neurotransmisión adrenérgica

FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

Cátedra de Farmacología GeneralIUCS – Fundación Barceló

Gabriel CampregherMédico hematólogo

NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICANEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

• Catecolamina: es todo compuesto orgánico formado por el catecol (1,2 dihidroxibenceno) y una cadena lateral etil o etanolamina.

• Las neuronas adrenérgicas están presentes en el SNC y en el SNP.

• Tiene actividad modulatoria de procesos como el humor, apetito, secreción hipofisaria y control cardiovascular central; en el SNP conforman parte del sector eferente simpático.

• El sistema simpático estimula principalmente la función cardiovascular, deprime la digestiva y urinaria y mejora el rendimiento pulmonar.

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Etapas:

1) Biosintesis: Se realiza apartir del Aa Tirosina (captado desde la circulación por un transporte Na+ dependiente).

Tirosina L-DOPA(L3,4 dihidroxifenilalanina)

TirosinHidroxilasa

Dopamina

L-AAD

Noradrenalina

DopaminaΒ-hidroxilasa

Paso limitante: THL-AAD: poco especificaDβH: intravesicular

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2) Almacenamiento: en vesículas sinápticas por medio de un antitransporte H+ dependiente.

Interacción: Aminas simpaticomiméticas (tiramina, efedrina, anfetaminas) ingresan a la vesícula desplazando a la NA mol a mol y ésta se libera por un proceso no dependiente de Ca+.

Reserpina, bloquea el transportador, predisponiendo su metabolismo por la MAO.

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3) Liberación: se produce por exocitosis Ca+ dependiente.

• Es regulada por autoreceptores (presinápticos) α2 (activan prot Gi disminuyendo la disponibilidad de Ca++ .

• Es inhibida por drogas como morfina, Angiotensina II, histamina, 5HT)

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Mecanismos regulatorios de la liberación

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4) Efecto: se debe a su interacción con los adrenoreceptores.

Receptores Alfa

α 1:

PostsinápticosAsociado a Prot GqAumenta DAG e IP3

Agonista: FenilefrinaAntagonista: Prazosin

Subtipos: α1A: NA > A α1B: NA = A α1C: NA = A

α2:

Pre y postsinápticosAsociado a prot Gi

Inhiben la ACAgonistas: Clonidina

Antagonista: YohimbinaSubtipos:

α2A: además abre canales de K+ y cierra Ca++

α2B: además cierra canales de Ca++ α2C:

En todos A > NA

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Son pre y postsinápticosEstán asociados a Prot GsActivan AC, aumentando

AMPcAgonista: Isoproterenol

Antagonista: Propranolol

Receptor BetaReceptor Beta

β1: NA > A Agonista: procaterol, Dobutamina Antagonista: Metoprolol, Atenolol

β2: A > NA Agonista: salbutamol Antagonista: butoxamina

β3: tejido adiposo

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Estructura de Rβ2 adrenérgico

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Receptores y sus sistemas de transducción

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5) Terminación de la acción: los neurotransmisores adrenérgicos son eliminados de la hendidura sináptica por difusión y recaptación. Luego son metabolizados por la MAO y la COMT.

• La recaptación es inhibida selectivamente por la Cocaína y algunos antidepresivos como la desipramina y nortriptilina.

• Biotransformación: MAO, se ubica en las membranas mitocondriales y transforma a las aminas por un proceso de desaminación oxidativa.Existen dos isoformas: MAO A (5 HT, A, NA) Inhibidor R moclobemida, Inhibidor I clorgilina.

MAO B (Feniletilamina) Inhibidor I Selegilina.La tiramina y DA son sustratos de ambas MAO

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• La COMT es de localización citoplasmática, presente en tejidos neuronales o extraneuronales.Inhibidor R: tolcapona, entacapona

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AGONISTAS ADRENÉRGICOSAGONISTAS ADRENÉRGICOS

• Noradrenalina (α1, α2, β1)

• Adrenalina (α1, α2, β1, β2)

• Dopamina (α1, β1, β2)

• Isoproterenol (β)

• Fenilefrina (α1)

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Agonistas Adrenérgicos

Efectos sobre ap.cardiovascular

NA: vasocontricción periférica (α1, α2 músculo liso vascular)disminución de la FC (descarga vagal – α1)

A: disminución o aumento de presión diastólicabajas dosis = vasodilatación arteriolar (β2)altas dosis = vasocontricción (α1, α2)(acción dual = efecto Dale)

Isoproterenol: vasodilatación (β2)

Fenilefrina: vasocontricción (α1)

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Agonistas Adrenérgicos

Efectos sobre otros tejidos:

Ojo: midriasis (α), producción del humor acuoso (β)

Ap. Digestivo: relaja músculo liso, disminuyendo el

tono y peristaltismo (β1, β2)

Útero: contracción (α)

Vejiga: contracción del trigono y esfinter vesical (α1),

relajación del detrusor (β2)

Ap.Respiratorio: broncodilatación (β2)

Pancreas: inhibición de secreción de insulina (α2)

Músculo esquelético: estimulación, temblor fino,

efecto anabólico.

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Agonistas Adrenérgicos

Efectos adversos:

•Hipertensión•Déficit circulatorio periférico•Proarritmogénicos•Crisis anginosas•Temblor fino•Ansiedad, disnea•Anorexia•farmacodependencias

Contraindicaciones:

•Tirotoxicosis•Angor•HTA

Indicaciones:

•Shock cardiogénico•Sincope•Asma•Shock anafiláctico

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Antagonistas Adrenérgicos

Bloquenates Bloquenates αα-adrenérgicos-adrenérgicos

Irreversibles: Fenoxibenzamina B-cloretilamina

Reversibles: Fentolamina Prazosin (α1) Tamsulosina (α1, α2C) Yohimbina (α2) LSD Ergotamina (α, 5HT)

Indicaciones: HTA Feocromocitoma Migraña

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Antagonistas Adrenérgicos

No selectivos (β1, β2)

•Propranolol

•Sotalol

•Timolol

•Otros

Bloqueantes β.adrenérgicos

Cardioselectivos (β1)

•Acebutolol

•Metoprolol

•Atenolol

•Esmolol

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Antagonistas Adrenérgicos

Bloqueantes β.adrenérgicos

Efectos adversos

•Bradicardia (asintomática)•Fatiga •Retención de Na+•Broncocontricción•Raynaud•Disminución de la líbido/impotencia•Constipación•Trastornos del sueño

Indicaciones

•Cardiopatía isquémica•Taquiarritmias SV•HTA•ICC•Hipertensión portal•Tirotoxicosis•Prevención migraña•Temblor intencional

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Antagonistas Adrenérgicos

Bloqueantes α y β.adrenérgicos

• Labetalol

• Carvedilol

Efecto β.bloqueante es 10 veces superior que el α