osteoporosis: nuevos horizontes terapéuticos dr. luis górriz añorbes seminario de actualización...
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Osteoporosis: Nuevos Horizontes Terapéuticos
Dr. Luis Górriz Añorbes
Seminario de Actualización en Osteoporosis
Junio 2010
Osteoporosis: Definición
NIH Consensus Development Panel. JAMA 2001;285:785-795
“Enfermedad sistémica que
produce una masa ósea baja con
alteración de la arquitectura normal
del hueso resultando en un aumento de la fragilidad y riesgo de
fractura”
Luis Górriz A.
Mortalidad en fractura de cadera
• Adultos mayores riesgo de morir 5 a 8 veces más en primeros 3 meses
• Exceso de mortalidad anual persiste, 1-5-10 años, en ambos sexos
• 18%, 26% y 20%; mujer, blanca, 8%, 18% y 22%
• A cualquier edad, riesgo es mayor en hombres
Haentjens P, Magaziner J. Ann Intern Med 2010, 152: 380-390 Luis Górriz A.
Farmacoterapia
Inhibidores de Estimuladores de Resorción Formación
Estrógenos HPT MSREs Ranelato estroncio Calcitonina Fluoruro sódico Bifosfonatos Andrógenos
Luis Górriz A.
Bifosfonatos
Efecto dual sobre el hueso
Resorción Formación
Keen RW. Bisphosphonates. Osteoporosis. 1rd ed. New York: Oxford University Press; 2008. p. 61-69.
Marcadores bioquímicos de recambio óseo
Formación Resorción Osteoblastos en Suero Osteoclastos en suero Fosfatasa alcalina ósea Fosfatasa ácida tartrato resistente Osteocalcina
Matriz ósea en suero Propéptido-C-procolágena Tipo I Telopéptido-N-colágena Tipo I Propéptido-N-procolágena Tipo I Telopéptido-C-colágena Tipo I
Matriz ósea en orina Uniones piridinolina y desoxipiridinolina
Telopéptido aminoterminal de colágena Tipo I
Alendronato: Reducción fosfatasa alcalina
Bone H, Hosking D, et al. N Engl J Med 2004; 350: 1189-1199
○ Placebo: 0 - 21%
● Alendronato 5 mg: 35% - 52%
■ Alendronato 10 mg: 50% - 61%
♦ Descontinuaron: 29% - 59%
Ácido zoledrónico: Reducción fosfatasa alcalina
Med
ia d
e F
AL Ó
sea S
éri
ca (
ng
/mL)
0 6 12 18 24 30 36
Meses
4
0
16
18
20
12
2
8
10
6
14
ZOL 5 mgPlacebo
Dosis Anual
24-34%
Black D, Delmas P, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809-1822
Luis Górriz A.
¿Hacia dónde vamos?
Inh. Catepsina K
Péptido 2 Glucagon-like
PTH 1-31
Señalización Wnt
Esclerostina
Dickkopf-1
Luis Górriz A.
Células mononucleares
Pre-osteoclásticasfms
RANK-L
CSF-1Células estromales
Pre-osteoblásticasRANK
Osteoclasto= = =
Osteoblastos conectados por brechas de unión
Reclutamiento Osteoclastos
L.G.
Adaptado de Kenneth et al. Arthritis & Allied Conditions pág. 2475, 2005
OPG
Luis Górriz A.
Osteoblastos
RANK-L
RANK
Osteoclasto=
Denosumab
L.G.
Ac. humano IgG2
Receptor del RANKL con alta afinidad y especificidad
Simula a la OPG
SC cada semestre
Aprobado FDA Agosto 2009
Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009
Luis Górriz A.
Denosumab:Freedom Trial
• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo
• 7868 mujeres, 60-90 años,”T Score” entre -2.5 y -4.0 en columna o cadera
• 60 mg denosumab o placebo, SC, cada 6 meses por 36 meses
• Punto final 1rio: Nueva Fx vertebral• Puntos 2rios: Fx’s no-vertebrales y de
caderaCummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009
Luis Górriz A.
