respuesta inmune y reproducción
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RESPUESTA INMUNE Y REPRODUCCIÓN
2242
INMUNOBIOLOGÍA DEL EMBARAZO
Inmunología del embarazo
Mecanismos celulares y moleculares involucrados en el mantenimiento de la unidad materno-fetal.
Embarazo
❖ Periodo que transcurre entre la implantación en el útero del cigoto al momento del parto.
❖ Desde un punto de vista genetico la madre y el feto nunca son identicos debido a que el feto hereda un grupo de genes polimorficos difrentes del padre y la madre.!
❖ SEMIALOINJERTO natural
Si el sistema inmune reconoce lo propio y destruye lo ajeno
❖ Mecanismos:!
❖ Barrera placentaria!
❖ Inmunomodulacion local
Teorías❖ Little, 1924!
❖ “No hay una característica que haga diferente a la madre y al feto para ser rechazado”!
!
❖ Billingham y Medawar, 1953!
❖ Separación anatómica entre el feto y la madre!
❖ El útero es un sitio inmunológicamente privilegiado!
❖ Los antígenos fetales se expresan escasamente!
❖ Tolerancia inmunológica
❖ Medawar se basa en que los tejidos fetales no expresan antígenos clase 1 durante el embarazo.!
❖ No hay expresión de ningún antígeno de clase II por parte de células de origen fetal y evita la iniciación de una respuesta de TCD4 ya sea efectora o cooperadora.
Experimentos
❖ En ratones demostraron que es posible inducir una respuesta de cel. T materno especificas hacia antigenos del padre provocando una perdida del embarazo.
❖ Ratones fueron tratados con un inhibidor de 2,3 dioxigenasa que es expresada por la decidua materna y que cataboliza el triptofano que es necesario para la proliferación de células T, el feto es vulnerable al ataque de cel. T y se puede provocar perdida del embarazo.
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❖ A diferencia de lo que ocurre en un transplante de órgano, la mujer sufre una serie de cambios fisiológicos previos a la implantación del blastocisto.
Eventos para que se produzca el embarazo
❖ Ovulación!
❖ Copulación!
❖ Fertilización!
❖ Estos eventos producen una serie de cambios metabólicos, hormonales y de citocinas en el aparato reproductor que lo prepara para la implantación.
❖ Muchos de los cambios son semejantes a los de una reacción de inflamación y esto impacta sobre el sistema inmune materno.!
❖ Ej. Contacto entre cel. T y CPA.!
❖ Asi el utero esta pre-condicionado a aceptar al blastocisto.
❖ Los cambios hormonales precede a la implantación y persisten durante todo el embarazo.!
❖ Las hormonas esteroideas inducidas por la ovulación son moduladoras de las CPA.
❖ Las células epiteliales uterinas y del estroma son capaces de presentar antigenos esta fx. Disminuye en la fase ovulatoria y lutea y es mas intensa en la fase proliferativa.!
❖ Los linfo. T citotoxicos se encuentran en la fase proliferativa y secretoria en todo el aparato reproductor femenino protegiendo.
❖ Pero en la fase secretoria del ciclo menstrual pierden su fx.!
❖ La regulación esta mediada por altos niveles de estradiol y progesterona que regulan la actividad citotoxica.
❖ Es importante la exposición previa al semen para un embarazo exitoso, las prostaglandinas promueven un estadio de supresión en la mucosa del tracto reproductor femenino .
Experimento
❖ Ratones se demostro que TGF-B que es componente del plasma seminal estimula la producción de GM-CSF por parte del epitelio uterino, para el reclutamiento de cel. Inflamatorias con aumento de presentar antígenos paternos por parte de cel. especializadas.
❖ Debido a las citocinas presentes en el plasma seminal se lleva a una sensibilización y lleva a un estado de baja respuesta o anergia hacia los antígenos del MHC paterno.
