09/11/2011

1

SENYAWA ANTIBAKTERI

Kimia Medisinal

� Aplikasi terapi antibiotik sebenarnya telah mendahului ilmu mikrobiologi dan konsep antibiotik itu sendiri.

� Bangsa Cina telah melakukan terapi antibiotik sejak 2500 tahun yll untuk membasmi jamur

kacang kedelai pada tanah.

� Pada 1877 Pasteur dan Joubert melaporkan bahwa baksil anthrax tidak berhasil

memperbanyak diri dan mati jika dalam kulturnya ada bakteri tertentu.

Kimia Medisinal

� Era terapi antimikroba dimulai dengan pemakaian klinik sulfanilamide pada 936 diikuti dengan produksi penisilin pada 1941.

� Pemakaian antibiotik sangat luas, sehingga diperlukan antibiotik yang mampu melawan

bakteri patogen yang resisten.

Kimia Medisinal

� Pemilihan antimikroba perlu mempertimbangkan faktor mikrobiologis juga pertimbangan farmakologis.

� Tujuan utama : memilih obat yang selektif terhadap organisme penginfeksi tapi

sesedikit mungkin berpotensi toksik atau alergi terhadap sel host.

09/11/2011

2

Mekanisme Kerja

1. Penghambatan metabolisme sel

2. Penghambatan sintesis dinding sel bakteri

3. Interaksi dengan membran plasma membran

4. Gangguan sintesis protein

5. Penghambatan transkripsi dan replikasi

1. Penghambat Metabolisme Sel

� Senyawa ini umumnya disebut antimetabolitkarena menghambat metabolisme (dengan menghambat reaksi yang dikatalisis enzim) dari

organisme target tapi bukan host.

� Kelompok obat yang masuk kategori ini :

sulfonamida.

Sulfonamida

� Sebelum perkembangan penisilin, sulfonamida merupakan obat pilihan untuk melawan penyakit infeksi.

� Saat ini sebagian besar sudah digantikan oleh penisilin. Namun karena perkembangan resistensi

obat, sulfonamida mulai digunakan untuk melawan penyakit infeksi.

oftalmik

saluran urin

membran mukosa

infeksi saluran cerna

Sulfonamida

Sulfonamide berperan sebagai inhibitor kompetitif enzim yang

mensintesis prekursor biosintesis asam folat.

O

HO

HN

O

HN

N

O

HN

H2N

N

N

O

HO

NHRS

O

O

H2N

09/11/2011

3

Sulfonamida� Asam folat merupakan prekursor untuk

tetrahidrofolat, yang diperlukan untuk proses

biokimiawi sel, meliputi biosintesis asam nukleat.

� Penghambatan terhadap jalur ini akan

menghentikan pembelahan sel � jadi

mikroorganisme yang sensitif terhadap sulfonamid

adalah yang perlu mensintesis sendiri asam folat.

� Sel mamalia tidak dipengaruhi karena

membutuhkan pra-asam folat.

Sulfonamid mempunyai efek penghambatan

karena secara kompetitif berikatan pada sisi

aktif enzim

Hubungan struktur-aktivitas Sulfonamida

Fitur kimia yang penting untuk aktivitas:

� sulfur yang berhubungan langsung dengan cincin

aromatis

� Cincin aromatis

� Gugus para-amino

� Substitusi gugus heterosiklik aromatik pada N1

sangat poten

� Semakin negatif gugus SO2, semakin besar

aktivitas (semakin kecil pKa dari SO2NH).

09/11/2011

4

Metabolisme Sulfonamida

� Metabolit utama sulfonamid merupakan hasil N4

asetilasi.

� Konjugat yang dihasilkan tidak punya aktivitas dan

menjadi kurang larut � bahaya jika ada gangguan

ginjal

Penisilin

�Penisilin masih merupakan salah satu antibiotik

penting, walaupun saat ini masih banya

antibiotik yang berkembang.

�Berbagai turunan baru telah ditemukan dengan

berbagai keuntungan.

�Penicillin merupakan molekul bi-siklik dengan

sebuah cincin β-lactam digabung dengan cincin

thiazolidine.

Mekanisme kerja�Penicillin bekerja dengan menghambat enzim

transpeptidase, yang bertanggung jawab dalam

penyambungan peptidoglikan (penyusun dinding sel).

