presentacion toxicologia

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TOXICOLOGÍA

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TOXICOLOGIA

La toxicología es la ciencia que estudia el La toxicología es la ciencia que estudia el origen, naturaleza y propiedades de los origen, naturaleza y propiedades de los tóxicos, su comportamiento cinético y tóxicos, su comportamiento cinético y sus efectos sobre los organismos vivos, sus efectos sobre los organismos vivos, las manifestaciones clínicas de la las manifestaciones clínicas de la intoxicación la detección y cuantificación intoxicación la detección y cuantificación del TOXON, los procedimientos del TOXON, los procedimientos adecuados de prevención y tratamiento y adecuados de prevención y tratamiento y las implicaciones médico-legallas implicaciones médico-legal

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TOXICOLOGIA

La toxicología estudia los mecanismos de ingreso, transformación y excreción de los tóxicos, así como los mecanismos a nivel fisiológico, molecular y celular de los efectos tóxicos y de desintoxicación.

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Xenobiótico: término que se refiere a toda sustancia extraña que ingresa al organismo, pueden producir efectos beneficiosos (como los fármacos) o tóxicos (plomo)

Tóxico, Agente tóxico, Sustancia tóxica Toxina, Veneno

Términos y definiciones

Biota: son todos los seres vivos; sean plantas o animales superiores o microorganismos.

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Tóxico Sustancia que produce efectos biológicos adversos. Puede ser químico o físico en su naturalezaEj de agente químico (cianuro) agente físico (radiación) agente biológico

Toxina Proteínas específicas producidas por organismos vivos (Ej toxina de los hongos, del tétano) Tétano, causado por una bacteria, Clostridium tetani. La bacteria C. tetani en sí no causa la enfermedad sino la toxina secretada por la bacteria que viaja al SNC (una neurotoxina) produciendo la enfermedad

Veneno Compuesto que causa la muerte inmediata o una enfermedad cuando el contacto es en pequeñas concentraciones

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Subdisciplinas de la toxicología

1.1. Toxicología Ambiental.Toxicología Ambiental.

2.2. Toxicología Industrial.Toxicología Industrial.

3.3. Toxicología Clínica,Toxicología Clínica,

4.4. Toxicología Analítica.Toxicología Analítica.

5.5. Toxicología Forense.Toxicología Forense.

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Toxicología ambiental

Estudia la naturaleza, propiedades, efectos y detección de sustancias tóxicas en el ambiente (atmósfera, suelo y agua) y en cualquier organismo expuesto a tóxicos que se encuentran en el medio ambiente.

El objetivo principal de la toxicología ambiental es evaluar los impactos que producen en los organismos vivos, la exposición a tóxicos ambientales presentes en un sitio contaminado

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Toxicología Industrial.

Rama que estudia los efectos que sobre el Rama que estudia los efectos que sobre el personal expuesto, ejercen las sustancias personal expuesto, ejercen las sustancias tóxicas empleadas en los procesos tóxicas empleadas en los procesos industriales, o estudia los efectos tóxicos industriales, o estudia los efectos tóxicos producidas en los individuos expuestos a producidas en los individuos expuestos a sustancias tóxicas en el curso de la sustancias tóxicas en el curso de la actividad laboral.actividad laboral.

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Toxicología Industrial.

Para esta debe tenerse en cuenta lo Para esta debe tenerse en cuenta lo siguiente:siguiente:

1.1. Los tóxicos son químicos.Los tóxicos son químicos.

2.2. Cantidades son pequeñas.Cantidades son pequeñas.

3.3. Naturaleza del tóxico es conocida. Naturaleza del tóxico es conocida. (fichas de riesgo o toxicológicas).(fichas de riesgo o toxicológicas).

4.4. La vía de ingreso más importante es la La vía de ingreso más importante es la respiratoria.respiratoria.

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Toxicología Clínica.

Estudia los signos y síntomas que producen Estudia los signos y síntomas que producen los toxónes sobre el organismo y su los toxónes sobre el organismo y su tratamiento.tratamiento.

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Toxicología Analítica.

Estudia la aplicación de procedimientos de Estudia la aplicación de procedimientos de laboratorio para la detección y laboratorio para la detección y clasificación de sustancias tóxicas.clasificación de sustancias tóxicas.

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Toxicología Forense

Determina si un caso en estudio tiene Determina si un caso en estudio tiene implicaciones médico-legales para implicaciones médico-legales para proceder a aplicar las normas proceder a aplicar las normas establecidas.establecidas.

