anestésicos generales y gases terapéuticos

Anestésicos generales y gases terapéuticos

DAVID F. CAAMAL

Principios generales dela anestesia quirurgica

• 1. Reducir al minimo los posibles efectos nocivos de los farmacos y teccnicas de anestesia.

• 2. Conservar la homeostasia fisiologica durante procedimientos quirurgicos que pueden involucrar una perdida importante de sangre, isquemia tisular, reperfusion del tejido isquemico, cambios de los liquidos, exposicion a un ambiente frio y alteracion de la coagulacion.

• 3. Mejorar los resultados posoperatorios seleccionando tecnicas que bloqueen o traten los componentes de la respuesta al estrés quirurgico, lo cual puede conducir a secuelas a corto o a largo plazos.

Efectos hemodinamicos de la anestesia general

Disminucion de la TA (vasodilatacion directa, depresion miocárdica, disminucion del control

barorreceptor y reduccion generalizada del tono simpático central).

Etomidato y Ketamina

Efectos de la anestesia general en las vias respiratorias

Disminuyen el impulso ventilatorioDisminuye el tono del esfínter esofágico inferior.

Intubacion traqueal

Hipotermia

Temperatura menor a 36°CPrevencion a base de soluciones intravenosas

tibias, intercambiadores de calor en los circuitos de anestesia, frazadas calentadas por aire, etc.

Nausea y vomito

Accion en la zona quimiorreceptora y el centro del vomito en el tallo encefalico que son modulados por la serotonina, histamina,

acetilcolina y dopamina.Ondansetrón: antagonista de la serotonina

• Sitios y mecanismo de la anestesia

• Sitios de accion: – Inhiben de manera disfusa al SNC y periferico.– Efectos sedantes del pentobarbital y el propofol (anestésicos

GABAérgicos) son mediados por receptores GABAA en el nucleo tuberomamilar.

– El efecto de la dexmedetomidina (agonista del receptor adrenergico alfa 2) se deben a las acciones en el locus ceruleus).

• Mecanismos celulares:– Hiperpolarizacion celular– Efcetos en la transmision sinaptica y en la propagacion de un potencial

de accion.– Los anestésicos inhalados inhiben las sinapsis excitatorias y

aumwentan las inhibitorias por efectos en sitios presinápticos y postsinapticos.

– La mayoria de los agentes intravenosos actuan en forma predominante mediante el aumento de la neurotransmision inhibitoria.

• Acciones moleculares:– Los conducto cloruro activados por los receptores inhibitorios

GABAA son sensibles a concentraciones clinicas de una variedad amplia de anestésicos (halogenados e intravenosos como propofol,barbituricos, etomidato y neuroesteroides).

– Aumentan la sensibilidad de los receptores GABAA al GABA.– Los efectos sedantes de los anestésicos son mediados por la

subunidad beta 2 del receptor GABAA.– Concentraciones clinicas de los anestésicos inhalados

incrementan la capacidad dela glicina para activarlos conductos de cloruro controlados por glicina (Propofol, neuroesteroides y barbituricos, no asi el etomidato y la ketamina)

– Ketamina,oxido nitrosos, ciclopropano y xenón inhiben al receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Cusan pérdia de la consciencia.

Anestésicos parenterales• Son compuestos hidrofóbicos,

aromáticos o heterocíclicos sustituidos.

• Los ancianos necesitan una dosis menor de anestésico, por un menor volumen de distribucion inicial.

• El tiopental es usado en casos donde se requiere rapidez en la recuperacion de estado mental preoperatorio.

• El etomidato se reserva para pacientes con riesgo de hipotension,isquemia del miorcadio o ambas.

• La ketamina es adecuada para pacientes con asma o a niños sometidos a procedimientos dolorosos.

Anestésicos parenterales específicos

Barbitúricos

Propiedades quimicas y formulaciones:Tiopental sódicoTiamilalMetohexital

Inductor de anestesia

Son sales sódicas que se reconstituyen con agua o soluciones salinas isotónicas para formar soluciones alcalinas (pH 10-11).

• Dosis y uso clínico:• Dosis de induccion

típica (3-5 mg/kg) de tiopental causa pérdida de la consciencia en 10 a 30 seg., con efecto maximo en un minuto yduracion de la anestesia de 5 a 8 min.

• Los RN y los lactantes por lo comun requieren una dosis de induccion mas alta (5-8 mg/kg).

• Los ancianos y las embarazadas requieren menos (1-3 mg/kg).

• Farmacocinética y metabolismo

• Principallimite de duracion es su redistribucion.