�Transpeptidase mengkatalisis penghubungan antara

glycine di ujung jembatan pentaglycine dengan residu

ke-4 (alanine) pada rantai pentapeptida dengan

melepaskan residu ke-5 (alanine).

�Sebagai hasil penghambatan transpeptidase, sintesis

dinding sel menjadi tidak lengkap dan strukturnya

lemah.

09/11/2011

5

�Stereomodel menunjukkan bahwa knformasi

penisilin serupa dengan D-alanine-D-alanine.

�Sehingga enzim berikatan dengan penicillin,

bukan dengan D-alanine-D-alanine pada rantai

peptidoglycan.

Hubungan struktur-aktivitasGugus penting untuk aktivitas :

�Cincin β-lactam tegang/kaku

�Sistem dua cincin untuk

meningkatkan kekakuan cincin β-lactam reaktif

�Asam karboksilat bebas

�Rantai samping amino terasetilasi (R dapat bervariasi)

�Konfigurasi cis untuk rantai

amino terasetilasi dan cincin

thiazolidin

�Biasanya ada sulfur di cincin

kedua.

09/11/2011

6

Kelemahan Penisilin

�Tidak tahan asam, karena:

1. cincin β-lactam yang kaku

2. gugus karbonil β-lactam yg reaktif

3. gugus karbonil rantai samping ikut berperan pada

reaktifitas karbonil β-lactam

�Tidak tahan terhadap β-lactamase

�Spektrum sempit

Pembukaan cincin beta-laktam

�Bakteri resisten penisilin memproduksi enzim (β-

Lactamase atau penicillinase) yang memediasi

hidrolisis cincin β-lactam.

�Karbonil β-lactam lebih reaktif dari pada amida.

Amida lebih stabil terhadap hidrolisis karena

delokalisasi pasangan elektron bebas dari N pada

karbonil.

�Rehibridisasi Nitrogen di cincin β-lactam

menyebabkan konfigurasi yang ekstrim dari struktur

bisiklik.

Peran gugus tetangga:

�Dengan memasukkan gugus penarik elektron ke gugus

karbonil di rantai samping, densitas elektron karbonil

berkurang sehingga nukleofolisitas berkurang �

meningkatkan stabilitas terhadap hidrolisis.

To be continued.............

09/11/2011

7

Sensitivitas terhadap β-Lactamase

�Analog pertama yang stabil terhadap β-Lactamase adalah

methicilin

�Kedua gugus metoksi secara sterik melindungi cincin

laktam dari penisilinase.

�Namun, senyawa ini masih sensitif terhadap hidrolisis

asam karena cincin aromatisnya bukan penarik elektron.

Sensitivitas terhadap β-Lactamase

�Strategi berikutnya adalah dengan penambahan gugus

penarik elektron yang punya sifat perlindungan sterik.

�Substituen (R) pada cincin aromatik oxacillin, cloxacillin,

dan flucloxacillin, tidak terlalu berperan pada sifat penari

elektron, tapi mempengaruhi sifat absorpsi dan pengikatan

plasma protein.

Spektrum aktivitas penisilin

Sebagian besar penisilin tidak sensitif melawan bakteri gram

(-) karena:

�Permeabilitas : Bakteri gram (-) mempunyai membran

terluar yang kaya akan lipopolisakarida (polar/ionik),

sehingga sulit ditembus penilisin karboksilat.

�Bagian lipofilik dari dinding sel merupakan barier

merupakan barier untuk hidrofilik.

�Tingginya kadar transpeptidase menyebabkan penisilin

tidak bisa mengambat semua enzim ini.

�Adanya β-Lactamase di antara membran terluar dan

dinding sel.

09/11/2011

8

Strategi meningkatkan aktivitas �

difokuskan pada rantai samping

Gugus Hidrofobik :

�Aktivitas Gram (+) baik : peningkatan hidrofobisitas

tidak meningkatkan aktivitas.

�Aktivitas Gram (-) jelek : Hidrofobisitas >>, aktivitas <<

Gugus Hidrofilik:

�Aktivitas Gram (+): -positive activity: Sedikit

menurunkan efek gram (+)

�Aktivitas Gram (-) : Peningkatan aktivitas thd gram (-).