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DESARROLLO SOSTENIBLE

Objetivo: Mejoramiento de la calidad de vida

Viabilidad: Diagnóstico del Impacto Ambiental (Ej emisión de contaminantes, sobrepasan o no los límites)

Capacidad de la Naturaleza de asimilarlos o neutralizarlos.

Tratamiento y Desarrollo de nuevas tecnologías

CRECIMIENTO ECONOMICO

EQUIDAD SOCIAL PROTECCION AMBIENTAL

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MEDIO AMBIENTE : Todo lo que nos rodea

AIRE

HOMBRE

(Desechos)

SUELO AGUA

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Tres Fases de la Toxicología

• Fase exposición• Fase toxicocinética • Fase toxicodinámica

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AIRE

AGUA

SUELO

ALIMENTOS

Rutas de exposición

FASE DE EXPOSICIÓN

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Contaminación del aire

Fuentes comunes:

– Gases de combustión por tráfico vehicular – Carbón, madera, kerosen o estufas de gas– Humo del tabaco – Fundiciones, hornos de coque y refinerías– Fabricación de papel – Industrias químicas– Agricultura (uso de pesticidas por aire)

El aire carece de flora microbiana propia. Los gérmenes que allí se encuentran se hallan sobre partículas sólidas en suspensión o pequeñas gotas de agua.

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CONTAMINACION DE SUELOS

• Actividad minera e industrial• Actividad Agrícola ( plaguicidas, fertilizantes )• Contaminación natural (minero)

En los suelos se encuentran microorganismos y esporas, además de la contaminación fecal provenientes de aves y animales.

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CONTAMINACION DEL AGUA

• Contaminación de las aguas por escurrimiento y erosión de los suelos (contaminación natural)

• Descarga de desechos líquidos urbanos y contaminación microbiológica de los mismos

• Relaves de la minería• Aguas negras de la plantas de celulosa• Actividades agrícolas:

Caída de plaguicidas desde el aire

Lavado de equipos utilizados en fumigaciones

Descarga de restos de formulaciones después de las aplicaciones.

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Vías de exposición

Cutánea (la piel)

Inhalación (sistema respiratorio)

Ingestión (estómago o sistema digestivo)

ALIMENTOS

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Tiempo y frecuencia de exposición

Las exposiciones se clasifican de acuerdo a la magnitud del período de exposición en:

Exposiciones crónicas.- Son las exposiciones que duran entre 10% y el 100% del período de vida.

Exposiciones subcrónicas.- Son exposiciones de corta duración, menores que el 10% del período vital

Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un día o más y que suceden en un solo evento. Toxicidad que resulta de una exposición de muy corto plazo a una sustancia química (24,48, 96 h)

Exposiciones sub-agudas: Toxicidad que resulta de una exposición de corto plazo a una sustancia química (3–6 meses)

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Fase toxicocinética

ADBE 1. Absorción 2. Distribución 3. Biotransformación (metabolismo) 4. Excreción

Estudia la velocidad de ingreso de la concentración del tóxico dentro del organismo

Exposición

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La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del cual éste atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al torrente sanguíneo. El mecanismo de ingreso del tóxico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseñados para movilizar compuestos de estructura similar

La capacidad de ser absorbidos es esencial para que ocurra la toxicidad sistémica

Algunos químicos son más absorbidos que otros. Ej: casi todos los alcoholes son absorbidos después de ingeridos, mientras casi no hay absorción de polímeros.

1. ABSORCION

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La cantidad y velocidad de la absorción puede variar según la forma del químico y ruta de absorción.

Ej: etanol es rápidamente absorbido en el sistema digestivo pero pobremente absorbido a través de la piel.

El mercurio orgánico es rápidamente absorbido en el sistema digestivo pero el plomo inorgánico (sulfato) es pobremente absorbido.

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Vía de ingresoa la célula

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2. Distribución

Se entiende por distribución de un tóxico y sus metabolitos su localización y concentración en los diferentes tejidos.

Un aspecto importante es la solubilidad en lípidos. Si un tóxico es liposoluble penetra rápidamente a través de las membranas celulares. Muchos tóxicos se almacenan en el cuerpo.

