zapaljene “hot thing” -...

10/16/2016

1

ZAPALJENE – “HOT THING”

10/16/2016

2

Šta je zapaljenje?

• Zapaljenje – Odbrambeni odgovor organizma koji je zadužen za

eliminaciju inicijalnog uzroka oštećenja ćelija kao i nekrotičnih ćelija i tkivnog detritusa koji nastaju kao posledica oštećenja.

Zapaljenje- Lokalni adaptacioni sindrom

• Zapaljenje je istovremeno udruženo sa procesom reparacije, procesom koji uključuje regeneraciju parenhimskih ćelija i zarašćivanje.

ZAPALJENJE

Proces koji deluje da:

1) Neutrališe ili uništi napad izazvan nekim oštećujućim

faktorom

2) Ograniĉi oštećenje tkiva do najmanjih mogućih polja

3) Pripremi organizam na posledice od tkivnog oštećenja

4) Pripremi oštećeno polje za zarastanje (ozdravljenje)

UZROCI: EGZOGENI ILI ENDOGENI

infekcija, trauma, hirurške intervencije, kaustiĉna hemijska sredstva,

ekstremna toplota ili hladnoća, imunski odgovor, ishemijsko oštećenje

10/16/2016

3

Akutno zapaljenje Neposredni i rani odgovor tkiva na dejstvo etiološkog faktora. Uključuje: Hemodinamske promene Formiranje eksudata Prisustvo PMN

Hronično zapaljenje Zapaljenje je produženog trajanja (nedelje, meseci) u kome aktivna inflamacija, tkivna destrukcija i procesi reparacije se simultano odvijaju. Prisustvo mononuklearnih ćelija (monociti/makrofagi i limfociti) Rezultat – stvaranje ožiljka

EKSUDAT

ZAPALJENJE

ćelije

Adhezivne molekule

Medijatori, hemokini

Ciljno mesto

Infekcija ili oštećenje tkiva

Limfoidni organi/tkiva

10/16/2016

4

GLAVNI ZNACI AKUTNOG ZAPALJENJA

TOPLOTA CRVENILO OTOK BOL SMANJENJE

FUNKCIJE

Celsius (30 BC) Virchow (1902)

Akutno zapaljenje

Fiziološki odgovor Simptomi

Oslobađanje medijatora

Vazodilatacija

Povećan protok krvi

Ekstravazacija plazme (permeabilnost)

Influks ćelija (hemotaksa)

Povećan ćelijski metabolizam

Toplota (calor)

Crvenilo (rubor)

Otok (tumor)

Bol (dolor)

Functio laesa

10/16/2016

5

Akutno zapaljenje

Fiziološki odgovor Simptomi

Oslobađanje medijatora

Vazodilatacija

Povećan protok krvi

Ekstravazacija plazme (permeabilnost)

Influks ćelija (hemotaksa)

Povećan ćelijski metabolizam

Toplota (calor)

Crvenilo (rubor)

Otok (tumor)

Bol (dolor)

Akutno zapaljenje

Fiziološki odgovor Simptomi

Oslobađanje medijatora

Vazodilatacija

Povećan protok krvi

Ekstravazacija plazme (permeabilnost)

Influks ćelija (hemotaksa)

Povećan ćelijski metabolizam

Toplota (calor)

Crvenilo (rubor)

Otok (tumor)

Bol (dolor)

10/16/2016

6

Akutno zapaljenje

Fiziološki odgovor Simptomi

Oslobađanje medijatora

Vazodilatacija

Povećan protok krvi

Ekstravazacija plazme (permeabilnost)

Influks ćelija (hemotaksa)

Povećan ćelijski metabolizam

Toplota (calor)

Crvenilo (rubor)

Otok (tumor)

Bol (dolor)

Akutno zapaljenje

Fiziološki odgovor Simptomi

Oslobađanje medijatora

Vazodilatacija

Povećan protok krvi

Ekstravazacija plazme (permeabilnost)

Influks ćelija (hemotaksa)

Povećan ćelijski metabolizam

Toplota (calor)