Mecanismos para evitar el rechazo al feto
❖ Algunos mecanismos de regulación son controlados por el embrión y otros son dirigidos por la madre.
❖ El trofoblasto es la parte de la placenta de origen embrionario.!
❖ La decidua es el tejido derivado de la madre con fx. nutritivas, biológicas, inmunitarias y estructurales.
❖ Cel. del trofoblasto son las encargadas de comenzar la homeostasis inmunitaria.!
❖ 1. sincitiotrofoblasto: se origina por fusion de células del citotrofoblasto y participan mol. De adhesion.!
❖ Es una membrana que esta expuesta a la sangre materna.
❖ Esta membrana rodea al feto y es capaz de autorrenovarse “sitio inmunologicamente privilegiado” ya que protege al feto de mecanismos citotóxicos maternos.!
❖ Citotrofoblasto: unen la placenta a la decidua materna, parte del citrotrofoblasto migra dentro de la decidua materna y forma el citotrofoblasto extravelloso.
En la decidua se encuentra diversidad de linfocitos y células NK
❖ Los linfocitos que se encuentran en las primeras semanas de embarazo son:!
❖ Cel.NK (CD56) 80%!
❖ linfo. T CD3 10%!
❖ Macrófagos CD14 10%!
❖ Se acumulan en el sitio de la implantación!
❖ Su fx. Es dirigir respuesta Th1 o Th2 y promover crecimiento de placenta.
Células NK
❖ Son abundantes cerca del momento de la implantación y en las primeras etapas del embarazo.!
❖ Las cel. Del trofoblasto son resistentes a la lísis por las cel. NK de la de sangre periferica y de la decidua, pero si son estimuladas por IL-2 dañan al trofoblasto.
❖ Expresan receptores de inhibición KIR y KAR de activación. Las cel. Del trofoblasto expresan HLA tipo I no clásico, HLA-G. !
❖ La interacción de KIR/KAR con HLA permite el reconocimiento de cel. trofoblásticas.
Las células NK secretan GM-CSF en el primer trimestre del embarazo
❖ Importante para el crecimiento de la placenta.!
❖ ……..Linfocitos T…….!
❖ En la decidua se encuentra formando grupos cerca de las glándulas endometriales o como linfocitos intraepiteliales en epitelio glandular.
Macrófagos
❖ Se ubican en el utero, endometrio y miometrio y su concentracion esta regulada por hormonas esteroideas.!
❖ Bulmer: los macrófagos cerca del sitio de implantación alrededor de un 45% entre fase proliferativa y secretoria
Factores quimiotácticos para macrófagos
❖ 1. respuesta inflamatoria inducida por la cruza y la invasión del epitelio uterino por parte del blastocisto!
❖ 2.niveles elevados de hormonas esteroideas femeninas!
❖ 3.concentraciones elevadas de peptidos inducidos como CSF-1, GM-CSF, TNF-a e IL-6
❖ Cuando el embrión se esta por implantar en el útero se produce un estadio de inmunosupresión local ( ventana de implantación), uno de los factores que participan para lograr esta inmunosupresión es EPF ( factor temprano del embarazo). Se encuentra en el suero de la madre a las 48 horas de la fecundación.
❖ La forma de detectarlo es con la prueba de inhibición de rosetas con glóbulos de carnero.!
❖ El trofoblasto expresa moléculas para evitar el rechazo del embrión.!
❖ El trofoblasto expresa HLA-G presente en el citotrofoblasto que forma columnas de anclaje
FasL o CD95L
❖ Expresada por el trofoblasto, es una proteína proapoptotica para la muerte de linfo T que se aproximan luego de inducir la dimerización de mol Fas en su superficie y el posterior reclutamiento de los dominios de muerte FADD.!
❖ También se expresa TRAIL (Apo-2L) y actua para matar a linfocitos activados.
❖ El embarazo se correlaciona con un aumento de respuesta Th2 para disminuir una respuesta citotóxica letal.
