(Firazyr®)estunantagonistedesrécepteursB2delaBK.

Lelanadelumab(Takhzyro®)inhibel’activitédelakallicréine.

Letraitementadeuxobjectifs:traiterlescrisesetlimiterleursurvenueàcourtetlongterme.

Figure 4. Cibles thérapeutiques dans l’Angiœdème Héréditaire

3.4.1.Androgènesatténués

Le danazol (Danatrol®),dérivésynthétiquedel’isoxazoledel’éthistérone,estunesubstanceantigona-dotropeayantuneactivitéandrogéniqueetanabolisantemodéréeetdénuéedepropriétésoestrogé-niqueetprogestatives.IlentraîneuneaugmentationdelaconcentrationdeC1-INH.

Sonefficacitédanslaprophylaxieaulongterme=traitementdefonddel’AOHavecdéficitenC1-in-hibiteurestreconnuedelonguedate.Ilcontribueàréduiredefaçonnotablelafréquenceetlagravitédes crises.

Sonintérêtrésidedanssonadministrationparvoieorale,safacilitéd’accessibilitéetsonfaiblecoût.

Néanmoins,labalancebénéficerisquedoitêtreconsidéréeenregarddesnombreuxeffetsindésirablesliésàsesactionsandrogéniquesetanabolisantesfréquemmentrencontrésaucoursdesonutilisation:prisedepoids,hypertensionartérielle,dyslipidémie,acné,signesdevirilisation,hyperpilosité,raucitédelavoix,irrégularitédescyclesmenstruels,diminutiondelalibido.Ilexisteunrisquededéveloppe-mentd’adénomehépatiquesoustraitementetdethromboseveineuse.

Leseffetsindésirablessontdose-dépendantsetlesrecommandationsrécentespréconisentdenepasdépasser200mgparjour.

Larecherchedeladoseminimaleefficaceestessentiellepour limiter lasurvenuedeseffetsindési-rables.L’ajustementdelaposologieneserafaitquesurlaréponsecliniqueetnonsurlesdosagesbiologiques,compte tenud’une réponsevariablesujet-dépendant. Il est recommandédedébuterà200mg/jourles15premiersjourspuisdiminuerlaposologieàlarecherchedeladoseminimaleefficace


pouvantêtrede200mg/j,ou200mg1joursur2ou2à3foisparsemainevoire200mg1foisparsemaine.

Ilpeutêtreutilisépourdespériodesprophylactiquesdedurée limitée (voyagesdansunpaysavecaccèslimitéauxtraitementsdelacrise,périodeavecexpositionauxsituationsàrisqueaccrudecrise).

Pourlespatientssousdanazol,ilestpossibled’augmenterlesdosesàlaposologiede2,5à10mg/kg/j(maximum600mg/j)enprophylaxieàcourttermedegestesmineursdurantlescinqjoursavantetdeuxjourssuivantspourlessoinsougestespeutraumatisants.Celanedispensepasd’avoiràdispositionimmédiateuntraitementspécifiquedelacrise(concentrédeC1-inhibiteurouicatibant).

Avanttouteintroductiondedanazolenprophylaxieaulongtermepuistousles6mois,ilestrecom-mandéd’effectuerunbilansanguincomprenantuneglycémieàjeûn,unenumérationformulesanguine(NFS),unbilanhépatiquecomplet,unbilanlipidique.Uneéchographiehépatiqueannuelleestrecom-mandéeetlesfacteursderisquecardio-vasculaireserontcontrôlésàchaqueconsultation.

Ledanazolestcontre-indiquéchezlafemmeenceinteetdoitêtreinterrompudèslaconfirmationdelagrossesse;iln’estpascontraceptif.Ilestégalementcontre-indiquéencasderisquecarcinologique(cancerdusein,ovaireetprostate)ouderisquecardiovasculairemajeuretd’antécédentsdethrom-bose.

L’utilisationdudanazolenpédiatriechezl’enfantnonpubèreestdéconseilléeenprophylaxieaulongtermemaispossiblesurdecourtesduréesaprèslestadedeTannerV(findepuberté)enprescrivantladoseminimaleefficace.Ledanazolestalorsutiliséàlaposologiede2.5à5mg/kg/j.Letraitementestdébutéà2.5mg/kg/javecaugmentationprogressivetousles15joursjusqu’àobtentiondeladosepermettantlasuppressiondessymptômesouàdéfaut,deladosemaximaletolérée,sansdépasserlaposologiemaximalede200mg/j.Leseffetssecondairespossiblessontmasculinisationethypogona-dismechezlesgarçons,règlesirrégulièresethyperandrogéniechezlesfilles,troublesducomporte-mentetdesfonctionsmentales,diminutiondelatailleoptimaleattendueparfermetureprématuréedescartilagesdecroissance.Ceseffetspeuventêtreminimisésparl’administrationdesdosesminimalesefficaces.

3.4.2Antifibrinolytiques

L’acidetranexamique:Exacyl®ouSpotof® estunantifibrinolytiquequiinhibelaproductiondeplasmine

Ilestutiliséàlaposologiede25mg/kg/jà75mg/kg/jen2ou3priseschezl’enfantetl’adulte,avecunedosemoyennequotidiennede2à3gchezl’adulte.DanslesAOHpardéficitenC1-INH,ilestcommunémentconsidérécommemoinsefficacequeledanatrol.IlsembleplusefficacedanslesAOHàC1-INHnormalassociésauxmutationsFXIIetPLG.

Sesavantagessontsonfaiblecoûtetsabonnetolérance.

Les contre-indicationssontprincipalementlesantécédentsdethromboseetlessituationsthrombo-gènes(pendantles6premièressemainesdupost-partum,etc.)etlesantécédentsdeconvulsions.

Unesurveillanceannuelledes fonctionshépatiqueet rénaleest recommandéeainsiqu’unexamenophtalmiquerégulier.

Ilpeutêtreutiliséenperos(1g/10mlampoulebuvablesoucomprimés500mg)ouenformeinjectableIV(ampoules0,5g/5ml).

3.4.3.Progestatifs

Lesprogestatifsconstituentun traitementprophylactiqueà long termechez les femmesenpérioded’activitégénitale,ycomprislesadolescentes,dufaitdel’oestrogénosensibilitédelapathologie.Ilpeutdiminuerdefaçonefficacelafréquencedescrises.

Ilestsouhaitabledefaireappelenpremièreligneàunprogestatifantigonadotrope(acétatedechlor-madinoneoudenomégestrol)encontinu.

Lesprogestatifsassurentaussilacontraception.

Ilspeuventêtreassociésauxautrestraitementsdel’AOHetaudanazol.

Lerisquedeméningiomeresteraresousprogestatif.Ilestsurtoutdécritavecl’acétatedecyprotéroneutiliséàfortedose≥50mg/jour,pendantdesduréesprolongéesetsurtoutaprès40ans.Uneétudecascontrôleencorenonpubliée,effectuéeàlademandedel’ANSMàpartirdesdonnéesduPMSI,rapportesousLutéranetLuténylunepartattribuabledeméningiomesopérésde100/anenFrance.Làencore l’âgeestun facteurmajeurderisqueainsique laduréedutraitement.Laprévalenceduméningiomeaugmenteavecl’âgeetlesprogestatifsauraientuneffetpromoteursurdesméningiomespréexistants.Unehistoirepersonnelleoufamilialedeméningiomecontre indiquelaprescriptiondeprogestatifs.

Paranalogieaveclesrecommandationsémisespourl’acétatedecyprotérone,uneIRMcérébraledoitêtreproposée:

Apartird’unand’utilisation,quelquesoitl’âge

Après40ans,quellequesoitladuréed’exposition

Encasdesymptômescliniques

Danslecontextedel’AOH,comptetenudel’efficacitépotentiellesurlescriseslabalancebénéficerisqueresteenfaveurdel’utilisationdeprogestatifsenpremièrelignechezlesfemmes.Silathéra-peutiqueparmacroprogestatifsestsanseffetsurlescrisesetqu’unealternativepeutêtretrouvéepourlacontraception,lapoursuitedumacroprogestatifseradiscutée.

3.4.4.AntagonistedurécepteurB2delabradykinine

L’icatibant (FIRAZYR®) estundécapeptidesynthétique,antagonistecompétitifsélectifdurécepteurB2delabradykinine.