• Los tres barbitúricos se eliminan principalmente por metabolismo hepatico y excrecion renal de metabolitos inactivos.

• Su union a proteínas es del 80%.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS BARBITURICOSSistema nervioso

Disminuye el consumo de oxígeno, flujo sanguineo cerebral y la presion intracraneal.Uso en la isquemia cerebral por disminucion del metabolismo cerebral.El tiopental puede disminuir lapresion intraocular.Son eficaces como anticonvulsivos.

Aparato cardiovascular

Disminucion de la TAVasodilatacion venosaAtenuacion del reflejo barorreceptor

Aparato respiratorio

Depresion del sistema respiratorio.Disminucion del la ventilacion minuto y volumen corriente y frecuencia respiratoria.Respuesta refleja a la hipercapnia e hipoxia reducidas.Poco efecto sobre el tono broncomotor.

Propofol

Propiedades químicas y formulaciones:

Insoluble en soluciones acuosasAdministración IV en emulsión a 1% en aceite de soya, 2.25% en glicerol y 1.2% en fosfátido de huevo purificado.

• Dosis y uso clínico:• Inducción, inicio y

duracion similar al tiopental.

• Es util para el mantenimiento o inducción de la anestesia.

• Para procedimientos cortos, uso de bolos pequeños (10 a 50% de la dosis de induccion) cada 5 minutos es eficaz.

• Para procedimientos prolongados, infusion de propofol (100 a 300 microg/kg/min).

• Efectos secundarios del propofol, obstruccion de las vias aereas y apnea.


• Su duracion de infusion es corta, debido a su alta depuracion, aunada a la difusion lenta de la periferia al compartimento central.

• Es metabolizado por el higado y excretado por los riñones.

• Union a proteinas de 98%.

EFECTOS SECUNDARIOS DEL PROPOFOLSistema nervioso

Mismos efectos que los barbituricos.Sin embargo no es útil para el tratamiento de las convulsiones.


Disminucion de la TA mayor que la producida por el tiopental.Disminuye el efecto barorreceptor op tiene un efecto vagotónico directo.Precaucion en pacientes con riesgo en disminuciones de la TA.


Depresion del sistema respiratorio mas intenso que el tiopental.Accion antiemética significativa.Provoca reacciones anafilactoides al liberar histamina.Es seguro su uso en embarazadas.

Etomidato

Propiedades químicas y formulaciones:

Se presenta en solución de 2 mg/ml en propilenglicol a 35%. No induce precipitación de los bloqueadores neuromusculares u otros fármacos.

• Dosis y uso clínico:• Se utiliza para inducir

anestesia en pacientes con riesgo de hipotensión.

• Se acompaña de una alta incidencia de dolor a la inyeccion y movimientos mioclónicos (premedicacion con lidocaina y benzodiazepinas u opiáceos respectívamente).


• Inicio rápido en dosis de inducción.

• Duracion de accion corta por la redistribucion.

• Se metaboliza por el hígado.

• Se elimina por el riñón (78%) y via biliar (22%).

• Dosis repetidas no garantiza una duración de acción mayor.

EFECTOS SECUNDARIOS DEL ETOMIDATOSistema nervioso

Similar al tiopental y al propofol.


Estabilidad cardiovascular despues de la induccion.Pequeño aumento de la frecuencia cardiaca , ninguna disminucion de la TA.El etomidato es el mas adecuado para mantener la estabilidad cardiovascular en pacientes con arteriopatia coronaria, cardiomiopatia, enfermedad vascular cerebral o hipovolemia.


Grado de depresion respiratoria minimo.No estimulala liberacion de histamina.Tiene dos inconvenientes:1° Se ha asociado con naúsea y vómito.2° Inhibe las enzimas biosinteticas adrenales necesarias para la produccion de cortisol y otros esteroides (inhibicion de la respuesta corticosuprarrenal al estrés).

Ketamina

Propiedades químicas y formulaciones:Es un congénere de la fenciclidina.Mas lipofílico que el tiopenatal, es hidrosoluble.

• Dosis y uso clínico:• Util para el manejo con

pacientes con riesgo de hipotension y broncoespamo y ciertos procedimientos pediatricos.

• Puede producir rapidamente un estado hipnótico muy distinto al de otros anestésicos.

• Causa analgesia profunda, amnesia, por lo cual el paciente no responde a instrucciones; mantiene los ojos abiertos y mueve sus extremidades de manera involuntaria.

• Estado cataléptico: anestesia disociativa.

• Administracion IV, IM, oral yrectal.


• La duracion de una dosis de induccion es determinado por su mecanismo de districucion y de redistribucion.