El tejido graso, hígado, riñón y hueso son el sitio más común de almacenamiento. La sangre sirve como vehículo de distribución, también la linfa

Factores que afectan la distribución. Afinidad de los tejidos por los xenobióticos. Flujo sanguíneo, unión a proteínas. Ruta de administración, velocidad de Metabolismo

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2. Distribución (continuación)

Después de que una sustancia química entra en la sangre se distribuye rápidamente a todo el cuerpo.

• Magnitud del flujo sanguíneo• La liposolubilidad del compuesto.• La afinidad de los constituyentes del órgano con el agente químico.

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS.

• FIJACIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: la cantidad normal de proteínas del plasma es de aproximadamente 6.0–8.0 g/100 mL, de las cuales, la albúmina (4.0-5.5 g/100 mL) representa el 50%. Las globulinas y el fibrinógeno constituyen la otra mitad.

• Los agentes ácidos se unen preferentemente a la albúmina• Los agentes alcalinos se unen a la -1-glicoproteína

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La unión de xenobióticos a las proteínas plasmáticas presenta las siguientes características.

a) La fracción del xenobiótico unido a las proteínas plasmáticas no está disponible para ejercer efectos tóxicos.

b) La fracción libre difunde y alcanza concentraciones de equilibrio a través de la membrana, para llegar a los sitios de acción

c) Se considera que la unión del tóxico a las proteínas es reversible y por lo tanto el xenobiótico (X) al combinarse con una proteína (P) forma un complejo xenobiótico-proteína (XP). Lo anterior está determinado por la ley de acción de masas. k1

X+P XP k2d) Existen sustancias que se unen fuertemente a las proteínas (hasta un 100

%), mientras que, en contraste, otras prácticamente no interaccionan.e) La presencia simultanea de dos o más xenobióticos que compiten por los

sitios de unión sobre las proteínas, incrementa la fracción libre y por lo tanto el riesgo tóxico.

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2. Distribución (continuación)DISTRIBUCIÓN SELECTIVA

Las sustancias tóxicas pueden dividirse de manera general, atendiendo al lugar en el que se depositan, en los siguientes grupos.

a) Sustancias solubles en los líquidos orgánicos que se distribuyen fácil y uniformemente por todo el organismo (cationes: Na+, K+ ; aniones: Br- y F-

b) Sustancias que se acumulan principalmente en el hígado y otros órganos del sistema retículo-endotelial (cationes tri y tetravalentes, Cd y Pb).

c) Numerosas sustancias que muestran una afinidad para su depósito en los huesos (elementos osteotrópicos).

d) Sustancias acumuladas especialmente en el órgano específico para el cual poseen mayor afinidad, como ocurre con el yodo para la tiroides y el uranio para los riñones.

e) Sustancias liposolubles que muestran afinidad por el tejido adiposo (disolventes orgánicos, gases inertes y plaguicidas).

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2. Distribución (continuación)BARRERAS NATURALES

HEMATOENCEFÁLICA: La penetración de algunas sustancias tóxicas al cerebro depende fundamentalmente de su solubilidad en lípidos.

•El metil mercurio, tóxico que difunde al cerebro con facilidad de tal forma que su toxicidad principal se manifiesta en el sistema nervioso central.

•En contraste, los compuestos inorgánicos de mercurio no son solubles en lípidos, por lo tanto no entran en el cerebro y ejercen sus efectos toxicos principalmente en el riñon.

BARRERA PLACENTARIA: Las membranas celulares que separan la sangre materna de la fetal no constituyen un obstáculo distinto al de las otras membranas biológicas en cuanto al paso de químicos a través de ella.

•La placenta difiere anatómicamente entre diversas especies animales y esto tiene interés al momento de evaluar xenobióticos en alguna especie animal e interpolar resultados con el humano.

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•En algunas especies se identifican seis capas o estratos histológicos entre la sangre fetal y materna, mientras que en otras sólo hay un estrato.

•El área de la membrana placentaria aumenta en el transcurso del embarazo, pudiendo llegar a los 11 m2, al mismo tiempo que disminuye su espesor (de 25 a 2 m)

•El mayor interés de esta vía de absorción es durante la embriogénesis ( que ocurre en las primeras etapas del desarrollo biológico).

OTRAS BARRERAS

En órganos como los ojos y los testículos están presentes también estructuras que limitan el libre paso de compuestos hacia estos órganos.