Efek terbesar jika substituen pada C-α rantai samping

amino adalah NH2, OH, atau CO2H.

Klasifikasi penisilin spektrum luas�Kelas I : gugus amino pada C-α rantai samping

amida.

Sifat umum:

�Tahan asam karena gugus NH2 (aktif oral)

�Sensitif terhadap penicillinase (tidak ada

perlindingan sterik)

�Absorpsi saluran cerna jelek.

Kelas 1�Absorpsi yang rendah dapat diatasi dengan membuat

sebagai prodrug.

�Gugus asam karboksilat pada cincin thiazolidin dapat

dimodifikasi untuk meningkatkan absorpsi, kemudian

mengalami aktivasi setelah metabolisme.

Klasifikasi penisilin spektrum luas�Kelas 2 : asam karboksilat pada C-α rantai

samping amida.

Sifat umum:

�Aktif terhadap bakteri gram (-) yang resisten

�Aktivitas terhadap Gram-(+) menurun:

hydrophilic

�Peningkatan absorpsi oleh prodrugs (R =Ph)

09/11/2011

9

Sefalosporin

�Mempunyai struktur mirip dengan penicillin,

diklasifikasikan menjadi beberapa generasi

berdasarkan aktivitas antibakterinya.

Sefalosporin

�Generasi pertama: aktivitas terhadap Gram (+),

kurang aktif terhadap Gram (-).

�Generasi kedua : peningkatan aktivitas terhadap

Gram (-)

�Generasi ke-3 : Kurang aktif terhadap gram (+)

dibanding generasi ke-1. Aktivitas Gram (-) lebih

besar dari pada generasi ke-2

Hubungan struktur aktivitas

Gugus penting :

�Bisiklik

� β-lactam

�Asam karboksilat yang bergabung dengan cincin

6 heteroatom

�Rantai samping amida pada β-lactam

Sefalosporin�Gugus yang bisa dimodifikasi:

* rantai samping 7-acylamino

* rantai samping 3-acetoxymethyl

* substituen pada C7

09/11/2011

10

Modifikasi pada rantai samping 7-asilamino

Sifat umum:

�Kurang aktif terhadap Gram (+), lebih aktif terhadap

Gram-(-)

�Resisten terhadap beberapa penicillinase

�Absorpsi jelek (jadi via injeksi)

�Metabolisme deasetilasi � menurunkan aktivitas

Modifikasi pada rantai samping 7-asilamino

Studi HSA membutuhkan hal-hal berikut :

�Aktivitas baik bila α-carbon hanya monosubstitusi (R-

CH2-C(O)-)

�Peningkatan substitusi meningkatkan aktivitas terhadap

Gram-(+)

�Substituen hidrofobik pada cincin heteroaromatik

meningkatkan aktivitas Gram (+), tapi menurunkan

aktivitas Gram (-)

Modifikasi pada rantai samping 3-Asetoksimetil

�Salah satu kelemahan cephalosporin adalah metabolisme

pada rantai samping 3-asetoksimetil (hidrolisis

estersederhana)

�Hasilnya adalah metabolit yang aktivitasnya lebih

rendah.

�Untuk mengatasi hal ini dikembangkan turunannya yang

lebih tahan thd hidrolisis.

Sefaloridin

�Stabil terhadap metabolime pada sisi ini

�Peningkatan kelarutan dalam air (muatan +)

�Protein plasma binding rendah.

�Aktivitas Gram-(+) bagus

�Aktivitas Gram(-) sama dengancephalothin

�Absorpsi lewat dinding usus jelek

09/11/2011

11

Sefaleksin

�Tidak ada substitusi pada C3.

�Absorpsi saluran cena baik (CH3 � unclear why)

�Aktivitas Gram-(+) rendah tapi masih berguna

�Aktivitas (-) standart

Modifikasi pada C7

�Satu-satunya keuntungan dari modifikasi pada posisi ini

adalah dengan gugus metoksi (OCH3) menghasilkan

kelompok cephamycins.

�Golongan ini menunjukkan peningkatan aktivitas karena

peningkatan stabilitas terhadap penicillinase (β-

lactamases) � karena peningkatan halangan sterik.