• Es metabolizada por el higado a norketamina, el cual se metaboliza adicionalmente y se excreta por orina y bilis.

• Su volumen de distribucion grande y depuracion rapida la hacen adecuada para una continua infusion.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA KETAMINASistema nervioso

Tiene una actividad simpaticomimética indirecta.El estado cataléptico se acompaña de nistagmo con dilatacion pupilar, salivacion, lagrimeo y movimientos espontáneos de las extremidades con aumento de tono muscular.Aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneana. Estos efectos se pueden atenuar con tiopental y benzodiazepinas. Complicacion frecuente posoperatoria: delirio caracterizado por alucinaciones, mas frecuente en las primeras horas, menos frecuente en niños.


Aumenta de maneracaracteristica la presion arterial, frecuencia y gasto cardiaco.Estos efectos son indirectos,mediados por inhibicion de la recaptacion central y periférica, de las catecolaminas.Tiene efectos inotrópicos negativos y actividad vasodilatadora,las cuales se contrarrestan por accion simpaticomimetica indirecta.Es util para pacientes con riesgo de hipotension.Aumenta el consumo de oxígeno del miocardio.


Son la mejor indicacion.Produce disminuciones pequeñas ytransitorias de la ventilacion minuto.Es un potente broncodilatador, adecuada para pacientes con riesgo de broncoesoespasmo.

Anestésicos inhaladosLa neostigmina es usado para mejorar el tono muscular en pacientes con miastenia gravis y, de rutina, se usa en anestesiología, al final de una operación quirúrgica para revertir los efectos de relajantes musculares no-despolarizante, como es el caso de rocuronio y vecuronio.En algunos casos se usa en casos de retención urinaria resultado de anestesia general y para el tratamiento de toxicidad por drogas curariformes.Otra indicación para el uso de la niostigmina es en el síndrome de Ogilvie, una pseudo-osbtrucción del colon en pacientes críticamente enfermos.La neostigmina causará bradicardia por disminución de la conducción en el nódulo AV del corazón, por lo que su uso se ve acompañado de drogas parasimpaticolíticas como la atropina o glicopirrolato.

Historia• La fisostigmina, llamada eserina (alcaloide obtenido del nuez de ordalia) Balfour,

planta perenne que se encuentra en la parte tropical de Africa occidental. Las tribus nativas de Africa occidental la usaban como veneno de ordalia en sus ritos de brujeria.

• Hesse aisló un alcaloide puro en 1864 y lo llamó fisostigmina.• Laqueur en 1877 le dio aplicación terapeutica para tratar el glaucoma.• La neostigmina fue incluida en la terapeutica en 1931,por su accion estimulante del

tubo digestivo. Mas tarde sedio uso para el tratamiento de la miastenia grave.• Elprimer organofosforado anti-ChE sintetizado fue el tetratetilprirofosfato (TEPP).• Lange y Krueger, en 1932 realizaron investigaciones acerca de la sintesis de dimetilo y

dietilfosforofluoridatos.• Primer insecticida, Palation.• Malatión,usado en insecticidas actualmente, contiene tionoifósforo.• El gobierno alemán sintetizó secretamente sarín, sobán y tabún.• McCpmbie y Saunders sintetizaron diisopropilfosforofluorhidrato.

Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE

La neostigmina es un parasimpaticomimético, específicamente un inhibidor reversible de la enzima colinesterasa. Por su interferencia en el metabolismo de la acetilcolina, la neostigmina actúa como un agonista indirecto tanto de receptores muscarínicos como nicotínicos. Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, aunque lo hace pobremente. La neostigmina se sintetizó por primera vez por Aeschlimann y Reinert en 1931.

La AChE hidroliza los farmacos que tienen enlace esterico carbamoílico, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucha mayor lentitus para hidrolizar a la Ach.

Ataque al centro activo serina: origina a la enzima carbamoilada.

Formacion de las enzimas metilcarbamoílica y dimetilcarbamoílica.

Secuestro de la enzima en su forma carbamoilada.

La duracion de la inhibicion de los agentes carbamoilantes es de 3 a 4 horas.

Usos clinicos de la neostigminaLa neostigmina es usado para mejorar el tono muscular en pacientes con miastenia gravis y, de rutina, se usa en anestesiología, al final de una operación quirúrgica para revertir los efectos de relajantes musculares no-despolarizante, como es el caso de rocuronio y vecuronio.En algunos casos se usa en casos de retención urinaria resultado de anestesia general y para el tratamiento de toxicidad por drogas curariformes.Otra indicación para el uso de la niostigmina es en el síndrome de Ogilvie, una pseudo-osbtrucción del colon en pacientes críticamente enfermos.La neostigmina causará bradicardia por disminución de la conducción en el nódulo AV del corazón, por lo que su uso se ve acompañado de drogas parasimpaticolíticas como la atropina o glicopirrolato.