Ilal’autorisationdemisesurlemarchédansletraitementdelacrisedepuis2009chezl’adulteetchezl’enfantdeplusde2ansdepuisseptembre2018.Iln’estpasrecommandéchezlafemmeenceinteouallaitante.

Laposologierecommandéeestde30mgchezl’adulte,dosenonadaptéeaupoids.Chezlesenfantsetadolescents(âgésde2à17ans)laposologierecommandéeestdéterminéeenfonctiondupoidscorporel(tableau5).

Tableau 5. Posologie de l’icatibant pour l’enfant

Poids Dose (volume à injecter)

12-25 kg 10 mg (1 mL)

26-40 kg 15 mg (1.5 mL)

41-50 kg 20 mg (2 mL)

> 50 kg 30 mg (3 ml)

Aucuneposologienepeutêtre recommandéechez lesenfantsâgésdemoinsde2ansoupesantmoinsde12kgcarlasécuritéetl’efficacitédanscegroupedelapopulationpédiatriquen’ontpasétéétablies.

L’icatibantestadministréparvoiesous-cutanéeetauto-administrable(seringuepré-remplie)luiconfé-rantunavantageentermesdedélaid’administration.

Plusl’icatibantestinjectéprécocement,plusilestefficace.

Leseffetsindésirablesrapportéssontdesréactionslocalesaupointd’injection:uneindurationdoulou-reuseetunérythèmepeuventpersisterde30minutesà4heuresrespectivementaprèsl’injectionmaissontspontanémentrésolutifs.Uneadministrationsouscutanéelenteenaumoins5minuteslimitelessensationsdebrûlureaupointd’injection.

Lademi-vieplasmatiqued’éliminationdel’icatibantestde1à2heures.Uneseuleinjectionsuffitgéné-ralementàtraiterlacrisemaisl’injectiond’icatibantpeutêtrerenouvelée6haprèssibesoin(maximum90mgen24h).

L’administrationd’icatibantdoit être évitée:

Chezlespatientsprésentantunecoronaropathieaiguë.

Lorsd’unaccidentvasculairecérébralischémiqueoudanslessemainessuivantes.Ilestdé-conseillédel’utiliseraudécoursd’unethrombolyse(concentrédeC1-INHrecommandé).

3.4.5.ConcentrésdeC1-INH

Concentré de C1-INH : Bérinert®,médicamentdérivédusanghumainpasteurisénanofiltré

Ilpossèdel’AMMchezl’adulteetl’enfantàtoutâgepourletraitementdelacriseetlaprophylaxieàcourttermeavantuneinterventiondentaire,chirurgicaleetmédicale.

Sademi-viemoyenneestde36heures.

Utilisableentouteinnocuitéchezl’adulte,lafemmeenceinteetl’enfant.

Commemontrédansuneétudeprospective,randomiséeendoubleaveugle,laposologieencasdecriseestde20UI/kgIVcequipermetunediminutiondeladuréedelacriseavecundébutd’améliora-tionattenduà30min.Toutflaconentamédoitêtreadministréentotalité.

Sonutilisationenprophylaxieàcourttermeà20UI/kgdansles6hprécédant legestepermetunediminutiondurisquedesurvenued’unecrise.

Bienquen’ayantpasl’AMMdanslaprophylaxieaulongterme,leBérinert®estégalementutilisédanscetteindicationdefaçonsûreetefficacesuravisd’expertsduCREAK.

Concentré de C1-inhibiteur : Cinryze®médicamentdérivédusang humainnanofiltré


Ilpossèdel’AMMchezl’enfantàpartirde2ansetl’adultedansletraitementdelacriseetlaprophylaxieàcourttermeavantuneinterventionainsiquel’AMMchezl’enfantàpartirde6ansetl’adultedanslapréventionaulongcoursdescrises.

Sademi-viemoyenneestde56h.

Sonefficacitéetsoninnocuitésontdémontréeschezlespatientsdeplusde6ansencasdecrise(di-minutiondeladuréedelacrise)etdanslaprophylaxieaulongterme(diminutionde50%dunombred’attaques).

Laposologieencasdecriseestde1000UIIVsur10minavecundébutd’améliorationattenduà45min,selonl’AMM.Cetteposologienécessitantunedeuxièmeadministration1hplustarddansuntiersdescasencasd’inefficacité suggèreuneprobablemeilleureefficacitéd’uneposologie supérieure.C’estpourquoilaposologierecommandéeselonlesavisd’expertsduCREAKestde20UI/kg.

Encasdeprophylaxieaulongterme,ilestadministréàlaposologiede20UI/kgdeuxfoisparsemainepourlesmêmesraisonsavecuneadaptationdeposologieàfaireaucasparcaspourunboncontrôledes crises.

Enprophylaxieàcourttermeàlaposologiede20UI/kgdansles6heuresprécédantuneintervention(dentaire,chirurgicaleouobstétricale),ilsembleefficace.

Cetraitementestutilisableentouteinnocuitéchezl’adulte,lafemmeenceinteetl’enfant.

CONESTAT ALFA : Ruconest®

Ils’agitduseulC1-inhibiteurrecombinantdisponible,dontlesprincipauxintérêtsparrapportauxpro-duitsdérivésdusangsontlaréductiondesrisquespotentielsdetransmissiondevirus,l’améliorationdelapuretéduproduitfinietlaperspectived’unapprovisionnementnoncontraintparlesdonsdesang.

LeRuconest®estproduitpardescellulesdeglandesmammairesdelapinestransgéniquesetrecueilliàpartirdeleurlait.Sademi-vieestde2heures

LeRuconest® a l’AMMenFrance depuis 2010 chez l’adulte et l’adolescent pour le traitement descrises,pourunedoserecommandéede50UI/kgjusqu’à84kgetde4200UI(2flacons)au-delà,eninjectionintraveineuselente.

L’efficacitéduRUCONESTaétédémontréedanslecadredelaprophylaxieàlongtermeà50UI/kgdeuxfoisparsemaineavecuneadaptationdeposologieàfaireaucasparcaspourunboncontrôledes crises.

L’administrationchezl’enfantetlafemmeenceinten’estpasrecommandéeàcejour(absenced’AMM).

3.4.6.Inhibiteursdelakallicréine

Lanadelumab : Takhzyro®

Le lanadelumab est un anticorpsmonoclonal de type IgG1 entièrement humain. Il inhibe l’activité́ protéolytiquedelakallicréineplasmatiqueactive.

Lelanadelumabestdisponiblepourlapréventiondescrisesrécurrenteschezlespatientsâgésde12ansetplus,lorsquelestraitementsindiquésdanslapréventionderoutinesontinefficacesouinsuffi-sammentefficaces,maltolérés,contre-indiquésouindisponibles.

L’administrationchezl’enfantdemoinsde12ansetlafemmeenceinten’estpasrecommandéeàcejour.

Ilal’AMMdepuis2018dansletraitementprophylactiquedesAOHdetypeI,IIetàC1-INHnormalencasd’échecd’untraitementde1ère lignebienconduitpendant3mois.

Ladosed’initiation recommandéeestde300mg toutes lesdeuxsemainesparvoiesouscutanée.Au-delàde6moisetenl’absencedecrises,unessaid’espacementdesinjectionspourraêtreenvisagéàraisond’uneinjectiontoutesles3à4semaines.

Leseffetsindésirablesrapportéssontdescéphaléesetdesréactionsausited’injectionincluantdou-leur,érythème,etecchymoseausited’injectionetàdesréactionsd’hypersensibilité́(pruritd’intensité́ légèreetmodérée,inconfortetfourmillementsdelalangue).

Berotralstat BCX 7353 (Orladeyo ®) : médicament en cours de développement - résultats phase 3 publiés, disponible en ATU nominative).

Le berotralstat (BCX7353)estuninhibiteurdelakallicréineoralsousformedegélulesàprendreunefoisparjouractuellementencoursdedéveloppementdanslapréventiondescrisespourlespatientsâgésdeplusde12ansatteintsd’angiœdème héréditaire.Sonpositionnementdanslastratégiethéra-peutiqueseradéfinidanslesprochainsmois.

3.5. Indicationsdesdifférentstraitements

3.5.1.Traitementsdelacrise(Annexe3)

Lestraitementsserontdifférentsselonlagravitédelacriseetduretentissementfonctionnel. Lescrisesnonsévèresnenécessitentpastoujoursuntraitementspécifique. Nilescorticoïdes,nil’adrénaline,nilesantihistaminiquesnesontefficacespourletraitement

de ces crises. Toutpatientatteintd’AOHdoitavoiràdisposition2dosesdetraitementspécifique(icatibant

ouC1-INH)etêtreéduquéàl’auto-administrationafindepouvoirréaliserl’administrationleplustôtpossibleoùqu’ilsoit.Plusletraitementestadministréprécocement,plusilesteffi-cace.