Sefoksitin

�Stabil terhadap β-lactamases

�Stabil terhadap metabolisme hidrolisis pada analog

asetat

�Absorpsi jelek

Sifat umum sefalosporin generasi I

�Absorpsi saluran cerna jelek, sehinga diberikan secara

injeksi.

�Aktivitas lebih rendah dibanding dibanding penisilin

yang sederajat, tapi dengan spektrum yang lebih luas �

dimungkinkan karena afinitas yang lebih rendah ke sisi

aktif transpeptidase

�Peningkatan absorpsi oral bila ada gugus tak bermuatan

pada C3 dan amino pada C-α rantai samping asil.

09/11/2011

12

Asam Klavulanat

�Diisolasi dari Streptomyces clavuligerus

�Merupakan inhibitor ireversibel poten terhadap β-

lactamase sehingga diberikan bersama dengan penicillin

tradisional.

Struktur penting

�Cincin β-Lactam

� Ikatan rangkap (konfigurasi Z)

�Tidak ada rantai samping asilamino

�Gugus CO2H pada C2

�Stereokimia (R) pada C2 dan C5 (seperti penicillin)

�Variabilitas dimungkinkan pada gugus 9-OH tapi

diperlukan gugus hidrofilik kecil (diduga terlibat dalam

pembentukan ikatan Hidrogen pada sisi aktif β-

Lactamase)

Enzim mengubah kalvulanat menjadi molekul reaktif yang

bertanggung jawab terhadap penghambatan irebersibel.

3. Antibiotik yang mengganggu 3. Antibiotik yang mengganggu Sintesis ProteinSintesis Protein�� Seperti sel lain, bakteri juga harus memSeperti sel lain, bakteri juga harus mem--

biosintesis protein untuk hidup.biosintesis protein untuk hidup.

�� Protein dibiosintesis dengan adanya pesan dari Protein dibiosintesis dengan adanya pesan dari mRNA mRNA kepada organela dalam sitoplasma yang kepada organela dalam sitoplasma yang disebut ribosom. disebut ribosom.

�� Dalam membuat protein, ribosom menggunakan Dalam membuat protein, ribosom menggunakan 2 unit strukturnya yaitu subunit 30S dan 2 unit strukturnya yaitu subunit 30S dan 50S50S..

�� Molekul yang dapat menghambat proses ini Molekul yang dapat menghambat proses ini mempunyai aktivitas antibakterimempunyai aktivitas antibakteri

09/11/2011

13

TETRASIKLINTETRASIKLIN

�� Turunan tetrasiklin diisolasi dari Turunan tetrasiklin diisolasi dari Streptomyces sp.Streptomyces sp.dan kemudian dikembangkan secara semisintetis.dan kemudian dikembangkan secara semisintetis.

�� Tetrasiklin berspektrum luas, bekerja dengan Tetrasiklin berspektrum luas, bekerja dengan menghambat pengikatan tmenghambat pengikatan t--RNA aminoasil pada RNA aminoasil pada subunit 30S dari ribosomsubunit 30S dari ribosom

�� Selain itu juga menghambat pelepsan peptida dari Selain itu juga menghambat pelepsan peptida dari ribosomribosom. .

�� Sifat penghambatan tetrasiklin berhubungan Sifat penghambatan tetrasiklin berhubungan dengan struktur elektronik, yang melibatkan dengan struktur elektronik, yang melibatkan interaksi atom Cinteraksi atom C--6 dan gugus fenoldiketon dengan 6 dan gugus fenoldiketon dengan sisi reseptorsisi reseptor

TETRASIKLINTETRASIKLIN

�� Tetrasiklin bersifat amfoter karena mengandung Tetrasiklin bersifat amfoter karena mengandung gugusgugus--gugus yang bersifat asam (seperti gugus gugus yang bersifat asam (seperti gugus hidroksil) dan basa (seperti gugus dimetilamino).hidroksil) dan basa (seperti gugus dimetilamino).