Inhibidores organofosforados

Diisopropilfosfofluorato (DFP) funcionan como verdaderos semisustratos.

Conjudado con las serinas del centro activo fosforilado extremadamente estable.

Por su configuracion tetraédrica similan una formacion de hidrolisis de los esteres del carboxilo.

Los grupos alquilos secundarios (como en DFP) o terciarios propician en mayor grado aun la estabilidad de la enzima fosforilada, y no se observa regeneracion importante de la enzima activa.

Química y relaciones entre estructura y actividad

Inhibidores no covalentes:Vinculacion reversible y no

covalenteEdrofonio (compuesto

cuaternario): accion en el SNP tiene un violumen de distribucion

limitado y eliminacion por los riñones rapida, por lo cual tiene

duracion de accion breve.

Tacrina y donepezilo: accion en el SNC, hidrofobos, duracion de accion

mas prolongadas.

Inhibidores carbonicos reversibles:

Incremento de la potencia y duracion de los anti-che.Enlace de dos mitades de

amionio cuaternario: genera un compuesto de mayor

estabilidad.Mayor liposulubilidad por lo que

se estudia su posible tratamiento en el Alzheimer.

Compuestos organofosforados:

El DFP produce inactivacion irreversible de AChE y otras esterasas por

alquilofosforilacion. El malation tiene uso para la

pediculosis.Ecotiofato: uso oftalmológico

El metrifonato cruza la barrera hematoencefalica, se creó originalmente para tratamiento de la esquistosomosis.

Sin embargo es usado para estudio sobre el Alzheimer.

EFECTOS DE LOS AGENTES ANTICOLINESTERASAS1. Estimulación fundamentalmente

indirecta de los receptores muscarínicos al nivel de los organos efectores autónomos.

2. Estimulacion, seguida de depresion o parálisis, de todos los ganglios autónomos (vegetativos) y del musculo estriado (acciones nicotínicas).

3. Estimulacion, con depresion subsecuente ocasional, de los sitios receptores colinérgicos en el SNC.

1. La atropina bloquea las acciones de los compuesto anti-ChE sobre las celulas efectoras autonomas y en los sitios corticales y subcorticales del SNC (receptores muscarinicos).

2. Bloquea acciones excitadoras de los agentes anti-ChE en los ganglios autónomos.

Ojo

Hiperemia de la conjuntiva Constriccion del musculo del

esfinter de la pupila (miosis) y del musculo ciliar (bloqueo del refeljo de acomodacion, con el resultante enfoque para la vision de cerca).

Uso clinico en el tratamiento para el glaucoma.

Tubo digestivo

Neostigmina• Acrecienta las contricciones gastricas

e incrementa la secrecion de acido gastrico.

• Util para la acalasia y dilatacion del esofago.

• Incrementra la actividad motora de los intestinos.

• La atonia producida por antagonistas de receptores muscarinicos o antes de intervencion quirurgica puede quedar superada.

• Efecto global: acciones a nivel ganglionar (plexo de Auerbach) y fibras de musculo liso.

Unión neuromuscular

• Inhibicion de la AChE en las uniones neuromusculares.

• La neostigmina es ineficaz contras la paralisis del musculo estriado originada por la neostigmina.

Accion en otros sitios

o Glandulas secretoras inervadasporlas fibras colinergicas posganglionares: bronquiales, lagrimales, sudoriparas,salivales, gastricas (celulas G antrales y celulas parietales),intestinales y pancreaticas acinares.

o Aumentode contraccion de fibras bronquiales y ureterales.

o Acciones cardiacas: bradicardia, TA disminuida

o Respiracion: hipoxemia

Absorcion, biotranformacion y excrecionFisostigmina: se absorbe con facilidad por el tubo digestivo, tejidos subcutaneos y mucosas.Por via parenteral se destruye en 2 horas por esterasas plasmaticas, se excreta via renal.

Neostigmina y piridostigmina: Se absorbe mal por via oral. La dosis parenteral es de 0.5 a 2 mg, la dosis oral equivale a 15 a 30 mg o mas. Es metabolizado pos las esterasas plasmaticas. El alcohol cuaternario y el compuesto original se excretan por la orina; semivida de 1 a 2 hrs.