Crvenilo (rubor)

Otok (tumor)

Bol (dolor)

10/16/2016

7

bol

Spoljni znaci zapaljenja

ODBRANA ORGANIZMA

j

a

ĉ

i

n

a

Vreme

Neutrofili

Limfociti

Makrofagi

Fibroblasti

Fibroza

Akutno Hronično Ožiljak Oštećenje reparacija

10/16/2016

8

AKUTNO ZAPALJENJE

• Vaskularne promene

• Ćelijske promene

• Biohemijske i tkivne promene

STADIJUMI ZAPALJENJA

Ia NEUROLŠKI ODGOVOR – SIMPATIĈKI NERVNI SISTEM-

VAZOKONSTRIKCIJA

Ib VASKULARNI ODGOVOR –TROSTRUKI ODGOVOR

A. VAZODILATACIJA

B. KAPILARNA PERMEABILNOST, EDEM

C. BOL

TROSTRUKI ODGOVOR–

1) 3-50 SEK. – tanka crvena linija (vazodilatacija kapilara)

2) 30-60 SEK. - crvenilo (vazodilatacija arteriola)

3) 1-5 MIN - povećana vaskularna propustljivost,

edem

svetla, vlažna, oteĉena polja nastala kao

posledica izlaska teĉnosti iz kapilara

10/16/2016

9

• Vazokonstrikcija

• Vazodilatacija

• Povećana vaskularna

propustljivost

• Hemokoncentracija i staza krvi

• Marginacija

• Kotrljanje Leu

• Adhezija leukocita

• Transmigracija

• Hemotaksa

• Fagocitoza

AKUTNO ZAPALJENJE SLED DOGAĐAJA

Vaskularne promene

• Prolazna vazokonstrikcija (sek)

• Vazodilatacija

• Eksudacija tečnosti bogata u proteinima

• Staza krvi

10/16/2016

10

Akutna inflamacija ukljuĉuje:

Promenu vaskularnog kalibra

nakon vrlo kratke vazokonstrikcije

(sek), nastaje vazodilatacija koja

dovodi do povećanog protoka krvi

dovodeći do crvenila i toplote (rubor

i calor)

Promene u mikrovaskulaturi povećanje permeabilnosti za

proteine plazme i ćelije i nastaje

otok (tumor). Smanjenje

intravaskularne teĉnosti dovodi do

hemokoncentracije i usporenog

protoka krvi (staza)

Migracija leukocita iz

mikrocirkulacije

migracija u intersticijum i

kretanje ka ognjištu zapaljenja

Vaskularne promene i izlazak teĉnosti u toku akutne inflamacije dovode

do razvoja Edema procesom koji se naziva Eksudacija

Transudat

•Nastaje kao rezultat

poremećaja ravnoteže izmeĊu

hidrostatskog i onkotskog

pritiska

•Ultrafiltrat plazme

•Nizak sadržaj proteina

•Specifiĉna težina < 1.015

Eksudat

•Rezultat inflamacije

•Vaskularna permeabilnost

•Visok sadržaj proteina

•Specifiĉna težina >1.020

10/16/2016

11

• Kontrakcija endotelnih ćelija—histamin se vezuje za receptore na endotelnim ćelijama uzrokujući njihovo razdvajanje

• Direktno oštećenje endotela dovodi do nekroze ćelija sa izlivanjem teĉnosti iz svih nivoa mikrocirkulacije (venule, kapilari i arteriole)

• Ova reakcije nastaje odmah nakon

oštećenja

• Odloženi prolongirani izlazak teĉnosti nastaje posle 2-

12 sati i može trajati nekoliko dana usled X zraĉenja ili ultravioletnog ozraĉivanja (sunĉanje) koje zahvata venule i kapilare.

• Leukocit-zavisno endotelno oštećenje - Leukociti adheriraju za endotel, i oslobaĊaju ROV koje dovode do oštećenja endotela.