Ledanatroln’estpasuntraitementdecrisecariln’estefficacequ’auboutde5à10jours.


Traitement de la crise sévère

Définition:Lescrisessévèressontde2types:

Crisesengageantlepronosticvital:atteintedelaface,delalangueetdesvoiesaériennessupérieures

Crisesinduisantunegênefonctionnellemajeure:crisesabdominales,atteintepériphériqueentrainantuneincapacitéfonctionnelle,unabsentéismescolaireouprofessionnel.

Le patient ne doit pas rester seul surtoutencasd’atteintedesvoiesaériennessupérieures.

L’acidetranexamiquen’estjamaisuntraitementdelacrisesévère.

Enpremièreintention : icatibant (Firazyr®)1injectionensous-cutanéde30mgchezl’adulte,exceptéfemmeenceinteouallaitante;posologieadaptéechezl’enfantaveckitd’administration(voirtableau5).

L’auto-administrationoul’administrationparunmembredel’entourageestpossible.

L’efficacitédutraitementdoitêtrejugéedurantl’heurequisuitl’administrationsurl’arrêtdelaprogres-siondel’œdème.Lesdouleursdescrisesabdominalesdoiventdiminuerd’intensitédansl’heure.

Une 2èmeinjectionestpossiblesiefficacitéinitialesuivied’uneré-aggravationsecondaire(effetrebond)enrespectantundélaide6heures,maximum3injections/24h

• Exceptions :

Pourlesfemmesenceintesetlesenfantsâgésdemoinsde2ans,unconcentrédeC1-INHà20UI/KgenIVLestrecommandé

En cas d’indisponibilité de l’icatibant,unconcentrédeC1-INH:à20UI/KgenIVLouC1-INHrecom-binantà50UI/KgenIVLsontrecommandés.

Encasd’inefficacité:

Ilestrecommandéd’injecterunconcentrédeC1-inhibiteurplutôtquederé-administrerl’icatibant.Au-cun délai n’est requis entre l’administration d’icatibant et de C1-INH. Encasd’atteintelaryngée,la2èmelignedetraitementdoitêtreenvisagéedès30à40minutes.

Concentré de C1-inhibiteur (Bérinert®,Cinryze®) :20UI/KgenIVL C1-inhibiteur recombinant (Ruconest®):50UI/KgenIVL L’administrationenIVlentedure10-15minutespourl’administrationdeladosetotalesans

attendreentre2flacons;toutflaconentamédoitêtreadministréentotalité

Modalités pratiques de prise en charge :

Lepatientnedoitpasresterseuljusqu’audébutd’améliorationdessymptômes.

Dans quel cas contacter le 15 ?

Touteatteintedesvoiesaériennessupérieuresetdelalangueavecdysphonie,dysphagieet/oudyspnéeàdomicilenécessiteunappelau15(oucontactavecle114:numéronationald’urgenceencasd’impossibilitédeparler)sansretarderl’injection.

Toutecrisesévèred’unpatientnedisposantnid’icatibantnideC1-INHàdomicile

Dans quel cas se rendre aux urgences ?

Toutecrisesévère(dontabdominale)necédantpasaprèstraitement.

Enmilieuhospitalier,un retouràdomicileestpossibledans les2heuressuivant l’améliorationdessymptômesens’assurantquelepatientreparteavecsontraitementdecriseetsoitinformédurisquederécidive/rebond.

En cas d’atteinte des voies aériennes supérieures (VAS) :

Ilnefautpasréaliserd’examenORL(risqued’aggravationdelacrise).

Encasdesignesdedétresserespiratoire,lecontrôledesvoiesaériennesdoitêtreassuréparunse-nior(dansl’idéalanesthésisteetchirurgien),l’intubationestencoreenvisageableàlaphaseprécoceavecpréparationconcomitantedumatérieldecricothyroïdotomie.L’absencededésaturationpeutêtrefaussementrassurante.

Encasdedétresse respiratoiredephase3 (pertedeconnaissance,arrêtcardio respiratoire) :unecricothyroïdotomieouune trachéotomiedoiventêtreenvisagéesd’embléeet réaliséeparunséniorderéanimationouunchirurgienORL.L’intubationorotrachéaleounasotrachéaleestinutiledanscecontexte.


Figure 5. Conduite à tenir en cas de crise sévère

Traitement de la crise non sévère

Lacrisenonsévèrenerequiertpassystématiquementuntraitementmaisdoitêtresurveilléecarellepeutévoluerversunecrisesévère.

Bienquedébattu,l’acidetranexamiquepeutêtreutiliséenl’absenced’antécédentsoudefacteursderisquedethrombose.Chezl’adulte(ycomprislafemmeenceinte)laposologieestde 1à2gtoutesles6heurespendant24à48h.

Ilpeutégalementêtreutiliséchezl’enfantàlaposologiede10mg/kg4à6foisparjour.

Enaucuncas,cetraitementnedoitretarderl’utilisationd’icatibantet/oudeconcentrédeC1-INHsilacrises’aggrave.

3.5.2.Traitementdefond

L’objectifdutraitementdefondestdelimiterlasurvenuedescrisesetd’améliorerlaqualitédeviedupatient.

Untraitementdefond(deroutine)doitêtreproposéàtoutpatientprésentant:

Aumoinsunecriseparmois Ou5crisessévèresparan• Ou des crises ayant un retentissement important sur sa qualité de vie

UntraitementdefondparlanadelumabouC1-INHpourraêtreproposéencasd’échecd’untraitementde 1èrelignebienconduitpendant3mois.

Ledanazoln’aaucuneindicationdanslesangiœdèmeshéréditairesàC1-INHnormal.

Les paragraphes ci-dessous précisent pour chaque profil de patient les lignes de traitement à utiliser selon le profil des patients et la sévérité des crises. Les traitements per os seront privilégiés en pre-mière intention

Chez l’homme : • Danatrol:àdoseminimaleefficace,200mg/jouraumaximum• Acidetranexamique:3gparjourmaximumper osencasdecontre-indicationau dantrolmaishabituellementmoinsefficacequecelui-ci• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutané.• ConcentrédeC1-inhibiteurIV:20UI/kg2foisparsemaineouC1-INHrecombinantIV: 50UI/kg2foisparsemaine.

Chez la femme en âge de procréer : • Microprogestatifs• Macroprogestatif:acétatedechlormadinone10mg(Lutéran®)ounormogestrolacétate 5mg(Lutenyl®)avant35anssousréservedesrecommandationsdel’ANSMdedé cembre2020.• Acidetranexamique:3gparjourmaximumperosdontl’efficacitéestsouventlimitée• Danatrolàdiscuteraucasparcasentenantcompteduprofild’effetsindésirables.à doseminimaleefficaceàciblersansdépasser200mg2foisparsemaine• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutané• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaineouC1-INHrecombinant:50UI/ kg2foisparsemaine

Chez la femme enceinte : • Acidetranexamique:3gparjourmaximumperos;àlimiterdansladuréeetàéviterdansles6premièressemainesdupostpartumcomptetenudurisquedethrombose• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaine

Chez la femme ménopausée : • Acidetranexamique:3gparjourmaximumperosdontl’efficacitéestsouventlimitée• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutané.• Danatrolàdiscuteraucasparcasentenantcompteduprofild’effetsindésirables.à doseminimaleefficaceàciblersansdépasser200mg2foisparsemaine• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaineouC1-INHrecombinant:50• UI/kg2foisparsemaine.

Chez l’enfant : • Acidetranexamique:25mg/kg/jà75mg/kg/jen2ou3prisesperos• Lanadelumab:1injection300mgtousles14joursensous-cutanéàpartirde12ans.• ConcentrédeC1-INHIV:20UI/kg2foisparsemaine

LerecoursauDanatrolchezl’enfantresteexceptionnel:ilestpossiblechezl’adolescent,avecprécau-


tionetsoussurveillancestrictedelacourbestaturopondérale,uniquementaprèslestadedeTannerV(findepuberté):2,5mg/kg/javecaugmentationprogressivetousles15joursjusqu’àobtentiondeladosepermettantlasuppressiondessymptômesoudosemaximaletoléréesansdépasserlaposologiemaximalede200mg/j.