�� Tetrasiklin mengandung gugusTetrasiklin mengandung gugus--gugus yang dapat gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen intramolekuler dan membentuk ikatan hidrogen intramolekuler dan

dapat membentuk kompleks dengan garamdapat membentuk kompleks dengan garam--garam garam Ca, Fe, atau Mg Ca, Fe, atau Mg �� tidak boleh diberikan bersama tidak boleh diberikan bersama

susu, antasida, obatsusu, antasida, obat--obat yang mengandung obat yang mengandung garamgaram--garam di atas (ex. Obat anemia).garam di atas (ex. Obat anemia).\\

09/11/2011

14

10

9

8

7

56 43

21

5a

11a

11 12

HSA TETRASIKLINHSA TETRASIKLIN

�� Konfigurasi pusat kiral pada CKonfigurasi pusat kiral pada C--4, C4, C--4a dan C4a dan C--12a 12a sangat penting untuk aktivitas.sangat penting untuk aktivitas.

�� Sistem fenol diketon pada cincin BCD adalah planar Sistem fenol diketon pada cincin BCD adalah planar dan penting untuk aktivitas.dan penting untuk aktivitas.

�� Adanya dua sistem elektron Adanya dua sistem elektron ππ yang berbeda (gugus yang berbeda (gugus

kromofor fenoldiketon dan trikarbonil metan) kromofor fenoldiketon dan trikarbonil metan) cukup penting untuk aktivitas antibakteri. cukup penting untuk aktivitas antibakteri. Penambahan atau pengurangan gugus kromofor Penambahan atau pengurangan gugus kromofor

menyebabkan turunnya aktivitas.menyebabkan turunnya aktivitas.

�� Gugus 4Gugus 4--metilamino penting untuk pembentukan metilamino penting untuk pembentukan ion Zwitter, untuk distribusi dalam tubuh dan ion Zwitter, untuk distribusi dalam tubuh dan

aktivitas.aktivitas.

HSA TETRASIKLINHSA TETRASIKLIN

�� Pada gugus 2Pada gugus 2--karbonamida, hanya gugus karbonil karbonamida, hanya gugus karbonil yang penting untuk aktivitas. Satu atom Hyang penting untuk aktivitas. Satu atom H--nya nya dapat diganti dengan gugus lain tanpa penurunan dapat diganti dengan gugus lain tanpa penurunan

aktivitas.aktivitas.

�� Daerah hidrofobik pada C5Daerah hidrofobik pada C5--C9 dapat diubah. C9 dapat diubah.

Modifikasi pada C6 dan C7 menghasilkan turunan Modifikasi pada C6 dan C7 menghasilkan turunan yang lebih stabil, memperbaiki profil farmakokinetik yang lebih stabil, memperbaiki profil farmakokinetik dan meningkatkan aktivitas dan meningkatkan aktivitas �� Minosiklin : Minosiklin :

mencapai kadar tertinggi dalam SSP, mencapai kadar tertinggi dalam SSP,

Doksisiklin : aman untuk penderita penyakit ginjal Doksisiklin : aman untuk penderita penyakit ginjal (efek samping rendah, waktu paro lama).(efek samping rendah, waktu paro lama).

AMINOGLIKOSIDAAMINOGLIKOSIDA

�� AAminoglminoglikosida mengandung cincin inti ikosida mengandung cincin inti 1,31,3--diaminodiaminosikloheksan tersubstitusi dan gula amino sikloheksan tersubstitusi dan gula amino (ex.(ex. aminoheaminoheksosaksosa) ) yang dihubungkan secara yang dihubungkan secara

glglikikosidiosidik (via jembatan eter)k (via jembatan eter). .

�� Awalnya diisolasi dari Awalnya diisolasi dari actinomycetesactinomycetes, , sebagian dari sebagian dari

genus genus StreptomycesStreptomyces..

�� Tujuh ATujuh Aminoglminoglikosida penting adalah : ikosida penting adalah : streptomycinstreptomycin,, kanamycin, neomycin, paromomycin,

gentamycin, tobramycin, and netilmycin.

� Amikacin adalah analog kanamisin semisintetik.

09/11/2011

15

AMINOGLIKOSIDAAMINOGLIKOSIDA

�� AAminoglminoglikosida mampu melawan infeksi bakteri ikosida mampu melawan infeksi bakteri gram positif dan negatif, serta efektif terhadap gram positif dan negatif, serta efektif terhadap mikobakteri. mikobakteri.

�� AAminoglminoglikosida menurunkan ketepatan translasi ikosida menurunkan ketepatan translasi dengan berikatan dengan subunit 30S ribosom dengan berikatan dengan subunit 30S ribosom ��

pembentukan kompleks peptida tapi dengan pembentukan kompleks peptida tapi dengan penambahan asam amino penambahan asam amino �� penghambatan penghambatan

proliferasi proliferasi �� kesalahan pengkodean tRNA dan kesalahan pengkodean tRNA dan

mRNA. mRNA.