PARADIGMA: Th1 / Th2
Inmunobiología de la reproducción
Fertilización Cigoto Embriogénesis
Gastrulación Organogénesis
Proces
os medi
ados po
r
factore
s de cre
cimien
to,
hormo
nas, cit
ocinas,
segund
os mens
ajeros.
❖ En los mamíferos, el embrión recibe sus alimentos a través de la placenta, que es de tipo hemocoriónica.!
❖ Dado la estructura de la placenta, el sistema inmune de la madre podría reconocerla y destruirla, por contener antígenos extraños de origen paterno
Mujer
Recibe trasplante de piel
Hombre
Reacción inflamatoria
Rechazo
Fecundada
Mismo hombre
Hijo con 50% de antígenos
constitutivos del padre
Embarazo exitoso
Recibe trasplante de piel
Hijo
Reacción inflamatoria
Rechazo
Mecanismo de aceptación del feto
Medawar: !
• Utero como sitio inmunoprivilegiado
Beer et al. !
•Trofoblastos placentarios carentes de MCH I y II
Xu et al. • DAF, CD46, y crry • Reguladoras del sistema del
complemento
Ashkar y Croy • Celulas NK • IFN-‐γ • Mantenimiento del
funcionamiento de la decidua
Sacks, Sangent y Redman • Cambios en la inmunidad innata
materna • Monocitos
HLA-‐G
HLA de clase I clásico
In-‐vitro
Células que lo presentan no son atacadas por células
citotóxicas ni por complemento
Células NK
Factores secretados por la placenta,
inminorreguladores del Tr,
Actúan modificando el patrón de fosforilación
Inducido por la estimulación del Tr
Estos receptores se vuelven hiporreactivos
❖ Durante el embarazo no se observa agresión de la placenta por células NK!
❖ Ello se debe a que el receptor (proteína R80k) se encuentra unido a IgG.!
❖ No está comprobado que la IgG sea de tipo asimétrico, de ser así, actuaría como protector de antigenos paternos.
Balance de los perfiles Th 1/ Th 2
❖ Whegmann y col. :!
❖ Propusieron que la respuesta Th 1 se encuentra suprimida y se encuentra acompañada de de una expresión de citocinas Th 2 en los tejidos placentarios.!
❖ La placenta produce IL-4 que promueve la diferenciación hacia Th2.
Anticuerpos asimetricos ❖ Descubiertos por Voislin: !
❖ Oligosácario high manosa capaz de fijar la covalina, en el fragmento fd de la cadena H!
❖ El oligosacárido lo hace asimétrico. !
❖ Bell y Billington: la mayoría de los anticuerpos autoantígeno paternos son isotipo IgG1 no fijadoresdel complemento.!
❖ Anticuerpos IgG asimétricos no pueden poner en marcha la formación de antígenos precipitantes, fijación del complemnto, entre otros.
Importancia en el embarazo
❖ En el embarazo se encuentran aumentados, asegurando la tolerancia inmuniotaria.
10-‐20 % !
• Porción de anticuerpos asimétricos
• Antígenos solubles
60-‐70% !
• Porción de anticuerpos asimétricos
• Antígeno partículado
IL-6, reguladora de anticuerpos asimétricos
❖ En el suero de mujeres multíparas se demostró que: ! !
❖ El 60% de moléculas de IgG eran asimétricas.!
❖ El 80% era específica para antígenos del padre.!
❖ Mediante inmunoblotting se identificó a IL-6 como la molécula que aumentaba la síntesis de IgG asimétrico.!
❖ Dicha interleucina, en el embarazo es secretada principalmente por la placenta .
❖ En casos de mujeres con Abortos recurrentes espontáneos (ARE), se identificó un incremento significativo de IL-6,el cual no se correlacionó con un aumento de Anticuerpos asimétricos.
❖ Las mujeres con ARE tratadas con inmunoterapia con linfocitos paternos antes del embarazo, aumentaron los valores séricos de IgG asimétrica.!