3.5.3.Traitementdeprophylaxieàcourtterme

Uneprophylaxieàcourttermeestrecommandéeavant:

gestedentairecomprenantdessoinstraumatisants(extractiondentaire,dévitalisation…) interventionchirurgicalesousanesthésiegénérale gesteendoscopique

Modalitéspratiques:perfusiondeconcentrédeC1-INH(Bérinert®,Cinryze®):20UI/kgàinjecterdansles6heuresquiprécèdentlegeste

LeFirazyr®nepeutpasêtreutiliséenprophylaxie.

Ilestimpératifd’avoiràdisposition,danslasallederéveil,untraitementencasdecrise:icatibant(Fi-razyr®,30mg)ouconcentrédeC1-inh(Bérinert®,Cinryze®,20UI/kg).L’anesthésisteprenantenchargelepatientdoitêtreinformédesprocéduresspécifiquesàlapriseenchargedespatientsatteintsd’AOH.

Pourlespatientssousdanazol,ilestpossibled’augmenterlesdosesàlaposologiede2,5à10mg/kg/j(maximum600mg/j)durantlescinqjoursavantetdeuxjourssuivantspourlessoinsougestespeutraumatisants.Celanedispensepasd’avoiràdispositionimmédiateuntraitementspécifique(concen-tré de C1-inhibiteurouicatibant).

Encasdesoinsdentairesnontraumatisants(détartrage),silepatientdisposed’untraitementspéci-fiquedelacriseàdispositiondansles24hquisuiventlegeste,laprophylaxien’estpasobligatoireetdoitêtrediscutéaucasparcasaveclemédecinréférent.

Tableau 6. Modalités thérapeutiques selon les indications

Terrain Crisesévère Traitementdefond Prophylaxieàcourtterme

Hommes

Icatibant

ConcentrésdeC1-INH

C1-INHrecombinant

Danazol

Acidetranexamique

Lanadelumab

ConcentrésdeC1-INH

C1-INHrecombinant

ConcentrésdeC1-INH

Femmes

Icatibant

ConcentrésdeC1-INH

C1-INHrecombinant

Macroprogestatif<35ans

Ac.Tranexamique

Lanadelumab

ConcentrésdeC1-INH

C1-INHrecombinant

Danazol(àdiscuter)

ConcentrésdeC1-INH

Femmes enceintes ConcentrésdeC1-INHAcidetranexamique

ConcentrésdeC1-INHConcentrésdeC1-INH

Enfant

Icatibantsi>2anset12kg

ConcentrésdeC1-INHsi<2ans

Acidetranexamique

Lanadelumabsi>12ans

ConcentrésdeC1-INH

ConcentrésdeC1-INH


Tableau 7. Tableau des indications et polosogies selon les spécialités en pédiatrie

Médicament Indication Posologie Commentaires

CONCENTRE C1-INH :

BERINERT®

500 UI

Traitement de la crise aigue

Prévention avant inter-vention

20 UI/kg

1500 UI au-delà de 50 kg

15 à 30 UI/kg

Intraveineux

Toutflaconentamédoitêtre administré en in-tégralité.

CONCENTRE C1-INH :

CINRYZE® 500 UI

Traitement de la crise aigüe(≥2ans)

Prévention avant inter-vention(≥2ans)

Prévention systématique (ttdefond)(≥6ans)

2 à 11 ans et >25kg : 1 000 UI

2 à 11 ans et <25kg : 500 UI

2 à 11 ans et >25kg : 1 000 UI

2 à 11 ans et <25kg : 500 UI

500 UI tous les 3 à 4 jours (à adapter)

Intraveineux

C1-INH RE-COMBINANT :

RUCONEST® 2100 UI

Traitement de la crise aigüe (> 12 ans) 50 UI/kg (max 4 200 UI)

Intraveineux Pas de données chez l’enfant < 12 ans

ICATIBANT : FIRAZYR® 30 mg/3ml

Traitement de la crise aigüe (≥2anset≥12kg)

12 à 25 kg : 10 mg (=1ml)

26 à 40 kg : 15 mg (=1.5ml)

41 à 50 kg : 20 mg (=2ml)

>50kg : 30 mg (=3ml)

Sous cutané

Seringue pré-remplie non graduée + 1 aiguille + Kit de transfert + In-structions d’utilisation

kit de transfert = 1 raccord + 1 seringue graduée de 3ml

LANADELUM-AB : TAKHZYRO® 300mg/2ml

Traitement préventif des crises récurrentes AOH type I II III

(> 12 ans)

300 mg toutes les 2 se-maines

300 mg toutes les 4 se-maines si faible poids et crises contrôlées

Sous cutané. Pas de données chez l’enfant < 12 ans

3.6. Médicaments contre indiqués

Tous les traitementscontenantun inhibiteurde l’enzymedeconversion(IEC)et l’Entresto®(sacubi-tril-valsartan)sontcontreindiqués.

Lessartansdoiventêtreévités.

Compte-tenude l’œstrogèno-sensibilitéde lamaladie, lesœstrogènes,potentiellementaggravants,sontégalementcontre-indiqués.

3.7. Femmes et angiœdèmes (Annexe 5)

Comptetenudel’œstrogéno-sensibilitédelamaladie,unepriseenchargeconjointeaveclesgynéco-loguesmédicauxet/oulesgynéco-obstétriciensestrecommandée.

3.7.1.Contraception

Lesprogestatifssontindiquésenpremièreligne(Annexe6) Lacontraceptionœstro-progestativeestfortementdéconseilléechezlespatientesatteintes

d’AOHcaràrisquedefavoriserlasurvenuedecrises; Iln’yapasdecontre-indicationàposerunDIUaucuivreouaulevonorgestrel.Ilestrecom-

mandéd’avoiràdispositionuntraitementdelacrisesévèrelorsdelapose Encasdedifficultés,ilestpossibledecontacterungynécologueréférentduCREAK

3.7.2.Grossesse,accouchement,allaitement

Uneconsultationpré-conceptionnelleetendébutdegrossesseavecunréférentduCREAKetsoncorrespondantobstétricienestsouhaitable;

Ledanatrolestarrêtéauplustardàlaconfirmationdelagrossesseetn’estreprisque6se-mainesaprèsl’accouchementenraisondurisquethrombotique;

Lesgrossessespeuvents’associeràuneaggravationdescrises.L’impactdelagrossessesurlamaladieestvariabled’unegrossesseàl’autre,chezunemêmefemme;

Lesindicationsdetraitementdescrisesetdelaprophylaxieaulongtermedoiventêtrelargesdufaitdurisquedemortfœtalein utero encasdecrisesnontraitées;

Lestraitementspossiblessontl’acidetranexamiqueetlesconcentrésdeC1-INH.L’icatibant,lelanadelumabetleC1-INHrecombinantn’ontpasd’autorisationpendantlagrossesse;

L’accouchementparvoiebasseestrecommandé.Laprophylaxieàcourttermen’estpassys-tématiquepourunaccouchementeutociquechezunepatienteasymptomatiquependantlagrossesse,àconditiondedisposerdeconcentrésdeC1-INHensalledetravail.Lapériduraleestrecommandée.

Encasdecésarienne,uneanesthésielocorégionaleestpréférableàuneanesthésiegéné-ralenécessitantd’aborderlesvoiesaériennessupérieures,etuneprophylaxieparconcentrésdeC1-INHserasystématique;

L’accouchementdoits’effectuerdansunematernitédisposantd’unanesthésistesurplaceetdeconcentrésdeC1-INH;unesurveillancemédicaleestnécessairependantles24pre-mièresheuresaprèsl’accouchement;

L’allaitementn’estpascontre-indiqué.Lestraitementsutilisableslorsd’unecrisechezlesfemmesallaitantessontl’acidetranexamique(après6semainesenpostpartum)etlesconcentrésdeC1-INH;

Iln’yapasd’indicationàundépistageanténatal

3.7.3.Assistancemédicaleàlaprocréation

Lesprotocolesdestimulationdel’ovulationutilisantlesplusfaiblestauxd’estradiolsontàprivilégierpouréviterlescrises;

LesindicationsdelaprophylaxieparconcentrésdeC1-INHdoiventêtrelargesduranttoutleprocessus,enconcertationaveclemédecinréférentduCREAK


3.7.4.Ménopause

L’évolutiondescrisesaprèslaménopauseestimprévisible Pourlesyndromeclimatérique,enpremièreligneonpeutproposerunprogestatif Lesestrogènesparvoievaginalesontautorisés

3.7.5.Cancergynécologiquesetmammaires

Cancerdusein:- Hormonothérapieadjuvante:letamoxifènepeutêtreresponsabledecrisesensi-

tuationdecarenceoestrogéniqueendogène(femmeménopauséeousousagonistedelaGnRH)carilpeutsecomportercommeunagonistefaibledesœstrogènes.Uninhibiteurd’aromataseesttoujourspossible.