Freedom Trial: Resultados
Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009
Disminución relativa del riesgo de
fractura del 68%
7.2% Vs 2.3%
P<0.001
Luis Górriz A.
Freedom Trial: Resultados
Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009
Disminución relativa del riesgo de
fractura del 20%
8.0% Vs 6.5%
P<0.01
Luis Górriz A.
Freedom Trial: Resultados
Cummings, S, San Martin J, et al. N Engl J Med 2009;361. Descargado de www.nejm.org en Agosto 12, 2009
Disminución relativa del riesgo de
fractura del 40%
1.2% Vs 0.7%
P<0.04
Luis Górriz A.
Resorción Ósea
Osteoclastos
Catepsinas B,L,S y K
Iones hidrógeno
Deal C. Future therapeutic targets in osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology 2009, 21:380-85
Desmineralización
Degradación de matriz por proteasas de cisteína (K disuelve colág. Tipo I)
Inh. catepsina afectan menos la formación ósea
Balicatib
Odanacatib
K
KK
B
L
S
Luis Górriz A.
Odanacatib (MK-822)
• Estudio aleatorizado, controlado, 24 meses, 399 mujeres posmenopáusicas
• Puntaje “T” entre -2.0 y -3.5• Oral, cada semana • DMO +5.5 y+3.2% en columna/cadera• N-telopéptido colág. Tipo I orina -52%• Fosf. alcalina ósea -13%• Concluyen menos inh. formación ósea; droga
segura y sin eventos adversosMcClung M, Bone H, et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women. J Bone Miner Res 2008; 23:S82.
Luis Górriz A.
Péptido 2 Glucagón-like
Henriksen D, Alexandersen P, et al. J Bone Miner Res 2007; 22:S37.
• Péptido 2 glucagón-like hormona intestinal liberada en respuesta a ingesta comida
• Remodelación ósea ritmo circadiano con aumento nocturno
• Ritmo afectado por comida y aumenta en el ayuno nocturno
• Tx con GLP-2 hora somni resorción ósea
• GLP-2 no reduce la formación ósea
Luis Górriz A.
Péptido 2 Glucagón-like
• Estudio 120 días, fase II, 160 mujeres posmenopáusicas
• DMO de la cadera• del aumento nocturno del C-telopéptido
(resorc. ósea)• No efecto en osteocalcina (form. ósea)• Ventaja sobre otros agentes antiresortivos
que disminuyen la formación óseaHenriksen D, Alexandersen P, et al. J Bone Miner Res 2007; 22:S37.
Luis Górriz A.
Hormona paratiroidea
Jiang et al. JBMR 2003
Primer Tx anabólico para la osteoporosis
HPT humana recombinante diaria, SC
HPTh 1-34 o teriparatida
HPTh 1-84, molécula completa
Luis Górriz A.
PTH 1-31Efectos PTH mediados receptor-1 (receptor unido a proteína G)
Fragmentos amino-terminal diferentes tienen efectos anabólicos diferentes
HPT 1-31 cíclica mejor perfil anabólico
Estudio fase II, mujeres posmenopáusicas, 1 año, aumenta DMO columna lumbar en 11%
Deal C. Future therapeutic targets in osteoporosis. Current Opinion in Rheumatology 2009, 21:380-85
Luis Górriz A.
Señalización Wnt
Lane N, Yao W. Build Up Bone: Current management of osteoporosis. The Rheumatologist. 2007;1(6):18-20
Luis Górriz A.
Esquema señalización Wnt/B-catenina
Luis Górriz A.
Inhibidores señalización Wnt/B-catenina
sFRP-1Factores inh. Wnt
Esclerostina y Dickkopf-1
Antagonistas evitan activación de vía Wnt,
disminuyen señalización y la osteogénesis
Anticuerpos contra inhibidores o deficiencias
de ellos formación ósea
Luis Górriz A.
Resumen
• Opciones terapéuticas se vislumbran en el horizonte al entender mejor la fisiología de la OP
• Nuevos agentes antiresortivos con menos interferencia en la formación ósea y
• Nuevos agentes anabólicos cuyo blanco es la señalización Wnt son promisorios
Luis Górriz A.
Gracias por su atención
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