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2. Distribución (continuación)VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

El volumen de distribución es un parámetro toxicocinético que relaciona la concentración de un xenobiótico en plasma o suero con el total del compuesto en el organismo.El volumen aparente de distribución (espacio imaginario) se expresa como la relación entra la dosis de un tóxico presente en el organismo (D) y la concentración (C) del mismo, medida en el plasma por ser el compartimento más accesible. D

Vd=------- C•El cociente que resulta representa el volumen en el que parece estar diluida la dosis del tóxico a la concentración que alcanza en el plasma.

•El volumen de distribución puede ser afectado por la proporción de grasa corporal, la unión a proteínas plasmáticas, unión a otros tejidos etc.

•Su determinación en toxicología nos sirve para predecir concentraciones sanguíneas y calcular la cantidad ingerida y decidir si es necesario aumentar la eliminación extracorporal.

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3. Biotransformación (Metabolismo)

Se entiende por biotransformación o metabolismo de un tóxico las reacciones químicas que un tóxico sufre en un organismo y es uno de los factores más importante en determinar toxicidad. El producto del metabolismo se conoce como metabolito

Hay 2 tipos de biotransformación (metabolismo):

Detoxificación : proceso por el cual un xenobiótico es convertido a una forma menos tóxica. Generalmente la detoxificación convierte compuestos liposolubles en polares.

Bioactivación: proceso mediante el cual un xenobiótico puede ser convertido a una forma más reactiva o tóxica

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3. Biotransformación (continuación)

Es la parte fundamental del proceso toxicológico mediante el cual los xenobióticos se transforman en el organismo en otros productos con propiedades químicas diferentes al compuesto original. Se prefiere emplear el término de biotransformación en lugar de metabolismo dejando este último para los procesos de transformación de los nutrimentos.

El sitio más importante para que ocurran estas reacciones es el hígado, los otros órganos de menor importancia son los pulmones, estomago, intestino, piel y riñones.

La capacidad de los organismos para biotransformar xenobióticos es probablemente el resultado de un proceso evolutivo que se inicio hace aproximadamente 2 millones de años

Filogenéticamente esta característica evolutiva se ha conservado en el genoma de los organismos animales y vegetales.

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Williams (1959) dividió los mecanismos de biotransformación en dos clases principales.

1. REACCIONES DE FASE I: Las principales reacciones comprendidas en esta fase son: oxidación, reducción e hidrólisis.

OXIDACIÓNParatión (poco tóxico) Paraoxón (muy tóxico)

REDUCCIÓND.D.T. (tóxico) D.D.D (muy tóxico)

HIDRÓLISIS Malatión (Tóxico) Malatión diácido (no toxico)

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REACCIONES DE FASE I.

La tasa y el tipo de biotransformación de una sustancia tóxica difieren de una especie a otra e incluso de una variedad a otra.

Entre los sistemas de enzimas más importantes que catalizan los procesos se encuentran el citocromo P-450 y la reductasa citocromo P-450 NADPH. En estas reacciones, un átomo de oxígeno molecular se reduce a agua y el otro se incorpora al sustrato.

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REACCIONES DE FASE II: En esta fase se incluyen todas las reacciones de conjugación, los cuales generalmente darán lugar a productos no tóxicos o considerablemente poco tóxicos.

CONJUGACIÓNÁcido salicílico (tóxico) + Ácido glucorónico Ácido salicilúrico (no tóxico)

Las principales enzimas encargadas de biotransformar se encuentran en el retículo endoplásmico liso de lo hepatocitos.

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Cuando se homogeniza una célula, el retículo endoplásmico se reduce a pequeñas vesículas conocidas como microsomas.

Debido a la ubicación de estas enzimas y a la amplia variedad de sustancias químicas que pueden catalizar, se conocen como sistema de monooxigenasas de función mixta.

TRANSFERENCIA DE ELECTRONES Y OXIDACIÓN DE XENOBIÓTICOS.

Las monooxigenasas utilizan el oxígeno molecular para la biotransformación de un sustrato, estas reacciones catalíticas incorporan un átomo de oxígeno al producto y el otro es reducido a agua. El par de electrones extra requeridos para la reducción completa del oxígeno a agua, pueden provenir tanto del sistema del mismo sustrato como del NADPH.RH + O2 + NADPH + H+ RO + H2O + NADP-

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3. Biotransformación (continuación)Los xenobióticos metabolizados por el Cit P450 son convertidos en

metabolitos más polares los cuales pueden se fácilmente excretados o bien conjugados y eliminados del organismo.

REACCIONES DE FASE II.

Las reacciones de la fase II son biosintéticas y es necesario el aporte de energía para que se puedan realizar.

