toxicologia experimental
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Toxicologia ExperimentalToxicidade Cardaca
1.
Toxicidade Cardaca
2.Anatomia do Corao 3.Fisiologia Cardaca 4.Manifestaes de Toxicidade Cardaca 5.Degenerescncia/regenerao miocrdica 6.Biomarcadores de toxicidade cardaca 7.Alteraes da Funo Cardaca 8.Mecanismos Bioqumicos Gerais da Toxicidade Cardaca 9.Principais Categorias de Cardiotxicos 10.Sinais e Sintomas de Toxicologia Experimental 2 Cardiotoxicidade
1. Anatomia do Corao
Toxicologia Experimental
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2. Fisiologia Cardaca
2.1. Actividade Elctrica 2.2. Actividade Mecnica 2.3. Funo Cardaca
Toxicologia Experimental
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2.1. Actividade Elctrica Polarizao Cardaca: msculo cardaco em repouso, variaes na permeabilidade da membrana ao Na+ ,K+ e Ca2+ . Canais de Na+ fecham. Canais de K+ abrem. Canais de Ca2+ fecham.
Despolarizao Cardaca: msculo cardaco contrado, inverso da distribuio de ies espontnea ou por estmulo elctrico externo . Canais de Na+ abrem. Canais de K+ fecham. Canais de Ca2+ abrem.Toxicologia Experimental 5
2.1. Actividade Elctrica
Despolarizao Cardaca: inicia-se no Ndulo sinoauricular > Ndulo auriculo-ventricular > Feixe de His > Fibras de Purkinje
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2.1. Actividade Elctrica
Electrocardiograma
Onda P Despolarizao Auricular Complexo Ventricular QRS Despolarizao dos Ventrculos Onda T Repolarizao dos Ventrculos. Segmento S-T Perodo de inactividade elctrica depois do miocrdio estar despolarizado.Toxicologia Experimental 7
2.2. Actividade Mecnica
Sangue venoso da Circulao Sistmica AD AE
Sangue oxigenado dos Pulmes
VD Sangue venoso para os Pulmes
VE
Sangue oxigenado para a Circulao Sistmica
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2.3. Funo Cardaca Volume sistlico: aproximadamente70ml
Dbito cardaco: aproximadamente5l/min
Tenso arterial: resulta da fora e davariao da contraco das miofibrilas
Toxicologia Experimental
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3. Manifestaes de Toxicidade Cardaca
Diminuio dbito cardaco:alteraes bioqumicas metabolismo energtico estrutura e funo celular electrofisiologia contractilidade do coraoToxicologia Experimental 10
3.1. Toxicidade cardaca aguda
Exposio a uma dose elevada de cardiotxicos
Arritmia Apoptose
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3.1.1. Arritmia cardaca
Classes de taquicardia:
sinusal auricular ventricular
Subclasses de taquicardia:
fibrilhao auricular flutter auricular
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3.2. Toxicidade cardaca crnica
Exposio prolongada a cardiotxicos
Hipertrofia Falncia cardaca
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3.2.1. Falncia cardaca
Incapacidade do corao manter o dbito cardaco necessrio para o fornecimento metablico e de oxignio necessrio aos tecidos
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Intoxica o aguda reversve l clulas cardacas progenitoras (estaminais?) micitos angiognese
4. Degenerescncia/regene rao morfolgi miocrdicacadegenerescncia miocrdica
Intoxica o crnica
funcional
irrevers velnecrose apoptose hipertrofia ? fibrose ?
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5. Biomarcadores de toxicidade cardaca Creatina quinase - CK-MB (miocrdio)
Mioglobina - nveis sricos aumentam
Peptideo Natriuretico Tipo-B - neurohormonasecretada pelo ventrculo em resposta a uma sobrecarga de presso sangunea
Protena C reactiva marcador da inflamaovascular
Troponinas cardacas constituintes dosmiofilamentos nos cardiomicitosToxicologia Experimental 16
6. Alteraes da Funo Cardaca Os xenobiticos afectam a funocardaca:
Cronotrpicos: promovem a abertura dos canais de clcio, a despolarizao e a frequncia cardaca.
Inotrpicos: alteram a fora ou a resistncia das contraces musculares.
Dromotrpicos: relacionados com a condutibilidade, velocidade de gerao do estmulo elctrico.