❖ Los niveles séricos de IL-6 e IL-6R de mujeres con ARE son mayores que los observados en mujeres con ARE tratadas con inmunoterapia.
Modulación de la respuesta humoral
❖ Aumento en la producción de IgG asimétrica, es un fenómeno general no restringido a solo a los aloantígenos de origen paterno y finaliza en el momento ene que la placenta es expulsada.
INMUNOPATOLOGÍA DE LOS ARE
Introducción
❖ ARE: Abortos Recurrentes Espontáneos!
❖ >2 abortos consecutivos!
❖ No existen causas genéticas, anatómicas y/o hormonales!
❖ 31% de embarazos se pierden de manera inexplicable!
❖ 2% de las mujeres entre la 4a y 12a SDG
Sitios potenciales❖ Propio feto: Feto expresa moléculas de CMH paternas!
❖ Circulación fetoplacentaria: Ausencia de conexiones vasculares!
❖ Prevención del ingreso de LT efectores
Sitios potenciales❖ Trofoblasto: Interfase
fetoplacentaria!
❖ NK < IL-2, Mø!
❖ Citocinas: TNF-alfa!
❖ Anticuerpos!
❖ Vasculatura materna: Generación de hemorragias y necrosis
Evasión RI
❖ Separación anatómica entre madre y feto!
❖ Inmadurez antigénica del feto!
❖ Tolerancia inmunitaria: Frente a Ag paternos
Respuesta Inmune y Citocinas
❖ Leucocitos:!
❖ 10%: Fase proliferativa!
❖ 20%: Previo a implantación!
❖ 30%: Etapas tempranas del embarazo
Decidua basal:!
!Mø!NK!LB!LT
Respuesta Inmune y Citocinas
Mantenimiento:!• Th2 y citocinas!• Factor Estimulante de
Colonia de Granulocitos y Monocitos (GM-CSF)!
• Factor Estimulante de Colonia Tipo I (CSF-I)!
!Crecimiento y supervivencia fetoplacentarios
Hipótesis:!!
• Th1: Reabsorción fetal!• NK: Activadas por IFN-
gamma!• LAK: NK activadas por
IL-2
Th2
❖ Trofoblasto: Fuente principal de IL-4 e IL-10!
❖ Th3: !
❖ Productoras de TGF-beta2: Tolerancia a nivel de mucosas y por LT-gamma/delta
Linfocitos Granulares Endometriales❖ Abundantes en la decidua:
80% en fase secretoria!
❖ Consideradas subpoblaciones NK (CD16- CD56bright)!
❖ Producción GM-CSF: Promotora del crecimiento y controladora de la invasión del trofoblasto
Función citotóxica inhibida:!!
CD94 (NK) - HLA-G, HLA-E, HLA-C (citotrofoblasto
exravelloso)
Quimiocinas
❖ Producidas por el estroma endometrial y con efectos variados, según la fase del ciclo menstrual!
!
❖ IL-8: En la fase proliferativa > neovascularización y crecimiento endometrial!
❖ MCP-1!
❖ RANTES
Sistema EndocrinoPROGESTERONA
Secretada por el cuerpo lúteo (posterior a la ovulación)
Endometrio: Proliferativa > Secretora y se prepara para la recepción del óvulo
Células precursoras: Perfil Th2
Decidua: Inhibe producción IL-8: quimioatrayente para neutrófilos
Sangre periférica:
LT-gamma/delta: Expresan receptores para progesterona
Producción PIBF (Factor Bloqueante Inducido por
Progesterona
Inhibe la actividad citotóxica NK
Citocinas
❖ IL-4, IL-6, LIF (Factor Inhibidor de Leucemias) y M-CSF!