Estas reacciones se realizan mediante activación de cofactores o del sustrato (tóxico) para generar intermediarios de alta energía utilizando directa o indirectamente ATP.

La unión covalente de moléculas endógenas (ácido glucorónico, glutatión, sulfatos) con xenobióticos, incrementa la solubilidad en el agua y facilita su excreción en la orina o la bilis.

En términos generales, las enzimas que catalizan los procesos de conjugación se caracterizan por poseer diferente afinidad y capacidad para actuar sobre los sustratos.

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DETOXICACION

OXIDACION. REDUCCION. SINTESIS. ELIMINACION

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1. OXIDACION.

ES LA GANANCIA DE OXIGENO O LA PERDIDA DE UN HIDROGENO POR ACCION DE LAS OXIDASAS

O2 2 O.

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2. REDUCCION.

GANACIA DE ELECTRONES O LA GANACIA DE ELECTRONES O LA GANANCIA DE UN HIDROGENO POR GANANCIA DE UN HIDROGENO POR ACCION DE LAS HIDROGENASASACCION DE LAS HIDROGENASAS

HH22O 2 HO 2 H++ + O + O

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3.SINTESIS.

ES LA CONJUGACION DE UN TOXICO CON OTRAS SUSTANCIAS DEL ORGANISMO.

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SULFUROCONJUGACION. GLUCUROCONJUGACION. GLICOCOLA O GLICINA. ACETILACION. METILACION. HIDROLISIS. FAGOCITOSIS.

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4. Excreción

El sitio y velocidad de Excreción es otro factor importante que afecta la toxicidad de un xenobiótico.

El riñón es el principal órgano excretor, seguido por el sistema digestivo y pulmones (para los gases). También puede haber excreción por lágrimas, leche y transpiración.

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.

La interacción dinámica de todos los procesos que constituyen el ADBE, determina el tiempo que permanecerá un agente dentro del organismo después de que éste ha sido expuesto a una dosis determinada.

Concentración vs Tiempo. Cinética de Primer Orden

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Fase Toxicodinámica

Comprende los procesos involucrados en la interacción entre el tóxico y su sitio molecular de acción y la secuencia resultante de eventos bioquímicos y biofísicos que finalmente resultan en los efectos tóxicos observados.

El mecanismo de acción y las características de la fase toxicodinámica son la base para la clasificación de los agentes tóxicos

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Fase Toxicodinámica (continuación)

• La toxicodinamia se refiere al estudio de la interacción entre las sustancias tóxicas y los sitios específicos de acción del órgano o tejido en el cual actúan.

• A los sitios específicos de interacción con los agentes químicos, se les denomina receptores. Mientras que, células blanco es un término que se aplica a aquellas células que contienen receptores.

• La unión del tóxico con el receptor da lugar a la formación de un complejo el cual induce una serie de reacciones bioquímicas que modifican ciertas funciones intracelulares (mecanismo de acción tóxica).

• El mecanismo de acción tóxica se puede clasificar de acuerdo a la naturaleza química de los blancos moleculares, tales como: (a) proteínas, (b) Enzimas y Coenzimas, (c) Lípidos y (d) Ácidos nucleicos.

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• Los efectos tóxicos inducidos por un agente químico, pueden ser específicos (aquellos mediados por la interacción con un receptor).

• Los no específicos (aquellos que alteran el ambiente celular).(a) Proteínas: • Las proteínas estructurales, así como las del plasma, son las que más

comúnmente resultan dañadas.

• Las enzimas son los blancos comunes de muchas sustancias tóxicas y sus efectos sobre estas pueden ser específicos; un ejemplo lo constituyen la inhibición de la acetilcolinesterasa por los plaguicidas organofosforados.

• Una enzima también puede ser inhibida por un producto químico derivado de la síntesis del tóxico, como el ácido fluoroacético y sus derivados.

• El transporte de oxígeno también puede ser alterado por la acumulación de metahemoglobina que es un producto de la oxidación de la hemoglobina, que carece de la capacidad de unir oxígeno.

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(b) Enzimas y Coenzimas:

• Los xenobióticos y sus metabolitos pueden inhibir las enzimas en forma irreversible o reversible. Un ejemplo de las primeras son los insecticidas organofosforados que inhiben la acetilcolinesterasa.