• ↑Transcitoza teĉnosti—VEGF povećava broj i veliĉinu endotelnih kanala koji se sastoje od vezikula i vakuola

• Izlazak teĉnosti iz novih krvnih sudova u toku tkivne reparacije (angiogeneza) usled nerazvijenog endotela

II ĆELIJSKI ODGOVOR Leukociti u zapaljenju

• Marginacija

• kotrljanje

• Adhezija i

• transmigracija

10/16/2016

12

usporenje koncentrovanje

Marginacija Kotrljanje Adhezija Transmigracija

Marginacija

• Normalni protok krvi – eritrociti i leukociti se kreću u centru krvnog suda

• U zapaljenju protok krvi se usporava i leukociti se skupljaju uz endotel marginacija

10/16/2016

13

Marginacija

• Normalni protok krvi – eritrociti i leukociti se kreću u centru krvnog suda

• U zapaljenju protok krvi se usporava i leukociti se skupljaju uz endotel marginacija

Selektini

• Selektini prisutni na endotelnim ćelijama (E-Selektin)

• Selektini prisutni na leukocitima (L-Selektin)

• Selektini prisutni na trombocitima (P-Selektin)

• Slabo i prolazno vezivanje

• Rezultat je kotrljanje

10/16/2016

14

Selectins CAMS

Integrini

Mucinu sliĉni glikoproteini

(Sialyl-Lewis X PSL-1 i ESL-1)

Slabo i prolazno vezivanje

Rezultat je kotrljanje

Integrini povećavaju afinitet leu za ćelijske adhezivne molekule (CAMS)

Resultat je adhezija

Selektini Integrini

ADHEZIJA LEUKOCITA

10/16/2016

15

Da bi leukociti napustili krvni sud, endotelne ćelije neophodno je da budu

aktivirane kao i adhezivni molekuli koji reaguju sa komplementarnim

adhezionim molekulima na leukocitima

“regulacija na gore” adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama je

indukovana nizom imflamatornih medijatora TNF, IL-1, histamin i drugi

koji se oslobaĊaju iz tkivnih makrofaga.

Selektini Integrini

10/16/2016

16

Adhezija

• Posredovana integrinima ICAM-1 i VCAM-1

10/16/2016

17

Transmigracija

• Dijapedeza (puzanje ćelija) • Uslovljena/potpomognuta ICAM-1 i VCAM (Integrini) • Primarno u venulama • Kolagenaze razgrađuju BM permeabilnost

10/16/2016

18

Familije adhezivnih molekula koji su ukljuĉeni u migraciji leukocita

Selektni

E-selektin (na endotelnim ćelijama)

P-selektin (na endotelnim ćelijama

i trombocitima)

L-selektin (na leukocitima)

Ligandi za E- i P-Selektine su

glikoproteini (e.g Sialylated Lewis

X)

Ligandi za L-Selektin su glikan

vezujući molekuli kao što je

GlyCam-1, CD34, MadCam-1 Imunoglobulini

ICAM-1 (intercelularni

adhezivni molekul 1)

VCAM-1 (vaskularni

adhezivni molekul 1)

Eksprimirani na aktivnim

endotelnim ćelijama

Ligandi su integrini na

leukocitima

Integrini (a + b lanac)

Heterodimerni molekuli

VLA-4 (b1 integrin) vezuje se

za VCAM-1

LFA1 i MAC1 (CD11/CD18)

= b2 integrin vezuje se za

ICAM

Eksprimirani na leukocitima

Mucinu -sliĉni glikoproteini

Heparan sulfat (endotel)

Ligandi za CD44 na

leukocitima

Vezivanje hemokina

Migracija neutrofila

10/16/2016

19

Hemotaksa

• Kretanje leukocita ka ognjištu zapaljenja

Hemotaksijski faktori • Komponente komplementa (20 serumskih proteina)

• Metaboliti arahidonske kiseline • Rastvorljivi bakterijski produkti • hemokini, citokini

Kretanje leukocita ka ognjištu zapaljenja-

HEMOTAKSA.