Batmotrpicos: influenciam a reaco dos msculos a estmulos, aco dos nervos cardacos sobre a musculatura cardaca.Toxicologia Experimental
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7. Mecanismos Bioqumicos Gerais da Cardiotoxicidade Stress oxidativolivres) (paradoxo do pH) (leso miocrdica por radicais
Leso de isqumia-reperfuso Leso da membrana(isoprenalina: derivados oxidativos - alteraes Mg2+ , K+ e excesso de Ca2+ ) (alteraes no fluxo de electres)
Disfuno mitocondrial
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8. Principais Categorias de Cardiotxicos 8.1. Substncias farmacolgicas
8.2. Substncias de uso industrial 8.3. Produtos naturaisToxicologia Experimental 19
8.1. Substncias Farmacolgicas
Antibiticos
(sobredosagem)
Gentamicina: aco cardiodepressora: inotropismonegativo (inibio da captao de Ca2+ ) Eritromicina: arritmias cardacas (bloqueia oscanais de Na+)
Lincomicina: arritmias , hipotenso (diminui aexcitabilidade e a velocidade de conduo)Toxicologia Experimental 20
Antineoplsicos
8.1. Substncias Farmacolgicas
Fluorouracilo (flouroacetato): dor pr-cordial, hipotenso, arritmias (espasmo coronrio?);
Ciclosfofamida (4-hidroperoxiciclofosfamida): necrose cardaca hemorrgica (aumento dos nveis de Na+ eCa2+ e diminuio de K+)
Doxorrubucina (O2-): miocardiopatia (oxida protenas,lpidos, cidos nucleicos e altera a homeostase mitocondrial do Ca2+ )Toxicologia Experimental 21
8.1. Substncias Farmacolgicas
Frmacos com aco central
Antidepressivos triciclicos: arritmias,hipotenso postural (depresso do influxo de Ca2+ ediminuio dos nveis de ATP;
Anestsicos gerais: diminuio do dbitocardaco, depresso da contractilidade (bloqueiodos canais de Ca2+ );
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8.1. Substncias Farmacolgicas
Anestsicos locaispoucos efeitos secundrios(inibio dos canais de Na+)
Lidocana: Cocana:
arritmias, enfartes do miocrdio, hipertenso sistmica, insuficincia cardaca congestiva (inibio dos canais de Na+, diminui avelocidade de despolarizao, vasoconstrio coronria, inibio do transporte mitocondrial de electres)Toxicologia Experimental 23
8.1. Substncias Farmacolgicas
Catecolaminas sintticas
Isoprenalina: necrose miocrdicaoxidativo)
(espasmo coronrio, disfuno mitocondrial, metabolismo lipdico alterado, excesso Ca2+ , stress
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8.2. Substncias de uso Industrial
Solventes industriaisSNP);
(lipoflicos)
Tolueno:
arritmognico (diminuio da actividade do
Hidrocarbonetos halogenados:arritmognico, contractilidade miocrdica diminuda (diminuio da actividade do SNP);
Cetonas:do SNP);
arritmognico (diminuio da actividade potencialmente25
teres e steres glicol:teratognico (toxicidade embrionria)Toxicologia Experimental
lcoois: cardiotoxicidade varia directamente com o tamanho da cadeia de carbono (inibio do transporte de Ca2+ )
8.2. Substncias de uso Industrial
Etanol (acetoaldedo): efeito dromotrpico negativo, inotrpico negativo, diminui o limiar para a FV
Aldeidos: cardiotoxicidade varia inversamente com o tamanho da cadeia de carbono (inibio do transporte deCa2+ )Toxicologia Experimental 26
8.2. Substncias de uso Industrial
Alcanos halogenados
(lipoflicos)
Flourocarbonetosarritmognicoconduo elctrica)
(tricloroflurometano)
:
(deprime FC, contractilidade e
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8.2. Substncias de uso Industrial
Metais pesados (inotrpicosCdmio: hipertrofia cardaca Chumbo arritmognico Cobalto: miocardiopatia Arsnico: arteriosclerose Mercrio: leses vascularesToxicologia Experimental
negativos e dromotrpicos negativos ):
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8.3. Produtos Naturais
Hormonas esterides:Estrognios: toxicidade vascular Progesterona: toxicidade vascular Andrognios : trombose Corticoesterides: reteno do sdio,HTA.
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8.3. Produtos Naturais
Citocinas:
Interfero: arritmias cardacas,
miocardiopatia, isqumia miocrdica. e eficcia metablica do coraoNa+/H+) (troca de
Interleucinas: diminui o desempenho
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8.3. Produtos Naturais
Toxinas de animais e de plantas
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9. Sinais e Sintomas de CardiotoxicidadeT IP O D E A R D IO T O X IC ID A D E CTOXICIDADE AGUDA TOXICIDADE CRNICA
S IN A IS
Mal-estar Palpitaes Tosse Dispneia / Ortopneia Dispneia Alterao TA e Pulso Edema extremidades Cianose Taquicardia Cardiomeglia Hepatomeglia Alteraes do ECG
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Patologia Experimental
Existe a necessidade de clarificar aspectos relacionados com a (ir)reversibilidade das cardiomiopatias txicas de modo a poder estabelecer terapias que reduzam os efeitos secundrios indesejveis dos txicos.Toxicologia Experimental 33
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