• Otros inhibidores enzimáticos irreversibles, aunque menos selectivos, son los metales: plomo, mercurio y arsénico. Estos actúan en el sitio activo de las enzimas debido a su gran afinidad por los grupos sulfhidrilo (-FH).

• Las enzimas dependientes de metales pueden ser inhibidas por los agentes quelantes (cianuros y ditiocarbamatos) a través de la eliminación de coenzimas de metales como el cobre y el zinc.

• El ácido cianhídrico (HCN) al unirse con el hierro de los sistemas citocromooxidasa, esta última pierde la capacidad de oxidación y bloquea la respiración. Aeróbica impidiendo el paso del oxígeno a las células, el resultado es la asfixia bioquímica.

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•Las coenzimas son fundamentales para que las enzimas realicen su función normal, sus niveles en el cuerpo pueden disminuir por la presencia de sustancias tóxicas que inhiben su síntesis.

(c) Lípidos: La peroxidación de los ácidos grasos polienoicos ha sido considerada como un mecanismo de la acción necrótica de varias sustancias tóxicas, por ejemplo, tetracloruro de carbono,

•La disolución de membrana puede producirse por el contacto con disolventes orgánicos y detergentes.

•El ion de plomo puede aumentar la fragilidad de los eritrocitos y generar hemólisis. La función de transporte de oxígeno de la hemoglobina se pierde después de que escapa de los eritrocitos hemolizados.

•Los iones de mercurio y cadmio puede combinarse con bases fosfolípidas y extender el área superficial de la membrana, con lo que se alterará su función.

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•El éter y el halotan, que son anestésicos generales, y muchas otras sustancias lipofílicas, pueden acumularse en las membranas celulares y de este modo interferir con el transporte de oxígeno y glucosa a la célula.

(d) Ácidos nucleicos:

•El enlace covalente entre un tóxico (como los agentes alquilantes) y DNA y RNA replicantes puede causar lesiones de gravedad, por ejemplo, cáncer, mutación, teratogénia,

PRINCIPALES FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD

•Especie •Raza •Sexo•Edad•Estado fisiológico.•Variaciones individuales: Alergia química, tolerancia e idiosincracia

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Factores que afectan la toxicidad

Forma y actividad química innataPor ej la toxicidad de los vapores de Hg difieren de la toxicidad del metil-Hg.

El Cr3+ no es muy tóxico mientras el Cr6+ causa corrosión nasal o de la piel y cáncer pulmonar

Dosis: en especial relación dosis-tiempo de exposición

Fases de Exposición, ADBE y Mecanismos de Acción

, Edad, Sexo, EspecieEj: el paration (organofosforado) es más tóxico en animales jóvenesLas nitrosaminas son más carcinogénicas en recién nacidos y en jóvenes

Ej: ratas macho son 10 veces mas sensibles que las hembras al daño hepático por DDT Ratas hembra son 2 veces más sensibles al paration que ratas macho.

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Las respuestas tóxicas varían según la Especie debido a las diferencias en el metabolismo, anatómicas o fisiológicas. Por ej las ratas no pueden expeler el tóxico antes de ser absorbido o causar irritación, mientras que los humanos y perros pueden vomitar.

Toxicidad selectiva

Esta es la base para la efectividad de pesticidas y drogas.

Ej: un insecticida es letal para insectos pero relativamente no tóxica para animales.

Antibióticos son selectivamente tóxicos para microorganismos pero no para humanos.

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Dentro de una especie existe Susceptibilidad Individual, es decir variabilidad de la respuesta biológica en función de la susceptibilidad de cada organismo.

Ej dos compañeros de trabajo que desempeñaron funciones idénticas durante 30 años y que por lo tanto estuvieron expuestos al mismo ambiente, uno desarrolla una enfermedad inducida por las exposiciones a los tóxicos presentes en el ambiente de trabajo y el otro no.

Nadie es idéntico a otro y las respuestas tóxicas pueden variar de un individuo a otro.

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Distribución Normal (Gausiana)

– Representación de la variabilidad de la población.

Gráfico de las respuestas individuales: curva de distribución standardDentro de una población, la mayoría de las respuestas a un tóxico son similares, sin embargo se puede encontrar una amplia variedad de ellas. Algunos individuos son susceptibles y otros resistentes.