❖ Promueven en el trofoblasto la liberación de GCh (Gonadotrofina Coriónica)
CITOCINA ORIGEN
IL-4, IL-6 y LIF LT
M-CSFCD16- CD56bright
(estroma y endometrio)
IDO
Indolamina Dioxigenasa
Expresada por el trofoblasto, Mø y algunos tumores
Cataboliza el triptofano
Ausencia de este aa deriva en la pérdida de actividad de LT: protegiendo a la placenta del ataque citotóxico materno
Respuesta Humoral
Anticuerpos bloqueantes!!
• NO citotóxicos (vs linfocitotóxicos)!
• IgG1 e IgG4: NO fijadores de C!
• Respuesta Th2 inducida en el embarazo
Anticuerpos antimoléculas HLA paternas!
!• Citotóxicos!• 10 - 60% en suero de
mujeres con embarazo a término
Tipos de ARE
Autoinmune
Ab antifosfolípidos
• Cardiolipina!• Glicerol!• Inositol!• Ác. Fosfatídico!
• Etanolamina*!• Serina*!*Anclaje placenta al útero y diferenciación del sincitiotrofoblasto
Abortos recurrentes, fallas en fertilizaciones in vitro, endometriosis, lesiones
Ab anticomponentes nulceares
• DNA cadena simple!• DNA cadena doble!• Polinucleótidos!• Histonas
- IgG e IgA: Inflamación alrededor del embrión
Dx: ANA (Ab Antinucleares). Antecedentes de
Enfermedades autoinmunes (LES, Artritis Reumatoide,
Crohn)
Ab antiespermatozoides • Serina!• Etanolamina
Asociados a presencia de Ab antifosfolípidos
Dx: Perlas magnéticas con anticuerpos
antiespermatozoides o Citometría de flujo
Tx para ARE Autoinmunes❖ Aspirina: antiagregante!
❖ Heparina!
❖ Glucocorticoides!
❖ Inmunoglobulina (IgG) IV:!
❖ Disminuir actividad citotóxica NK y estimular TCD8+!
❖ 10% éxito vs grupo control!
!
❖ - No existen estudios multicéntricos internacionales ni protocolos estandarizados -
Tipos de ARE
No Autoinmune
NO presentan Sx antifosfolipídico No generan actividad bloquean a pesar de embarazos previos
Tx Inmunización con leucocitos paternos
Estimulación del SI materno para generar respuesta adecuada hacia antígenos semialogénicos fetales
• Activación TCD8+ que expresarán receptor para progesterona y secretarán factor inhibidor de NK!
!• Generación de citocitnas Th2 y Th3 (TGF-beta,
IL-10 e IL-4)
INMUNORREGULACIÓN DEL TESTÍCULO
Mecanismos de privilegio inmunitario
Barrera Hematotesticular
Pubertad: Antígenos altamente inmunogénicos en el compartimiento adluminal del túbulo seminífero
Desarrollo de Barrera Hematotesticular
Formada por uniones especializadas en las células de Sertoli: Impiden el paso de macromoléculas a la luz del tubo
seminífero
Endotelio capilares testiculares es contínuo con uniones en hendidura:
forman canales permeables!- Pase de IgG y otras proteínas
Mecanismos de privilegio inmunitario
Rete testis y conductos eferentes
Permeables a • Ig!• Ciertos antígenos espermáticos
NO existe una verdadera barrera Liberación de pequeñas dosis de Ag espermático desensibilizará el SI
Induce el reclutamiento de LT supresores o reguladores
Mecanismos de privilegio inmunitario
Expresión CMH CPA
Baja o nula en células germinalesMø: No poseen moléculas coestimuladoras: CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) - ligandos para
CD28
LB y LT Menos citocinas proinflamatorias que los peritoneales
Predominio de: LT CD8+ supresores y NK
Propiomelanocortina (POMC) y prostaglandinas que inhiben función
linfocitaria
Factores locales: Células de Leydig: ACTH, alfa-MSH, beta-endorfina y metencefalina
¡Gracias!
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