Egzogeni i endogeni ĉinioci koji mogu biti

HEMOATRAKTANTI

Egzogeni: bakterijski produkti

Endogeni anafilatoksini (C5a),

leukotrijeni (LTB4),

hemokini (IL-8)

Većina hemotaksiĉnih signala preko G protein-vezan- 7 transmembranskih

receptora dovodi do aktivacije fosfolipaze C što dovodi do povećane

intraćelijske koncentracije Ca2+ i aktivacije GTPaza. Ovo zatim uzrokuje

polimerizaciju aktin/miozin sa formiranjem pseudopoda

10/16/2016

20

FAGOCITOZA

• Vid nespecifične odbrane organizma u kome

učestvuju ćelije mikrofagno/makrofagnog sistema.

• faze fagocitoze

1. PREPOZNAVANJE I VEZIVANJE

2. OBUHVATANJE (GUTANJE)

3. UBIJANJE I DEGRADACIJA

kiseonik zavisno- reaktivni kiseonični radikali-

”kiseonični prasak”

kiseonik nezavisno- enzimi lizozoma, laktoferin...

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 February 2006 03:37 AM)

© 2005 Elsevier

Prepoznavanje i vezivanje

Obuzimanje (“gutanje”)

Ubijanje i degradacija

10/16/2016

21

MAKROFAG

fagozom

bakterija

CITOPLAZMA

Fagolizozomna membrana

Fagocitna

vakuola

RESPIRATORNI PRASAK

MPO

H2O2-MPO sistem

OŠTEĆENJE TKIVA

10/16/2016

22

Neutrofili imaju oksidativni i neoksidativni mehanizam ubijanja

NADPH okidaza sistem, enzimski kompleks vezan za membranu, redukuje O2 do

superoksid anjon (02-), vodonik peroksid (H2O2), i hidroksil radikal (OH) =

Oksidativni prasak

Baktericidi i enzimi lizozomalnih granula (azurofilnih- i specifiĉnih granula) –

fagozom-fagolizozom

Biohemijske i tkivne promene

• Ishemija-hipoksija

• Anaerobni metabolizam

• Anaerobna glikoliza

• Lokalna metabolička acidoza

• Lokalna hiperkalijemija

• Proteoliza

• Edem-nekroza ćelija

10/16/2016

23

AKUTNO ZAPALJENJE

5-6 h

MIP1a, b

KRV TKIVO

• Groznica

• hladnoća

• Mijalgija

• Malaksalost

AKUTNO ZAPALJENJE SISTEMSKE MANIFESTACIJE

10/16/2016

24

• Leukocitoza

(granulocitoza ili limfocitoza)

• Povećanje proteine akutne faze u serumu

(C-reaktivni protein, fibrinogen)

• Povećana sedimentacija eritrocita

• Hiperkoagulabilnost krvi

AKUTNO ZAPALJENJE LABORATORIJSKI PARAMETRI

SEKVELE

OŠTEĆENJE

REZOLUCIJA

Autoimunske bolesti

Hroniĉno zapaljenje

Akutno zapaljenje

Virusna infekcija

Hroniĉna iritacija

Medijatori

Medijatori

10/16/2016

25

HEMIJSKI MEDIJATORI

ZAPALJENJA

Medijatori su supstance koje deluju na krvne sudove, imflamatorne ćelije i druge ćelije i doprinose inflamatornom odgovoru.

• Egzogeni

– Endotoksini

• Endogeni

– Ćelijski

– Medijatori plazme

10/16/2016

26

MEDIJATORI ZAPALJENJA

MEDIJATORI ZAPALJENJA

1) Vazoaktivni amini - histamin

2) Plazma proteaze - koagulacijski faktori

- kinini

- sistem komplementa

3) Lipidni medijatori - eikosanoidi (prostaglandini, leukotrijeni)

- trombocitni faktor aktivacije (PAF)

4) Citokini i hemokini - IL-1, IL-6, TNF

- IL-8

5) Azot monoksid (NO)