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Presencia de otros agentes químicos

La presencia de otros químicos a la vez genera interaccionesentre los químicos que pueden disminuir o aumentar la toxicidad de un químico individual:

Interacciones Hay 4 tipos de interacciones básicas. Cada una está basada en los efectos esperados causados por un químico individual

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Antagonismo 1. Sustancia que disminuye o invierte el efecto inducido por un agonista. 2. Sustancia que se une y bloquea los receptores celulares que normalmente se enlazan a sustancias naturales en su acción fisiológica. Ej: atropina antagoniza la acción de los organofosforados

Aditividad Suma de las respuestas individuales esperadas cuando interactúan más de 2 químicos Ej: dos insecticidas organofosforados producen una inhibición aditiva de la colinesterasa.

Potenciación Forma de sinergia, efecto superior al de la suma de los efectos de dos fármacos que se absorben en forma

simultánea o próxima . Ej el isopropanol no es tóxico para el hígado pero cuando se administra junto con tetracloruro de carbono, incrementa la actividad hepatotóxica de este último compuesto.

Sinergismo En farmacología y toxicología: efecto biológico combinado de dos o más sustancias igual o mayor que la suma simple de los efectos propios de cada agente , Ej: el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotóxicos que producen una lesión hepática mucho mayor cuando son administrados juntos que la suma de las respuestas que cada uno produce cuando se administran por separado.

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ESTUDIO DE MODELOS EXPERIMENTALES EN EL ANIMAL ÍNTEGRO.

El tiempo de exposición de un organismo a una sustancia tóxica puede variar y de la misma manera el efecto que ésta produce.

Lo anterior permite diseñar pruebas toxicológicas en animales en las que se varía el tiempo de exposición con el propósito de obtener diferente tipo de información de cada una de ellas.

De acuerdo a la duración de la exposición al tóxico, estos estudios se clasifican en: AGUDOS, SUBCRÓNICOS, CRÓNICOS Y ESPECIALES.

ESTUDIOS AGUDOSEste tipo de estudio se diseña para determinar la DL50 y deben de realizarse

en ambos sexos, tanto en jóvenes como adultos, debido a diferencias de susceptibilidad.

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TOXICOMETRÍATOXICIDAD AGUDA

DOSIS: es la cantidad de una sustancia administrada a un sujeto, o bien la cantidad que ingresa al cuerpo independientemente de la vía de entrada.

EFECTO O RESPUESTA TÓXICA: cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a sustancias tóxicas.

DOSIS LETAL 50

La dosis letal 50 (DL50) es la dosis de un compuesto que puede esperarse que provoque 50% de muertes en un grupo de animales de estudio.

Este concepto fue introducido por Trevan (1927).

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TOXICOMETRÍA

La concentración letal 50 (CL50), a diferencia de la dosis letal 50, es un término que se aplica más en estudios de toxicología ambiental o ecotoxicología.

Es aquí donde, al no poder administrar una dosis, se hace uso de diferentes concentraciones para establecer las relaciones dosis-respuesta.

Umbrales de toxicidad NOEC: No observable effect concentrationLOEC: Lowest observable effect concentration

DE50: Dosis derivada estadísticamente que produce un efecto biológico en el cincuenta porciento de la población animal.

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TOXICOMETRÍA

Para evaluar el efecto agudo se utiliza el término .

Dosis letal media (DL50) o Concentración Letal Media (CL50)

Indican la dosis o concentración de la muestra en que se produce la

mortandad del 50 % de la población de organismos expuestos.

Efecto crónico (NOEC y LOEC y CE50)-Es el resultado de las alteraciones subletales

-Se presenta cuando las concentraciones de un agente tóxico o mezcla de estos permite la supervivencia de organismos, pero afectan a una o varias de sus funciones biológicas.

Algunas funciones biológicas -Reproducción -Desarrollo-Maduración

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TOXICOMETRÍA

Los valores correspondientes de CE50, CL50, DL50 o NOEC y LOEC pueden convertirse en una medida más útil llamada unidades de toxicidad aguda (UTa).

UTa= 100/ CE50, CL50, DL50 o NOEC y LOEC Estas expresiones son directas, es decir, cuanto mayor sea el valor numérico de UTa, mayor es la toxicidad del efluente o de la sustancia para los organismos de prueba.

EfectosAgudo: CL50

Crónico: NOEC y LOEC y CE50

Los valores numéricos de la toxicidad aguda o crónica (CE50, CL50,

CE50 NOEC y LOEC) expresan una relación inversa, es decir, cuanto

más pequeño es el valor, mayor es la toxicidad del efluente o de la

sustancia.