- LesinhibiteursmTOR(everolimus,tacrolimus)enassociationaveclesIEContétéresponsablesd’angiœdèmesbradykiniques

L’utilisationd’androgèneatténuéetdeprogestatifchezdespatientesatteintesdecancerduseinetdel’ovaireestdéconseilléed’unpointdevuecarcinologique

Cancerdel’endomètre:necontre-indiqueniprogestatifniandrogène

4. Suivi d’un patient atteint d’angiœdème héréditaire

4.1. Objectifs

Unefoisl’évaluationinitialeréaliséeauseinduCREAKetlepatientimpliquédansleprocessusd’édu-cationthérapeutique,lesuiviapourobjectifs:

uneévaluationrégulièredel’activitédelamaladie l’adaptationdestraitements lavérificationdesesconnaissancesetlaconduiteàtenirdansdiversessituations.


LemédecinréférentduCREAKpiloteleparcoursdesoindupatientetdialogueenpermanenceaveclemédecingénéraliste,ettouslesprofessionnelsdesanté,incluantinfirmières,pharmaciensetpsy-chologues,pouvantêtreimpliquésdanslapriseencharge.

4.3. Rythme et contenu des consultations

4.3.1.Rythmedesconsultations

Lepatientdoitbénéficierauminimumd’uneconsultationannuelleauprèsd’unmédecinexpertd’undessitesduCREAK,mêmes’ilestasymptomatique,notammentlesadolescentspeutraitésdansl’enfance.

Lafréquencedecesconsultationsetdelaréalisationdesexamensparacliniquesdoitêtreadaptéeàchaquepatientetàsasituationpropreenfonction:

del’étatcliniquedupatient delasévéritédelapathologieetàl’évolutionsoustraitement del’intensitéetàlarécurrencedescrises(sévèresounon) destraitementsutilisés(surveillance,tolérance,effetsindésirables);pourlespatientstraités

parprophylaxieaulongterme,unsuivisemestrielestpréférable.

Danslapopulationpédiatrique,ilestrecommandéunsuiviauminimumannuelauprèsd’unréférentd’uncentreexpert,voireplusfréquentencasdepatientstrèssymptomatiques.

Dès le début de la grossesse, il est recommandé de réaliser une consultation auprès d’unméde-cinréférentduCREAKafind’organiser lesuividelapathologied’angiœdèmeenlienaveclegyné-cologue-obstétricienet l’anesthésistequisuivront lapatiente (optimisationdu traitementetpriseenchargethérapeutiqueautourdutravailetdel’accouchement).

4.3.2.Contenudesconsultations

La première consultation

Ils’agitd’uneconsultationspécialiséeàlafoisd’annoncediagnostique,d’informationetd’éducationdupatientetdesonentourage.


Lesobjectifsprioritairessont:

Confirmerlediagnostic Expliquerlamaladie,sessymptômesetlestraitementsdisponibles Apprendreaupatientàreconnaîtrelescrisessévèresetàlestraiter Identifierlesfacteursdéclenchants Savoirreconnaitrelessituationsàrisquenécessitantuneprophylaxiecourtterme Apprendrel’auto-administrationdestraitementsinjectables Menerl’enquêtefamilialequidoitêtrelaplusexhaustivepossible Expliquerlemodedetransmissiondanslafamille,faireunarbregénéalogique,discuterdes

modalitésd’informationdelaparentèle(parlepatientlui-mêmeouparlemédecin)ouconsul-tationdeconseilgénétiquesidisponible

Remettrela«cartedesoinsetd’urgence»dûmentremplieaveclescoordonnéesdesméde-cinsréférentsetdunumérodel’astreintenationaleduCREAK

Remettrelecarnetdesuividescrisesetdestraitements Proposerlaparticipationàunprogrammed’éducationthérapeutique Aborderlaquestiondelacontraceptionoudutraitementhormonalsubstitutifpourlesfemmes

(arrêtdesœstrogènes,recoursauxmacroprogestatifs) Etablirunprotocoled’accueilindividualisé(Annexe6)pourlesenfantsscolarisés

Consultations de suivi

Lesconsultationsdesuividoiventpermettredepréciserlagravitédelapathologie,évaluerl’efficacitédestraitementsetajusterlastratégiethérapeutiqueenprenantencomptelaqualitédeviedupatient.

Pourcefaire,ilfaudrarecueillir:

Lesdonnéesdel’examenclinique L’activitédelamaladieaumoyendel’agendadescrisesdupatient,d’unquestionnairetype

Angioedema Activity Score(AAS-28)(Annexe8),lenombredecrisessévères,traitéesounondepuislaprécédenteconsultation,lesrecoursauxservicesd’urgence,deréanimationvoired’hospitalisation

Lenombredejoursd’absentéismescolaireoud’arrêtdetravailliésàl’angiœdème Uneévaluationdelaqualitédevieàl’aidedesquestionnairesad hoctypeHAE-QolouAE-

QoL(Annexe9) Leretentissementpsychologiquedelamaladie;lecaséchéantunepriseenchargespéciali-

séepourraêtrenécessaire Leseffetssecondairesdestraitements,lesdonnéesdesurveillanceparacliniquedestraite-

mentsdefond

Lorsdesconsultationsdesuivi,ilfaudraveilleràcequechaquepatientpossèdeaumoinsdeuxtrai-tementsd’unecrisesévèreetqu’ilsoitforméainsiquesonentourageàleurauto-administration.Cesconsultationsdoiventêtreégalementl’occasiondes’assurerdesconnaissancessuffisantesdupatientetdesonentouragevis-à-visdelamaladienotammentencequiconcernelessituationsd’urgence.Lecaséchéant,uneinformationcomplémentaireclaireetappropriéedoitêtredélivrée.Laparticipationàunprogrammed’éducationthérapeutiquedoitêtreproposée.

Chezl’enfant,uneattentionparticulièredoitêtreapportéeàlacroissanceetaudéveloppementaveclamesureàchaqueconsultationdupoids,delatailleetdel’IMC.Encasdetraitementdefondparandrogènes,unsuiviparunendocrinologueestsouhaitable.Uneconsultationengénétiquecliniqueestrecommandéepourlaprescriptionet/oulerendudestestspré-symptomatiqueschezlesmineurs.

Comptetenudel’œstrogéno-sensibilitédelamaladie,unepriseenchargeconjointeaveclesgynéco-loguesmédicauxougynéco-obstétriciensestrecommandée.

Encasd’indicationàuneprophylaxiecourtterme,lemédecinréférentdupatientdevraêtrecontactépourpréciserlanatureetlesmodalitésd’utilisationdutraitementprophylactique.