10/16/2016

27

VAZOAKTIVNI AMINI

• Histamin i serotonin

• Vazodilatacija i povećana vaskularna propustljivost

• Kontrakcija ekstravaskularne glatke muskulature

• Stimuliće ćelije da produkuju eotaksine

Medijatori akutnog zapaljenja

Plazma faktori se uglavnom sintetišu u jetri

Plazma proteini

Faktor XII =

koagulacijski sistem

aktivacija (Hageman

faktor)

Kininski

sistem

Koagulacijski

sistem

Aktivacija

komplementa

C3a

C5a

C3b

C5b-C9

anafilatoksini

opsonini

MAC

10/16/2016

28

PLAZMA PROTEAZE

Kininski sistem Veoma vazoaktivan

Sistem komplementa

Vazoaktivan hemotaksičan

Koagulacijski sistem Vazoaktivan

Cepa C3

TRI MEĐUSOBNO POVEZANA SISTEMA

10/16/2016

29

INTERAKCIJA KININSKOG, KOAGULACIONOG SISTEMA I

SISTEMA KOMPLEMENTA U TOKU AKUTNOG ZAPALJENJA

Kalikrein

HMWK

Plazminogen

Prekalikrein

Faktor XII (Hagemanov)

XIIa

kolagen, bazalna membrana,

trombociti

Kininska kaskada Koagulacijska

kaskada

Fibrinoliza

Plazmin

komplement

Bradikinin

Akutno

zapaljenje

Fibrin Fibrinogen

C3 C3a

Protrombin Trombin PAR*

* Protease activated receptors

KOAGULACIJSKI SISTEM

• Plazma proteini

– Mogu biti aktivirani Hageman-ovim faktorom

• Trombin konvertuje fibrinogen u fibrin

– Fibrinopeptidi

– ↑vaskularnu permeabilnost

– Hemotaksični su za leukocite

• Plazmin je značajan za lizu fibrinskih ugrušaka,

– Aktivira Hageman-ov faktor (XII) ⇨ bradikinin

– Cepa C3 ⇨ C3a

– "fibrin-razgradni produkti" formiraju se razgradnjom fibrina

– ↑ vaskularnu permeabilnost

10/16/2016

30

A) Koagulacija - Zgrušavanje

• Trombin

- Direktno aktivira endotel

- Stvaranje fibrina fibrinopeptidi

Kontrakcija endotelnih ćelija

Adhezija PMN

hemotaksa

• Vaskularna propustljivost

• Migracija PMN

• Formiranje ugruška

A) Koagulacija - Fibrinoliza

• Plazmin

- degradacija fibrina degradacioni produkti

fibrina

- Cepa kom. kompl. C3a, C3b

- aktivira faktor XII

Vaskularna permeabilnost

• Migracija PMN

• Liza ugrušaka

10/16/2016

31

HAGEMANOV FAKTOR

• FAKTOR XII – unutrašnji put

• UZROKUJE

– Koagulaciju

– Aktivaciju fibrinolitičkog sistema

– Produkcija bradikinina

– Aktivira komplement

Aktivirani Hagemanov faktor

(faktor XIIA):

započinje aktivaciju koagulacijskog,

fibrinolitičkog i kininskog sistema. Produkti

ove inicijacije (kalikrein, faktor XIIA, i

plazmin, a naročito kalikrein) mogu

povratnom spregom da aktiviraju

Hagemanov faktor, dovodeći do značajne

amplifikacije efekata inicijalnog stimulusa.

KININSKI SISTEM

BRADIKININ • Aktivacijom Hageman-ovog faktora (XIIa)

• Snažan vazodilator

• Povećava vaskularnu permeabilnost

• Kontrakcija glatke ekstravaskularne muskulature

• Izaziva osećaj bola

• Stimuliše oslobađanje histamina

• Aktivira kaskadu arahidonske kiseline

10/16/2016

32

Kininski sistem

XIIa

Prekalikrein Kalikrein

HMWK Bradikinin

Plazmin

C5a

hemotaksini

• Vaskularna propustljivost

• Vazodilatacija

• Bol

Sistem komplementa

10/16/2016

33

Sistem komplementa

Liza ćelije:

- C5-C9 (Membranski kompleks)

Vaskularne promene: vaskularna propustljivost, vazodilacija

- C3a, C5a, (C4a) (anafilatoksini)

- C5a - metabolizam arahidonske kiseline

Adhezija Leu, hemotaksa i aktivacija

- C5a

Fagocitoza

- C3b – opsonizacija partikula, bakterija

SiSTEM KOMPLEMENTA

• Klasičan put

• Alternativni put

• Zajednički put

• Značajni inflamatorni medijatori

– C3a i C5a (anafilatoksini)

– Uzrokuju oslobađanje histamina iz mastocita

– Oslobađanje lizozomalnih enzima u inflamatornim ćelijama

– C5a

– Aktivira lipooksigenazni put

– hemotaksa

– Povećava adheziju leukocita

• C5b-9 membranski kompleks

– Liza ćelija

– Stimuliše metabolizam arahidonske kiseline

– Produkuje reaktivne metabilite kiseonika

10/16/2016

34

Eikosanoidi u inflamaciji

Dejstva Metaboliti

Vazokonstrikcija Thromboksan A2,

Vazodilatacija PGI2, PGE1, PGE2,

PGD2

Povećana vaskularna permeablnost LTC4, LTD4, LTE4

Hemotaksa, adhezija Leu LTB4, 5-HETE

Bronhospazam Leukotrijen C4, D4, E4

Agregacija trombocita Tromboksan A2

Bol, groznica PGE2

Metaboliti arahidonske kiseline

Arahidonska kiselina

Leukotrijeni

LTC4, D4, E4

Ciklooksigenaza 5-Lipooksigenaza

Prostaglandini

Prostaciklini

OŠTEĆENJE ĆELIJE

Fosfolipidi ćelijske membrane

LIPIDNI MEDIJATORI

10/16/2016

35

PGG2

PGH2

PGI2

Prostaciklin TXA2

Tromboksan

PGD2 ; PGE2

PGF2

Vazodilatacija Inhibiira agregaciju trombocita

Vazokonstrikcija stimuliše agregaciju trombocita

CIKLOOKSIGENAZNI PUT

• 2 ciklooksigenazna enzima

– COX-1

– COX-2

• 3 značajna produkta

– Tromboksan A2

– Agregacija trombocita i vazokonstrikcija

– Prostaciklin (PGI2)

– Endotelne ćelije-inhibiraju agregaciju i uzrokuju vazodilataciju

– Prostaglandini PGE2, PGF2 i PGD2

– Različita dejstva na vaskularni tonus i permeabilnost

10/16/2016

36

LIPOOKSIGENAZNI PUT Leukotrijeni

• Leukotrijeni

• Leukotrijen B4 je snažan hemotaksijski faktor

• Leukotrijeni C4, D4, E4

– Snažni mediatori povećanja vaskularne permeabilnosti samo

na venulama

10/16/2016

37

Faktor aktivacije trombocita

• Agregacija trombocita

• Bronhokonstrikcija

• Vazodilatacija i ↑ vaskularna

permeabilnost

• ↑ adhezija leukocita

• Hemotaksa leukocita

PRODUKTI ĆELIJA BELE KRVNE LOZE

NEUTROFILI - Proteaze, reaktivne kiseoniĉne vrste,

thromboksan A2, PGE2, hidrolaze

MONOCITI/MAKROFAGI – Reaktivne kiseoniĉne i

nitrozativne vrste, LTs, IL-1, IL-6,TNF-a, faktori stimulacije

kolonija

LIMFOCITI- T HELPER ĆELIJE - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,

IL-7, IL-8, g-Interferon, faktori stimulacije kolonija, TNF-a

T CITOTOKSIĈNE ĆELIJE – TNF-a, perforine

B ĆELIJE – Imunoglobuline

Pored ovih ćelija: MASTOCITI – Histamin, serotonin, LTB4,

Prostaglandine, faktor aktivacije trombocita, IL-8,

Hemotaksijski faktor za eozinofile

10/16/2016

38

CITOKINI

• Transmiteri za međućelijsku komunikaciju

– Modulišu ćelijske funkcije

• Primarno potiču od aktiviranih makrofaga i limfocita

• IL-1, IL-8, TNF

Citokini

• Polipeptidi koji se sekretuju iz raznih ćelija

• Regulišu ponašanje ćelije

• Autokrini, parakrini ili endokrini efekti

• Ovi “biološki modulatori odgovora” aktivno se ispituju i proučavaju u terapeutske svrhe u konroli inflamatornog odgovora.