09/11/2011

16

AMINOGLIKOSIDAAMINOGLIKOSIDA

�� AminoglAminoglikosida bersifat ototoksik karena merusak ikosida bersifat ototoksik karena merusak saraf pendengaran, dan karena terkonsentrasi di saraf pendengaran, dan karena terkonsentrasi di ginjal sering menyebabkan kerusakan ginjal.ginjal sering menyebabkan kerusakan ginjal.

�� Streptomycin dan Streptomycin dan KanamycinKanamycin merupakan dua merupakan dua aminoglikosida penting, terutama untuk terapi aminoglikosida penting, terutama untuk terapi

tuberculosis.tuberculosis.

HSA AMINOGLIKOSIDAHSA AMINOGLIKOSIDA

�� Cincin I sangat penting untuk aktivitas karena Cincin I sangat penting untuk aktivitas karena merupakan sasaran utama untuk inaktivasi enzim merupakan sasaran utama untuk inaktivasi enzim bakteri dan menentukan luas spektrum antibakteri.bakteri dan menentukan luas spektrum antibakteri.

� Cincin II sangat sensitif terhadap perubahan, modifikasi akan menghilangkan aktivitas. (kecuali

asetilasi gugus 1-amino pada kanamycin menghasilkan amikasin � tidak menghilangkan

aktivitas).

� Gugus-gugus fungsi pada cincin III dapat dimodifikasi tanpa mempengaruhi aktivitas.

KLORAMFENIKOLKLORAMFENIKOL

�� ChloramphenicolChloramphenicol merupakan produk dari spesiesmerupakan produk dari spesiesStreptomycesStreptomyces ..

�� Spektrumnya luas, tapi dapat menyebabkan Spektrumnya luas, tapi dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang belakang sehingga penekanan sumsum tulang belakang sehingga menyebabkan kelainan darah seperti anemia menyebabkan kelainan darah seperti anemia

apalstik, dll.apalstik, dll.

�� ChloramphenicolChloramphenicol berikatan pada subunit berikatan pada subunit 50S 50S ribosomribosom dan menghambat enzim dan menghambat enzim peptidylpeptidyltransferasetransferase �� memblok pembentukan ikatan memblok pembentukan ikatan

peptida antara asam peptida antara asam amino amino --tRNAtRNA pada daerah pada daerah aminoaaminoasisil site l site dan menambah rantai peptida pada dan menambah rantai peptida pada sisi peptidil ribosom sisi peptidil ribosom �� mengganggu translasi. mengganggu translasi.

KLORAMFENIKOLKLORAMFENIKOL

09/11/2011

17

HSA KLORAMFENIKOLHSA KLORAMFENIKOL

� Cincin benzene :

- gugus nitro pada posisi para

- nitro bisa diganti gugus lain (ex. Metil sulfonil �

tiamfenikol � aktivitas tetap

- benzen tidak bisa diganti aromatis lain.

� Rantai samping asil sangat penting untuk aktivitas.

� Stereokimia sangat penting : ada 2 pusat kiral � 4

isomer � yang aktif D-(-) tre0.

� Gugus OH tidak bisa diubah-ubah.

MAKROLIDAMAKROLIDA

�� MMacrolidacrolida diisolasi dari a diisolasi dari actinomycetesactinomycetes..

�� Bekerja dengan berikatan secara selektif pada sisi Bekerja dengan berikatan secara selektif pada sisi

spesifik subunit spesifik subunit 50S 50S ribosomribosom, mencegah tahap , mencegah tahap translokasi sintesis protein bakteri.translokasi sintesis protein bakteri.

�� Strukturnya t.d. : cincin lakton yang besar (Strukturnya t.d. : cincin lakton yang besar (12, 14, 12, 14, atauatau 16 atom16 atom tak jenuh), gugus gula amino dan tak jenuh), gugus gula amino dan gugus keton. gugus keton.