Tableau 8. Examens à réaliser pour le suivi d’un angiœdème héréditaire

Traitement Visite Initiale Visite à 6 mois Visite annuelle

Androgènes

Poids

Pressionartérielle

Echographieabdominale

NFS

ASAT ALAT gamma GT phosphatasesalcalinesbilirubine

Explorationdesanomalieslipidiques

Glycémieàjeûn

Signesdevirilisation

Poids

Pressionartérielle

NFS



Glycémieàjeûn

Signesdevirilisation

Poids

Pressionartérielle

NFS



Echographieabdominale

Antifibrinolytiques Absenced’hypercoagulabilité


Créatininémie

Consultationophtalmologique

lanadelumab


TPTCA


TPTCA


TPTCA


INFORMATIONS UTILES

AstreintetéléphoniqueCREAK24h/24,7jours/7:0674973688

Liste Centres de référence (coordonnateurs, constitutifs)

1

Site coordonnateur:

CHUGrenobleAlpes

Service Médecine Interne

CS10217

38043GrenobleCedex09

Pr Laurence BouilletMail: [email protected]

Tel:04.76.76.76.40

Dr Isabelle Boccon-GibodMail:[email protected]

Tel:04.76.76.76.40

2

Site constitutif :

HôpitalSaintAntoine-APHP,

Service Médecine Interne

184RueduFaubourgSaint-Antoine,75012Paris

Pr Olivier FainMail:[email protected]

Tel:0149282104

Dr Delphine GobertMail:[email protected]

Tel:0149282104

3

Site constitutif:

HôpitalClaude-Huriez-CHRULille,

ServiceMédecineinterne,

RueMichelPolonowski,

59000Lille

Pr David LaunayMail:[email protected]

Tel:0320444295

4

Site constitutif :

HôpitalEdouardHerriot-HCL

ServiceAnesthésie-Réanimation,

5Placed’Arsonval,

69003Lyon

Dr Sophie Debord-PeguetMail:[email protected]

Tel:0472111101

Dr Magali AubineauMail:[email protected]

Tel:0472111101

5

Site de compétence :

HôpitalPurpan-CHUdeToulouse,

ServiceMédecineInterne,

PlaceduDrBaylac,

31059Toulouse

Pr Laurent SaillerMail:[email protected]

Tel:0561779678

6


HôpitalStEloi-CHUMontpellier,

ServiceDermatologie,

80AvenueAugustinFliche,

34090Montpellier

Dr Aurelie Du Than Mail:[email protected]

Tel:0467336937

7

Site de compétence:

HôpitalJeanMinjoz-CHRUdeBesançon,

DépartementdeDermatologie,

3BoulevardAlexandreFleming,

25030Besançon

Dr Fabien PelletierMail:[email protected]

Tel:0381218713

8


Hôpitaldel’Archet1-CHUdeNice,


30VoieRomaine,

06001Nice

Dr Pierre Yves JeandelMail: [email protected]

Tel:0492035823

9


HôpitaldelaTimone-CHUdeMarseille,


264RueSaintPierre,

13005Marseille

Dr Stephane Gayet Mail:[email protected]

Tel:0491388715

mailto:lbouillet%40chu-grenoble.fr?subject=

mailto:[email protected]











10


HôpitalPellegrin-CHUdeBordeaux,

ServiceMédecineinternepost-urgencesetMala-diesallergiques,

PlaceAmélieRabaLéon,

33000Bordeaux

Dr Stephane GuezMail: [email protected]

Tel:0556795958

11


CHdeNiort,

ServiceMédecineinterne;

40AvenueCharlesdeGaulle,

79000Niort

Dr Blanchard-Delaunay Claire

Mail:[email protected]

Tel:0549327979

12


HôpitaldelaCavaleBlanche-CHUdeBrest


BoulevardTanguyPrigent,

29200Brest

Dr Claire De MoreuilMail:[email protected]

Tel:0298145303

13


HôpitaldelaCôtedeNacre-CHUdeCaen,


AvenuedelaCôtedeNacre,

14033Caen

Dr Yann OllivierMail:[email protected]

Tel:0231064579

14


HôpitalCharlesNicolle-CHUdeRouen,


37boulevardGambetta

76000Rouen

Dr Guillaume ArmengolMail:[email protected]

Tel:0232889014

15


CHUdeNancy,

ServiceMédecineinterneetimmunologieclinique,

HôpitaldeBrabois,

25RueLionnois,

54000Nancy

Pr Rolland JaussaudMail:[email protected]

Tel:0383154800

16


CHUdeNîmes–HôpitalCarémeau

Serviced’asthmologie-Allergologie-médecineinterne SAAMI

PlaceduProfesseurRobertDebré

30029NIMES

Pr Denis VincentMail:[email protected]

Tel:0466683299

17


CHUSudRéunion-Saint-Louis

ServiceMédecinepolyvalente,

BP350,

97448SAINT-LOUIS

Dr Nicolas MarmionMail:[email protected]

Tel:0262352002

18


APHP–HôpitalCochin

Gynécologieendocrinienne

53avenuedel’Observatoire,

27RueduFaubourgSaint-Jacques

75014PARIS

Pr Geneviève Plu-BureauMail:[email protected]

Tel:0158413939

mailto:stephane.guez%40chu-bordeaux.fr?subject=










Filièredesantémaladiesraresimmuno-hématologiquesMaRIH

• Email:[email protected]• Siteinternet:www.marih.fr• Facebook:@Filiere.MaRIH• Twitter:@Filiere_MaRIH

Associationfrançaisedepatients:associationdesmaladessouffrantd’angiœdèmeAMSAO

Siteorphanetdesmaladiesrares

FocusHandicap/EncyclopédieOrphanetduHandicap

Ficheorphaneturgences

Laboratoiresd’ImmunologieetdeGénétiqueMoléculaireduCentredeRéférencedesAngiœdèmesduCHUGrenoble-Alpes

(Conditions de prélèvement disponibles sur le catalogue des analyses accessible en ligne)

• Email:[email protected](laboratoired’Immunologie), [email protected] (laboratoiredeGénétiqueMoléculaire)

http://www.marih.fr/website/creak_centre_de_reference_des_angioedemes_a_kinines_&710&0973282250593062017.html


http://www.marih.fr

https://www.facebook.com/Filiere.MaRIH/?hc_ref=ARTaj8AL-AZ075EiiI9hKJ1MdVeb_1s_GXQ9QL5US5dIDRn_T75QTR1ZgtY26rLj9LI

https://twitter.com/Filiere_MaRIH

http://www.amsao.fr

http://www.orpha.net

http://www.orpha.net/data/patho/Han/Int/fr/AngioedèmeHereditaire_FR_fr_HAN_ORPHA91378.pdf

https://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/fr/AngioedemesBradykiniques_FR_fr_EMG_ORPHA658.pdf

https://biologie.chu-grenoble.fr/catalogue-des-examens





ANNEXE 1 : LISTES DES PARTICIPANTS À L’ÉLABORATION DU PNDS ANGIŒDÈME HÉRÉDITAIRE : DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE CHEZ L’ADULTE ET CHEZ L’ENFANT

CetravailaétécoordonnéparleDrIsabelleBoccon-Gibod,centrederéférencedesangiœdèmes(CREAK),sitecoordonnateurdeGrenoble,CHUGAetrédigépardesmédecinsexpertsducentrederéférenceduCREAK.Ilaétéréalisésousl’égideetaveclepartenariatdelaFilièreMaRIHaveclesparticipantssuivants:

Groupe multidisciplinaire rédactionnel DrGuillaumeArmengol,MédecineInterne,CHUdeRouen DrMagaliAubineau-intitulé-MédecineInterne,HôpitalEdouardHerriot,CHULyon DrIsabelleBoccon-Gibod,MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble DrSophieDebord,Anesthésieréanimation,hôpitalEdouardHerriot,HCL,Lyon DrFedericaDefendi,Laboratoired’Immunologie,CHUGA,Grenoble DrAurélieDuThan,Dermatologie,UnivMontpellier,Montpellier PrOlivierFain,Médecineinterne,HôpitalSaintAntoine,APHP,Paris DrDelphineGobert,Médecineinterne,HôpitalSaintAntoine,APHP,Paris PrAnneGompel, UniversitédeParis,INSERM-UMR1124Gynécologiemédicale,Cochin,Paris DrGaelleHardy,-UMGénétiqueMoléculaire:MaladiesHéréditairesetOncologie,CHUGA,Grenoble PrNicolasJavaud,HôpitalLouisMourier,UniversitédeParis,AP-HP,Colombes PrDavidLaunay,servicedeMédecineInterneetImmunologieClinique,CHULille DrAudreyLehmann,UMDispensationAmbulatoireetStatutsparticuliers,Pharmacie,CHUGA,Grenoble DrAnnePagnier,–Pédiatrie,CHUGA,Grenoble DrFabienPelletier,:Centred’Allergologie,ServicedeDermatologie,CHUBesançon

Groupe de relecture • DrMarieAntignac,PharmacieHôpitalSaintAntoine,APHP,Paris• PrAlexandreBelot,Pédiatrie,HCL• DrClaireBlanchardDelaunay, MédecineInterne,HôpitaldeNiort,Niort• PrLaurenceBouillet MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble• DrDumestre-PérardChantal,Laboratoired’Immunologie,CHUGA,Grenoble• MmeNellyCarrat,Infirmièred’EducationThérapeutique,MédecineInterne,CHUGA,Grenoble• DrClaireDeMoreuilservicedemédecineinterne,CHRUdeBrest• DrAlbanDeroux,MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble • DrMarieDubrel,Pédiatrie,HôpitaldeBayonnne• PrStéphaneGayet,MédecineInterne,HôpitaldelaTimone,APHM,Marseille• PrStéphaneGuez, médecineinterne,HôpitalPellegrin,CHUBordeaux• DrConstanceGuillaudDanis,servicedeMédecineInterne,HôpitalHenriMondor,Créteil.• DrFlorenceHacard,AllergologieetImmunologieClinique,CentreHospitalierLyonSud,Lyon• DrDianeHengy,médecinegénérale,Bron