10/16/2016

39

IL-1 i TNF

“Master Citokini”

• Poreklo

– Monociti

– Makrofagi

• Slična dejstva

• Endotel

• Proteini akutne faze

• Fibroblasti

DRUGI CITOKINI

• IL-5

– Eozinofili

• IL-6

– B i T ćelije

• IL-8

– Neutrofili

– U manjem stepenu monociti i eozinofili

10/16/2016

40

FAKTORI RASTA

• Faktor rasta trombocita

• Transformišući faktor rasta β

– Hemokini - Leukociti i mezenhimne ćelije

• Značajni u regeneraciji i reparaciji

10/16/2016

41

AZOT MONOKSID (NO) – medijator inflamacije

NO je inicijalno otkriven kao

endotelni relaksirajući faktor

NO produkuju mnoge ćelije

ukljuĉujući:

1. Endotelne ćelije

2. Neki neuroni

3. fagociti

Sintetiše se od L-arginina pod

dejstvom: azot monoksid sintaze

(NOS)

Tri razliĉite NOS:

endotelna eNOS

neuralna nNOS

inducibilna iNOS

(fagociti)

*

* peroksinitrat

Fiziološki regulator vaskularnog tonusa Osnovna odbrana (peroksinitriti) Signalina molekula-naročito u mozgu Redukuje agregaciju i adheziju trombocita Baktericidni efekat

Nekontrolisana produkcija NO Može dovesti do masivne periferne vazodilatacije i šoka

AZOT MONOKSID

10/16/2016

42

NO moduliše inflamatorni odgovor

• NO je snažan vazodilatator

• Redukuje agregaciju trombocita

• Antimikrobni efekat

Relaksacija glatkih mišića i vazodilatacija

NO: endotelni faktor-vazodilatacija

endogeni anti-inflamatorni faktor

citokini

Aktivacija

makrofaga

10/16/2016

43

KOMPONENTE LIZOZOMA

• Neutrofili, Monociti/Macrofagi

– Enzimi i proteini unutar granula

• Katjonski proteini

– ↑ vaskularna propustljivost

– Hemotaksa

• Neutralne proteaze

– Razgrađuju ECM

REAKTIVNI KISEONIĈNI RADIKALI

• Uzrokuju oštećenje endotela

• Destrukcia proteina inhibicijom antiproteaza

• Oštećenje različitić ćelija

• Antioksidansi ih neutrališu

– Ceruloplazmin

– Transferin

– Superoksid dismutaza

– Katalaza

– Glutation peroksidaza

10/16/2016

44

Oštećenje

tkiva

Hemotaksa

Aktivirani makrofag

Bradikinin

Trombin

Fibrin +

FDPs

Plazmin

Oštećenje

endotela/aktivacija

Aktivacija komplementa

C3a, C5a

C3b

Histamin PG, LT

IL-1, IL-6, TNF

IL-8

IL-8

LPS

10/16/2016

45

Oštećenje i oslobađanje medijatora Izlazak tečnosti i fagocita

Edem i formiranje gnoja Reparacija

ISHOD AKUTNOG ZAPALJENJA

• Kompletna restitucija

• Formiranje apscesa

• Hronična inflamacija

• Ozdravljenje sa formiranjem ožiljka

10/16/2016

46

Lipoksini se stvaraju iz

arahidonske kiseline

Rezolvini se stvaraju iz

Omega-3 polinezasićenih

Masnih kiselina

Skretanje lipooksgenaznih medijatora

od proinflamatornih ka anti-inflamatornim

medijatorima

Nature Immunology 2005

Završetak akutnog zapaljenja

• Neutrofili imaju kratak život u ognjištu zapaljenja (nekoliko sati- 1 dan)