MAKROLIDAMAKROLIDA

�� Eritromisin sintetik Eritromisin sintetik ((clarithromycinclarithromycin, , azithromycinazithromycin) ) menunjukkan stabilitas asam yang lebih baik, menunjukkan stabilitas asam yang lebih baik, peningkatan bioavailabilitas dan profil peningkatan bioavailabilitas dan profil

farmakokinetik yang lebih baik. farmakokinetik yang lebih baik.

�� Erythromycin Erythromycin bekerja dengan cara yang mirip dan bekerja dengan cara yang mirip dan

dapat berkompetisi kloramfenikol pada sisi aktif dapat berkompetisi kloramfenikol pada sisi aktif yang sama.yang sama.

�� Bersifat nontoksik, digunakan secara luas melawan Bersifat nontoksik, digunakan secara luas melawan

bakteri yang resisten terhadap penisilin.bakteri yang resisten terhadap penisilin.

�� Efek samping utama adalah ketidaknyamanan Efek samping utama adalah ketidaknyamanan gastrointestinalgastrointestinal. .

09/11/2011

18

LINKOMISINLINKOMISIN

�� Mekanisme kerja dan spektrum Mekanisme kerja dan spektrum LincomycinLincomycin serupa serupa dengan dengan macrolidmacrolida.a.

�� Mengandung sulfur, diisolasi dari Mengandung sulfur, diisolasi dari StreptomycesStreptomyceslincolnensislincolnensis. .

�� LincomycinLincomycin mengandung gugus mengandung gugus ppiirolidinerolidine dan gula dan gula yang dihubungkan oleh ikatan amida.yang dihubungkan oleh ikatan amida.

�� Mengandung gugus yang bersifat basa, yaitu NMengandung gugus yang bersifat basa, yaitu N--

pirolidin atau Npirolidin atau N--piperidin yg dapat membentuk piperidin yg dapat membentuk garam garam �� larut dalam air.larut dalam air.

�� Penggantian gugus hidroksi Penggantian gugus hidroksi 7(R)7(R) dengan klor dengan klor ��

clindamycinclindamycin..

LINKOMISINLINKOMISIN

�� LincomycinLincomycin terutama aktif terhadap bakteri terutama aktif terhadap bakteri GramGram--positipositif, termasuk coccus. f, termasuk coccus.

�� CClindamycinlindamycin dilaporkan mempunyai efek samping dilaporkan mempunyai efek samping toksisitas toksisitas gastrointestinalgastrointestinal, termasuk diare berat , termasuk diare berat yang disebut yang disebut pseuodomembranouspseuodomembranous colitis.colitis.

09/11/2011

19

Antibiotik Yang Bekerja

Menghambat RNA Polimerase

� Rifamycins, kelas antibakteri yang

diisolasi dari Streptomyces mediterranei.

�Mengandung cincin makrosiklik di antara

dua sistem aromatis.

� Rifampicin (9.96), merupakan turunan

semisintetik dari rifamycin, merupakan

drug of choice terapi tuberculosis dan

lepra, tunggal atau kombinasi dengan

obat lain.

Antibiotik Yang Bekerja

Menghambat RNA Polimerase

� Rifampicin jauh lebih aman dibanding bat

anti TBC lain karena hanya menghambat

RNApolymerase pada bakteri, tidak pada

mamalia.

� Rifamycin lain adalah rifabutin,

merupakan turunan spiroimidazopiperidyl

dari rifamycin.

Antibiotik Yang Menghambat

DNA Gyrase : Kuiolon

�Quinolone merupakan senyawa sintetik

turnan asam nalidiksat, obat yang

digunakan untuk infeksi saluran kemih

pada 1960an.

�Mempunyai gugus asam 1,4-dihidro-4-

oxo-3-piridinkarboksilat yang penting

untuk aktivitas.

� Potensi meningkat drastis dengan

penambahan gugus 6-fluoro ����

fluorokuinolon.

09/11/2011

20

Antibiotik Yang Menghambat

DNA Gyrase : Kuiolon

� Fluoroquinolone penting untuk terapi

infeksi saluran kemih oleh bakteri gram

negatif, E. coli resisten sulfa, dan infeksi

disebabkan Pseudomonas aeruginosa.

� Aktivitas antibakteri karena

penghambatan enzim DNA gyrase

(topoisomerase II) ���� mencegah

supercoiled DNA dari transkripsi dan

translasi.