Los compuestos organofosforados son metabolizados por dos familias de enzimas, las carboxilesterasas y las paraoxonasas y se eliminan por la orina.

ToxicologiaIntoxicacion aguda

Efectos oculares: miosis notable, dolor ocular, congestion conjuntival, vision disminuida, espasmo ciliar y dolor en las cejas.

Efectos respiratorios: rinorrea e hiperemia delas vias respiratorias superiores, opresion del torax y respiracion sibilante (broncoconstriccion y aumento de las secreciones bronquiales.

Efectos gastrointestinales: nauseas,vomito, colico y diarrea.

Intoxicacion grave: salivacionextrema, defecacion y miccion involuntaria, sudacion, epifora, ereccion del pene, bradicardia e hipotension.

Efectos nicotinicos: Fatiga y debilidad generalizada,fasciculaciones involuntarias, diseminadas y paralisis grave.Paralisis de los musculos respiratorios

Efectos de la inhibicion aguda de AChE en el SNC:Confusion, ataxia, habla farfullante, perdida de los reflejos, respiracion de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y paralisis respiratorias.

TratamientoAtropina

Antagoniza con eficacia los efectos a nivel de sitios muscarinicos, incluso secreciones

traqueobronquiales y salivales, broncocontriccion, bradicardia, y en grado moderado, acciones

ganglionates perifericas y centrales.Carece de efecto contra la alteracion

neuromuscular periferica.Dosis inicial de 2 a 4 g IV, y 2 gr cada 5 a 10 min.

Pralidoxima

Reactivador de la esterasa de colina, corrige los efectos neuromusculares.

En caso de intoxicacion por agente anti-ChE organosfosforado, la dosis es de 1 a 2 g, en solucion

IV, en menos de 5min.

Usos terapeuticos

Empleo de lo agentes anti-ChE Atonia de musculo de fibra

lisa de vias intestinales y vejiga.

Glaucoma Miastenia grave Anulacion de la paralisis

inducida por los bloqueantes neuromusculares competitivos.

• Los inhibidores de la esterasa de colina de accion prolongada e hidrofobos son los unicos inhibidores con eficacia, aunque limitada, en el tratamiento de síntomas de demencia de la enfermedad de Alzheimer.

• La fisostigmina es util en el tratamiento de intoxicacion con atropina y farmacos que generen efectos adversos anticolinergicos, asi como ataxia de Friedreich y otras de tipo hereditario

• El edrofonio se puede utilizarpara suprimir crisis de taquicardia supraventricular paroxística.

Sustancias terapéuticas disponibles

• Salicilato de fisostigmina (Antilirium)• Pomada oftalmica de sulfato de fisostigmina• Solucion oftalmica de salicilato de fisostigmina• Bromuro de piridostigmina (Mestinon) (Regonol, Mestinon)• Bromuro de neostigmina (Prostigmin)• Metilsulfato de neostigmina (Prostigmin)• Cloruro de ambenonio (Mytelase)• Tacrina (Cognex)• Donepezilo (Aricept)• Rivastigmina (Exelon)• Galantamina (Reminyl)• Cloruro depralidoxima (Protopam chrloride)• HI-6

ILEO PARALITICO Y ATONIA DE LA VEJIGA URINARIA

• Neostigmina• Uso en el alivio de la

distension abdominal y seudoobstruccion aguda del colon.

• Dosis subcutánea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el ileo paralitico posoperatorio es de 0.5 mg.

GLAUCOMA Y OTRAS INDICACIONES OFTALMOLOGICAS

• Uso en glaucoma primario de angulo cerrado y angulo abierto.

• Antagonistas de los receptores adrenergicos B, analogos de prostanglandina o inhibidores de la anhidrasa carbonica.

• Inhibidores de AChE para trastornos cronicos o cuando se adquiere resistencia a los anteriores.

• El tratamiento con ecotiofato puede relacionarse con producción de cataratas.

E n f e r m e d a d d e A l z h e i m e rDeficencia de neuronas colinergicas intactas.El 1993 la FDA aprobó la tacrina (tetrahidroaminoacridina) para su uso en la enfermedad. Sin embargo resultó hepatotóxico.

Donepezilo: dosis de 5 y 10 mg/dia se observó mejoria en la cognicion; sin embargo entre sus efectos adversos por estimulacion colinergicas estan: nausea, diarrea y vomito. 5 mg por la noche durante 4 a 6 semanas.

Rivastigmina (Inhibidor carbamoilante)Eptastigmina (inhibidor carbamoilante), según estudios resultó con reacciones hematologicas.Galantamina (Inhibidor de la AChE

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