• MmeMélanieJavaud, Infirmièred’EducationThérapeutique,MédecineInterne,HôpitalSaintAntoine,APHP,Paris• DrPierre-YvesJeandel,MédecineInterne,HôpitalArchet1,CHUdeNice,Nice• DrCharlotteKevorkian,Pédiatrie,CHUGA,Grenoble• DrNicolasMarmion,Allergologie,SaintPierre,CHURéunion• MrMichelRaguet,présidentdel’AMSAO• DrAnneSarrat,biologie,Bordeaux• DrNicolasSimon,MédecineInterne,ImmunologieClinique,CHUGA,Grenoble• DrAngèleSoria,dermato-allergologie,hôpitalTenon,APHP,Paris


ANNEXE 2 : MODÈLE DE DEMANDE D’AFFECTION LONGUE DURÉE (ALD)

ANNEXE 3 : CONDUITE À TENIR DANS LES SITUATIONS URGENTES – ANGIŒDÈME HÉRÉDITAIRE CONNU

Sévérité des Crises Recommandations en cas angiœdème héréditaire connu

Traitement des crises graves

- Atteintedelaface,langueetVAS

- Crisesabdominales

Leplustôtpossible:

- Icatibant(Firazyr®):30mgSCàinjecterlentementou- ConcentréC1-INH(Bérinert®ouCinryze®):20UI/kgIV

sur5min ou- C1-INHrecombinant(Ruconest®)50UI/Kgou4200UIsi

poids>84Kg

Appeldu15aprèsinjectionsiatteintedesVASetlangueavecdysphonie,dysphagieet/oudyspnée

Atteintenonsévère(extrémités,génitale) Acidetranexamique:1-2g/6hper ossaufcontre-indications

Sicrisedouloureuseabdominaled’évolu-tioninhabituelle

CRPetimagerieabdominalepourdiagnosticsdifférentiels

Siintubationenurgence(pourtoutmotif)ConcentréC1-INH(Bérinert®)20UI/kgIVsur10min)aumomentdel’inductiondel’anesthésie


ANNEXE 4 : DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL D’UN ANGIŒDÈME (LISTE NON EXHAUSTIVE)

Diagnostics fréquents ou graves Autres étiologies

Œdèmes localisés à la face

Causes infectieusesÉrysipèle Cellulite faciale Abcès odontogènes

Herpèsouzona ParvovirusB19 Mononucléoseinfectieuse Trichinose Trypanosomiaseaméricaine

Causes vasculairesSyndrome cave supérieur (peut être initialement transitoire) Thrombose du sinus caverneux

Malformationslymphatiqueskystiques

Causes granuloma-teuses

SarcoïdoseGranulomatosesoro-faciales:syndromedeMelkersson-Rosenthal;chéilitegra-nulomateusedeMiescher

Causes dermatolo-giques

Dermatomyosite Lupusérythémateux DRESS syndrome

SyndromeduMorbihan ScléroedèmedeBuschke Eczémadecontact

Causes diverses

Syndrome néphrotique Parotidite Sinusite Emphysèmesouscutané

Dacryocystite Ophtalmopathiebasedowienne Floppyeyelid SyndromedesSASappareillés SyndromedeMünchhausen (KellyJennerchallenge)

Œdèmes de la luette : isolés, ils ne sont pas évocateurs d’angiœdèmes bradykiniques

Refluxgastro-œsophagien Syndromed’apnéesdusommeil

Prisesdetoxiques:cannabis,cocaïne,alcool Urticairephysique

Œdème laryngé

Laryngiteinfectieuse Post-intubation

Paradoxicalvocalcordmovement Corditevasculaire

Œdèmes des membres

Causes vasculairesLymphœdème Thrombose veineuse

Malformationlymphoïdekystique

Causes infectieuses DermohypodermitesFilariose

Envenimations

Causes rhumatolo-giques

Polyarthrite Ténosynovite

SyndromeRS3PE Scléromyxoedème FasciiteàéosinophilesdeSchulmann Pseudoérysipèle(TRAPSsyndrome)

Douleurs abdominales

Syndrome sub-occlusif Causes chirurgicales Syndromedel’intestinirritable Endométriose Kystesfonctionnelsdel’ovaire Subtorsionovarienne

Chezl’enfant: Invagination intestinale aiguë Adénitemésentérique

Fièvreméditerranéennefamiliale Sevrageencannabis Porphyrie aiguë intermittente Saturnisme Insuffisance surrénalienne aiguë

RS3PE:remitttingsymetricalseronegativesynovitiswithpittingedemaTRAPS:TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome


ANNEXE 5 : DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL HORS DE

L’URGENCE ET EN SITUATION D’URGENCELetableau,utileendehorsdessituationsd’urgence,présentelesdifférencescliniquesentreangiœdèmebradykiniqueethista-minique.

Lafigureprésentelaconduiteàtenirensituationd’urgencefaceàunangiœdèmed’étiologieinconnue.

Angiœdème histaminique Angiœdème bradykinique

Fréquence >90% <1%

Terrainatopiqueeturticaire(dontdermogra-phisme)

Présentmaisnonconstant Absent

Signesd’anaphylaxie(bronchospasme,ma-laise,hypotension)

Possible Non

Atteintedelaface Oui Oui

Douleursabdominalesintensespendant48à72housyndromesub-occlusif

Non Oui

Duréedel’angiœdème 48H 2-5jours

Efficacitédesantihistaminiquesaulongcoursàdoseoptimale

Oui Non

Efficacitédel’acidetranexamique Possible Oui

Numéro d’appel du téléphone d’astreinte ALLO CREAK

06 74 97 36 88

ANNEXE 6 : PROGESTATIFS ET ANGIŒDÈMESLesprogestatifsappartiennentàdeuxclassespharmacologiques:lesdérivésdela17hydroxyprogestéroneoupregnanesetlesdérivésdelanormethyltestostéroneounorstéroïdes.

Lespregnanesontdespropriétésvariablesselon lesmolécules.L’acétatedechlormadinone(Lutéran®etgénériques)n’estpasandrogénique.L’acétatedecyprotérone(Androcur®)estunpuissantantiandrogène.CespropriétéssontàconnaitredanslecontextedesAOHoùlesandrogènessontplutôtbénéfiquesetlesantiandrogènesparfoisinducteursdecrises.Lesnorpre-gnanes,acétatedenomegestrol(Lutenyl®,5mg/cp)surtoutetlapromegestone(Surgestone®,500µg/cp)peuventaussiêtreemployés.Lamedrogestone(colprone5®,5mg/cp)estmoinsétudiéemaisparfoismieuxtolérée.

Lesnorstéroïdesontaussidespropriétésandrogéniquesmaislaplupartontégalementdesmétabolitesestrogéniquesenquanti-téfaibleetpeuvententrainerunehyperoestrogénierelativedufaitdeleurfaibleeffetantigonadotrope.Lescontraceptifsappelésmicroprogestatifspeuventêtreutiliséschezlesfemmesavecangiœdèmemaispeuventnéanmoinsaggraverlafréquencedescrisesqu’ilssoient:

• oraux(désogestrelà75µg/cpetlelévonorgestrelà30µg/cp),

• dispositifsintra-utérinsaulevonorgestrel(Mirena®leplusdosé,Kyleena®etJaydess®)

• implant(3cétodesogestrel,métaboliteactifdudesogestrel,Nexplanon®)

Leseffetssecondairesprincipauxdesprogestatifssontdesspotting/métrorragies,prisedepoids(idiosyncrasique),signesd’hy-poestrogénie(baissedelibido,sécheressevaginale).Lesrésultatsdel’étudeépidémiologiqueGISEPIPHAREANSM-CNAMsurlerisquedeméningiomesassociéàl’utilisationdelutényl/lutéranconfirmentunsurisquequiaugmenteavecl’âgeetladuréedel’expositionavecuneffetdosecumulée.