• Većina medijatora kratko opstaju i brzo se degradiraju

• Anti-inflamatorni citokini (TGF-beta, i IL-10) mogu infibirati produkciju pro-inflamatornih citokina (TNF)

• Metabolizam arahidonske kiseline-nastaju lipoksin i rezolvini koji imaju anti-inflamatorno dejstvo

• MeĊutim egzaktni mehanizamprestanka akutnog zapaljenja još uvek je priliĉno nejasan

10/16/2016

47

• Serozno

• Kataralno

• Fibrinozno

• Hemoragiĉno

• Supurativno

• Gangrenozno

• Pseudomembranozno

AKUTNO ZAPALJENJE

AKUTNO ZAPALJENJE

SEROZNO

10/16/2016

48

KATARALNO

FIBRINOZNO

10/16/2016

49

HEMORAGIĈNO

SUPURATIVNO / PURULENTNO

10/16/2016

50

HRONIČNO ZAPALJENJE

Zapaljenje je produženog trajanja (nedelje, meseci) u

kome SE aktivna inflamacija, tkivna destrukcija i procesi

reparacije simultano odvijaju.

• Primeri:

– Perzistentna infekcija - AFB, gljivice, Treponema

• Odložena hipersenzitivnost • Granulomatozna inflamacija

– Prolongigano izlaganje potencijalno toksičnim agensima

• Egzogeno - Silicijum • Endogeno- ateroskleroza

Autoimunitet - RA, lupus

HRONIĈNO ZAPALJENJE

• Infiltracija sa mononuklearnim ćelijama (makrofagi, limfociti i plazma ćelije)

• Tkivna destrukcija

• Reparacija koja uključuje angiogenezu i fibrozu

• Makrofagi su glavni igrači!!!!!

10/16/2016

51

Maturacija mononuklearnih fagocita

1. Popunjavanje iz cirkulacije-monociti/makrofagi

2. Fiksni na mestu inflamacije

3. Diferencijacija (mikroglija, kupferove ćelije jetre, alveolarni makrofagi, osteoklasti).

Makrofag Toksiĉnost O2

Proteaze

Kolagenaze

hemot. faktori

factori koag.

Metaboliti AA

NO PDGF

FGF TGF-b

Uključen je sa mnogim faktorima

10/16/2016

52

Efekti aktivacije makrofaga

Granulomatozna inflamacija

• Agregacija epiteloidnim histiocitima

• Bakterija – Tuberkuloza

• Paraziti – Šistozomijaza

• Gljivice – Histoplazmoza

• Metal/prašina – Berilioza

– Silikoza

• Strano telo – Sutura

– Graft materijal

• Sarkoidoza

10/16/2016

53

Reparacija

• Regeneracija oštećenog tkiva parenhimskim ćelijama istog tipa

• Zamena vezivnim tkivom

• Granulaciono tkivo - 3 - 5 dana

• 4 komponente:

– Angiogeneza

– Migracija i proliferacija fibroblasta

– Depozicija ekstraćelijskog matriksa (ECM)

– Remodeliranje (Maturacija i organizacija fibroznog tkiva)

Proliferativni potencijal

• Labilne ćelije – kontinuirano se dele – Epidermis, mukozni epitel, epitel GIT

• Stabilne ćelije – nizak nivo replikacije – Hepatociti, renalni tubulski epitel, acinusne

ćelije pankreasa, slezina

• Permanentne ćelije – ne dele se – Nervne ćelije, kardiomiociti, skeletni mišići

10/16/2016

54

Komponente procesa fibroze

• Angiogeneza – novi krvni sudovi

• Fibroza-migracija i proliferacija

fibroblasta i depozicija ECM

• Ožiljno remodelovanje regulisano proteazama i inhibitorima proteaza