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LOS VALORES DE CL50 ó DL50 SON ÚTILES EN VARIAS FORMAS, POR EJEMPLO:

a) Para clasificar los productos químicos según su toxicidad relativa.b) Para evaluar el peligro por dosis excesiva accidental. c) Para planear estudios de toxicidad subaguda y crónica en animales.d) Provee información acerca de la reactividad de una población animal en

particular.e) Contribuye a dar información que se requiere para planear ensayos

terapéuticos.f) Para el control de calidad de productos químicos y detectar impurezas

tóxicas y cambios físico-químicos que afecten la biodisponibilidad.g) Proveer información acerca de:1) El mecanismo general de toxicidad.2) La influencia de la edad, sexo y otros factores fisiológicos y ambientales.3) Las variaciones en respuestas entre diferentes especies y razas de animales.

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En esta prueba se administran tres niveles de dosis a dos especies diferentes durante varias semanas (tres meses), utilizando dos vías de administración, una experimental y la otra por la ruta de exposición probable.Para realizar la evaluación de los efectos producidos, se recomienda determinar el estado de salud de los animales bajo estudio, tomando en cuenta los siguientes aspectos:

a) Determinación del peso corporal y consumo de alimentos cada siete días.b) Realización de examen físico completo cada siete días.c) Realización de exámenes clínicos generales a todos los animales y pruebas

funcionales específicas aplicadas a los animales enfermos.d) Someter a todos los animales a una autopsia completa incluyendo el

estudio histopatológico de todos los órganos.

ESTUDIOS SUBCRÓNICOS

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• En este estudio de toxicidad se administran dosis repetidas durante la mayor parte del ciclo de vida del animal.

• Es recomendable utilizar como mínimo dos niveles de dosificación de acuerdo a la vía probable de exposición.

• Al igual que otras pruebas, el diseño experimental incluye la evaluación del estado de salud de los animales de acuerdo al siguiente esquema:

a) Examen físico completo semanal a todos los animales.b) Realización de exámenes clínicos generales y pruebas funcionales a todos

los animales, a intervalos de tres a seis meses.c) Realización de una autopsia completa, incluyendo examen histopatológico

de todos los órganos al término del experimento.

ESTUDIOS SUBCRÓNICOS

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PRUEBAS ESPECIALES PARA ESTUDIAR EFECTOS METABÓLICOS Y FARMACOCINÉTICOS.

En este tipo de estudio se puede administrar una sola dosis o dosis repetidas, usualmente durante periodos cortos.

Esto es con la finalidad de caracterizar la absorción , distribución y eliminación de la sustancia tóxica en el organismo e identificar los procesos metabólicos que la afectan.

De la misma manera, este tipo de prueba puede determinar la potenciación de una sustancia con otros agentes químicos, su capacidad teratogénica, carcinogénica, sus efectos conductuales, tópicos y sobre la reproducción.

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PRUEBAS DE CORTA DURACIÓN IN VITRO

Desde el punto de vista normativo, este tipo de pruebas sólo se utiliza como apoyo de los resultados obtenidos en estudios epidemiológicos o en animales de laboratorio.

Incluyen el estudio de mutaciones genéticas, daño cromosómico y efectos sobre el DNA en experimentos que involucran exposiciones in vivo e in vitro.

ESTUDIOS DE LAS RECCIONES ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD BIOLÓGICA

La estructura química de una sustancia determina directamente sus propiedades físicas, químicas y físico-químicas y, por ende, sus efectos biológicos.

Se comparan las estructuras moleculares bajo el supuesto de que una sustancia estructuralmente similar a un carcinogénico conocido, tiene una alta probabilidad de ser carcinogénica.

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EVALUACIÓN DE LAS RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

CONSIDERACIONES GENERALES.• El conocimiento de la acción de un tóxico sobre un organismo incluye.a) La identificación de su acción primaria.b) El sitio sobre el cual se lleva a cabo. c) El tipo de interacción química entre el xenobiótico y la célula o elemento

biológico involucrado.d) Así como la secuencia de cambios bioquímicos y fisiológicos que surgen

como consecuencia de esta interacción.

La macromolécula con la cual interactúa el xenobiótico se denomina receptor.

Un grupo numerosamente importante de receptores son de naturaleza proteica.

La interacción entre el xenobiótico y el receptor desencadena una serie de reacciones intracelulares (mecanismo de acción) que culmina con modificaciones funcionales del sistema celular

presentacion toxicologia

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