Uneadministrationassociéed’estrogènesvaginauxpeutaideràaméliorer la toléranceen traitant lasécheressevaginaleetparfoisaidantàrestaurerlalibido.Siceseffetssecondairessontimportantsilnefautpashésiteràchangerdeprogestatif,latolérancepouvantêtremeilleureavecuneautremolécule.

Letableauprésentelesdifférentsprogestatifsqu’onpeutemployerchezlesfemmesatteintesd’angiœdèmebradykinique.

Tableau 9 : Progestatifs autorisés pour la contraception et la prophylaxie au long cours chez les femmes atteintes d’AOH

Classe progestatif Nom commercialPosologie (contraceptive et traitement AOH)

Pregnanes chlormadinoneacetate Lutéran/chlormadinone 10mg/jourencontinuou21J/28

Cyprotéroneacetate Androcur/cyproteroneAttentionantiandrogène N’est pas conseillé dans l’AOH

Medrogestone Colprone5 10mg/jourencontinuou2&J/28

Norpregnanes nomegestrolacetate Lutényl 5mg/jourencontinuou21J/28

promegestone Surgestone 500µg/jourencontinuou21J/28

Mixte dienogest Visanne Indicationendométriose

Attentionantiandrogène N’est pas conseillé dans l’AOH

Norstéroïdesmi-croprogestatif Levonorgestrel Microval 1cp/jourencontinu(30µg)

Norstéroïdes microprogestatif Desogestrel Cerazette/Desopop/Desogestrel/

Optimizette/Antigone/Clareal 1cp/jourencontinu(75µg)

implant 3céto-Desogestrel Nexplanon/Implanon 1implant/3ans

IUDNorgestrel Lévonorgestrel Mirena/Jaydess/Kyleena 1DIU/5/3ans

injectable medroxyprogesteroneacetate DepoProvera 1injection/3mois


ANNEXE 7 : PROTOCOLE D’ACCUEIL INDIVIDUALISÉ

Protocole d’Accueil Individualisé

Nom PrénomRégimealimentaire:

Aucunerestrictionalimentaire.

Pasderestrictiondanslesactivitésphysiques

En cas d’œdème des mains ou des pieds :

Prévenirlafamille

Pas de danger à ces œdèmes

En cas d’œdème du visage.

Prévenirlafamille.

FaireuneinjectiondeFirazyrdèsledébutdel’œdème

Encasd’œdèmedeslèvres,degènerespiratoire,œdèmedelalangue,modificationdelavoix,salivation.

Appel du SAMU:InjectiondeFirazyr (selonordonnancejointe)

Transportauxurgencespédiatriqueslesplusproches.

Prévenirlafamille

En cas de douleur abdominale et/ou vomissements

Prévenirlafamille

DonnerunedosedeDolipraneselonordonnancejointe.

InjectiondeFirazyrsiEVAsupérieureà4

TelurgencesCREAK:24H/24/06 74 97 36 88

ANNEXE 8 : SCORE D’ACTIVITÉ DE L’ANGIŒDÈME


ANNEXE 9 : ECHELLE DE QUALITÉ DE VIE DE

L’ANGIŒDÈME

AE-QoL

Questionnaire sur la qualité de la vie des patients qui ont des épisodes d’an-giœdèmes récurrents

Nom du patient : ________________________________________

Date du questionnaire : ___________________________________

Instructions : S’il vous plaît, lire attentivement chaque question et choisir parmi les cinq réponses proposées celle qui convient le mieux pour vous. Ne prenez pas trop de temps pour penser à vos réponses, et assurez-vous de répondre en donnant une seule réponse à chaque question, c.-à-dire cocher une case seulement.

Pour les domaines de votre vie quoti-dienne énumérés ci-dessous, indiquez à quelle fréquence au cours des 4 dernières semaines vous avez été limité en raison d’épisodesdegonflement,quevousayezeuounondesépisodesdegonflementaucours de cette période de temps. Jamais

Rarement

Parfois Souvent Très souvent

1. Travail

2. Activité physique

3. Passe-temps/Loisirs

4. Relations avec les autres

5. Alimentation

Pourlesquestionssuivantes,nousdé-sironsavoirplusdedétailssurlespro-blèmesetlesdifficultésquipeuventêtreassociésàvosépisodesrécurrentsdegonflement (Pensez à vos 4 dernières semaines) Jamais Rarement Parfois

Souvent Très souvent

6.Avez-vousdeladifficultéàvousen-dormir ?

7. Vous réveillez-vous durant la nuit ?

8. Êtes-vous fatigué durant la journée parce que vous n’avez pas bien dormi ?

Jamais Rarement Parfois Souvent Très souvent

9. Avez-vous des problèmes de concen-tration ?

10.Vous sentez-vous déprimé ?

11. Est-ce que vous devez vous limiter dans vos choix de boissons ou de nour-riture ?

12.Est-cequevosépisodesdegonfle-ment vous semblent un fardeau ?

13. Avez-vous toujours peur qu’un épisode degonflementarrivesoudaine-ment ?

14. Avez-vous peur que la fréquence des épisodesdegonflementaugmente?

15. Est-ce que vous êtes gêné de fré-quenter les endroits publics à cause de vosépisodesdegonflement?

16. Est-ce que vos épisodes vous gênent ou vous rendent plus conscient de votre état ?

17. Avez-vous peur que les médicaments que vous prenez pour traiter les épisodes aientdeseffetsnégatifsàlongterme?


ANNEXE 10 : QUESTIONS DIVERSES

Don de sang : Ledondusangn’exposeàaucunrisquespécifiquenipourledonneur,nipourlereceveur.

Don de moelle : ledondemoellen’exposeàaucunrisquespécifiquepourledonneurencasd’aphérèse(cathéterpériphérique)maispeutné-cessiteruneprophylaxieencasdeponctioniliaqueouposedevoiecentrale.

Dons d’organes et de tissus :DocumentvalidéparABMdans laficheorphaneturgences:Dansl’étatactueldesconnaissancesledondecertainsorganesettissusestpossibleenfonctiondel’évaluationdechaquecas(évaluationindividuelle,cliniqueetparacliniquedudonneur,desorganesetdestraitementssuivis,cadrenosologique…).

Pouruneréponseadaptée,contactezleCentrederéférenceoulesservicesrégionauxdel’Agencedelabiomédecine(SRA)24h/24h(cf.numéros).

Demanièregénéraleetdansl’étatactueldesconnaissances:

Risque de transmission de la maladie : Iln’yapasderisquedetransmissiondelamaladieparledond’organesoudetissus;

Risque particulier lié à la maladie ou au traitement : LesangiœdèmeshéréditairessontportésparundéficitenC1Inh,glycoprotéineproduiteprincipalementparlefoiemaisaussiparlesmonocytesactivés,lesfibroblastes,lesplaquettesetlescellulesplacentaires.Lamaladiepeutpotentiellementsedévelopperchezlereceveuraprèstransplantationhépatique.

Don d’organes : Encasd’angiœdèmehéréditaire, leprélèvementhépatiqueàbut thérapeutiqueest contre-indiqué.Tous lesautresorganespourrontêtreévaluésselonlescritèreshabituelsd’éligibilitéetentenantcomptedesmorbiditésassociées.Ladécisiondegreffereposedoncsurl’estimationparl’équipedurisqueencouruparlereceveurparrapportaubénéficeattendudelagreffe(bénéfices/risques).

Don de tissus : Ledondetissusestcontrindiquépourlesangiœdèmesacquisnonmédicamenteux.Lestissuspeuventêtreproposésselonlescritèreshabituelsd’éligibilitédanstouslesautrescas

Uniquementpourledond’organesetdetissus:

Services régionaux de l’ABM (SRA) : numéros des quatre territoires de régulation (24h/24h)

SRANord-Est 0969325020

SRASud-Est/OcéanIndien 0969325030

SRAGrand-Ouest 0969325080

SRAÎle-de-France/LesAntilles/Guyane 0969325090

Lapratiquedusportn’estpascontre-indiquéeenmilieuscolaireouextra-scolaire.Seulelapratiquedelaplongéesous-marineestcontreindiquéeetlessportsàhautrisquenesontpasrecommandés.

Lamaladieestpriseenchargeà100%autitrel’ALD7(cfAnnexe2).

https://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/fr/AngioedemesBradykiniques_FR_fr_EMG_ORPHA658.pdf

ANNEXE 11 : RÉFÉRENCES

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